European Medicines Agency
EMEA/H/C/175
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ISCOVER
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.
Wat is Iscover?
Iscover zijn roze tabletten.
Iscover bevat de werkzame stof clopidogrel (75 mg).
Waarvoor wordt Iscover gebruikt?
Iscover wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten ter voorkoming van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedstolsels en verharding van de aders).
Iscover kan worden voorgeschreven aan: • patiënten die onlangs een myocardinfarct (hartaanval) hebben doorgemaakt; de behandeling met Iscover kan worden gestart in de dagen na de aanval tot 35 dagen later, • patiënten die onlangs een ischemisch herseninfarct (zonder bloeding) hebben doorgemaakt; de behandeling met Iscover kan worden gestart in de 7 dagen na de aanval tot 6 maanden later, • patiënten die lijden aan een perifere arteriële aandoening (probleem met de bloeddoorstroming in de aders). • patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom, in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel), waaronder patiënten bij wie een stent is geplaatst (een buisje in een ader om te voorkomen dat deze dichtslibt).
Iscover kan worden gebruikt bij patiënten met een hartaanval met “ ST-segmentstijging” (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG) wanneer de arts van mening is dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.
Ook kan het worden voorgeschreven aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan een instabiele angina (hevige pijn in de borst) of als zij een myocardinfarct ‘ zonder Q-golf’ hebben doorgemaakt.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Iscover gebruikt?
Iscover dient eenmaal per dag te worden gegeven in één tablet van 75 mg, met of zonder voedsel.
In geval van een acuut coronair syndroom wordt Iscover tegelijk met aspirine toegediend en start de behandeling doorgaans met een eerste dosis van 300 mg, gevolgd door een dagelijke dosis van 75 mg gedurende ten minste vier weken voor patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging, of tot twaalf maanden voor het syndroom zonder ST-segmentstijging.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Iscover?
Iscover remt het samenklonteren van bloedplaatjes, wat betekent dat het helpt om de vorming van bloedstolsels te voorkomen.
Het stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren.
Clopidogrel, de werkzame stof in Iscover, stopt het samenklonteren van de bloedplaatjes door een stof, ADP, te beletten zich aan een speciale receptor op hun oppervlak te binden waardoor ze ‘ kleverig’ zouden worden.
Dit vermindert het risico van vorming van een bloedstolsel en helpt om een volgende hartaanval of herseninfarct te voorkomen.
Hoe is Iscover onderzocht?
De werkzaamheid van Iscover als antistollingsmiddel werd onderzocht in een studie (CAPRIE) met ongeveer 19 000 patiënten met atherotrombose, waarin Iscover vergeleken werd met aspirine.
Patiënt noch arts wisten welk geneesmiddel aan de patiënt werd toegediend.
De studie duurde een tot drie jaar, en het aantal nieuwe ischemische verschijnselen (hartaanvallen, ischemische aanvallen en overlijden) werd onderzocht.
Bij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging werd Iscover vergeleken met een placebo bij ruim 12 000 patiënten gedurende maximaal een jaar (CURE- studie):
2 172 van hen kregen tijdens het onderzoek een stent ingeplaatst.
In het geval van myocardinfarct met ST-segmentstijging werd Iscover in twee studies vergeleken met een placebo:
CLARITY (ruim 3 000 patiënten, die tot acht dagen Iscover kregen) en COMMIT (ongeveer 46 000 patiënten, die tot vier weken lang Iscover al dan niet met metoprolol kregen).
Bekeken werd bij hoeveel patiënten tijdens de studie een ader verstopt raakte, hoeveel patiënten nog een hartaanval kregen of overleden.
Welke voordelen bleek Iscover tijdens de studies te hebben?
Iscover was doeltreffender dan aspirine voor het voorkomen van nieuwe ischemische aanvallen.
Er waren 939 complicaties in de Iscover-groep en 1 020 in de aspirinegroep.
Dit komt overeen met een relatieve vermindering van het risico met 8,7% in vergelijking met aspirine.
Verlaging van het risico betekent dat minder patiënten opnieuw een ischemische aanval zullen doormaken wanneer ze Iscover toegediend krijgen, dan wanneer ze aspirine krijgen (met andere woorden, ongeveer 10 op de 1 000 patiënten zal een nieuwe ischemische aanval bespaard blijven binnen de twee jaar na het starten van de behandeling met Iscover in plaats van aspirine).
Bij het acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging was het algemene relatieve risico van een nieuwe aanval 20% lager dan in geval van placebo.
