BIJLAGE IV
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel worden geïmplementeerd:
1.
De lidstaten moeten de details van de waarschuwingskaart voor patiënten overeenkomen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, die deze waarschuwingskaart bij elke zending Ranexa rechtstreeks aan de apotheek moet leveren.
Aan de apotheker moet worden verzocht om de waarschuwingskaart voor patiënten tegelijk met het uitgeven van Ranexa aan elke patiënt te leveren.
De waarschuwingskaart voor patiënten moet de volgende belangrijke boodschappen bevatten:
Informatie voor medewerkers in de gezondheidszorg De waarschuwingskaart voor patiënten moet de volgende informatie voor medewerkers in de gezondheidszorg met betrekking tot Ranexa bevatten: • Dat de samenvatting van de productkenmerken van Ranexa moet worden geraadpleegd voordat aan de patiënt een geneesmiddel wordt voorgeschreven, omdat er mogelijk interacties tussen geneesmiddelen kunnen plaatsvinden die in overweging moeten worden genomen.
• Ranexa is gecontraïndiceerd bij patiënten met: • krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, hiv- proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) • antiaritmica klasse Ia (bv. kinidine) of klasse III (bv. dofetilide, sotalol) anders dan amiodaron
• Een dosisreductie van Ranexa kan noodzakelijk zijn in combinatie met: • Matige CYP3A4-remmers (bv. diltiazem, erytromycine, fluconazol) • P-gp-remmers (bv. ciclosporine, kinidine, verapamil)
• Voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven van Ranexa aan patiënten: • die bepaalde andere geneesmiddelen gebruiken die in de productinformatie zijn vermeld • bij aanwezigheid van bepaalde andere risicofactoren die in de productinformatie zijn vermeld
• Informeer de patiënt over de mogelijkheid van interacties met andere voorgeschreven geneesmiddelen en instrueer de patiënt om contact op te nemen met zijn/haar arts in geval van duizeligheid, misselijkheid of braken.
Informatie voor patiënten De waarschuwingskaart voor patiënten moet de volgende belangrijke informatie voor de patiënt bevatten: • Dat de kaart aan elke arts die bij de behandeling van de patiënt betrokken is, moet worden getoond
• Dat de patiënt voorafgaand aan de behandeling met Ranexa aan zijn/haar arts moet vertellen of een van de volgende punten op hem/haar van toepassing is: • nierproblemen • leverproblemen • ooit een afwijkend elektrocardiogram (ECG) gehad • gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie, een bacteriële of schimmelinfectie, hiv-infectie, depressie of hartritmestoornissen • Gebruik van het kruidenmiddel Sint-Janskruid • Gebruik van een anti-allergicum.
Pagina 2 van 3 • Dat de patiënt tijdens behandeling met Ranexa: • geen grapefruitsap mag drinken • de arts moet bellen als de patiënt zich duizelig of misselijk voelt, ziek wordt of onverwachte symptomen ervaart na starten met Ranexa.
• Dat voor aanvullende informatie moet worden verwezen naar de bijsluiter bij Ranexa.
• Ervoor te zorgen dat de patiënt bij elk bezoek aan een medische zorgverlener een lijst van al zijn/haar andere geneesmiddelen bij zich heeft.
Pagina 3 van 3
European Medicines Agency
EMEA/H/C/805
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
RANEXA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Ranexa?
Ranexa is een geneesmiddel dat de werkzame stof ranolazine bevat.
Het is verkrijgbaar als ovale tabletten met verlengde afgifte (blauw:
375 mg; oranje:
500 mg; groen:
750 mg). ‘ Verlengde afgifte’ wil zeggen dat ranolazine langzaam, over een periode van een aantal uren uit de tablet wordt afgegeven.
Wanneer wordt Ranexa voorgeschreven?
Ranexa wordt gebruikt bij de behandeling van stabiele angina pectoris (pijn op de borst veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart).
Het wordt gebruikt als toevoeging aan een bestaande behandeling bij patiënten bij wie de ziekte niet adequaat onder controle gehouden kan worden met andere geneesmiddelen voor angina pectoris, zoals bètablokkers of calciumantagonisten, of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet mogen nemen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ranexa gebruikt?
De aanbevolen aanvangsdosis van Ranexa is 375 mg tweemaal daags.
Na twee tot vier weken moet de dosis verhoogd worden naar 500 mg tweemaal daags en vervolgens naar 750 mg tweemaal daags, afhankelijk van de reactie van de patiënt.
De maximale dosis is 750 mg tweemaal daags.
Het kan nodig zijn de dosis te verlagen voor patiënten die bepaalde bijwerkingen vertonen.
Verhogingen van de dosis moeten zorgvuldig worden uitgevoerd bij ouderen, bij patiënten die minder dan 60 kg wegen en bij patiënten met nier-, lever- en hartproblemen.
Ranexa-tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen en mogen niet worden gebroken, fijngemaakt of gekauwd.
Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het is van belang patiënten aan wie Ranexa wordt toegediend een ‘ waarschuwingsformulier’ te geven waarop de belangrijkste veiligheidsinformatie over het middel staat samengevat.
Hoe werkt Ranexa?
Van de werkzame stof van Ranexa, ranolazine, wordt vermoed dat deze de stroom natriumionen naar de cellen van de hartspier vermindert.
Dit heeft invloed op de activiteit van speciale kanalen op het celoppervlak, de zogeheten ‘ natriumafhankelijke calciumkanalen’ waardoor calciumionen normaliter de cellen binnenkomen; als gevolg daarvan wordt het aantal calciumionen dat in de cellen terechtkomt
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 20089.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. verlaagd.
