European Medicines Agency
EMEA/H/C/375
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PROTOPY
EPAR-samenvatting voor het publiek
d er re Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor
st geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
gi Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als
re u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR
ge opgenomen. er Wat is Protopy?
Protopy is een witte tot lichtgele zalf die 0,1% of 0,03% van het werkzame bestanddeel tacrolimus ng
bevat. la
Wanneer wordt Protopy voorgeschreven?
Protopy wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis (= eczeem, et
een jeukende rode huiduitslag als gevolg van een allergische reactie) bij volwassenen die niet goed reageren op een gebruikelijke behandeling of dergelijke behandelingen niet verdragen.
De zalf met ni
geringere sterkte (0,03%) kan ook worden gebruikt bij kinderen (vanaf de leeftijd van 2 jaar) die niet goed reageren op behandelingen of deze niet verdragen. l de
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Protopy gebruikt? id
Protopy dient te worden voorgeschreven door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van sm
atopische dermatitis.
Protopy mag niet ononderbroken worden gebruikt.
De zalf moet dun worden aangebracht op de te behandelen delen van de huid.
Elk deel van het lichaam dat aangetast is, moet worden behandeld met ee
Protopy totdat het eczeem volledig is verdwenen, waarna de behandeling stopgezet moet worden.
Over het algemeen wordt een verbetering waargenomen na één week behandeling.
Indien na twee en
weken nog geen verbetering kan worden vastgesteld, moet de arts andere behandelingsopties overwegen.
G
Aan kinderen mag alleen Protopy-zalf in de geringste sterkte (0,03%) worden toegediend.
Bij aanvang van de behandeling wordt de zalf tweemaal daags aangebracht gedurende maximaal drie weken.
Daarna wordt de frequentie verminderd tot eenmaal per dag tot het eczeem volledig is verdwenen.
Protopy mag niet worden toegediend aan kinderen onder de twee jaar.
Bij volwassenen wordt de behandeling gestart met Protopy 0,1% zalf, tweemaal daags, totdat het eczeem volledig verdwenen is.
Indien mogelijk dienen patiënten bij verbetering van hun toestand over te gaan op een lagere frequentie of op de zalf met geringere sterkte.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Protopy?
Het is nog niet helemaal duidelijk hoe Protopy bij atopische dermatitis werkt.
Tacrolimus, de werkzame stof in Protopy, is een immunomodulator.
Dit betekent dat tacrolimus inwerkt op het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam).
Sinds halverwege de jaren negentig wordt tacrolimus gebruikt bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan om afstotingsverschijnselen te voorkomen (wanneer het immuunsysteem het getransplanteerde orgaan aanvalt).
Bij atopische dermatitis veroorzaakt het te sterk reageren van het afweersysteem van de huid een huidontsteking (jeuk, roodheid, droogheid).
Tacrolimus wijzigt de te sterke reactie van het afweersysteem en helpt de huidontsteking en de jeuk wegnemen.
Hoe is Protopy onderzocht?
De werkzaamheid en veiligheid van Protopy is onderzocht bij meer dan 13 500 patiënten die werden
d behandeld met tacrolimuszalf in klinische studies.
Bij de zes belangrijkste klinische studies waren
er 1 202 volwassenen (ouder dan 16) en 1 535 kinderen (tussen de 2 en 16 jaar oud) betrokken.
Protopy werd vergeleken met zowel placebo (een nepbehandeling) als een op de ontstoken plaats aangebracht
re corticosteroïde dat veel gebruikt wordt voor eczeem (bij volwassenen hydrocortisonbutyraat, bij kinderen hydrocortisonacetaat).
De werkzaamheid werd voornamelijk gemeten aan de afname van het
st eczeem aan het einde van de studie (na 3 of 12 weken), en wel met behulp van een scoresysteem (de
gi modified Eczema Area and Severity Index, mEASI) waarbij alle symptomen van atopische dermatitis in aanmerking worden genomen.
Daarnaast is in een andere studie bij 800 patiënten gekeken naar het
re gebruik van Protopy gedurende een langere periode tot 4 jaar.
ge Welke voordelen bleek Protopy tijdens de studies te hebben?
Protopy had een significant betere score op de mEASI dan elk van beide hydrocortisonpreparaten, er hoewel het meer branderigheid veroorzaakte dan hydrocortison.
In de langlopende studie kon Protopy herhaaldelijk worden gebruikt zonder aan effectiviteit in te boeten. ng
Welke risico’ s houdt het gebruik van Protopy in? la
De meest voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 10% van de patiënten) zijn een branderig gevoel en jeuk op de plaats van aanbrengen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Protopy. et
Protopy mag niet worden voorgeschreven aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor ni
tacrolimus of voor een van de andere bestanddelen.
Een zeer gering aantal patiënten kreeg kanker (huidkanker, lymfoma) tijdens het gebruik van het l
geneesmiddel.
Een verband met Protopy is niet aangetoond.
Niettemin moeten artsen hierop bedacht de
zijn, en moeten zij ervoor zorgen dat het geneesmiddel op een juiste manier wordt gebruikt en dat de patiënt gedurende de behandeling wordt gevolgd. id
Waarom is Protopy goedgekeurd? sm
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die ee
niet afdoende reageren op een gebruikelijke behandeling of die dergelijke behandelingen niet verdragen, de voordelen van Protopy groter zijn dan de risico's.
Het heeft daarom geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Protopy. en
Overige inlichtingen over Protopy:
G
De Europese Commissie heeft op 28 februari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Protopy verleend aan Astellas Pharma GmbH.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 11-2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Protopy.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007
©EMEA 2007
2/2
d EU-nummber
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
er tre EU/1/02/202/001 EU/1/02/202/002
Protopy Protopy
0,03% 0,03%
Zalf Zalf
Cutaan gebruik Cutaan gebruik
Tube (laminaat) Tube (laminaat)
30 g 60 g
1 tube 1 tube
is EU/1/02/202/003
Protopy
0,1%
Zalf
Cutaan gebruik
Tube (laminaat)
30 g
1 tube
eg EU/1/02/202/004
Protopy
0,1%
Zalf
Cutaan gebruik
Tube (laminaat)
60 g
1 tube
er EU/1/02/202/005 EU/1/02/202/006
Protopy Protopy
0,03% 0,1%
Zalf Zalf
Cutaan gebruik Cutaan gebruik
Tube (laminaat) Tube (laminaat)
10 g 10 g
1 tube 1 tube
rg ge an tl ie ln de id sm ee en G
1/1
d er re st gi re ge BIJLAGE I er SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN ng la et ni el d id sm ee en G
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Protopy 0,03% zalf
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 g Protopy 0,03% zalf bevat 0,3 mg tacrolimus als tacrolimus monohydraat (0,03%).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
d er 3.
FARMACEUTISCHE VORM
re Zalf
st Een wit tot licht gele zalf.
gi re 4.
KLINISCHE GEGEVENS
ge 4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassenen die niet afdoende reageren er op conventionele behandelingen, zoals lokale corticosteroïden, of deze behandelingen niet verdragen.
Behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij kinderen (vanaf de leeftijd van 2 jaar) die ng niet afdoende reageren op conventionele behandelingen, zoals lokale corticosteroïden. la
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Protopy dient te worden gestart door artsen met ervaring in het diagnosticeren en et
behandelen van atopische dermatitis. ni
Behandeling dient intermitterend te zijn en niet continue. el
Protopy zalf dient te worden aangebracht in een dunne laag op de te behandelen delen van de huid. d
Protopy zalf kan op elk deel van het lichaam aangebracht worden; het gelaat, de hals en de id
gewrichtsholten inbegrepen, met uitzondering van de slijmvliezen.
Protopy zalf mag niet onder occlusie worden aangebracht (zie rubriek 4.4). sm
Elk deel van het lichaam dat aangetast is dient te worden behandeld met Protopy tot volledige verdwijning van het eczeem waarna de behandeling stopgezet moet worden.
Een verbetering van de ee
toestand wordt over het algemeen gezien na één week behandeling.
Indien na twee weken behandeling geen verbetering kan worden vastgesteld, dienen verdere behandelingsopties overwogen te worden. en
Protopy kan gebruikt worden voor behandeling op korte en intermitterende lange termijn.
Bij de eerste tekenen van heroptreden (flare) van de ziektesymptomen dient behandeling te worden herstart.
G
Protopy wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar totdat nadere gegevens beschikbaar zijn.
Gebruik bij kinderen (vanaf 2 jaar) Bij aanvang van de behandeling wordt de zalf tweemaal daags aangebracht gedurende maximaal 3 weken.
Daarna wordt de frequentie van toediening verminderd tot éénmaal daags tot het letsel volledig genezen is (zie rubriek 4.4).
2 Gebruik bij volwassenen (vanaf 16 jaar) Er zijn twee sterktes Protopy beschikbaar; Protopy 0,03% en Protopy 0,1% zalf.
Bij aanvang van de behandeling zal men Protopy 0,1% tweemaal daags aanbrengen en de behandeling moet worden voortgezet tot de laesies geheeld zijn.
Als de symptomen weer optreden, hervat men de therapie met Protopy 0,1% 2 maal daags.
Men zal trachten, indien de klinische toestand het toelaat de frequentie van aanbrengen te verminderen of de Protopy zalf met lagere sterkte (0,03%) te gebruiken.
Gebruik bij ouderen (vanaf 65 jaar) Er werden tot op heden geen specifieke studies uitgevoerd bij bejaarden.
Uit de beschikbare klinische ervaring met patiënten in deze leeftijdsgroep blijkt echter dat het aanpassen van de dosis niet nodig is.
d Aangezien klinische doeltreffendheidstudies werden uitgevoerd met een abrupte stopzetting van de
er behandeling is er geen informatie beschikbaar aangaande de vraag of een geleidelijke vermindering van de dosis het optreden van recidieven zou kunnen verminderen.
re 4.3 Contra-indicaties
st Overgevoeligheid voor macroliden in het algemeen, voor tacrolimus of voor één van de hulpstoffen.
gi re 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
ge Protopy dient niet te worden gebruikt door patiënten met aangeboren of verworven immuundeficiënties of door patiënten die behandeld worden met middelen die immunosuppressie kunnen veroorzaken. er Het effect van de behandeling met Protopy zalf op de ontwikkeling van het immuunsysteem bij ng kinderen en in het bijzonder bij jonge kinderen werd niet geëvalueerd.
Dit gegeven moet in overweging genomen worden bij het voorschrijven van Protopy zalf aan patiënten van deze la
leeftijdsgroep (zie rubriek 4.1).
Gedurende het gebruik van Protopy zalf zal men blootstelling van de huid aan zonlicht tot een et
minimum beperken en het gebruik van ultraviolet (UV) licht van een solarium, UVB-therapie of ni
UVA-therapie in combinatie met psoralenen (PUVA) vermijden (zie rubriek 5.3).
Artsen dienen hun patiënten de raad te geven om geeigende beschermende maatregelen tegen blootstelling aan zonlicht te nemen zoals het beperken van blootstelling aan de zon tot een minimum, het gebruik van een el
beschermende zonnefilter en het bedekken van de huid met beschermende kledij.
Protopy-zalf mag d
niet worden aangebracht op mogelijke maligne of premaligne laesies. id
Emollientia mogen niet op dezelfde plek worden aangebracht binnen de 2 uur vóór of na het sm
aanbrengen van Protopy zalf.
Gelijktijdig gebruik van andere topische middelen werd niet onderzocht.
Er is geen ervaring met het gelijktijdig gebruik van systemische steroïden of immunosuppressiva. ee
De werkzaamheid en veiligheid van Protopy zalf in de behandeling van klinisch geïnfecteerde atopische dermatitis werd niet onderzocht.
Klinische infecties op de te behandelen plaatsen moeten en
zijn geheeld vooraleer de behandeling met Protopy zalf wordt gestart.
Patiënten met atopische dermatitis zijn vatbaar voor oppervlakkige huidinfecties.
De behandeling met Protopy kan samengaan met een verhoogd risico op virale herpes infecties (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], G
herpes simplex [herpes labialis], varicelliforme eruptie van Kaposi).
In de aanwezigheid van deze infecties dient de baten/ risico’ s balans die samenhangt met het gebruik van Protopy beoordeeld te worden.
De kans op lokale immunosuppressie (hetgeen mogelijk resulteert in infecties of huidmaligniteiten) op de lange termijn (d. w. z. over een periode van een aantal jaar), is niet bekend (zie rubriek 5.1).
Het werkzame bestanddeel van Protopy is tacrolimus, een calcineurineremmer.
Bij transplantatie patiënten is langdurige systemische blootstelling aan intensieve immunosuppressie na systemische toediening van calcineurineremmers in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfomen en huidmaligniteiten.
Bij patiënten die tacrolimus zalf hebben gebruikt, zijn gevallen
3 van maligniteit, inclusief (huid)lymfomen en huidkanker gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met atopische dermatitis behandeld met Protopy zijn geen significante systemische tacrolimus spiegels waargenomen.
Lymfadenopathie werd zeldzaam (0,8%) gerapporteerd in klinische studies.