Ook kregen minder patiënten een stent geplaatst.
Bij het myocardinfarct met ST- segmentstijging kregen minder patiënten met Iscover een nieuwe aanval dan in geval van placebo (262 tegenover 377 in de CLARITY-studie, en 2 121 tegenover 2 310 in het COMMIT-onderzoek).
Iscover blijkt dus het risico van nieuwe aanvallen te verkleinen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Iscover in?
Het voornaamste risico van Iscover is bloeding.
Diarree, buikpijn en dyspepsie (indigestie of maagzuur) komen vaak voor (1 tot 10% van de patiënten).
Andere bijwerkingen komen zelden voor.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Iscover.
Iscover mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor clopidogrel of een van de andere bestanddelen, aan mensen die lijden aan een ernstige leverziekte of aan een ziekte die bloedingen kan veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van beperkende voorwaarden.
Waarom is Iscover goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Iscover groter waren dan de risico’ s voor atherothrombotische patiënten.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Iscover.
Overige informatie over Iscover:
De Europese Commissie heeft op 15 juli 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Iscover verleend aan Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.
De handelsvergunning werd op 15 juli 2003 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Iscover.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer EU/1/98/070/001a EU/1/98/070/001b EU/1/98/070/002a EU/1/98/070/002b EU/1/98/070/003a EU/1/98/070/003b EU/1/98/070/004a EU/1/98/070/004b EU/1/98/070/005a EU/1/98/070/005b EU/1/98/070/006a EU/1/98/070/006b EU/1/98/070/007a EU/1/98/070/007b EU/1/98/070/008 EU/1/98/070/009 EU/1/98/070/010 EU/1/98/070/011a EU/1/98/070/011b
Fantasienaam Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover Iscover
Sterkte 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg 75 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) blisterverpakking (alu/alu)
Verpakkingsgrootte 28 28 50 50 84 84 100 100 30 30 90 90 14 14 4x1 30 x 1 100 x 1 7 7
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Iscover 75 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, rond, biconvex met de inscriptie “ 75” op één zijde en “ 1171” op de andere zijde.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Clopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:
• Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
• Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder
Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde
patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
• Volwassenen en ouderen
Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel.
Bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).
Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.
De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
2
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.
Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.
Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.
Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
• Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.
• Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
• Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. • Ernstige leverfunctiestoornis. • Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).
Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s) inclusief Cox-2 remmers.
De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.
De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.
De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.
Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.
Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.
TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische
3 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.
TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.
Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
De ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Iscover bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).
Glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur (ASA):
ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.
Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.
Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.
De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.
Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.
Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
4 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.
Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.
Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.
Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.
Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.
De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.
Als voorzorgsmaatregel mag borstvoeding tijdens de behandeling met Iscover niet voortgezet worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.
De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.
Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.
Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.
Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.
5 In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.
De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.
In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:
2,6%; 100-200mg:
3,5% > 200mg:
4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:
2,0%; 100-200mg:
2,3%; > 200mg:
4,0%).
Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:
0-1 maand (clopidogrel:
9,6%; placebo:
6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:
4,5%; placebo:
2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:
3,8%; placebo:
1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:
3,2%; placebo:
1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:
1,9%; placebo:
1,0%).
Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.
5,3% placebo + ASA).
Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).
De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).
Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).
De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.
De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie, Neutropenie, leukopenie, inclusief ernstige eosinofilie neutropenie
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Serumziekte, anafylactoïde reacties
Psychische stoornissen
Hallucinaties, verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn
smaakstoornissen
6
gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen
oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie
Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie
Retroperitoneale bloeding
Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest
Huid- en onderhuidaandoeningen
Kneuzing
Rash, pruritus, huidbloeding (purpura)
Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op plaats van injectie
Koorts
Onderzoeken
Verlengde bloedingstijd,
7 gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes
4.9 Overdosering
Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.
Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.
Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:
B01AC04.
Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.
Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.
Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.
Clopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.
De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.
Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.
Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.
Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte
De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).
De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.
In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.
8 Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.
In de “ intention to treat” analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:
0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:
0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemischeaanval.
De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).
In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).
Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).
Bovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ≤ 75 jaar.
Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.
Acuut coronair syndroom
De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.
De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.
De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/ dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.
De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.
In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/ IIIa receptor antagonist.
Bij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).
Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:
8,6 tot 33,4), 32% (CI:
12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:
- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van
1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.
Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:
24,3%, 57,5%) en van GPIIb/ IIIa antagonisten
9 (RRR = 18,2%; CI:
6,5%, 28,3%).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.
Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].
Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.
Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).
Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem.
De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.
De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).
De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.
De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/ dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/ dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.
De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.
Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.
Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.
De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ≥ 65 jaar.
In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:
68,7%, niet fibrinespecifiek:
31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.
Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:
24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.
Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).
De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.
De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.
De
10 patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ≥ 60 jaar (26% ≥ 70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).
Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.
Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.
De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.
Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.
De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma.
De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.
Clopidogrel is een prodrug.
De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.
De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.
De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.
Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.
Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).
Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).
De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.
Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.
De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.
Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.
Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een “ single and multiple dose” studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).
Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.
De Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.
De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
11 Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.
Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.
Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.
Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.
Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.
Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.
Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Omhulling:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De PVC/ PVDC/ Aluminium blisters:
Bewaren beneden 30°C.
12 Volledig aluminium blisters:
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7,14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.
PVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 070/ 001a - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 001b - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 002a - Doos met 50x1 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 002b- Doos met 50x1 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 003a - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 003b - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 004a - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 004b - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 005a - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 005b - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 006a - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 006b - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 007a - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 007b - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 011a- Doos met 7 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 98/ 070/ 011b- Doos met 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 juli 1998 Datum van laatste herniewing:
15 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Iscover 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, langwerpig met de inscriptie “ 300” op één zijde en “ 1332” op de andere zijde.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Clopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:
• Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
• Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder
Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde
patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
• Volwassenen en ouderen
Deze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf: de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).
Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.
De optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en
14 met of zonder trombolytica.
Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.
Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.
Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Voor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmalige dosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel.
Voor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar.
• Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.
• Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
• Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. • Ernstige leverfunctiestoornis. • Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/ of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).
Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/ IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s) inclusief Cox-2 remmers.
De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/ of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.
De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.
De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/ zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.
Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/ zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/ haar arts dient te melden.
Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.
TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische
15 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.
TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.
Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
De ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Iscover bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).
Glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur (ASA):
ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.
Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.
Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.
Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.
De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.
Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.
Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
16 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.
Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.
Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.
Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.
Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.
De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/ IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.
Als voorzorgsmaatregel mag borstvoeding tijdens de behandeling met Iscover niet voortgezet worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.
De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.
Globaal was clopidogrel 75 mg/ dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/ dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.
Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.
17 Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.
In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.
De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.
In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:
2,6%; 100-200mg:
3,5% > 200mg:
4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:
2,0%; 100-200mg:
2,3%; > 200mg:
4,0%).
Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:
0-1 maand (clopidogrel:
9,6%; placebo:
6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:
4,5%; placebo:
2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:
3,8%; placebo:
1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:
3,2%; placebo:
1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:
1,9%; placebo:
1,0%).
Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.
5,3% placebo + ASA).
Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).
De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).
Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).
De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.
De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/ Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie
Neutropenie, inclusief ernstige neutropenie
Trombotische trombocytopenisch e purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Serumziekte, anafylactoïde reacties
Psychische stoornissen
Hallucinaties, verwardheid
18 Systeem/ Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid
smaakstoornissen
Oogaandoeningen
oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie
Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie
Retroperitoneale bloeding
Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest
Huid- en onderhuidaandoeningen
Kneuzing
Rash, pruritus, huidbloeding (purpura)
Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio-oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus
19 Systeem/ Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
zeer zelden
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op plaats van injectie
Koorts
Onderzoeken
Verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes
4.9 Overdosering
Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.
Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.
Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:
B01AC04.
Clopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.
Biotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.
Clopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.
Clopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.
De bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.
Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.
Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.
Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en
20 waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte
De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).
De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/ dag of ASA 325 mg/ dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.
In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.
Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.
In de “ intention to treat” analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:
0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:
0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.
De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).
In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).
Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).
Bovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ≤ 75 jaar.
Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.
Acuut coronair syndroom
De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.
De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.
De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.
De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.
In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist.
Bij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd
21 vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).
Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:
8,6 tot 33,4), 32% (CI:
12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:
- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van
1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.
Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:
24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:
6,5%, 28,3%).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.
Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].
Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.
Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).
Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem.
De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.
De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).
De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.
De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n =1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.
De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.
Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.
Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.
De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ≥ 65 jaar.
In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:
68,7%, niet fibrinespecifiek:
31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.
22 Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:
24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.
Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).
De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.
De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.
De patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ≥ 60 jaar (26% ≥ 70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).
Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.
Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.
De plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.
Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.
De voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma.
De maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.
Clopidogrel is een prodrug.
De actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.
De oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.
De actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.
Deze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.
Bij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).
Clopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).
De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.
Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.
De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.
Hoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%)
23 dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.
Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een “ single and multiple dose” studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).
Een dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.
De Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.
De plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.
Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.
Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.
Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.
Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.
Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.
Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Omhulling:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172)
24 Carnauba-was
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 070/ 008 – Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 98/ 070/ 009 – Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 98/ 070/ 010 – Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 juli 1998 Datum van laatste hernieuwing:
15 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
25 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
26 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
- Iscover 75 mg filmomhulde tabletten
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de l’ Europe F-21800 Quétigny Frankrijk
Sanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT – UK Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
- Iscover 300 mg filmomhulde tabletten
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 gedateerd op 25 september 2007 in
27 Module 1.8.1. van de Vergunningsaanvraag, passend en functionerend is vóór en terwijl het geneesmiddel op de markt is.
28 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
29 A.
ETIKETTERING
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos van 7,14, 28, 30, 50x1, 84, 90 of 100 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Iscover 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
31 Bewaren beneden 30Ë C (voor PVC/ PVDC/ Aluminium blisters) Geen speciale bewaarcondities (voor volledig aluminium blisters)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 070/ 001a 28 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 001b 28 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 002a 50x1 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 002b 50x1 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 003a 84 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 003b 84 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 004a 100 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 004b 100 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 005a 30 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 005b 30 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 006a 90 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 006b 90 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 007a 14 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 007b 14 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 011a 7 tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 011b 7 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
(België)
Lot
{nummer}
(Nederland) Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Iscover 75 mg
32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 7, 14, 28 of 84 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Iscover 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
(België) (Nederland)
Lot Charge
5.
OVERIGE
Kalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo
Week 1 Week 2 Alleen voor dozen van 14, 28 en 84 tabletten Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 30, 50x1, 90 of 100 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Iscover 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
(België) (Nederland)
Lot Charge
5.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Iscover 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4x1 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tabletten 100x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
35 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 070/ 008 4x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 009 30x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 98/ 070/ 010 100x1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
(België) Lot:
(Nederland) Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
Iscover 300 mg
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
(dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Iscover 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
(België) Lot:
(Nederland) Charge
5.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Iscover 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogeens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Iscover en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Iscover inneemt 3.
Hoe wordt Iscover ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Iscover 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ISCOVER EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Iscover behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.
Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.
Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).
Iscover wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).
U hebt Iscover voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:
- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en
- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als
perifere arteriële aandoening, of
- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als “ instabiele angina” of “ myocard infarct”
(hartaanval).
Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.
Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ISCOVER INNEEMT
Neem Iscover niet in
• als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Iscover • als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen 39 • als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
Als u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Iscover inneemt.
Wees extra voorzichtig met Iscover Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Iscover inneemt, dit aan uw arts te melden: • als u een risico op bloedingen hebt zoals: − een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) − een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) − een recente ernstige verwonding − een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) − een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen. • als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). • als u een ander soort geneesmiddel inneemt (zie ” Inname met andere geneesmiddelen”). • als u een nier- of leveraandoening hebt.
Terwijl u Iscover inneemt: • dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. • dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie “ MOGELIJKE BIJWERKINGEN”). • als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie “ MOGELIJKE BIJWERKINGEN”). • uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. • wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek “ MOGELIJKE BIJWERKINGEN” van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Iscover is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.
Inname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Iscover beïnvloeden of vice versa.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.
Het gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Iscover wordt niet aanbevolen.
U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.
Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Iscover in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.
Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur
40 (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.
Inname van Iscover met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.
Iscover kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.
Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Iscover inneemt.
Als u zwanger wordt terwijl u Iscover gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.
Bij inname van Iscover, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Iscover wordt beïnvloed.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Iscover Iscover bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Gehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.
3.
HOE WORDT ISCOVER INGENOMEN
Volg bij inname van Iscover nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Iscover (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Iscover 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.
U dient Iscover net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van Iscover heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Iscover in te nemen Als u vergeet een tablet Iscover in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.
Als het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Voor de verpakkingen van 7,14, 28 en 84 tabletten, kunt u de dag waarop u voor het laatst een tablet Iscover hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.
41 Als u stopt met het innemen van Iscover Stop de behandeling niet.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u de behandeling beëindigd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Iscover bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
- koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid.
Deze zijn mogelijk te wijten aan een
zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen.
- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al
dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie “ Wees extra voorzichtig met Iscover”).
- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.
Dit kunnen
tekenen zijn van een allergische reactie.
De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Iscover worden gemeld zijn bloedingen.
De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.
In een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.
Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Iscover Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie “ Wees extra voorzichtig met Iscover”).
Andere bijwerkingen die bij Iscover werden gemeld, zijn:
Frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):
Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.
Niet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.
Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):
Draaierigheid.
Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):
Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties; zwelling in de mond, bladderen van de huid, huidallergie; ontsteking van de mond (stomatitis); bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.
42 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ISCOVER
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Iscover niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.
Raadpleeg debewaarcondities op de buitenverpakking.
Indien Iscover geleverd wordt in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters:
Bewaren beneden 30°C.
Indien Iscover geleverd wordt in volledig aluminium blisters:
Er zijn geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Iscover niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Iscover Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.
Elke tablet bevat 75 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).
De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.
Hoe ziet Iscover er uit en wat is de inhoud van de verpakking Iscover 75 mg tabletten zijn ronde, bol aan beide zijden, roze filmomhulde tabletten met op één zijde van de tablet het getal "75" en op de andere zijde het getal "1171".
Ze worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium of in volledig aluminium blisters of 50x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk Fabrikanten:
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk en/ of Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Verenigd Koninkrijk en/ of Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de l’ Europe, F-21800 Quétigny, Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
43 België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ»: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
44 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Iscover 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Iscover en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Iscover inneemt 3.
Hoe wordt Iscover ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Iscover 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ISCOVER EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Iscover behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.
Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.
Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).
Iscover wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).
U hebt Iscover voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:
- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en
- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als
perifere arteriële aandoening of
- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als “ instabiele angina” of “ myocardinfarct”
(hartaanval).
Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.
Uw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ISCOVER INNEEMT
Neem Iscover niet in: • als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Iscover • als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen • als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
46 Als u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Iscover inneemt.
Wees extra voorzichtig met Iscover Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Iscover inneemt, dit aan uw arts te melden: • als u een risico op bloedingen hebt zoals: − een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) − een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) − een recente ernstige verwonding − een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) − een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen. • als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). • als u een ander soort geneesmiddel inneemt (zie ” Inname in combinatie met andere geneesmiddelen”). • als u een nier- of leveraandoening hebt.
Indien er een chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) gepland is, dient u uw arts op de hoogte te brengen dat u Iscover neemt.
Terwijl u Iscover inneemt: • dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. • dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of ueen medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie “ MOGELIJKE BIJWERKINGEN”). • als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie “ MOGELIJKE BIJWERKINGEN”). • uw arts kan een bloedonderzoek aanvragen. • wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek “ MOGELIJKE BIJWERKINGEN” van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Iscover is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.
Inname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Iscover beïnvloeden of vice versa.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.
Het gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Iscover wordt niet aanbevolen.
U dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine of een ander geneesmiddel, dat gebruikt wordt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.
47 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Iscover in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.
Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.
Inname van Iscover met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.
Iscover kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.
Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Iscover inneemt.
Als u zwanger wordt terwijl u Iscover gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.
Bij inname van Iscover, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Iscover wordt beïnvloed.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Iscover Iscover bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Gehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.
3.
HOE WORDT ISCOVER INGENOMEN
Volg bij het innemen van Iscover nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Iscover (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering is één tablet Iscover 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.
U dient Iscover net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van Iscover heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
48 Zoals alle geneesmiddelen kan Iscover bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
- koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid.
Deze zijn mogelijk te wijten aan een
zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen.
- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al
dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie “ Wees extra voorzichtig met Iscover”).
- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.
Dit kunnen
tekenen zijn van een allergische reactie.
De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten) die met Iscover worden gemeld zijn bloedingen.
De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.
In een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.
Als u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Iscover Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.
Dit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel.
Bij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.
Als u echter enige twijfel hebt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie “ Wees extra voorzichtig met Iscover”).
Andere bijwerkingen die bij Iscover werden gemeld, zijn:
Frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):
Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.
Niet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.
Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):
Draaierigheid.
Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):
Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties; zwelling in de mond, bladderen van de huid, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ISCOVER
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Iscover niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.
Dit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Iscover niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
49 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Iscover Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.
Elke tablet bevat 300 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).
De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.
Hoe ziet Iscover er uit en wat is de inhoud van de verpakking Iscover 300 mg tabletten zijn langwerpige, roze, filmomhulde tabletten met op één zijde het getal ‘ 300’ en op de andere zijde het getal ‘ 1332’.
Ze worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 4x1, 30x1 en 100x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor in het handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk Fabrikanten:
Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk
50 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ»: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
51 Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
52