Calciumionen zorgen ervoor dat de hartspier samentrekt.
Door de calciumstroom naar de cellen te verminderen, draagt ranozaline vermoedelijk bij tot ontspanning van de hartspier, waardoor de bloedstroom naar de hartcellen verbetert en de symptomen van angina pectoris worden verlicht.
Hoe is Ranexa onderzocht?
De werking van Ranexa werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Ranexa is eerst onderzocht in een hoofdstudie met in totaal 823 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 64 jaar die ten minste gedurende drie maanden angina pectoris hadden gehad.
Twee doses Ranexa (750 mg en 1000 mg tweemaal daags) werden vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) als toevoeging aan de gewoonlijk gebruikte geneesmiddelen voor angina pectoris (atenolol, amlodipine of diltiazem).
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid ervan was de inspanningstijd van patiënten na 12 weken behandeling in vergelijking met de inspanningstijd vóór de behandeling.
Welke voordelen bleek Ranexa tijdens de studies te hebben?
Ranexa bleek werkzamer te zijn dan placebo omdat de patiënten zich langer konden inspannen.
Bij aanvang van de studie konden patiënten zich ongeveer 7 minuten inspannen.
Na 12 weken extra behandeling met Ranexa in beide doses was de inspanningsduur verhoogd met gemiddeld 1 minuut en 56 seconden terwijl bij toevoeging van placebo deze duur was toegenomen met 1 minuut en 32 seconden.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Ranexa in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Ranexa (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn duizeligheid, hoofdpijn, constipatie, braken, misselijkheid en asthenie (zwakte).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Ranexa.
Ranexa mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ranolazine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of matige tot ernstige leverproblemen.
Ranexa mag evenmin worden gebruikt door patiënten die andere geneesmiddelen innemen die op dezelfde manier worden afgebroken als ranozaline, of bepaalde andere geneesmiddelen die gebruikt worden om het hartritme te corrigeren.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst.
Waarom is Ranexa goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de werkzaamheid van Ranexa voor het verlichten van de symptomen van patiënten met stabiele angina pectoris matig is, maar dat het van waarde zou kunnen zijn voor patiënten die geen volledige respons hebben op andere middelen voor de behandeling van angina pectoris.
Het Comité heeft besloten dat de voordelen van Ranexa groter zijn dan de risico’ s ervan als aanvullende behandeling van de symptomen van patiënten met stabiele angina pectoris, die niet op adequate wijze gereguleerd kunnen worden of eerstelijns anti-angineuze middelen (zoals bètablokkers en calciumantagonisten) niet verdragen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ranexa.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Ranexa te waarborgen?
De firma die Ranexa vervaardigt, zal de tekst vaststellen van het waarschuwingsformulier voor patiënten in alle lidstaten en ervoor zorgen dat het formulier wordt gezonden naar alle apotheken die Ranexa verkopen.
Het formulier zal informatie bevatten voor patiënten en gezondheidswerkers met uitleg over het veilige gebruik van het middel.
Overige informatie over Ranexa:
De Europese Commissie heeft op 9 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Latixa verleend.
De naam van het middel werd op 11 augustus 2008 gewijzigd in Ranexa.
De houder van de handelsvergunning is Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ranexa.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
3/3
EU-nummer EU/1/08/462/001 EU/1/08/462/002 EU/1/08/462/003 EU/1/08/462/004 EU/1/08/462/005 EU/1/08/462/006 EU/1/08/462/007 EU/1/08/462/008 EU/1/08/462/009 EU/1/08/462/010 EU/1/08/462/011 EU/1/08/462/012
Fantasienaam Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa Ranexa
Sterkte 375 mg 375 mg 500 mg 500 mg 750 mg 750 mg 375 mg 375 mg 500 mg 500 mg 750 mg 750 mg
Farmaceutische vorm Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte Tablet met verlengde afgifte
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Fles (HDPE) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Fles (HDPE) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Fles (HDPE) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
Verpakkingsgrootte 60 tabletten 60 tabletten 60 tabletten 60 tabletten 60 tabletten 60 tabletten 30 tabletten 100 tabletten 30 tabletten 100 tabletten 30 tabletten 100 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 375 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 375 mg ranolazine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte Lichtblauwe ovaalvormige tablet met aan één kant de inscriptie CVT375.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ranexa is geïndiceerd als extra therapie voor de symptomatische behandeling van patiënten met stabiele angina pectoris die onvoldoende kunnen worden gereguleerd door eerstelijns anti-angineuze therapieën (zoals bètablokkers en/of calciumantagonisten) of deze niet verdragen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Patiënten moeten de bijsluiter van Ranexa ontvangen, samen met de waarschuwingskaart voor patiënten en patiënten moeten de instructie krijgen dat zij de waarschuwingskaart voor patiënten en de lijst met geneesmiddelen bij elk bezoek aan een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg laten zien.
Ranexa is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte van 375 mg, 500 mg en 750 mg.
Volwassenen: de aanbevolen startdosis Ranexa is tweemaal daags 375 mg.
Na 2– 4 weken moet de dosis worden getitreerd tot tweemaal daags 500 mg en, afhankelijk van de reactie van de patiënt, verder worden getitreerd tot aan een aanbevolen maximale dosis van tweemaal daags 750 mg (zie rubriek 5.1).
Als een patiënt behandelingsgerelateerde bijwerkingen ervaart (zoals duizeligheid, misselijkheid of braken), kan het omlaag titreren van Ranexa tot aan tweemaal daags 500 mg of 375 mg noodzakelijk zijn.