De meerderheid van deze gevallen had te maken met infecties (huid, ademhalingsstelsel, tand) en losten zich op met aangepaste antibioticatherapie.
Getransplanteerde patiënten die op immunosuppressiva staan (bv. tracrolimus systemisch) zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van lymfoma; daarom zouden patiënten die Protopy gebruiken en een lymfadenopathie ontwikkelen, gevolgd moeten worden teneinde er zeker van te zijn dat de lymfadenopathie verdwijnt.
Lymfadenopathie aanwezig tijdens start van behandeling dient te worden onderzocht en onder controle te worden gehouden.
In geval van hardnekkige lymfadenopathie
d moet de ethiologie ervan onderzocht worden.
In de afwezigheid van een duidelijke ethiologie van de
er lymfadenopathie of in de aanwezigheid van acute infectieuze mononucleosis, moet de stopzetting van de behandeling met Protopy overwogen worden.
re Vermijd contact met de ogen en de slijmvliezen.
Indien het product per ongeluk toch hiermee in
st aanraking komt, dient de zalf grondig te worden verwijderd en eventueel met water te worden weggespoeld.
gi Het gebruik van Protopy zalf onder occlusief verband werd niet bestudeerd in patiënten.
Occlusieve
re verbanden worden niet aanbevolen.
Zoals met alle topische geneesmiddelen dienen patiënten hun handen te wassen na het aanbrengen
ge tenzij uiteraard de handen zelf behandeld worden.
Tacrolimus wordt extensief gemetaboliseerd in de lever en alhoewel bloedspiegels laag zijn bij er topische therapie, dient de zalf met de nodige voorzichtigheid te worden aangewend bij patiënten met leverfalen (zie rubriek 5.2). ng Het gebruik van Protopy zalf is af te raden bij patiënten met genetisch bepaalde epidermale la
barrièredefecten zoals het syndroom van Netherton wegens het gevaar voor permanent verhoogde systemische resorptie van tacrolimus.
De veiligheid van Protopy zalf bij patiënten met veralgemeende erytrodermie werd niet onderzocht. et ni
Oplettendheid dient te worden betracht wanneer Protopy gedurende een langere periode wordt toegediend aan patiënten met een groot aangedaan huidoppervlak, met name bij kinderen (zie rubriek 4.2).
d
el
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie id
Formele op topische geneesmiddeleninteracties gerichte studies met tacrolimuszalf zijn niet sm
uitgevoerd.
Tacrolimus wordt niet gemetaboliseerd in de humane huid, hetgeen wijst op de afwezigheid van ee
percutane interacties die het metabolisme van tacrolimus kunnen beïnvloeden. en
Systemische beschikbaar tacrolimus is door het lever-Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) gemetaboliseerd.
De systemische blootstelling door topische applicatie van tacrolimuszalf is laag (< 1,0 ng/ ml) en het is niet waarschijnlijk dat deze wordt beïnvloed door het gelijktijdig gebruik van G
stoffen met gekende inhiberende werking op CYP3A4.
Nochtans kan de mogelijkheid op interacties niet worden uitgesloten en de gelijktijdige systemische toediening van gekende inhibitoren van CYP3A4 (bv. erythromycine, itraconazole, ketoconazole en diltiazem) aan patiënten met uitgebreide atopische dermatitis en/ of erytrodermie moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren.
Een mogelijke interactie tussen vaccinatie en het aanbrengen van Protopy zalf werd niet onderzocht.
Omwille van het eventuele risico op het mislukken van de vaccinatie, dient deze te geschieden vóór de aanvang van de behandeling of gedurende een behandelingsvrij interval met een periode van 14 dagen tussen de laatste toediening van Protopy en de vaccinatie.
In het geval van levende geattenueerde
4 vaccinatie moet deze periode uitgebreid worden tot 28 dagen of dient het gebruik van een alternatief vaccin overwogen te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van tacrolimuszalf bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit na systemische toediening gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Protopy zalf dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
d Gegevens bij de mens tonen aan dat tacrolimus na systemische toediening in de moedermelk wordt
er uitgescheiden.
Alhoewel klinische gegevens aantoonden dat systemische blootstelling na aanbrengen van tacrolimuszalf laag is, wordt het geven van borstvoeding gedurende de behandeling met Protopy
re zalf niet aanbevolen.
st 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
gi Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
re om machines te bedienen.
Protopy zalf wordt topisch aangebracht en het is dus weinig waarschijnlijk dat het een invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
ge 4.8 Bijwerkingen
er In klinische studies ongeveer 50% van de patiënten kreeg een of andere vorm van huidirritatie op de plaats van aanbrengen.
Een branderig gevoel en pruritus kwamen zeer vaak voor, waren gewoonlijk ng mild tot matig in ernst en hadden de neiging binnen de week na de start van de behandeling te verdwijnen.
Erytheem was een vaak voorkomende huidirritatie-bijwerking.
Ook warmtegevoel, pijn, la
paresthesie en uitslag op de plaats waar de zalf werd aangebracht kwamen vaak voor.
Alcoholintolerantie (flushing in het gezicht of huidirritatie na inname van alcoholhoudende dranken) was vaak voorkomend. et
Patiënten kunnen een verhoogd risico hebben voor folliculitis, acne en virale herpes infecties. ni
Bijwerkingen die vermoedelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgelijst per orgaanklasse.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (> 1/ 10), vaak (> 1/ 100, < 1/ 10) en el
soms (> 1/ 1.000, < 1/ 100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar d
afnemende ernst. id
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen sm
Zeer vaak:
Branderig gevoel en pruritus op de plaats van aanbrengen Vaak:
Op de plaats van aanbrengen: warmtegevoel, erytheem, pijn, irritatie, paresthesie en uitslag ee
Infecties en parasitaire aandoeningen en
Vaak:
Virale herpes infecties (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [herpes labialis], varicelliforme eruptie van Kaposi) G
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Folliculitis, pruritus Soms:
Acne
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Paresthesie en dysesthesie (hyperesthesie, warmtegevoel)
5 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Alcoholintolerantie (flushing in het gezicht of huidirritatie na inname van een alcoholhoudende drank)
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd gedurende post marketing onderzoek:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Rosacea
Postmarketing: gevallen van maligniteit, waaronder cutane en andere typen lymfomen, en huidkanker, zijn gemeld in patiënten die tacrolimuszalf gebruiken (zie rubriek 4 .4).
4.9 Overdosering
d er Overdosering bij topische toediening is niet waarschijnlijk.
Indien het product wordt ingenomen, kunnen algemeen on dersteunende maatregelen aangewezen zijn.
re Hiertoe kunnen het bewaken van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand behoren.
Opwekken van braken of maagspoeling is gezien de aard van het zalfvehiculum niet aangewezen.
st gi 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
re 5.1 Farmacodynamische eigenschappen
ge Farmacotherapeutische categorie:
Overige dermatologica, ATC-code:
D11AX14
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten er Het werkingsmechanisme van tacrolimus in atopische dermatitis is niet volledig gekend.
Terwijl het ng volgende werd geobserveerd, is de klinische significantie van deze observaties in atopische dermatitis niet gekend. la
Via zijn bindingen met een specifiek cytoplasmatisch immunofiline (FKBP12) remt tacrolimus de calcium-afhankelijke signaaltransductie-paden in T cellen, waarbij de transcriptie en synthese van IL- 2, IL-3, IL-4, IL-5 en andere cytokinen zoals GM-CSF, TNF-α en IFN-γ wordt verhinderd. et
In vitro, in Langerhanscellen geïsoleerd uit normale humane huid, vermindert tacrolimus de ni
stimulerende activiteit ten aanzien van T-cellen.
Het werd ook aangetoond dat tacrolimus de vrijzetting van onstekingsmediatoren van de mastcellen in de huid, basofielen en eosinofielen inhibeert. el
In dieren onderdrukte tacrolimuszalf ontstekingsreacties in experimentele en spontane dermatitis- d
modellen die op humane atopische dermatitis lijken.
Tacrolimuszalf deed de huiddikte niet afnemen en id
veroorzaakte ook geen huidatrofie in dieren.
Bij patiënten met atopische dermatitis ging de verbetering van de huidlesies gedurende de behandeling sm
met tacrolimuszalf gepaard met een verminderde Fc receptor expressie op Langerhanscellen en een vermindering van hun hyperstimulerende activiteit ten aanzien van T-cellen.
Tacrolimuszalf heeft geen invloed op de collageensynthese bij de mens. ee
Resultaten van klinische studies op patiënten en
De effectiviteit en veiligheid van Protopy werd geëvalueerd bij meer dan 13.500 patiënten die werden behandeld met tacrolimuszalf in fase I tot fase III klinische studies.
Hier worden gegevens getoond afkomstig van vier grote studies.
G
In een zes maanden durende, in meerdere onderzoekscentra uitgevoerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie, werd tacrolimuszalf 0,1% 2 maal daags aangebracht op volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis en vergeleken met een op topicaal corticosteroïden gebaseerd regime (0,1% hydrocortisonbutyraatzalf op romp en ledematen, 1% hydrocortisonacetaatzalf op gezicht en nek).
Het primaire eindpunt was de respons na 3 maanden, omschreven als het aandeel patiënten met minstens 60% verbetering van de mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) in de periode tussen start van de therapie en na 3 maanden.
De respons van de met 0,1% tacrolimus zalf behandelde groep (71,6%) was significant hoger dan de met topicaal aangebrachte corticosteroïden zalf behandelde groep (50,8%; p < 0,001; tabel 1).
De respons in beide groepen was na 6 maanden vergelijkbaar met de 3 maands resultaten.
6 Tabel 1
Effectiviteit na 3 maanden Topicaal toegediend corticosteroïde§ (N=485)
Tacrolimus 0,1% (N=487)
≥ 60% verbetering van mEASI (primaire eindpunt)§§
50,8%
71,6%
≥ 90% verbetering in Physican’ s Global Evaluation
28,5%
47,7%
§ Topicaal toegediend corticosteroïde = 0,1% hydrocortison butyraat op romp en extremiteiten, 1% hydrocortison acetaat op gezicht en nek
d §§ hogere waarden = grotere verbetering
er De incidentie en de aard van de meeste bijwerkingen was vergelijkbaar voor de twee
re behandelingsgroepen.
Branderig gevoel van de huid, herpes simplex, alcoholintolerantie (flushing in het gezicht of huidirritatie na inname van een alcoholhoudende drank), huidtinteling, hyperesthesie,
st acne en fungale dermatitis kwamen vaker voor in de met tacrolimus behandelde groep.
Tijdens de
gi studie werden er in geen van beide behandelingsgroepen klinisch relevante wijzigingen in de laboratoriumwaarden of in de vitale functies vastgesteld.
re In de tweede studie kregen kinderen van 2 tot en met 15 jaar met matige tot ernstige atopische
ge dermatitis een 2 maal daags aan te brengen, drie weken durende behandeling met 0,03% tacrolimuszalf, 0,1% tacrolimuszalf of 1% hydrocortisonacetaat zalf.
Het primaire eindpunt was het gemiddelde gebied onder de curve (AUC) van de mEASI voor de hele behandelingsduur, uitgedrukt er als percentage van de baseline.
De resultaten van deze in meerdere onderzoekscentra gehouden, dubbelblinde gerandomiseerde studie toonden aan dat tacrolimuszalf 0,03% en 0,1% significant ng effectiever is (p < 0,001 voor beide concentraties) dan 1% hydrocortisonacetaat zalf (tabel 2). la
Tabel 2
Effectiviteit na 3 weken behandeling Hydrocortisonace et
Tacrolimus 0,03% Tacrolimus 0,1%
ni
taat 1% (N=185)
(N=189)
(N=186)
Mediaan mEASI uitgedrukt als percentage van de baseline gemiddelde el
64,0%
44,8%
39,8%
AUC (primaire eindpunt)§ ≥ 90% verbetering in Physican’ s Global 15,7% d
38,5%
48,4%
Evaluation id
§ lagere waarden = grotere verbetering sm
De incidentie van lokaal branderig huidgevoel lag hoger in de groepen behandeld met tacrolimus dan in de hydrocortison groep.
Pruritus nam in de tacrolimus groepen af in de tijd maar niet in de hydrocortison groep.
Tijdens de studie werden er in geen van de behandelingsgroepen klinisch ee
relevante wijzigingen in de laboratoriumwaarden of in de vitale functies vastgesteld. en
De doelstelling van de derde, in meerdere onderzoekscentra gehouden, dubbelblinde gerandomiseerde studie bestond uit de evaluatie van de effectiviteit en de veiligheid van tacrolimuszalf 0,03% één of G
twee keer per dag aangebracht, in vergelijking met 2 maal daags aanbrengen van 1% hydrocortisonacetaat zalf bij kinderen met matige tot ernstige atopische dermatitis.
De behandelingsduur bedroeg maximaal 3 weken.