Als de symptomen na dosisreductie niet verdwijnen, moet de behandeling worden gestaakt.
Gelijktijdige behandeling met remmers van CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp): bij patiënten die met matig sterke CYP3A4-remmers (bv. diltiazem, fluconazol, erytromycine) of P-gp-remmers (bv. verapamil, ciclosporine) worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige gebruik van krachtige CYP3A4-remmers is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Nierfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30– 80 ml/min) wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Leverfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
2 Ouderen: bij oudere patiënten moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubriek 4.4).
Bij ouderen kan de blootstelling aan ranolazine groter zijn als gevolg van de leeftijdsgerelateerde daling van de nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Bij ouderen was de incidentie van bijwerkingen hoger (zie rubriek 4.8).
Laag gewicht: bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) was de incidentie van bijwerkingen hoger.
Bij patiënten met een laag gewicht moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Hartfalen: bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III– IV) moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
Ranexa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ranexa-tabletten moeten in zijn geheel worden ingenomen en mogen niet worden fijngemaakt, gebroken of gekauwd.
Ze mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van antiaritmica klasse Ia (bv. kinidine) of klasse III (bv. dofetilide, sotalol) anders dan amiodaron.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of omhoog titreren van ranolazine bij patiënten bij wie een verhoogde blootstelling wordt verwacht: • bij gelijktijdige gebruik van matig sterke CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5) • bij gelijktijdige gebruik van P-gp-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5) • bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2) • bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30– 80 ml/min) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij ouderen (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III– IV) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met een combinatie van deze factoren wordt een extra verhoging van de blootstelling verwacht.
Waarschijnlijk treden er dosisafhankelijke bijwerkingen op.
Als Ranexa wordt gebruikt bij patiënten bij wie sprake is van een combinatie van verschillende van deze factoren, dan moeten deze patiënten frequent worden gecontroleerd op bijwerkingen, en als dit nodig blijkt te zijn moet de dosis worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt.
Het risico dat een hogere blootstelling in deze verschillende subgroepen leidt tot bijwerkingen is hoger bij patiënten bij wie de CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) dan bij patiënten met CYP2D6-metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM) (zie rubriek 5.2).
De voorzorgsmaatregelen hierboven zijn gebaseerd op het risico bij een CYP2D6-SM-patiënt, en zijn nodig wanneer de CYP2D6-status onbekend is.
De noodzaak voor voorzorgsmaatregelen is bij patiënten met een CYP2D6-UM-status lager.
Als de CYP2D6-status van de patiënt is vastgesteld (bv. door genotypering) of bij patiënten waarvan al bekend was dat de status UM is, kan Ranexa met
3 voorzichtigheid worden gebruikt wanneer deze patiënten een combinatie van verschillende van de hierboven vermelde risicofactoren hebben.
QT-prolongatie: een op de populatie gebaseerde analyse van gecombineerde gegevens van patiënten en gezonde vrijwilligers toonde aan dat de helling van de relatie tussen plasmaconcentratie en QTc werd berekend op 2,4 msec per 1000 ng/ml, wat ongeveer gelijk is aan een stijging van 2 tot 7 msec over het plasmaconcentratiebereik voor tweemaal daags ranolazine 500 tot 1000 mg.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met congenitaal lange-QT-syndroom in hun voorgeschiedenis of met lange-QT-syndroom in hun familiegeschiedenis, bij patiënten van wie bekend is dat ze een QT-intervalprolongatie hebben verworven en bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die de QTc-interval beïnvloeden (zie ook rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen: van gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren wordt verwacht dat dit leidt tot een gebrekkige werkzaamheid.
Ranexa mag niet worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St.
Janskruid) (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis: de nierfunctie neemt met de leeftijd af en daarom is het tijdens behandeling met ranolazine belangrijk dat de nierfunctie regelmatig wordt gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De effecten van andere geneesmiddelen op ranolazine
CYP3A4- of P-gp-remmers: ranolazine is een substraat van cytochroom CYP3A4.
Remmers van CYP3A4 verhogen de plasmaconcentraties van ranolazine.
Het potentieel voor dosisgerelateerde bijwerkingen (bv. misselijkheid, duizeligheid) kan bij hogere plasmaconcentraties ook toenemen.
Door gelijktijdige behandeling met tweemaal daags ketoconazol 200 mg steeg de AUC van ranolazine met een factor 3 tot 3,9 tijdens behandeling met ranolazine.
Het combineren van ranolazine met krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Grapefruitsap is ook een krachtige CYP3A4-remmer.
Diltiazem (180 tot 360 mg per dag), een matig sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakt dosisafhankelijke stijgingen, met een factor 1,5 tot 2,4, van de gemiddelde steady-state-concentraties van ranolazine.
Bij patiënten die met diltiazem of andere matig sterke CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, fluconazol) worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen.
Omlaag titreren van Ranexa kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ranolazine is een substraat voor P-gp.
Remmers van P-gp (bv. ciclosporine, kinidine, verapamil) verhogen de plasmawaarden van ranolazine.
Verapamil (driemaal daags 120 mg) verhoogt de steady- state-concentraties van ranolazine met een factor 2,2.
Bij patiënten die met P-gp-remmers worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen.
Omlaag titreren van Ranexa kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
CYP3A4-inductoren: rifampicine (eenmaal daags 600 mg) verlaagt de steady-state-concentraties van ranolazine met ongeveer 95%.
Er mag niet met de behandeling met Ranexa worden gestart tijdens toediening van inductoren van CYP3A4 (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St.
Janskruid) (zie rubriek 4.4).
CYP2D6-remmers: ranolazine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, daarom kunnen remmers van dit enzym de plasmaconcentraties van ranolazine doen stijgen.
De krachtige CYP2D6- remmer paroxetine verhoogde, bij een dosis van 20 mg per dag, de steady-state-plasmaconcentraties van twee maal daags 1000 mg ranolazine met gemiddeld een factor 1,2.
Er is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Bij het dosisniveau van tweemaal daags 500 mg kan gelijktijdige toediening van
4 een krachtige remmer van CYP2D6 resulteren in een stijging van de AUC van ranolazine met ongeveer 62%.
De effecten van ranolazine op andere geneesmiddelen
Ranolazine is een matige tot krachtige remmer van P-gp en een lichte remmer van CYP3A4, en het is mogelijk dat het de plasmaconcentraties van P-gp- of CYP3A4-substraten verhoogd.
De distributie in weefsel van geneesmiddelen die door P-gp worden getransporteerd kan toenemen.
Uit de beschikbare gegevens blijkt dat ranolazine een lichte remmer van CYP2D6 is.
De blootstelling van CYP2D6-substraten (bv. tricyclische antidepressiva en antipsychotica) kan tijdens gelijktijdige toediening van Ranexa stijgen, en het kan dan ook nodig zijn om de doses van deze geneesmiddelen te verlagen.
Het potentieel voor remming van CYP2B6 is niet beoordeeld.
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van CYP2B6-substraten (bv. bupropion, efavirenz, cyclofosfamide).
Digoxine: bij gelijktijdige toediening van Ranexa en digoxine werd een stijging van de digoxineconcentraties in plasma met gemiddeld een factor 1,5 gemeld.
Daarom moeten de digoxinewaarden na initiatie en beëindiging van behandeling met Ranexa worden bewaakt.
Simvastatine: het metabolisme en de klaring van simvastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A4.
Twee maal daags 1000 mg Ranexa verhoogde de plasmaconcentraties van simvastatine lacton, simvastatinezuur en de HMG-CoA reductaseremmeractiviteit met een factor 1,4 tot 1,6.
Er is een theoretisch risico dat gelijktijdige behandeling met ranolazine en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de QTc-interval verlengen, mogelijk een farmacodynamische interactie veroorzaakt en dat dit het mogelijke risico van ventriculaire aritmieën vergroot.
Voorbeelden van zulke geneesmiddelen zijn onder meer bepaalde antihistamines (bv. terfenadine, astemizol, mizolastine), bepaalde antiaritmiegeneesmiddelen (bv. kinidine, disopyramide, procaïnamide), erytromycine en tricyclische antidepressiva (bv. imipramine, doxepine, amitriptyline).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ranolazine bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap en de ontwikkeling van het embryo/de foetus (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Ranexa dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding: het is niet bekend of ranolazine wordt uitgescheiden in moedermelk.
De excretie van ranolazine in melk is niet in onderzoek bij dieren bestudeerd.
Ranexa mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ranexa op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ranexa kan duizeligheid en wazig zien veroorzaken (zie rubriek 4.8), wat de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen bij patiënten die Ranexa ontvangen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en ontwikkelen zich vaak gedurende de eerste twee weken van de behandeling.
Deze bijwerkingen werden gemeld tijdens fase III van het klinisch ontwikkelingsprogramma, waarbij in totaal 1030 patiënten met chronische angina pectoris met Ranexa werden behandeld.
5 De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat zij samenhangen met de behandeling worden hieronder vermeld, ingedeeld naar lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, verminderde eetlust, dehydratie.
Psychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid.
Zelden: desoriëntatie.
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn.
Soms: lethargie, syncope, hypo-esthesie, slaperigheid, tremor, posturale duizeligheid.
Zelden: amnesie, verlaagd bewustzijnsniveau, bewustzijnsverlies, parosmie.
Oogaandoeningen Soms:wazig zien, visusstoornis.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo, tinnitus.
Zelden: gehoorstoornis.
Bloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypotensie Zelden: perifere kou, orthostatische hypotensie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: dyspneu, hoesten, epistaxis.
Zelden: opgezette keel.
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: constipatie, braken, misselijkheid.
Soms:buikpijn, droge mond, dyspepsie, winderigheid, maagklachten.
Zelden: pancreatitis, erosieve duodenitis, orale hypo-esthesie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: pruritus, hyperhydrose.
Zelden: allergische dermatitis, urticaria, angstzweet, huiduitslag.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: pijn in de extremiteiten, spierkrampen, gewrichtszwelling.
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: dysurie, hematurie, chromaturie.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: erectiele disfunctie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie.
Soms: vermoeidheid, perifeer oedeem.
6 Onderzoeken Soms: verhoogde creatininewaarde in bloed, verhoogde ureumwaarde in bloed, verlengde gecorrigeerde QT-interval, verhoogd aantal trombocyten of leukocyten, gewichtsverlies.
Zelden: verhoogde leverenzymwaarde.
Het bijwerkingenprofiel was over het algemeen gelijk aan dat van het MERLIN-TIMI 36-onderzoek.
Beoordelingen bij patiënten die mogelijk een verhoogd risico hebben van bijwerkingen wanneer zij worden behandeld met andere anti-angineuze geneesmiddelen, zoals patiënten met diabetes, klasse I en II hartfalen of een obstructieve aandoening van de luchtwegen, bevestigden dat deze aandoeningen niet in verband werden gebracht met klinisch relevante stijgingen in de incidentie van bijwerkingen.