7 Tabel 3
Effectiviteit na 3 weken behandeling
Hydrocortison acetaat 1% 2 x/ dag (N=207)
Tacrolimus 0,03% 1x/ dag (N=207)
Tacrolimus 0,03% 2x/ dag (N=210)
Mediaan mEASI afname percentage (primair eindpunt)§
47,2%
70,0%
78,7%
≥ 90% verbetering in Physican’ s Global Evaluation
13,6%
27,8%
36,7%
§ hogere waarden = grotere verbetering
Het primaire eindpunt werd gedefinieerd als de procentuele daling van mEASI van baseline tot het
d einde van de behandeling.
Een statistisch significante grotere verbetering werd aangetoond voor de
er behandeling met 1 of 2 maal daags aangebrachte 0,03% tacrolimuszalf in vergelijking met 2 maal daags aangebrachte hydrocortisonacetaat zalf (p < 0,001 voor beide tacrolimus armen).
De behandeling
re 2 maal daags 0,03% tacrolimuszalf was effectiever dan 1 maal daags aanbengen (tabel 3).
De incidentie van lokaal branderige huid was hoger in de behandelingsgroepen met tacrolimus dan in de
st hydrocortison groep.
Tijdens de studie werden er in geen van de behandelingsgroepen klinisch
gi relevante wijzigingen in de laboratoriumwaardenwaarden of in de vitale functies vastgesteld.
re In de vierde studie kregen ongeveer 800 patiënten van 2 jaar of ouder, intermitterend of continu, 0,1% tacrolimuszalf in een open-label lange termijn veiligheidsstudie waarvan de duur van de behandeling
ge opliep tot 4 jaar, en waarvan 300 patiënten ten minste 3 jaar en 79 patiënten ten minste 42 maanden werden behandeld.
Alle patiënten hadden, ongeacht hun leeftijd, op alle opeenvolgende meetpunten een verbetering van hun atopische dermatitis, gebaseerd op veranderingen t. o. v. baseline in de EASI er score en aangetast lichaamsoppervlak.
Bovendien werd er geen afname van de effectiviteit tijdens de duur van de klinische studie vastgesteld.
De totale incidentie van bijwerkingen voor alle patiënten, ng ongeacht de leeftijd, daalde naarmate de studie in tijd vorderde.
De drie meest voorkomende bijwerkingen waren op griep gelijkende symptomen (griep, verkoudheid, influenza, bovenste la
luchtweginfecties, etc.), pruritus en branderig gevoel van de huid.
Er werden tijdens deze lange termijnstudie geen bijwerkingen waargenomen die niet eerder vermeld werden in voorafgaande en/ of et
korte termijn studies. ni
5.2 Farmacokinetische eigenschappen el
Uit klinische gegevens is gebleken dat concentraties van tacrolimus in de systemische circulatie na topische toediening laag zijn en, zo meetbaar, van voorbijgaande aard. d id
Absorptie Uit gegevens van gezonde vrijwilligers bleek dat volgend op eenmalige of herhaalde topische sm
toediening van tacrolimuszalf er weinig of geen systemische blootstelling aan tacrolimus is.
De meeste atopische dermatitis-patiënten (volwassenen en kinderen) die behandeld werden met eenmalige of herhaalde toedieningen van tacrolimuszalf (0,03 - 0,1%), en kinderen vanaf de leeftijd ee
van 5 maanden behandeld met tacrolimus zalf (0,03%), hadden bloedconcentraties van minder dan 1,0 ng/ ml.
Bloedconcentraties van meer dan 1,0 ng/ ml waren, indien ze al waargenomen werden, van en
voorbijgaande aard.
Systemische blootstelling neemt toe in functie van de grootte van de behandelde zones.
Anderzijds nemen zowel de mate als de snelheid van topische absorptie van tacrolimus af naarmate de huid heelt.
Bij zowel volwassenen als kinderen met een gemiddeld behandeld G
lichaamsoppervlak van 50%, is de systemische blootstelling (d. i.
AUC) van tacrolimus uit Protopy ongeveer 30 maal lager dan deze die gezien wordt bij orale immunosuppressieve dosissen bij lever- en niergetransplanteerde patiënten.
De laagste tacrolimus-bloedconcentratie waarbij systemische effecten kunnen worden waargenomen is niet gekend.
Er was geen aanwijzing voor systemische accumulatie van tacrolimus in patiënten (volwassenen en kinderen) die gedurende langere (tot 1 jaar) perioden werden behandeld met tacrolimuszalf.
8 Distributie Aangezien de systemische blootstelling met tacrolimuszalf laag is, wordt de hoge binding van tacrolimus aan de plasma-eiwitten (> 98,8%) als niet klinisch relevant beschouwd.
Na lokaal aanbrengen van tacrolimuszalf, wordt tacrolimus selectief in de huid opgenomen zodat er minimale systemische blootstelling is.
Metabolisme Het metabolisme van tacrolimus door de menselijke huid was niet detecteerbaar.
Systemisch beschikbaar tacrolimus wordt sterk gemetaboliseerd in de lever via het CYP3A4.
Eliminatie
d Bij intraveneuze toediening bleek tacrolimus een lage klaring te hebben.
er De gemiddelde totale lichaamsklaring is ongeveer 2,25 l/ h.
De hepatische klaring van systemisch beschikbaar tacrolimus kan verminderd zijn bij patiënten met ernstige hepatische aandoeningen, of bij
re personen die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die sterke inhibitoren zijn van het CYP3A4.
st Na herhaalde topische applicatie van de zalf werd de gemiddelde halfwaardetijd van tacrolimus geschat op 75 uur bij volwassenen en 65 uur bij kinderen.
gi re 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
ge Toxiciteit bij herhaalde toediening en lokale tolerantie Herhaaldelijke, topische toediening van tacrolimuszalf of van de zalfbasis bij ratten, konijnen en dwergvarkens ging gepaard met kleine veranderingen van de huid waaronder erytheem, oedema en papules. er Langdurige topische behandeling van ratten met tacrolimus gaf systemische toxiciteit waaronder ng veranderingen in de nieren, pancreas, ogen en zenuwstelsel.
Deze wijzigingen werden veroorzaakt door de hoge systemische blootstelling van de knaagdieren die het gevolg was van de hoge la
transdermale absorptie van tacrolimus.
Bij vrouwelijke dwergvarkens die werden blootgesteld aan hoge concentraties van de zalf (3%) werd als enige systemische wijziging een licht lagere gewichtstoename vastgesteld. et
Konijnen bleken bijzonder gevoelig te zijn voor intraveneus toegediende tacrolimus; reversibele ni
cardiotoxische effecten werden gezien.
Mutageniciteit el
In vitro en in vivo testen konden geen aanwijzing geven voor een genotoxisch potentiaal van d
tacrolimus. id
Carcinogeniciteit sm
Systemische carcinogeniciteitsstudies in muizen (18 maanden) en ratten (24 maanden) brachten geen carcinogeen potentiaal van tacrolimus aan het licht.
In een 24-maanden dermale carcinogeniciteitsstudie uitgevoerd op muizen met de 0,1% zalf, werden ee
geen huidtumoren waargenomen.
In dezelfde studie werd een verhoogde incidentie van lymphoma waargenomen in relatie tot hoge systemische blootstelling. en
In een fotocarcinogeniciteitsstudie werden haarloze albinomuizen chronisch behandeld met tacrolimuszalf en UV-straling.
De dieren behandeld met tacrolimuszalf toonden een statistisch significante reductie in tijd tot huidtumorenontwikkeling (squamous cell carcinoma) en een toename G
van het aantal tumoren.
Het is niet duidelijk of het effect van tacrolimus toe te schrijven is aan systemische immunosuppressie of aan een locaal effect.
Het risico voor de mens kan niet volledig worden uitgesloten aangezien de mogelijkheid voor het optreden van locale immunosuppressie gedurende lange-termijn gebruik van tacrolimus zalf niet bekend is.
Reproductietoxiciteit Embryo/ foetale toxiciteit werd waargenomen bij ratten en konijnen maar enkel bij doses die duidelijk toxisch waren voor de moederdieren.
Een verminderde spermafunctie werd opgemerkt bij mannelijke ratten bij hoge subcutane tacrolimus doses.
9 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Witte zachte paraffine Vloeibare paraffine Propyleencarbonaat Witte bijenwas Harde paraffine
d 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
er Niet van toepassing.
re 6.3 Houdbaarheid
st 3 jaar
gi re 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
ge Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking er Laminaat tube met een Low Density Polyethylene binnenlaag en voorzien van een witte ng polypropyleen schroefdop. la
Verpakkingsgrootten:
10 g, 30 g en 60 g.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. et
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen ni
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale el
voorschriften. d id
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 ee
D-81673 München Duitsland en
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN G
EU/ 1/ 02/ 202/ 001 EU/ 1/ 02/ 202/ 002 EU/ 1/ 02/ 202/ 005
10 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
28/ 02/ 2002 Datum van hernieuwing:
20/ 11/ 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{DD/ MM/ JJJJ}
d er Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
re st gi re ge er ng la et ni en G
ee
sm
id
d
el
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Protopy 0,1% zalf
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 g Protopy 0,1% zalf bevat 1,0 mg tacrolimus als tacrolimus monohydraat (0,1%).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
d er 3.
FARMACEUTISCHE VORM
re Zalf
st Een wit tot licht gele zalf.
gi re 4.
KLINISCHE GEGEVENS
ge 4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassenen die niet afdoende reageren er op conventionele behandelingen, zoals lokale corticosteroïden, of deze behandelingen niet verdragen. ng 4.2 Dosering en wijze van toediening la
Behandeling met Protopy dient te worden gestart door artsen met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van atopische dermatitis. et
Behandeling dient intermitterend te zijn en niet continue. ni
Protopy zalf dient te worden aangebracht in een dunne laag op de te behandelen delen van de huid.
Protopy zalf kan op elk deel van het lichaam aangebracht worden; het gelaat, de hals en de el
gewrichtsholten inbegrepen, met uitzondering van de slijmvliezen.
Protopy zalf mag niet onder d
occlusie worden aangebracht (zie rubriek 4.4). id
Elk deel van het lichaam dat aangetast is dient te worden behandeld met Protopy tot volledige sm
verdwijning van het eczeem waarna de behandeling stopgezet moet worden.
Een verbetering van de toestand wordt over het algemeen gezien na één week behandeling.
Indien na twee weken behandeling geen verbetering kan worden vastgesteld, dienen verdere behandelingsopties overwogen te worden. ee
Protopy kan gebruikt worden voor behandeling op korte en intermitterende lange termijn.
Bij de eerste tekenen van heroptreden (flare) van de ziektesymptomen dient behandeling te worden herstart. en
Protopy wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar totdat nadere gegevens beschikbaar zijn.
G
Gebruik bij volwassenen (vanaf 16 jaar) Er zijn twee sterktes Protopy beschikbaar; Protopy 0,03% en Protopy 0,1% zalf.
Bij aanvang van de behandeling zal men Protopy 0,1% tweemaal daags aanbrengen en de behandeling moet worden voortgezet tot de laesies geheeld zijn.
Als de symptomen weer optreden, hervat men de therapie met Protopy 0,1% 2 maal daags.
Men zal trachten, indien de klinische toestand het toelaat de frequentie van aanbrengen te verminderen of de Protopy zalf met lagere sterkte (0,03%) te gebruiken.
12 Gebruik bij ouderen (vanaf 65 jaar) Er werden tot op heden geen specifieke studies uitgevoerd bij bejaarden.
Uit de beschikbare klinische ervaring met patiënten in deze leeftijdsgroep blijkt echter dat het aanpassen van de dosis niet nodig is.
Aangezien klinische doeltreffendheidstudies werden uitgevoerd met een abrupte stopzetting van de behandeling is er geen informatie beschikbaar aangaande de vraag of een geleidelijke vermindering van de dosis het optreden van recidieven zou kunnen verminderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor macroliden in het algemeen, voor tacrolimus of voor één van de hulpstoffen.
d er 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
re Protopy dient niet te worden gebruikt door patiënten met aangeboren of verworven immuundeficiënties of door patiënten die behandeld worden met middelen die immunosuppressie
st kunnen veroorzaken.
gi Gedurende het gebruik van Protopy zalf zal men blootstelling van de huid aan zonlicht tot een
re minimum beperken en het gebruik van ultraviolet (UV) licht van een solarium, UVB-therapie of UVA-therapie in combinatie met psoralenen (PUVA) vermijden (zie rubriek 5.3).
Artsen dienen hun
ge patiënten de raad te geven om geeigende beschermende maatregelen tegen blootstelling aan zonlicht te nemen zoals het beperken van blootstelling aan de zon tot een minimum, het gebruik van een beschermende zonnefilter en het bedekken van de huid met beschermende kledij.
Protopy-zalf mag er niet worden aangebracht op mogelijke maligne of premaligne laesies. ng Emollientia mogen niet op dezelfde plek worden aangebracht binnen de 2 uur vóór of na het aanbrengen van Protopy zalf.
Gelijktijdig gebruik van andere topische middelen werd niet onderzocht. la
Er is geen ervaring met het gelijktijdig gebruik van systemische steroïden of immunosuppressiva.
De werkzaamheid en veiligheid van Protopy zalf in de behandeling van klinisch geïnfecteerde et
atopische dermatitis werd niet onderzocht.