Ouderen, nierfunctiestoornis en laag lichaamsgewicht: over het algemeen komen bijwerkingen vaker voor bij oudere patiënten en bij patiënten met een nierfunctiestoornis; de soorten bijwerkingen in deze subgroepen waren echter gelijk aan die in de algemene populatie werden waargenomen.
Van de vaakst gemelde bijwerkingen traden bij gebruik van Ranexa de volgende bijwerkingen bij oudere patiënten (≥ 75 jaar oud) nog vaker op dan bij jongere patiënten (< 75 jaar oud) (voor placebo gecorrigeerde frequenties): obstipatie (8% versus 5%), misselijkheid (6% versus 3%), hypotensie (5% versus 1%) en braken (4% versus 1%).
Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30-80 ml/min) in vergelijking met diegenen met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min), behoorden tot de meest gemelde bijwerkingen met de daarbij horende voor placebo gecorrigeerde frequenties: obstipatie (8% versus 4%), duizeligheid (7% versus 5%) en misselijkheid (4% versus 2%).
Over het algemeen was het soort en de frequentie van de bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) gelijk aan die van patiënten met een hoge lichaamsgewicht (> 60 kg); de voor placebo gecorrigeerde frequenties van de volgende vaak voorkomende bijwerkingen waren echter hoger bij patiënten met een lager lichaamsgewicht dan bij zwaardere patiënten: misselijkheid (14% versus 2%), braken (6% versus 1%) en hypotensie (4% versus 2%).
Laboratoriumbepalingen: bij gezonde proefpersonen en bij patiënten die met Ranexa werden behandeld zijn lichte, klinisch niet-significante, reversibele verhogingen van de serumcreatininewaarden waargenomen.
Er werd geen met deze bevindingen samenhangende renale toxiciteit waargenomen.
Een nierfunctieonderzoek bij gezonde vrijwilligers toonde een reductie in de creatinineklaring aan zonder verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid die consistent is met de remming van de renale tubulaire secretie van creatinine.
4.9 Overdosering
In een oraal verdraagbaarheidsonderzoek met een hoge dosis nam bij anginapatiënten de incidentie van duizeligheid, misselijkheid en braken op een dosisafhankelijke manier toe.
In aanvulling op deze bijwerkingen werden in een onderzoek met intraveneuze overdosis bij gezonde vrijwilligers ook diplopie, lethargie en syncope waargenomen.
In geval van een overdosis moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt en moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn.
Ongeveer 62% van de ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden en daarom is volledige klaring via hemodialyse onwaarschijnlijk.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere cardiale preparaten, ATC-code:
C01EB18
Werkingsmechanisme: het werkingsmechanisme van ranolazine is grotendeels onbekend.
Ranolazine heeft mogelijk een lichte anti-angineuze werking door remming van de late natriumstroom in
7 hartcellen.
Dit vermindert de intracellulaire natriumaccumulatie en verlaagt als gevolg daarvan de intracellulaire calciumoverbelasting.
Omdat ranolazine de late natriumstroom verlaagt, wordt aangenomen dat het deze intracellulaire ionische onbalans tijdens ischemie vermindert.
Deze daling van de cellulaire calciumoverbelasting verbetert naar verwachting de myocardiale relaxatie en verlaagt daardoor de linker ventriculaire diastolische stijfheid.
Het klinisch bewijs van remming van de late natriumstroom door ranolazine wordt geleverd door een significante verkorting van de QTc-interval en een verbetering in de diastolische relaxatie in een open-label-onderzoek met 5 patiënten met een lange- QT-syndroom (LQT3 met de SCN5A â KPQ genmutatie).
Deze effecten zijn niet afhankelijk van verandering in hartslagfrequentie, bloeddruk of vasodilatatie.
Farmacodynamische effecten
Hemodynamische effecten: in gecontroleerd onderzoek werd een minimale afname van de gemiddelde hartfrequentie (< 2 slagen per minuut) en van de gemiddelde systolische bloeddruk (< 3 mmHg) waargenomen bij patiënten die alleen met ranolazine of met ranolazine in combinatie met andere anti- angineuze geneesmiddelen werden behandeld.
Elektrocardiografische effecten: bij patiënten die met Ranexa werden behandeld zijn dosis- en plasmaconcentratiegerelateerde stijgingen van de QTc-interval (ongeveer 6 msec bij tweemaal daags 1000 mg), daling van de T-golfamplitude en in sommige gevallen ingekeepte (notched) T-golven waargenomen.
Van deze effecten van ranolazine op het oppervlakte-elektrocardiogram wordt aangenomen dat zij het gevolg zijn van remming van de snelcorrigerende kaliumstroom, die het ventriculaire actiepotentiaal verlengt en van remming van de late natriumstroom, die het ventriculaire actiepotentiaal verkort.
Een populatie-analyse van gecombineerde gegevens van 1.308 patiënten en gezonde vrijwilligers vertoonde een gemiddelde stijging van de QTc vanaf de basislijn met 2,4 msec per 1.000 ng/ml ranolazine-plasmaconcentratie.
Deze waarde is consistent met gegevens uit pivotaal klinisch onderzoek, waarbij na doses van tweemaal daags 500 en 750 mg de gemiddelde veranderingen in QTcF (correctieformule van Fridericia) vanaf de uitgangswaarde respectievelijk 1,9 en 4,9 msec waren.
De helling is groter bij patiënten met een klinisch significante leverfunctiestoornis.
In een groot uitkomstenonderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij 6.560 patiënten met UA/NSTEMI ACS werd geen verschil zien tussen Ranexa en placebo voor wat betreft het risico van overlijden door alle oorzaken (relatieve risico ranolazine:placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van ranolazine:placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0% versus 3,1%).
Er werden geen proaritmische effecten waargenomen bij 3.162 patiënten die met Ranexa werden behandeld op basis van 7-dagen Holter-monitoring in het MERLIN-TIMI 36-onderzoek.
Er was een significant lagere incidentie van aritmieën bij patiënten die met Ranexa werden behandeld (74%) versus placebo (83%), inclusief ventriculaire tachycardie ≥ 8 slagen (5% versus 8%).
Klinische werkzaamheid: in klinisch onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid van Ranexa aangetoond bij de behandeling van patiënten met chronische angina pectoris, zowel bij gebruik van uitsluitend Ranexa als wanneer het voordeel van behandeling met andere anti-angineuze middelen niet optimaal was.
In het pivotale onderzoek, CARISA, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met eenmaal daags 50 mg atenolol, eenmaal daags 5 mg amlodipine of eenmaal daags 180 mg diltiazem.
Voor het ontvangen van 12 weken behandeling met twee maal daags Ranexa 750 mg of twee maal daags Ranexa 1.000 mg of een placebo werden 823 patiënten (23% vrouwen) willekeurig ingedeeld.
Ranexa vertoonde een grotere werkzaamheid dan een placebo door bij de dalconcentratie na 12 weken bij beide onderzochte doses de inspanningstijd te verlengen wanneer deze als extra behandeling werden gebruikt.
Tussen de verschillende doses werd echter geen verschil gezien in inspanningsduur (24 seconden in vergelijking met placebo; p ≤ 0,03).
8 In vergelijk met een placebo resulteerde gebruik van Ranexa in een significante daling van het aantal anginapectorisaanvallen per week en in de consumptie van kortwerkend nitroglycerine.
Tijdens de behandeling ontwikkelde zich geen tolerantie voor ranolazine en er werd na het abrupt staken van de behandeling als reactie daarop geen stijging in de anginapectorisaanvallen waargenomen.
De verbetering in de inspanningsduur was bij vrouwen ongeveer 33% van de verbetering bij mannen bij een dosisniveau van tweemaal daags 1000 mg.
Bij mannen en vrouwen trad echter een vergelijkbare daling in de frequentie van anginapectorisaanvallen en nitroglycerineconsumptie op.
Gezien de dosisafhankelijke bijwerkingen en een vergelijkbare werkzaamheid bij tweemaal daags 750 mg en 1000 mg wordt een maximale dosis van tweemaal daags 750 mg aanbevolen.
In een tweede onderzoek, ERICA, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met eenmaal daags 10 mg amlodipine (de maximale dosis die op het etiket staat aangegeven).
Vijfhonderdvijfenzestig (565) patiënten werden gerandomiseerd aan het gedurende 1 week ontvangen van een startdosis van tweemaal daags Ranexa 500 mg of placebo, gevolgd door 6 weken behandeling met tweemaal daags 1000 mg Ranexa of placebo, in aanvulling op gelijktijdige behandeling met eenmaal daags 10 mg amlodipine.
Bovendien ontving 45% van de onderzoekspopulatie ook langwerkende nitraten.
Gebruik van Ranexa resulteerde in een significante daling van het aantal angina-pectoris-aanvallen per week (p = 0,028) en de consumptie van kortwerkend nitroglycerine (p = 0,014) in vergelijk met een placebo.
Zowel het gemiddelde aantal angina-pectoris-aanvallen als het gemiddelde aantal geconsumeerde nitroglycerinetabletten daalde met ongeveer één per week.
In het hoofdonderzoek, MARISA, dat als doel had het vaststellen van de juiste dosering, werd ranolazine als monotherapie gebruikt.
In een cross-over-onderzoek werden 191 patiënten, elk gedurende een week, willekeurig ingedeeld voor behandeling met tweemaal daags 500 mg, tweemaal daags 1.000 mg of tweemaal daags 1.500 mg Ranexa en een vergelijkbaar placebo.
Bij alle onderzochte doses was Ranexa significant beter dan een placebo bij het verlengen van de inspanningsduur, het tijdstip tot aan de anginapectorisaanval, en het tijdstip tot aan 1 mm ST- segmentdepressie, waarbij een duidelijke dosisresponsrelatie werd waargenomen.
Bij alle drie de doses ranolazine werd ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering van de inspanningsduur gezien, met 24 seconden bij tweemaal daags 500 mg tot aan 46 seconden bij tweemaal daags 1500 mg, wat een dosisgerelateerde respons laat zien.
In dit onderzoek was de inspanningsduur het langste bij de groep met 1500 mg; er was echter een disproportionele stijging van de bijwerkingen, en de dosis van 1500 mg werd niet verder onderzocht.
In een groot uitkomstenonderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij 6560 patiënten met UA/NSTEMI ACS werd geen verschil gezien tussen Ranexa en placebo wanneer dit werd toegevoegd aan een standaard medische behandeling (inclusief bètablokkers, calciumkanaalblokkers, nitraten, antitrombotica, lipideverlagende geneesmiddelen en ACE-remmers) voor wat betreft het risico van overlijden door alle oorzaken (relatieve risico ranolazine:placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van ranolazine:placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0% versus 3,1%).
Ongeveer de helft van de patiënten in MERLIN-TIMI 36 had een voorgeschiedenis met angina pectoris.
Uit de resultaten blijkt dat de inspanningsduur bij ranolazinepatiënten 31 seconden langer was dan bij placebopatiënten (p = 0,002).
De Seattle Angina Questionnaire liet significante effecten zien op verscheidene dimensies, inclusief de anginafrequentie (p < 0,001), in vergelijking met placebo behandelde patiënten.