Klinische infecties op de te behandelen plaatsen moeten ni
zijn geheeld vooraleer de behandeling met Protopy zalf wordt gestart.
Patiënten met atopische dermatitis zijn vatbaar voor oppervlakkige huidinfecties.
De behandeling met Protopy kan samengaan met een verhoogd risico op virale herpes infecties (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], el
herpes simplex [herpes labialis], varicelliforme eruptie van Kaposi).
In de aanwezigheid van deze d
infecties dient de baten/risico’ s balans die samenhangt met het gebruik van Protopy beoordeeld te id
worden.
De kans op lokale immunosuppressie (hetgeen mogelijk resulteert in infecties of huidmaligniteiten) op sm
de lange termijn (d.w.z. over een periode van een aantal jaar), is niet bekend (zie rubriek 5.1).
Het werkzame bestanddeel van Protopy is tacrolimus, een calcineurineremmer.
Bij transplantatie ee
patiënten is langdurige systemische blootstelling aan intensieve immunosuppressie na systemische toediening van calcineurineremmers in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen en
van lymfomen en huidmaligniteiten.
Bij patiënten die tacrolimus zalf hebben gebruikt, zijn gevallen van maligniteit, inclusief (huid)lymfomen en huidkanker gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met atopische dermatitis behandeld met Protopy zijn geen significante systemische tacrolimus spiegels G
waargenomen.
Lymfadenopathie werd zeldzaam (0,8%) gerapporteerd in klinische studies.
De meerderheid van deze gevallen had te maken met infecties (huid, ademhalingsstelsel, tand) en losten zich op met aangepaste antibioticatherapie.
Getransplanteerde patiënten die op immunosuppressiva staan (bv. tracrolimus systemisch) zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van lymfoma; daarom zouden patiënten die Protopy gebruiken en een lymfadenopathie ontwikkelen, gevolgd moeten worden teneinde er zeker van te zijn dat de lymfadenopathie verdwijnt.
Lymfadenopathie aanwezig tijdens start van behandeling dient te worden onderzocht en onder controle te worden gehouden.
In geval van hardnekkige lymfadenopathie moet de ethiologie ervan onderzocht worden.
In de afwezigheid van een duidelijke ethiologie van de
1 3 lymfadenopathie of in de aanwezigheid van acute infectieuze mononucleosis, moet de stopzetting van de behandeling met Protopy overwogen worden.
Vermijd contact met de ogen en de slijmvliezen.
Indien het product per ongeluk toch hiermee in aanraking komt, dient de zalf grondig te worden verwijderd en eventueel met water te worden weggespoeld.
Het gebruik van Protopy zalf onder occlusief verband werd niet bestudeerd in patiënten.
Occlusieve verbanden worden niet aanbevolen.
Zoals met alle topische geneesmiddelen dienen patiënten hun handen te wassen na het aanbrengen tenzij uiteraard de handen zelf behandeld worden.
d Tacrolimus wordt extensief gemetaboliseerd in de lever en alhoewel bloedspiegels laag zijn bij
er topische therapie, dient de zalf met de nodige voorzichtigheid te worden aangewend bij patiënten met leverfalen (zie rubriek 5.2).
re Het gebruik van Protopy zalf is af te raden bij patiënten met genetisch bepaalde epidermale
st barrièredefecten zoals het syndroom van Netherton wegens het gevaar voor permanent verhoogde systemische resorptie van tacrolimus.
De veiligheid van Protopy zalf bij patiënten met veralgemeende
gi erytrodermie werd niet onderzocht.
re Oplettendheid dient te worden betracht wanneer Protopy gedurende een langere periode wordt
ge toegediend aan patiënten met een groot aangedaan huidoppervlak, met name bij kinderen (zie rubriek 4.2).
4.5 er Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie ng Formele op topische geneesmiddeleninteracties gerichte studies met tacrolimuszalf zijn niet uitgevoerd. la
Tacrolimus wordt niet gemetaboliseerd in de humane huid, hetgeen wijst op de afwezigheid van percutane interacties die het metabolisme van tacrolimus kunnen beïnvloeden. et ni
Systemische beschikbaar tacrolimus is door het lever-Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) gemetaboliseerd.
De systemische blootstelling door topische applicatie van tacrolimuszalf is laag (< 1,0 ng/ ml) en het is niet waarschijnlijk dat deze wordt beïnvloed door het gelijktijdig gebruik van el
stoffen met gekende inhiberende werking op CYP3A4.
Nochtans kan de mogelijkheid op interacties d
niet worden uitgesloten en de gelijktijdige systemische toediening van gekende inhibitoren van id
CYP3A4 (bv. erythromycine, itraconazole, ketoconazole en diltiazem) aan patiënten met uitgebreide atopische dermatitis en/ of erytrodermie moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren. sm
Een mogelijke interactie tussen vaccinatie en het aanbrengen van Protopy zalf werd niet onderzocht.
Omwille van het eventuele risico op het mislukken van de vaccinatie, dient deze te geschieden vóór de ee
aanvang van de behandeling of gedurende een behandelingsvrij interval met een periode van 14 dagen tussen de laatste toediening van Protopy en de vaccinatie.
In het geval van levende geattenueerde en
vaccinatie moet deze periode uitgebreid worden tot 28 dagen of dient het gebruik van een alternatief vaccin overwogen te worden.
G
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van tacrolimuszalf bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit na systemische toediening gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Protopy zalf dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Gegevens bij de mens tonen aan dat tacrolimus na systemische toediening in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Alhoewel klinische gegevens aantoonden dat systemische blootstelling na aanbrengen
14 van tacrolimuszalf laag is, wordt het geven van borstvoeding gedurende de behandeling met Protopy zalf niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Protopy zalf wordt topisch aangebracht en het is dus weinig waarschijnlijk dat het een invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
d In klinische studies ongeveer 50% van de patiënten kreeg een of andere vorm van huidirritatie op de
er plaats van aanbrengen.
Een branderig gevoel en pruritus kwamen zeer vaak voor, waren gewoonlijk mild tot matig in ernst en hadden de neiging binnen de week na de start van de behandeling te
re verdwijnen.
Erytheem was een vaak voorkomende huidirritatie-bijwerking.
Ook warmtegevoel, pijn, paresthesie en uitslag op de plaats waar de zalf werd aangebracht kwamen vaak voor.
st Alcoholintolerantie (flushing in het gezicht of huidirritatie na inname van alcoholhoudende dranken) was vaak voorkomend.
gi Patiënten kunnen een verhoogd risico hebben voor folliculitis, acne en virale herpes infecties.
re Bijwerkingen die vermoedelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgelijst per
ge orgaanklasse.
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (> 1/ 10), vaak (> 1/ 100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen er ng Zeer vaak:
Branderig gevoel en pruritus op de plaats van aanbrengen Vaak:
Op de plaats van aanbrengen: warmtegevoel, erytheem, pijn, irritatie, paresthesie en la
uitslag
Infecties en parasitaire aandoeningen et
Vaak:
Virale herpes infecties (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex ni
[herpes labialis], varicelliforme eruptie van Kaposi)
Huid- en onderhuidaandoeningen el
Vaak:
Folliculitis, pruritus d
Soms:
Acne id
Zenuwstelselaandoeningen sm
Vaak:
Paresthesie en dysesthesie (hyperesthesie, warmtegevoel)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen ee
Vaak:
Alcoholintolerantie (flushing in het gezicht of huidirritatie na inname van een alcoholhoudende drank) en
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd gedurende post marketing onderzoek:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Rosacea G
Postmarketing: gevallen van maligniteit, waaronder cutane en andere typen lymfomen, en huidkanker, zijn gemeld in patiënten die tacrolimuszalf gebruiken (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Overdosering bij topische toediening is niet waarschijnlijk.
Indien het product wordt ingenomen, kunnen algemeen ondersteunende maatregelen aangewezen zijn.
Hiertoe kunnen het bewaken van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand behoren.
Opwekken van braken of maagspoeling is gezien de aard van het zalfvehiculum niet aangewezen.
15 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige dermatologica, ATC-code:
D11AX14
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten Het werkingsmechanisme van tacrolimus in atopische dermatitis is niet volledig gekend.
Terwijl het volgende werd geobserveerd, is de klinische significantie van deze observaties in atopische dermatitis
d niet gekend.
er Via zijn bindingen met een specifiek cytoplasmatisch immunofiline (FKBP12) remt tacrolimus de calcium-afhankelijke signaaltransductie-paden in T cellen, waarbij de transcriptie en synthese van IL-
re 2, IL-3, IL-4, IL-5 en andere cytokinen zoals GM-CSF, TNF-α en IFN-γ wordt verhinderd.
In vitro, in Langerhanscellen geïsoleerd uit normale humane huid, vermindert tacrolimus de
st stimulerende activiteit ten aanzien van T-cellen.
Het werd ook aangetoond dat tacrolimus de vrijzetting van onstekingsmediatoren van de mastcellen in de huid, basofielen en eosinofielen
gi inhibeert.
re In dieren onderdrukte tacrolimuszalf ontstekingsreacties in experimentele en spontane dermatitis- modellen die op humane atopische dermatitis lijken.
Tacrolimuszalf deed de huiddikte niet afnemen en
ge veroorzaakte ook geen huidatrofie in dieren.
Bij patiënten met atopische dermatitis ging de verbetering van de huidlesies gedurende de behandeling met tacrolimuszalf gepaard met een verminderde Fc receptor expressie op Langerhanscellen en een er vermindering van hun hyperstimulerende activiteit ten aanzien van T-cellen.
Tacrolimuszalf heeft geen invloed op de collageensynthese bij de mens. ng Resultaten van klinische studies op patiënten la
De effectiviteit en veiligheid van Protopy werd geëvalueerd bij meer dan 13.500 patiënten die werden behandeld met tacrolimuszalf in fase I tot fase III klinische studies.
Hier worden gegevens getoond afkomstig van vier grote studies. et
In een zes maanden durende, in meerdere onderzoekscentra uitgevoerde, dubbelblinde, ni
gerandomiseerde studie, werd tacrolimuszalf 0,1% 2 maal daags aangebracht op volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis en vergeleken met een op topicaal corticosteroïden gebaseerd regime (0,1% hydrocortisonbutyraatzalf op romp en ledematen, 1% el
hydrocortisonacetaatzalf op gezicht en nek).
Het primaire eindpunt was de respons na 3 maanden, d
omschreven als het aandeel patiënten met minstens 60% verbetering van de mEASI (modified Eczema id
Area and Severity Index) in de periode tussen start van de therapie en na 3 maanden.
De respons van de met 0,1% tacrolimus zalf behandelde groep (71,6%) was significant hoger dan de met topicaal sm
aangebrachte corticosteroïden zalf behandelde groep (50,8%; p < 0,001; tabel 1).
De respons in beide groepen was na 6 maanden vergelijkbaar met de 3 maands resultaten. ee en G
16 Tabel 1
Effectiviteit na 3 maanden Topicaal toegediend corticosteroïde§ (N=485)
Tacrolimus 0,1% (N=487)
≥ 60% verbetering van mEASI (primaire eindpunt)§§
50,8%
71,6%
≥ 90% verbetering in Physican’ s Global Evaluation
28,5%
47,7%
§ Topicaal toegediend corticosteroïde = 0,1% hydrocortison butyraat op romp en extremiteiten, 1% hydrocortison acetaat op gezicht en nek §§ hogere waarden = grotere verbetering
d er De incidentie en de aard van de meeste bijwerkingen was vergelijkbaar voor de twee behandelingsgroepen.
Branderig gevoel van de huid, herpes simplex, alcoholintolerantie (flushing in
re het gezicht of huidirritatie na inname van een alcoholhoudende drank), huidtinteling, hyperesthesie, acne en fungale dermatitis kwamen vaker voor in de met tacrolimus behandelde groep.
Tijdens de
st studie werden er in geen van beide behandelingsgroepen klinisch relevante wijzigingen in de
gi laboratoriumwaarden of in de vitale functies vastgesteld.
re In de tweede studie kregen kinderen van 2 tot en met 15 jaar met matige tot ernstige atopische dermatitis een 2 maal daags aan te brengen, drie weken durende behandeling met 0,03%
ge tacrolimuszalf, 0,1% tacrolimuszalf of 1% hydrocortisonacetaat zalf.
Het primaire eindpunt was het gemiddelde gebied onder de curve (AUC) van de mEASI voor de hele behandelingsduur, uitgedrukt als percentage van de baseline.
De resultaten van deze in meerdere onderzoekscentra gehouden, er dubbelblinde gerandomiseerde studie toonden aan dat tacrolimuszalf 0,03% en 0,1% significant effectiever is (p < 0,001 voor beide concentraties) dan 1% hydrocortisonacetaat zalf (tabel 2). ng Tabel 2
Effectiviteit na 3 weken behandeling la
Hydrocortisonace taat 1% et
Tacrolimus 0,03% (N=189)
Tacrolimus 0,1% (N=186)
(N=185) Mediaan mEASI uitgedrukt als
ni
64,0%
44,8%
39,8%
percentage van de baseline gemiddelde AUC (primaire eindpunt)§ el
≥ 90% verbetering in Physican’ s Global 15,7% Evaluation d
38,5%
48,4%
§ lagere waarden = grotere verbetering id
De incidentie van lokaal branderig huidgevoel lag hoger in de groepen behandeld met tacrolimus dan sm
in de hydrocortison groep.