Bij de gecontroleerde klinische onderzoeken werd een klein deel niet-blanke patiënten ingeschreven; daarom kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de werking en de veiligheid bij niet-blanke patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van Ranexa worden gewoonlijk tussen 2 en 6 uur later piekplasmaconcentraties (Cmax) waargenomen.
Over het algemeen wordt binnen 3 dagen na tweemaal daags toedienen een steady state bereikt.
9 Absorptie:
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van ranolazine na orale toediening van ranolazine-tabletten met onmiddellijke afgifte varieerde van 35 tot 50%, met grote interindividuele verschillen.
De blootstelling aan Ranexa nam méér toe dan in proportie tot de dosis.
Er was een toename met factor 2,5 tot 3 in de steady-state AUC wanneer de dosis werd verhoogd van tweemaal daags 500 mg tot tweemaal daags 1000 mg.
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers was de steady-state Cmax gemiddeld ongeveer 1770 (SD 1040) ng/ml, en was de steady- state AUC0-12 gemiddeld 13.700 (SD 8290) ng x u/ml, na een dose van tweemaal daags 500 mg.
Voedsel beïnvloedt de snelheid en de mate van absorptie van ranolazine niet.
Verdeling:
Ongeveer 62% van ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan alfa 1-zuur-glycoproteïne en enigszins aan albumine.
Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume (Vss) is ongeveer 180 l.
Eliminatie: ranolazine wordt primair via de stofwisseling geëlimineerd.
Minder dan 5% van de dosis wordt ongewijzigd in de urine en feces uitgescheiden.
Na toediening van een enkele orale dosis van 500 mg [14C]-ranolazine bij gezonde proefpersonen werd 73% van de radioactiviteit in de urine teruggevonden en 25% in de feces.
De klaring van ranolazine is dosisafhankelijk, en neemt af naarmate de dosis hoger is.
De halfwaardetijd is na intraveneuze toediening ongeveer 2– 3 uur.
De terminale halfwaardetijd bij steady state na orale toediening van ranolazine is ongeveer 7 uur, als gevolg van de door de absorptiesnelheid beperkte eliminatie.
Biotransformatie: ranolazine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd.
Bij gezonde jonge volwassenen is ranolazine verantwoordelijk voor ongeveer 13% van de radioactiviteit in plasma na een enkele orale dosis van 500 mg [14C]-ranolazine.
In humaan plasma (47 metabolieten), urine (> 100 metabolieten) en feces is een groot aantal metabolieten geïdentificeerd.
Veertien primaire routes zijn geïdentificeerd waarvan O-demethylatie en N-dealkylatie de belangrijkste zijn.
In-vitro-onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst erop dat ranolazine primair wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, maar ook door CYP2D6.
Bij tweemaal daags 500 mg is de AUC bij patiënten bij wie de CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) 62% hoger dan bij patiënten met CYP2D6 metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM).
Het hiermee overeenkomende verschil bij de dosis met tweemaal daags 1.000 mg was 25%.
Bijzondere populaties
De invloed van verschillende factoren op de farmacokinetiek van ranolazine werd beoordeeld in een farmacokinetische evaluatie van de populatie bij 928 anginapectoris-patiënten en gezonde proefpersonen.
Effecten van gender: gender had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische parameters.
Oudere patiënten: alleen leeftijd had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische parameters.
Bij ouderen kan de blootstelling aan ranolazine echter groter zijn als gevolg van de leeftijdsgerelateerde daling van de nierfunctie.
Lichaamsgewicht: in vergelijking met proefpersonen die 70 kg wegen, werd de blootstelling berekend op ongeveer een factor 1,4 hoger bij proefpersonen die 40 kg wegen.
CHF: voor CHF NYHA klasse III en IV werd een factor 1,3 hogere plasmaconcentratie berekend.
Nierfunctiestoornis: in een onderzoek waarin de invloed van de nierfunctie op de farmacokinetiek van ranolazine werd beoordeeld, was de AUC van ranolazine gemiddeld een factor 1,7 tot 2 hoger bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie.
Er was een grote interindividuele variatie in de AUC bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis.
De AUC van metabolieten nam toe met een afgenomen nierfunctie.
De AUC van
10 een farmacologisch actieve metaboliet van ranolazine was vijfmaal hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
In de farmacokinetisch populatie-analyse werd bij proefpersonen met een matig-ernstige functiestoornis (creatinineklaring 40 ml/ min) een stijging van de blootstelling aan ranolazine berekend op een factor 1,2.
Bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 10– 30 ml/ min) werd een stijging van de blootstelling aan ranolazine met een factor 1,3 tot 1,8 berekend.
De invloed van dialyse op de farmacokinetiek van ranolazine is niet geëvalueerd.
Leverfunctiestoornis: de farmacokinetiek van ranolazine is geëvalueerd bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis.
Er zijn geen gegevens bekend over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
De AUC van ranolazine werd niet beïnvloedt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, maar nam met een factor 1,8 toe bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis.
De QT-prolongatie was bij deze patiënten duidelijker aanwezig.
Pediatrische patiënten: de farmacokinetische parameters van ranolazine zijn bij de kinderen in de populatie (< 18 jaar) niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn in klinische onderzoeken weliswaar geen bijwerkingen waargenomen, maar wel bij dieren bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar waren aan klinische blootstellingsniveaus.
Het betreft de volgende bijwerkingen: ranolazine werd in verband gebracht met convulsies en een hogere mortaliteit bij ratten en honden bij plasmaconcentraties die ongeveer drie maal zo hoog waren als in de voorgestelde maximale klinische dosis.