Pruritus nam in de tacrolimus groepen af in de tijd maar niet in de hydrocortison groep.
Tijdens de studie werden er in geen van de behandelingsgroepen klinisch relevante wijzigingen in de laboratoriumwaarden of in de vitale functies vastgesteld. ee
De doelstelling van de derde, in meerdere onderzoekscentra gehouden, dubbelblinde gerandomiseerde en
studie bestond uit de evaluatie van de effectiviteit en de veiligheid van tacrolimuszalf 0,03% één of twee keer per dag aangebracht, in vergelijking met 2 maal daags aanbrengen van 1% G
hydrocortisonacetaat zalf bij kinderen met matige tot ernstige atopische dermatitis.
De behandelingsduur bedroeg maximaal 3 weken.
17 Tabel 3
Effectiviteit na 3 weken behandeling
Hydrocortison acetaat 1% 2 x/ dag (N=207)
Tacrolimus 0,03% 1x/ dag (N=207)
Tacrolimus 0,03% 2x/ dag (N=210)
Mediaan mEASI afname percentage (primair eindpunt)§
47,2%
70,0%
78,7%
≥ 90% verbetering in Physican’ s Global Evaluation
13,6%
27,8%
36,7%
§ hogere waarden = grotere verbetering
Het primaire eindpunt werd gedefinieerd als de procentuele daling van mEASI van baseline tot het
d einde van de behandeling.
Een statistisch significante grotere verbetering werd aangetoond voor de
er behandeling met 1 of 2 maal daags aangebrachte 0,03% tacrolimuszalf in vergelijking met 2 maal daags aangebrachte hydrocortisonacetaat zalf (p < 0,001 voor beide tacrolimus armen).
De behandeling
re 2 maal daags 0,03% tacrolimuszalf was effectiever dan 1 maal daags aanbengen (tabel 3).
De incidentie van lokaal branderige huid was hoger in de behandelingsgroepen met tacrolimus dan in de
st hydrocortison groep.
Tijdens de studie werden er in geen van de behandelingsgroepen klinisch
gi relevante wijzigingen in de laboratoriumwaardenwaarden of in de vitale functies vastgesteld.
re In de vierde studie kregen ongeveer 800 patiënten van 2 jaar of ouder, intermitterend of continu, 0,1% tacrolimuszalf in een open-label lange termijn veiligheidsstudie waarvan de duur van de behandeling
ge opliep tot 4 jaar, en waarvan 300 patiënten ten minste 3 jaar en 79 patiënten ten minste 42 maanden werden behandeld.
Alle patiënten hadden, ongeacht hun leeftijd, op alle opeenvolgende meetpunten een verbetering van hun atopische dermatitis, gebaseerd op veranderingen t. o. v. baseline in de EASI er score en aangetast lichaamsoppervlak.
Bovendien werd er geen afname van de effectiviteit tijdens de duur van de klinische studie vastgesteld.
De totale incidentie van bijwerkingen voor alle patiënten, ng ongeacht de leeftijd, daalde naarmate de studie in tijd vorderde.
De drie meest voorkomende bijwerkingen waren op griep gelijkende symptomen (griep, verkoudheid, influenza, bovenste la
luchtweginfecties, etc.), pruritus en branderig gevoel van de huid.
Er werden tijdens deze lange termijnstudie geen bijwerkingen waargenomen die niet eerder vermeld werden in voorafgaande en/ of et
korte termijn studies. ni
5.2 Farmacokinetische eigenschappen el
Uit klinische gegevens is gebleken dat concentraties van tacrolimus in de systemische circulatie na topische toediening laag zijn en, zo meetbaar, van voorbijgaande aard. d id
Absorptie Uit gegevens van gezonde vrijwilligers bleek dat volgend op eenmalige of herhaalde topische sm
toediening van tacrolimuszalf er weinig of geen systemische blootstelling aan tacrolimus is.
De meeste atopische dermatitis-patiënten (volwassenen en kinderen) die behandeld werden met eenmalige of herhaalde toedieningen van tacrolimuszalf (0,03 - 0,1%), en kinderen vanaf de leeftijd ee
van 5 maanden behandeld met tacrolimus zalf (0,03%), hadden bloedconcentraties van minder dan 1,0 ng/ ml.
Bloedconcentraties van meer dan 1,0 ng/ ml waren, indien ze al waargenomen werden, van en
voorbijgaande aard.
Systemische blootstelling neemt toe in functie van de grootte van de behandelde zones.
Anderzijds nemen zowel de mate als de snelheid van topische absorptie van tacrolimus af naarmate de huid heelt.
Bij zowel volwassenen als kinderen met een gemiddeld behandeld G
lichaamsoppervlak van 50%, is de systemische blootstelling (d. i.
AUC) van tacrolimus uit Protopy ongeveer 30 maal lager dan deze die gezien wordt bij orale immunosuppressieve dosissen bij lever- en niergetransplanteerde patiënten.
De laagste tacrolimus-bloedconcentratie waarbij systemische effecten kunnen worden waargenomen is niet gekend.
Er was geen aanwijzing voor systemische accumulatie van tacrolimus in patiënten (volwassenen en kinderen) die gedurende langere (tot 1 jaar) perioden werden behandeld met tacrolimuszalf.
18 Distributie Aangezien de systemische blootstelling met tacrolimuszalf laag is, wordt de hoge binding van tacrolimus aan de plasma-eiwitten (> 98,8%) als niet klinisch relevant beschouwd.
Na lokaal aanbrengen van tacrolimuszalf, wordt tacrolimus selectief in de huid opgenomen zodat er minimale systemische blootstelling is.
Metabolisme Het metabolisme van tacrolimus door de menselijke huid was niet detecteerbaar.
Systemisch beschikbaar tacrolimus wordt sterk gemetaboliseerd in de lever via het CYP3A4.
Eliminatie
d Bij intraveneuze toediening bleek tacrolimus een lage klaring te hebben.
er De gemiddelde totale lichaamsklaring is ongeveer 2,25 l/ h.
De hepatische klaring van systemisch beschikbaar tacrolimus kan verminderd zijn bij patiënten met ernstige hepatische aandoeningen, of bij
re personen die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die sterke inhibitoren zijn van het CYP3A4.
st Na herhaalde topische applicatie van de zalf werd de gemiddelde halfwaardetijd van tacrolimus geschat op 75 uur bij volwassenen en 65 uur bij kinderen.
gi re 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
ge Toxiciteit bij herhaalde toediening en lokale tolerantie Herhaaldelijke, topische toediening van tacrolimuszalf of van de zalfbasis bij ratten, konijnen en dwergvarkens ging gepaard met kleine veranderingen van de huid waaronder erytheem, oedema en papules. er Langdurige topische behandeling van ratten met tacrolimus gaf systemische toxiciteit waaronder ng veranderingen in de nieren, pancreas, ogen en zenuwstelsel.
Deze wijzigingen werden veroorzaakt door de hoge systemische blootstelling van de knaagdieren die het gevolg was van de hoge la
transdermale absorptie van tacrolimus.
Bij vrouwelijke dwergvarkens die werden blootgesteld aan hoge concentraties van de zalf (3%) werd als enige systemische wijziging een licht lagere gewichtstoename vastgesteld. et
Konijnen bleken bijzonder gevoelig te zijn voor intraveneus toegediende tacrolimus; reversibele ni
cardiotoxische effecten werden gezien.
Mutageniciteit el
In vitro en in vivo testen konden geen aanwijzing geven voor een genotoxisch potentiaal van d
tacrolimus. id
Carcinogeniciteit sm
Systemische carcinogeniciteitsstudies in muizen (18 maanden) en ratten (24 maanden) brachten geen carcinogeen potentiaal van tacrolimus aan het licht.
In een 24-maanden dermale carcinogeniciteitsstudie uitgevoerd op muizen met de 0,1% zalf, werden ee
geen huidtumoren waargenomen.
In dezelfde studie werd een verhoogde incidentie van lymphoma waargenomen in relatie tot hoge systemische blootstelling. en
In een fotocarcinogeniciteitsstudie werden haarloze albinomuizen chronisch behandeld met tacrolimuszalf en UV-straling.
De dieren behandeld met tacrolimuszalf toonden een statistisch significante reductie in tijd tot huidtumorenontwikkeling (squamous cell carcinoma) en een toename G
van het aantal tumoren.
Het is niet duidelijk of het effect van tacrolimus toe te schrijven is aan systemische immunosuppressie of aan een locaal effect.
Het risico voor de mens kan niet volledig worden uitgesloten aangezien de mogelijkheid voor het optreden van locale immunosuppressie gedurende lange-termijn gebruik van tacrolimus zalf niet bekend is.
Reproductietoxiciteit Embryo/ foetale toxiciteit werd waargenomen bij ratten en konijnen maar enkel bij doses die duidelijk toxisch waren voor de moederdieren.
Een verminderde spermafunctie werd opgemerkt bij mannelijke ratten bij hoge subcutane tacrolimus doses.
19 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Witte zachte paraffine Vloeibare paraffine Propyleencarbonaat Witte bijenwas Harde paraffine
d 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
er Niet van toepassing.
re 6.3 Houdbaarheid
st 3 jaar
gi re 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
ge Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking er Laminaat tube met een Low Density Polyethylene binnenlaag en voorzien van een witte ng polypropyleen schroefdop. la
Verpakkingsgrootten:
10 g, 30 g en 60 g.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. et
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen ni
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale el
voorschriften. d id
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sm
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 ee
D-81673 München Duitsland en
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN G
EU/ 1/ 02/ 202/ 003 EU/ 1/ 02/ 202/ 004 EU/ 1/ 02/ 202/ 006
20 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
28/ 02/ 2002 Datum van hernieuwing:
20/ 11/ 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{DD/ MM/ JJJJ}
d er Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
re st gi re ge er ng la et ni en G
ee
sm
id
d
el
21 d er re st gi re ge BIJLAGE II
A. er HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING ng VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE la
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN et ni el d id
sm ee en G
22 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Astellas Ireland Co.
Ltd., Killorglin, Co.
Kerry, Ierland
d B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
er HANDEL BRENGEN
re • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE
st AFLEVERING EN HET GEBRUIK
gi Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de
re productkenmerken, rubriek 4.2).
ge • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ni
et
la
ng
er
en G
ee
sm
id
d
el
23 d er re st gi re ge BIJLAGE III er ETIKETTERING EN BIJSLUITER ng la et ni el d id sm ee en G
24 G en ee sm id del ni et
25 la A.
ETIKETTERING ng er ge re gi st re er d GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PROTOPY 0,03% ZALF (DOOS 10 g, 30 g, 60 g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Protopy 0,03% Zalf Tacrolimus monohydraat
d er 2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
re 1 g zalf bevat:
0,3 mg tacrolimus (als monohydraat),
st gi 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re witte zachte paraffine, vloeibare paraffine, propyleencarbonaat, witte bijenwas, harde paraffine.
ge 4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Zalf er ng 10 g la
30 g 60 g et ni
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG el
Cutaan gebruik d
Voor gebruik de bijsluiter lezen. id sm
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ee
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. en
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG G
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
26 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
d 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er re Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61
st D-81673 München Duitsland
gi re 12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ge EU/ 1/ 02/ 202/ 005 10 g EU/ 1/ 02/ 202/ 001 30 g EU/ 1/ 02/ 202/ 002 60 g er ng 13.
PARTIJNUMMER la
Partij:
{nummer} et ni
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING el
Geneesmiddel op medisch voorschrift. d id
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK sm
16.
INFORMATIE IN BRAILLE ee
Protopy 0.03% en G
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PROTOPY 0,03% ZALF (TUBE 10 g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG
Protopy 0,03% Zalf Tacrolimus monohydraat Cutaan gebruik
d er re 2.
WIJZE VAN TOEDIENING
st Voor gebruik de bijsluiter lezen.
gi re 3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ge EXP:
{MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER er ng Partij:
{nummer} la
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID et
10 g ni el
6.
OVERIGE d
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
Bewaren beneden 25°C.
Astellas Pharma GmbH ee
Neumarkter Str.
61 D-81673 München Duitsland en
EU/ 1/ 02/ 202/ 005 G
28 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PROTOPY 0,03% ZALF (TUBE 30 g, 60 g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Protopy 0,03% Zalf Tacrolimus monohydraat
d er 2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
re 1 g zalf bevat:
0,3 mg tacrolimus (als monohydraat),
st gi 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re witte zachte paraffine, vloeibare paraffine, propyleencarbonaat, witte bijenwas, harde paraffine.
ge 4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Zalf er ng 30 g la
60 g et
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG ni
Cutaan gebruik el
Voor gebruik de bijsluiter lezen. d id
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET sm
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ee
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. en
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG G
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
29 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
d 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er re Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61
st D-81673 München Duitsland
gi re 12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ge EU/ 1/ 02/ 202/ 001 30 g EU/ 1/ 02/ 202/ 002 60 g er ng 13.
PARTIJNUMMER la
Partij:
{nummer} et
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING ni
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
d
el
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK id sm ee en G
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PROTOPY 0,1% ZALF (DOOS 10 g, 30 g, 60 g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Protopy 0,1% Zalf Tacrolimus monohydraat
d er 2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
re 1 g zalf bevat:
1,0 mg tacrolimus (als monohydraat),
st gi 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re witte zachte paraffine, vloeibare paraffine, propyleencarbonaat, witte bijenwas, harde paraffine.
ge 4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Zalf er ng 10 g la
30 g 60 g et ni
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG el
Cutaan gebruik d
Voor gebruik de bijsluiter lezen. id sm
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ee
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. en
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG G
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
31 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
d 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er re Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61
st D-81673 München Duitsland
gi re 12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ge EU/ 1/ 02/ 202/ 006 10 g EU/ 1/ 02/ 202/ 003 30 g EU/ 1/ 02/ 202/ 004 60 g er ng 13.
PARTIJNUMMER la
Partij:
{nummer} et ni
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING el
Geneesmiddel op medisch voorschrift. d id
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK sm
16.
INFORMATIE IN BRAILLE ee
Protopy 0.1% en G
32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PROTOPY 0,1% ZALF (TUBE 10 g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG
Protopy 0,1% Zalf Tacrolimus monohydraat Cutaan gebruik
d er re 2.
WIJZE VAN TOEDIENING
st Voor gebruik de bijsluiter lezen.
gi re 3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ge EXP:
{MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER er ng Partij:
{nummer} la
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID et
10 g ni el
6.
OVERIGE d
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. id sm
Bewaren beneden 25°C.
Astellas Pharma GmbH ee
Neumarkter Str.
61 D-81673 München Duitsland en
EU/ 1/ 02/ 202/ 006 G
33 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PROTOPY 0,1% ZALF (TUBE 30 g, 60 g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Protopy 0,1% Zalf Tacrolimus monohydraat
d er 2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
re 1 g zalf bevat:
1,0 mg tacrolimus (als monohydraat),
st gi 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
re witte zachte paraffine, vloeibare paraffine, propyleencarbonaat, witte bijenwas, harde paraffine.
ge 4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Zalf er ng 30 g la
60 g et
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG ni
Cutaan gebruik el
Voor gebruik de bijsluiter lezen. d id
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET sm
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ee
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. en
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG G
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
34 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
d 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er re Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61
st D-81673 München Duitsland
gi re 12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ge EU/ 1/ 02/ 202/ 003 30 g EU/ 1/ 02/ 202/ 004 60 g er ng 13.
PARTIJNUMMER la
Partij:
{nummer} et
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING ni
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
d
el
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK id sm ee en G
35 G en ee sm id del ni et
36 la B.
BIJSLUITER ng er ge re gi st re er d BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Protopy 0,03% zalf Tacrolimus monohydraat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
d
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
er in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
re In deze bijsluiter:
st 1.
Wat is Protopy en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Protopy gebruikt
gi 3.
Hoe wordt Protopy gebruikt
re 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Protopy
ge 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PROTOPY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT er ng Het werkzame bestanddeel, tacrolimus monohydraat, is een immunomodulator. la
Protopy 0,03% zalf wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis (eczeem) bij volwassenen die niet afdoende reageren op conventionele behandelingen, zoals lokale corticosteroïden, of deze niet verdragen en bij kinderen (vanaf de leeftijd van 2 jaar) die niet afdoende et
reageren op conventionele behandelingen, zoals lokale corticosteroïden.
Bij atopische dermatitis ni
veroorzaakt het te sterk reageren van het afweersysteem van de huid huidontsteking (jeuk, roodheid, droogheid).
Protopy wijzigt de abnormale afweerreactie en neemt de huidontsteking en de jeuk weg.
d
el
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PROTOPY GEBRUIKT id
Gebruik Protopy niet sm
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor tacrolimus of voor één van de andere bestanddelen
van Protopy of voor antibiotica van de macrolidegroep (bv. azithromycine, clarithromycine, erythromycine). ee
Wees extra voorzichtig met Protopy en
- Protopy zalf is niet goedgekeurd voor kinderen jonger dan 2 jaar.
Daarom dient het niet te
worden gebruikt in deze leeftijdsgroep.
Neem svp contact op met uw arts.
- Het effect van de behandeling met Protopy op de ontwikkeling van het afweersysteem bij
G
kinderen en in het bijzonder bij jonge kinderen werd niet onderzocht.
- De veiligheid van het gebruik van Protopy over een lange periode is niet bekend.
Een zeer klein
aantal mensen die Protopy zalf hebben gebruikt hebben maligniteiten gehad (bijvoorbeeld, huidkanker of lymfomen).
Echter, er is geen verband met Protopy zalf behandeling aangetoond.
- Als u geïnfecteerde wondjes heeft.
De zalf mag niet op geïnfecteerde wondjes worden
aangebracht.
- Bij leverfalen.
Raadpleeg uw arts vooraleer Protopy te gebruiken.
- Spreek ook met uw arts voordat u Protopy gaat gebruiken indien u één of meerdere
huidmaligniteiten (tumoren) heeft of als u een verzwakt immuunsysteem (onderdrukte afweer) heeft, onafhankelijk van de oorzaak.
37
- Als u een erfelijke afwijking heeft van de barrièrefunctie van de huid zoals het Netherton’ s
syndroom of als u lijdt aan een veralgemeende erythroderma (ontsteking met roodheid en afschilferen van de gehele huid).
Raadpleeg uw arts vooraleer Protopy te gebruiken.
- U moet uw arts informeren als uw lymfeklieren opgezwollen zijn als u met de behandeling
begint.
Als uw lymfeklieren opzwellen tijdens de behandeling met Protopy moet u uw arts raadplegen.
- Vooraleer u zich laat vaccineren moet u de arts inlichten over het gebruik van Protopy.
Tijdens
de behandeling en gedurende een zekere periode na de behandeling met Protopy zouden er geen vaccins mogen toegediend worden.
Voor levende verzwakte vaccins (zoals mazelen, bof, rubella of orale polio) bedraagt de wachttijd 28 dagen, voor geïnactiveerde vaccins (zoals tetanus, difterie, kinkhoest of griep) 14 dagen.
d
- Vermijd blootstelling van de huid gedurende lange periodes aan zonlicht of kunstmatig zonlicht
er zoals zonnebanken.
Indien u na het aanbrengen van Protopy buitenshuis gaat, dient u een beschermende zonnecreme aan te brengen en gepaste kledij aan te trekken die de huid
re beschermen tegen het zonlicht.
Vraag tevens uw arts om advies over andere doeltreffende bescherming tegen de zon.
Als u een lichttherapie volgt op voorschrift van de arts, dient u uw
st arts op de hoogte te brengen van het feit dat u Protopy gebruikt.
Het is namelijk niet aan te raden Protopy te gebruikten samen met lichttherapie.
gi
- Vermijd contact met de ogen of de slijmvliezen (in de neus of mond).
re Inname en gebruik van andere geneesmiddelen en cosmetica
ge Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
er U mag vochtregulerend crèmes en lotions gebruiken gedurende de behandeling met Protopy.
Deze producten mogen echter niet binnen twee uur vóór of na het aanbrengen van Protopy zalf worden ng aangebracht. la
Het gelijktijdig gebruik van Protopy met andere middelen voor gebruik op de huid of met orale corticosteroïden (b. v. cortison) of geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden werd niet onderzocht. et ni
Voordat u zich laat vaccineren dient u uw arts te vertellen dat u Protopy gebruikt (zie Rubriek “ Wees extra voorzichtig met Protopy”). el
Gebruik van Protopy met voedsel en drank d
Als u Protopy gebruikt kan het drinken van alcohol de huid of het gezicht laten blozen, roodkleuren en id
warm laten aanvoelen. sm
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Protopy niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. ee en
3.
HOE WORDT PROTOPY GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Protopy nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of G
apotheker.
Breng Protopy in een dunne laag aan op de aangetaste delen van uw huid.
Protopy kan op de meeste plekken van het lichaam worden aangebracht, met inbegrip van het gezicht en de hals en in de holtes van de ellebogen en de knieën.
Vermijd het gebruik van de zalf in de neus, mond of in de ogen.
Als de zalf toch op deze plaatsen terecht komt, moet u de zalf grondig verwijderen en/ of met water wegspoelen.
38 De behandelde huid mag niet verbonden of ingebonden worden.
Was uw handen na het aanbrengen van Protopy tenzij uiteraard de handen zelf behandeld dienen te worden.
Na het nemen van een bad of een douche moet de huid volledig droog zijn vooraleer Protopy aan te brengen.
Kinderen (vanaf de leeftijd van 2 jaar) Breng Protopy tweemaal per dag aan gedurende maximaal 3 weken, éénmaal ’ s morgens en éénmaal ’ s avonds.
Nadien moet de zalf éénmaal per dag aangebracht worden op alle aangetaste zones van de
d huid tot het eczeem volledig is verdwenen.
er Volwassenen (vanaf de leeftijd van 16 jaar)
re Er zijn twee sterktes van Protopy (Protopy 0,03% en Protopy 0,1% zalf) beschikbaar voor volwassen patiënten.
Uw arts zal beslissen welke sterkte het best gepast is voor u.
Gewoonlijk wordt de
st behandeling gestart met Protopy 0,1% zalf, tweemaal daags, éénmaal ’ s morgens en éénmaal ’ s avonds, totdat de symptomen zijn verdwenen.
Als de symptomen weer terugkomen, hervat u de
gi behandeling met Protopy 0,1% twee maal daags.
Afhankelijk van het resultaat van de zalf op uw
re eczeem kan de arts beslissen of de frequentie van toepassing verminderd kan worden, of dat de andere sterkte, namelijk Protopy 0,03% kan worden gebruikt.
ge Behandel elke aangetaste zone van de huid tot het eczeem is verdwenen.
Verbetering wordt meestal binnen een week gezien.
Indien na twee weken behandeling geen verbetering optreedt, dient u uw arts er te raadplegen over andere mogelijke behandelingen.
De behandeling met Protopy kan herhaald worden als de symptomen heroptreden. ng Wat u moet doen als u per ongeluk wat zalf inslikt la
Indien u per ongeluk de zalf inslikt dient u zo snel mogelijk uw arts of apotheker te raadplegen.
Probeer niet zelf braken op te wekken. et
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Protopy te gebruiken ni
Indien u vergeten bent om de zalf aan te brengen op het voorziene tijdstip, doe dit dan op het moment dat u zich dit herinnert en ga normaal met de behandeling verder. el
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. d id
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN sm
Zoals alle geneesmiddelen kan Protopy bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. ee
Ongeveer de helft van de patiënten die Protopy gebruiken hebben enige vorm van huidirritatie op de en
plaats van aanbrengen van de zalf.
Branderig gevoel en jeuk komen zeer vaak (> 10%) voor.
Deze symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig en verdwijnen in het algemeen binnen de week na aanvang van de behandeling met Protopy.
Andere vaak voorkomende (> 1%) bijwerkingen zijn roodheid, G
warmtegevoel, pijn, verhoogde gevoeligheid van de huid (vooral voor warmte en koude), huidtintelingen, uitslag, folliculitis (ontstoken of geïnfecteerde haarfollikels) en virale herpes infecties (bv. gordelroos, gegeneraliseerde herpes simplex infecties).
Het blozen van het gezicht of huidirritatie na het drinken van alcohol komt ook vaak voor.
Acne is een soms voorkomende bijwerking.
Rosacea en Rosacea-gelijkende dermatitis zijn ook gerapporteerd.
Sinds commerciële verkrijgbaarheid hebben een zeer klein aantal mensen die Protopy zalf hebben gebruikt maligniteiten ontwikkeld (bijvoorbeeld van de huid of lymfomen).
Echter, een verband met Protopy zalf behandeling aan de hand van het tot nu toe aanwezige bewijs is noch bevestigd, noch ontkracht.
39 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PROTOPY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Protopy niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de tube na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
d er Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen
re zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
st gi re ge er ng la et ni en G
ee
sm
id
d
el
40 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Protopy
- Het werkzame bestanddeel is tacrolimus monohydraat.
Eén gram Protopy 0,03% zalf bevat 0,3 mg tacrolimus (als tacrolimus monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn witte zachte paraffine, vloeibare paraffine, propyleencarbonaat,
witte bijenwas en harde paraffine.
Hoe ziet Protopy er uit en wat is de inhoud van de verpakking Protopy is een witte tot licht gele zalf.
Het is verkrijgbaar in tubes met 10 g, 30 g of 60 g zalf.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Protopy is verkrijgbaar in
d twee sterktes (Protopy 0,03% en Protopy 0,1% zalf).
er Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Astellas Pharma GmbH, Neumarkter
re Str.
61, D-81673 München, Duitsland.
st Fabrikant:
Astellas Ireland Co.
Ltd., Killorglin, County Kerry, Ierland.
gi Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
re vertegenwoordiger van de registratiehouder:
ge België/ Belgique/ Belgien Astellas Pharma B. V.
Branch Erasmus Park/ Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/ Bruxelles
ng
Luxembourg/ Luxemburg Astellas Pharma B. V.
Branch Erasmus Park/ Parc Erasme er Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/ Bruxelles
Tél/ Tel: +32 (0)2 5580737
la
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: +32 (0)2 5580737
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÑÐµÐ»Ð°Ñ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° Ð®ÑÑÐ¿ Ð .Ð. /ÐÐÐÐ
et
Magyarország Astellas Pharma Kft.
ÑÐ».
„ÐÐ¸Ð³Ð»Ð°” 6
ni
Kelenhegyi út 43
Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 TeÐ».: + 359 2 862 53 72
el
H-1118 Budapest Tel.: +36 (06)1 3614673
Č eská republika
d
Malta
Astellas Pharma s. r. o. id
Astellas Pharma GmbH
Meteor Centre Office Park Sokolovskà 100/ 94 sm
Neumarkter Str.
61 D-81673 München
CZ-18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300 ee
Germanja Tel: +49 (0)89 454406
Danmark Astellas Pharma a/ s en
Nederland Astellas Pharma B. V.
Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: +45 43 430355 G
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: +31 (0)71 5455745
Deutschland Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 D-81673 München Tel: +49 (0)89 454401
Norge Astellas Pharma Solbråveien 47 N-1383 Asker Tlf: +47 6676 4600
41 Eesti Österreich AS Sirowa Tallinn Salve 2c EE-11612 Tallinn Tel: +372 6 830700
Astellas Pharma Ges. m. b. H.
Linzer Straße 221/ E02 A-1140 Wien Tel: +43 (0)1 8772668
Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE 10° χλμ.
Εθνικής Οδού Αθηνών -Λαμίας GR-144 51, Μεταμόρφωση Αττικής
Polska Astellas Pharma Sp. z o. o. ul.
Poleczki 21 PL-02-822 Warszawa
d Τηλ: + 30 210 2812640
Tel.: +48 (0) 225451 111
er España
Portugal
re Astellas Pharma S. A.
Paseo del Club Deportivo n° 1
Astellas Farma, Lda.
Edifício Cinema
st Bloque 14-2a E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid
Rua José Fontana, n. °1, 1°Andar P-2770-101 Paço de Arcos
gi Tel: +34 91 4952700
Tel: +351 21 4401320
re France
România
ge Astellas Pharma S. A. S.
114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: +33 (0)1 55917500
ng
Astellas Pharma International Detalii de contact pentru Romania Calea Bucurestilor 283 er Otopeni 075100 - RO Tel: +40 350 37 42
Ireland
la
Slovenija
Astellas Pharma Co.
Ltd.
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park, Clondalkin et
Pharmaswiss d. o. o.
Wolfova 1 SI-1000 Ljubljana
IRL-Dublin 22
ni
Tel: +386 1 2364700
Tel: +353 (0)1 4671555
Ísland
el
Slovenská republika
Vistor hf.
d
Astellas Pharma s. r. o., organizač ná zlož ka
Hörgatúni 2
id
Záborského 29
IS-210 Garðabæ Sími: +354 535 7000 sm
SK-831 03 Bratislava Tel: +421 2 4444 2157
Italia Astellas Pharma S. p. A. ee
Suomi/ Finland Algol Pharma Oy
Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) en
PL 13 FIN-02611 Espoo/ Esbo
Tel: +39 (0)2 921381
Puh/ Tel: +358 9 50991
Κύπρος G
Sverige
Astellas Pharmaceuticals AEBE 10° χλμ.
Εθνικής Οδού Αθηνών -Λαμίας GR-144 51, Μεταμόρφωση Αττικής Τηλ: + 30 210 2812640
Astellas Pharma AB Haraldsgatan 5 S-41314 Göteborg Tel: +46 (0)31 7416160
42 Latvija AS Sirowa Riga Katrinas dambis 16 Riga, LV-1045 Tel: +371 7 098 250
United Kingdom Astellas Pharma Ltd.
Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex, TW18 3AZ-UK Tel: +44 (0) 1784 419615
Lietuva UAB Sirowa Vilnius Š vitrigailos g.
11b
d LT-03228 Vilnius
er Tel. +370 (5) 2394155
re Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
st Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
gi Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
re ge er ng la et ni en G
ee
sm
id
d
el
43 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Protopy 0,1% zalf Tacrolimus monohydraat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
d
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
er in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
re In deze bijsluiter:
st 1.
Wat is Protopy en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Protopy gebruikt
gi 3.
Hoe wordt Protopy gebruikt
re 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Protopy
ge 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PROTOPY EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT er ng Het werkzame bestanddeel, tacrolimus monohydraat, is een immunomodulator. la
Protopy 0,1% zalf wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis (eczeem) bij volwassenen die niet afdoende reageren op conventionele behandelingen, zoals lokale corticosteroïden, of deze niet verdragen.
Bij atopische dermatitis veroorzaakt het te sterk reageren van et
het afweersysteem van de huid huidontsteking (jeuk, roodheid, droogheid).
Protopy wijzigt de ni
abnormale afweerreactie en neemt de huidontsteking en de jeuk weg. el
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PROTOPY GEBRUIKT d id
Gebruik Protopy niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor tacrolimus of voor één van de andere bestanddelen
sm
van Protopy of voor antibiotica van de macrolidegroep (bv. azithromycine, clarithromycine, erythromycine). ee
Wees extra voorzichtig met Protopy
- Protopy zalf is niet goedgekeurd voor kinderen jonger dan 2 jaar.
Daarom dient het niet te
en
worden gebruikt in deze leeftijdsgroep.
Neem svp contact op met uw arts.
- De veiligheid van het gebruik van Protopy over een lange periode is niet bekend.
Een zeer klein
aantal mensen die Protopy zalf hebben gebruikt hebben maligniteiten gehad (bijvoorbeeld, G
huidkanker of lymfomen).
Echter, er is geen verband met Protopy zalf behandeling aangetoond.
- Als u geïnfecteerde wondjes heeft.
De zalf mag niet op geïnfecteerde wondjes worden
aangebracht.
- Bij leverfalen.
Raadpleeg uw arts vooraleer Protopy te gebruiken.
- Spreek ook met uw arts voordat u Protopy gaat gebruiken indien u één of meerdere
huidmaligniteiten (tumoren) heeft of als u een verzwakt immuunsysteem (onderdrukte afweer) heeft, onafhankelijk van de oorzaak.
- Als u een erfelijke afwijking heeft van de barrièrefunctie van de huid zoals het Netherton’ s
syndroom of als u lijdt aan een veralgemeende erythroderma (ontsteking met roodheid en afschilferen van de gehele huid).
Raadpleeg uw arts vooraleer Protopy te gebruiken.
44
- U moet uw arts informeren als uw lymfeklieren opgezwollen zijn als u met de behandeling
begint.
Als uw lymfeklieren opzwellen tijdens de behandeling met Protopy moet u uw arts raadplegen.
- Vooraleer u zich laat vaccineren moet u de arts inlichten over het gebruik van Protopy.
Tijdens
de behandeling en gedurende een zekere periode na de behandeling met Protopy zouden er geen vaccins mogen toegediend worden.
Voor levende verzwakte vaccins (zoals mazelen, bof, rubella of orale polio) bedraagt de wachttijd 28 dagen, voor geïnactiveerde vaccins (zoals tetanus, difterie, kinkhoest of griep) 14 dagen.
- Vermijd blootstelling van de huid gedurende lange periodes aan zonlicht of kunstmatig zonlicht
zoals zonnebanken.
Indien u na het aanbrengen van Protopy buitenshuis gaat, dient u een beschermende zonnecreme aan te brengen en gepaste kledij aan te trekken die de huid
d beschermen tegen het zonlicht.
Vraag tevens uw arts om advies over andere doeltreffende
er bescherming tegen de zon.
Als u een lichttherapie volgt op voorschrift van de arts, dient u uw arts op de hoogte te brengen van het feit dat u Protopy gebruikt.
Het is namelijk niet aan te
re raden Protopy te gebruikten samen met lichttherapie.
- Vermijd contact met de ogen of de slijmvliezen (in de neus of mond).
st Inname en gebruik van andere geneesmiddelen en cosmetica
gi Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit
re geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
ge U mag vochtregulerend crèmes en lotions gebruiken gedurende de behandeling met Protopy.
Deze producten mogen echter niet binnen twee uur vóór of na het aanbrengen van Protopy zalf worden aangebracht. er Het gelijktijdig gebruik van Protopy met andere middelen voor gebruik op de huid of met orale ng corticosteroïden (b. v. cortison) of geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden werd niet onderzocht. la
Voordat u zich laat vaccineren dient u uw arts te vertellen dat u Protopy gebruikt (zie Rubriek “ Wees extra voorzichtig met Protopy”). et ni
Gebruik van Protopy met voedsel en drank Als u Protopy gebruikt kan het drinken van alcohol de huid of het gezicht laten blozen, roodkleuren en warm laten aanvoelen.
d
el
Zwangerschap en borstvoeding id
Gebruik Protopy niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. sm
3.
HOE WORDT PROTOPY GEBRUIKT ee
Volg bij het gebruik van Protopy nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of en
apotheker.
Breng Protopy in een dunne laag aan op de aangetaste delen van uw huid.
G
Protopy kan op de meeste plekken van het lichaam worden aangebracht, met inbegrip van het gezicht en de hals en in de holtes van de ellebogen en de knieën.
Vermijd het gebruik van de zalf in de neus, mond of in de ogen.
Als de zalf toch op deze plaatsen terecht komt, moet u de zalf grondig verwijderen en/ of met water wegspoelen.
De behandelde huid mag niet verbonden of ingebonden worden.
45 Was uw handen na het aanbrengen van Protopy tenzij uiteraard de handen zelf behandeld dienen te worden.
Na het nemen van een bad of een douche moet de huid volledig droog zijn vooraleer Protopy aan te brengen.
Er zijn twee sterktes van Protopy (Protopy 0,03% en Protopy 0,1% zalf) beschikbaar voor volwassen patiënten (vanaf 16 jaar en ouder).
Uw arts zal beslissen welke sterkte het best gepast is voor u.
Gewoonlijk wordt de behandeling gestart met Protopy 0,1% zalf, tweemaal daags, éénmaal ’ s morgens en éénmaal ’ s avonds, totdat de symptomen zijn verdwenen.
Als de symptomen weer terugkomen, hervat u de behandeling met Protopy 0,1% twee maal daags.
Afhankelijk van het resultaat van de zalf
d op uw eczeem kan de arts beslissen of de frequentie van toepassing verminderd kan worden, of dat de
er andere sterkte, namelijk Protopy 0,03% kan worden gebruikt.
re Behandel elke aangetaste zone van de huid tot het eczeem is verdwenen.
Verbetering wordt meestal binnen een week gezien.
Indien na twee weken behandeling geen verbetering optreedt, dient u uw arts
st te raadplegen over andere mogelijke behandelingen.
De behandeling met Protopy kan herhaald worden als de symptomen heroptreden.
gi re Wat u moet doen als u per ongeluk wat zalf inslikt Indien u per ongeluk de zalf inslikt dient u zo snel mogelijk uw arts of apotheker te raadplegen.
ge Probeer niet zelf braken op te wekken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Protopy te gebruiken er Indien u vergeten bent om de zalf aan te brengen op het voorziene tijdstip, doe dit dan op het moment dat u zich dit herinnert en ga normaal met de behandeling verder. ng Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. la
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN et ni
Zoals alle geneesmiddelen kan Protopy bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. el
Ongeveer de helft van de patiënten die Protopy gebruiken hebben enige vorm van huidirritatie op de d
plaats van aanbrengen van de zalf.
Branderig gevoel en jeuk komen zeer vaak (> 10%) voor.
Deze id
symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig en verdwijnen in het algemeen binnen de week na aanvang van de behandeling met Protopy.
Andere vaak voorkomende (> 1%) bijwerkingen zijn roodheid, sm
warmtegevoel, pijn, verhoogde gevoeligheid van de huid (vooral voor warmte en koude), huidtintelingen, uitslag, folliculitis (ontstoken of geïnfecteerde haarfollikels) en virale herpes infecties (bv. gordelroos, gegeneraliseerde herpes simplex infecties).
Het blozen van het gezicht of huidirritatie ee
na het drinken van alcohol komt ook vaak voor.
Acne is een soms voorkomende bijwerking.
Rosacea en Rosacea-gelijkende dermatitis zijn ook gerapporteerd. en
Sinds commerciële verkrijgbaarheid hebben een zeer klein aantal mensen die Protopy zalf hebben gebruikt maligniteiten ontwikkeld (bijvoorbeeld van de huid of lymfomen).
Echter, een verband met Protopy zalf behandeling aan de hand van het tot nu toe aanwezige bewijs is noch bevestigd, noch G
ontkracht.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PROTOPY
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
46 Gebruik Protopy niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de tube na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
d er re st gi re ge er ng la et ni en G
ee
sm
id
d
el
47 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Protopy
- Het werkzame bestanddeel is tacrolimus monohydraat.
Eén gram Protopy 0,1% zalf bevat 1,0 mg tacrolimus (als tacrolimus monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn witte zachte paraffine, vloeibare paraffine, propyleencarbonaat,
witte bijenwas en harde paraffine.
Hoe ziet Protopy er uit en wat is de inhoud van de verpakking Protopy is een witte tot licht gele zalf.
Het is verkrijgbaar in tubes met 10 g, 30 g of 60 g zalf.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Protopy is verkrijgbaar in
d twee sterktes (Protopy 0,03% en Protopy 0,1% zalf).
er Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Astellas Pharma GmbH, Neumarkter
re Str.
61, D-81673 München, Duitsland.
st Fabrikant:
Astellas Ireland Co.
Ltd., Killorglin, County Kerry, Ierland.
gi Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
re vertegenwoordiger van de registratiehouder:
ge België/ Belgique/ Belgien Astellas Pharma B. V.
Branch Erasmus Park/ Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/ Bruxelles
ng
Luxembourg/ Luxemburg Astellas Pharma B. V.
Branch Erasmus Park/ Parc Erasme er Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/ Bruxelles
Tél/ Tel: +32 (0)2 5580737
la
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: +32 (0)2 5580737
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÑÐµÐ»Ð°Ñ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° Ð®ÑÑÐ¿ Ð .Ð. /ÐÐÐÐ
et
Magyarország Astellas Pharma Kft.
ÑÐ».
„ÐÐ¸Ð³Ð»Ð°” 6
ni
Kelenhegyi út 43
Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 TeÐ».: + 359 2 862 53 72
el
H-1118 Budapest Tel.: +36 (06)1 3614673
Č eská republika
d
Malta
Astellas Pharma s. r. o. id
Astellas Pharma GmbH
Meteor Centre Office Park Sokolovskà 100/ 94 sm
Neumarkter Str.
61 D-81673 München
CZ-18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300 ee
Germanja Tel: +49 (0)89 454406
Danmark Astellas Pharma a/ s en
Nederland Astellas Pharma B. V.
Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: +45 43 430355 G
Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: +31 (0)71 5455745
Deutschland Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 D-81673 München Tel: +49 (0)89 454401
Norge Astellas Pharma Solbråveien 47 N-1383 Asker Tlf: +47 6676 4600
48 Eesti Österreich AS Sirowa Tallinn Salve 2c EE-11612 Tallinn Tel: +372 6 830700
Astellas Pharma Ges. m. b. H.
Linzer Straße 221/ E02 A-1140 Wien Tel: +43 (0)1 8772668
Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE 10° χλμ.
Εθνικής Οδού Αθηνών -Λαμίας GR-144 51, Μεταμόρφωση Αττικής
Polska Astellas Pharma Sp. z o. o. ul.
Poleczki 21 PL-02-822 Warszawa
d Τηλ: + 30 210 2812640
Tel.: +48 (0) 225451 111
er España
Portugal
re Astellas Pharma S. A.
Paseo del Club Deportivo n° 1
Astellas Farma, Lda.
Edifício Cinema
st Bloque 14-2a E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid
Rua José Fontana, n. °1, 1°Andar P-2770-101 Paço de Arcos
gi Tel: +34 91 4952700
Tel: +351 21 4401320
re France
România
ge Astellas Pharma S. A. S.
114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: +33 (0)1 55917500
ng
Astellas Pharma International Detalii de contact pentru Romania Calea Bucurestilor 283 er Otopeni 075100 - RO Tel: +40 350 37 42
Ireland
la
Slovenija
Astellas Pharma Co.
Ltd.
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park, Clondalkin et
Pharmaswiss d. o. o.
Wolfova 1 SI-1000 Ljubljana
IRL-Dublin 22
ni
Tel: +386 1 2364700
Tel: +353 (0)1 4671555
Ísland
el
Slovenská republika
Vistor hf.
d
Astellas Pharma s. r. o., organizač ná zlož ka
Hörgatúni 2
id
Záborského 29
IS-210 Garðabæ Sími: +354 535 7000 sm
SK-831 03 Bratislava Tel: +421 2 4444 2157
Italia Astellas Pharma S. p. A. ee
Suomi/ Finland Algol Pharma Oy
Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) en
PL 13 FIN-02611 Espoo/ Esbo
Tel: +39 (0)2 921381
Puh/ Tel: +358 9 50991
Κύπρος G
Sverige
Astellas Pharmaceuticals AEBE 10° χλμ.
Εθνικής Οδού Αθηνών -Λαμίας GR-144 51, Μεταμόρφωση Αττικής Τηλ: + 30 210 2812640
Astellas Pharma AB Haraldsgatan 5 S-41314 Göteborg Tel: +46 (0)31 7416160
49 Latvija AS Sirowa Riga Katrinas dambis 16 Riga, LV-1045 Tel: +371 7 098 250
United Kingdom Astellas Pharma Ltd.
Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex, TW18 3AZ-UK Tel: +44 (0) 1784 419615
Lietuva UAB Sirowa Vilnius Š vitrigailos g.
11b
d LT-03228 Vilnius
er Tel. +370 (5) 2394155
re Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
st Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
gi Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
re ge er ng la et ni en G
ee
sm
id
d
el
50
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN EN DE BIJSLUITER, OPGESTELD DOOR HET EMEA
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES
ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING
Protopy is een dermatologisch geneesmiddel dat de calcineurine-remmer tacrolimus bevat in concentraties van 0,1% en 0,03%.
Protopy 0,1% is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot
d ernstige atopische dermatitis bij volwassenen die niet afdoende reageren op conventionele
er behandelingen of deze behandelingen niet verdragen.
Protopy 0,03% is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij kinderen (vanaf de leeftijd van 2 jaar) die
re niet afdoende reageren op conventionele behandelingen.
st Op 21 april 2005 heeft de Europese Commissie verzocht om het advies van het CHMP over het
gi baten/risicoprofiel van Protopy, vanwege het mogelijke risico van maligniteiten.
Naar aanleiding van dit verzoek heeft het CHMP zich gebogen over de beschikbare gegevens inzake de veiligheid,
re waaronder post-marketing meldingen, gegevens uit niet-klinische studies, klinische onderzoeken en
ge epidemiologische studies.
Lymfoom is een bekende en vermelde bijwerking van systemisch toegediende calcineurine-remmers. er Vermoedelijk wordt deze bijwerking gemedieerd door de immunosuppressie als gevolg van systemische behandeling met het geneesmiddel.
Hoewel de systemische blootstelling wordt beperkt ng
door topische toediening, kan een lokaal immunosuppressief effect op de huid niet worden uitgesloten. la
Tijdens de klinische ontwikkeling en post-marketing ervaring met betrekking tot het gebruik van Protopy zijn gevallen gemeld van maligniteiten (waaronder huidkanker, cutaan T-cel-lymfoom et
(CTCL), non-Hodgkin-lymfoom (NHL) en systemische maligniteiten).
Uit de overgelegde gegevens bleek geen absoluut verband tussen lymfoom en enige maligniteit.
Wel leek het aantal patiënten met ni
CTCL toe te nemen in vergelijking met hetgeen men zou verwachten.
Het CHMP beaamde dat deze huidmaligniteiten moeilijk te diagnosticeren zijn en AD kunnen nabootsen.
Na bestudering van de l de
beschikbare gegevens heeft het CHMP echter geconcludeerd dat niet alle gevallen konden worden beschouwd als zijnde gevallen van reeds bestaande maligne aandoeningen en dat een verband met tacrolimus in sommige van de gevallen niet kon worden uitgesloten. id sm
Ten aanzien van de huidkankers heeft het CHMP geconcludeerd dat het niet waarschijnlijk is dat behandeling met tacrolimus deze huidmaligniteiten heeft veroorzaakt.
Echter, aangezien tacrolimus werkzaam is door de suppressie van T-cellen die betrokken zijn bij de immuunbewaking, zou ee
tacrolimus een effect kunnen hebben op het gedrag van hetzij premaligne, hetzij beginnend maligne huidlaesies.
De werking van tacrolimus heet te berusten op de inhibitie van calcium-afhankelijke en
signaaltransductieroutes in T-cellen, waardoor de transcriptie en de synthese van IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 en andere cytokinen worden verhinderd.
Aangezien tacrolimus een effectief immunosuppressivum is, G
dat werkt via de suppressie van T-lymfocyten in de huid, achtte het CHMP een effect van tacrolimus op de ontwikkeling of progressie van uiteenlopende huidlaesies niet uitgesloten.
Na bestudering van de beschikbare gegevens heeft het CHMP geconcludeerd dat de baten/risicoverhouding van Protopy als gunstig wordt beschouwd.
In reactie op de bezorgdheid omtrent de veiligheid met betrekking tot gevallen van maligniteit heeft het CHMP geconcludeerd dat in de productinformatie waarschuwingen moeten worden opgenomen ten aanzien van de gevallen van maligniteiten en de noodzaak tot controle van met Protopy behandelde patiënten.
Om de kans op misdiagnose te verkleinen en om er beter voor te zorgen dat het geneesmiddel juist wordt gebruikt, heeft het CHMP benadrukt dat in de productinformatie moet worden opgenomen dat de eerste diagnose en de eerste prescriptie dienen te worden uitgevoerd door artsen met ervaring in de behandeling van atopische dermatitis.
Bovendien heeft het CHMP geconcludeerd dat Protopy niet
1 moet worden gebruikt bij volwassenen en kinderen met immunodeficiëntie, dat Protopy niet moet worden aangebracht op laesies die als mogelijk maligne of premaligne worden beschouwd en dat bij instelling van de therapie aanwezige lymfadenopathie moet worden onderzocht en in de gaten moet worden gehouden.
Ook heeft het CHMP zorgen geuit over de mate van gebruik van Protopy bij kinderen jonger dan 2 jaar (niet goedgekeurd), als het immuunsysteem nog in ontwikkeling is.
Daarom heeft het CHMP verzocht dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de geëigende maatregelen treft om te zorgen dat Protopy niet wordt gebruikt voor deze leeftijdsgroep.
Daarnaast heeft het CHMP geconcludeerd dat nadere gegevens nodig zijn om meer helderheid te verschaffen omtrent de veiligheid van Protopy op de lange termijn met betrekking tot het verband tussen het middel en maligniteiten.
Het CHMP heeft zijn goedkeuring gehecht aan het lopende
d registratieonderzoek dat wordt voorgelegd door de vergunninghouder – APPLES study (registratie
er voor pediatrisch gebruik).
Op verzoek van het CHMP moet de vergunninghouder zes maandelijkse updates voorleggen over de voortgang van de werving voor dit onderzoek.
Het CHMP heeft eveneens
re geconcludeerd dat het risico van huidmaligniteiten moet worden vastgesteld middels patiënt-controle
st onderzoeken.
Bovendien heeft het CHMP geconcludeerd dat de potentiële rol van tacrolimus bij de pathogenese van CTCL nader onderzocht moet worden middels mechanistische studies.
gi re RE
DENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VAN DE SAMENVATTING VAN
DE
PRODUCTKENMERKEN EN DE BIJSLUITER
ge Overwegende dat
er
- ht Comité de procedure uit hoofde van artikel 20 van Verordening (EG) nr.
726/2004 heeft
gevolgd voor Protopy; ng
- het Comité heeft erkend dat bij met Protopy behandelde patiënten gevallen van maligniteiten
la
(waaronder huidkanker en lymfoom) zijn gemeld, en heeft geconcludeerd, met het oog op de beschikbare gegevens (waaronder pre-klinische, klinische en epidemiologische gegevens), dat et
een potentieel verband met het gebruik van Protopy niet kan worden uitgesloten en dat daarom nadere gegevens nodig zijn ten behoeve van een aanvaardbaar veiligheidsprofiel op lange ni
termijn; l de
- het Comité bijgevolg heeft geconcludeerd dat de volgende informatie moet worden opgenomen
in de samenvatting van productkenmerken en de relevante secties van de bijsluiter van Protopy: id
sm
•
de behandeling met Protopy dient enkel te worden ingesteld door artsen met
ervaring in de diagnose en behandeling van atopische dermatitis;
ee
•
de behandeling moet intermitterend zijn en niet continu;
en
•
een mededeling om te benadrukken dat tacrolimus niet dient te worden
aangebracht op laesies die als potentieel maligne of premaligne worden beschouwd; G
•
Protopy dient niet te worden gebruikt bij volwassenen en kinderen met immunodeficiëntie;
•
een waarschuwing dat iedere lymfadenopathie die voorafgaand aan de instelling van de therapie aanwezig is, moet worden onderzocht en in de gaten worden gehouden;
•
een mededeling dat Protopy niet mag worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar;
2
•
een mededeling over de in de post-marketing gemelde gevallen van maligniteiten,
heeft het CHMP de wijziging geadviseerd van de vergunningen voor het in de handel brengen van Protopy, waarvoor de aangepaste samenvatting van de productkenmerken en bijsluiter worden uiteengezet in respectievelijk de bijlagen I en IIIB.
d er re st gi re ge er ng la et en G
ee
sm
id
de
l
ni
3