Chronisch toxiciteitsonderzoek bij ratten wees erop dat de behandeling in verband werd gebracht met veranderingen in de bijnieren bij blootstellingsniveaus die slechts iets hoger waren dan bij klinische patiënten worden gezien.
Dit effect wordt in verband gebracht met hogere cholesterolconcentraties in plasma.
Bij de mens zijn geen vergelijkbare veranderingen geïdentificeerd.
Er werd bij mensen geen effect op de adrenocorticale as opgemerkt.
In carcinogeniciteitsonderzoek op de lange termijn bij doses ranolazine tot aan maximaal 50 mg/ kg/ dag (150 mg/ m2/ dag) bij muizen en 150 mg/ kg/ dag (900 mg/ m2/ dag) bij ratten werd geen relevante stijging van de incidentie van een tumortype gezien.
Deze doses zijn equivalent aan respectievelijk 0,1 en 0,8 maal de maximale aanbevolen humane dosis van 2 gram op basis van mg/ m2, en vertegenwoordigt de maximale verdraagbare doses bij deze diersoorten.
Tekenen van embryonale en maternale toxiciteit, maar niet van teratogeniciteit, werden bij ratten gezien bij doses ranolazine tot aan maximaal 400 mg/ kg/ dag (2400 mg/ m2/ dag) en werden bij konijnen gezien bij doses ranolazine tot aan maximaal 150 mg/ kg/ dag (1275 mg/ m2/ dag).
Deze doses vertegenwoordigen respectievelijk 2 en 1 maal de maximale aanbevolen humane dosis.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hulpstoffen voor alle ranolazine-tabletten met verlengde afgifte:
Carnaubawas Hypromellose Magnesiumstearaat Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Microkristallijne cellulose Natriumhydroxide Titaandioxide
11 Extra hulpstoffen voor de tablet van 375 mg:
Polyethyleenglycol Polysorbaat 80 Blauw nr.
2/ Indigokarmijn aluminiumpigment (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PVDC/ aluminium blisterverpakkingen met 10 tabletten per blisterstrip.
Elke verpakking bevat 3, 6, of 10 blisterstrips (30, 60, of 100 tabletten) of een HDPE-fles met 60 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International Operations Luxembourg S. A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 462/ 001 EU/ 1/ 08/ 462/ 002 EU/ 1/ 08/ 462/ 007 EU/ 1/ 08/ 462/ 008
60 tabletten in blisterverpakking 60 tabletten in fles 30 tabletten in blisterverpakking 100 tabletten in blisterverpakking
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
09 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 500 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 500 mg ranolazine.
Hulpstof: elke tablet bevat 0,12 mg azo-kleurstof E110.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte Lichtoranje ovaalvormige tablet met aan één kant de inscriptie CVT500.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ranexa is geïndiceerd als extra therapie voor de symptomatische behandeling van patiënten met stabiele angina pectoris die onvoldoende kunnen worden gereguleerd door eerstelijns anti-angineuze therapieën (zoals bètablokkers en/ of calciumantagonisten) of deze niet verdragen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Patiënten moeten de bijsluiter van Ranexa ontvangen, samen met de waarschuwingskaart voor patiënten en patiënten moeten de instructie krijgen dat zij de waarschuwingskaart voor patiënten en de lijst met geneesmiddelen bij elk bezoek aan een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg laten zien.
Ranexa is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte van 375 mg, 500 mg en 750 mg.
Volwassenen: de aanbevolen startdosis Ranexa is tweemaal daags 375 mg.
Na 2– 4 weken moet de dosis worden getitreerd tot tweemaal daags 500 mg en, afhankelijk van de reactie van de patiënt, verder worden getitreerd tot aan een aanbevolen maximale dosis van tweemaal daags 750 mg (zie rubriek 5.1).
Als een patiënt behandelingsgerelateerde bijwerkingen ervaart (zoals duizeligheid, misselijkheid of braken), kan het omlaag titreren van Ranexa tot aan tweemaal daags 500 mg of 375 mg noodzakelijk zijn.
Als de symptomen na dosisreductie niet verdwijnen, moet de behandeling worden gestaakt.
Gelijktijdige behandeling met remmers van CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp): bij patiënten die met matig sterke CYP3A4-remmers (bv. diltiazem, fluconazol, erytromycine) of P-gp-remmers (bv. verapamil, ciclosporine) worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige gebruik van krachtige CYP3A4-remmers is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Nierfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30– 80 ml/ min) wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/ min) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Leverfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
13 Ouderen: bij oudere patiënten moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubriek 4.4).
Bij ouderen kan de blootstelling aan ranolazine groter zijn als gevolg van de leeftijdsgerelateerde daling van de nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Bij ouderen was de incidentie van bijwerkingen hoger (zie rubriek 4.8).
Laag gewicht: bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) was de incidentie van bijwerkingen hoger.
Bij patiënten met een laag gewicht moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Hartfalen: bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III– IV) moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
Ranexa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ranexa-tabletten moeten in zijn geheel worden ingenomen en mogen niet worden fijngemaakt, gebroken of gekauwd.
Ze mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/ min) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van antiaritmica klasse Ia (bv. kinidine) of klasse III (bv. dofetilide, sotalol) anders dan amiodaron.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of omhoog titreren van ranolazine bij patiënten bij wie een verhoogde blootstelling wordt verwacht: • bij gelijktijdige gebruik van matig sterke CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5) • bij gelijktijdige gebruik van P-gp-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5) • bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2) • bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30– 80 ml/ min) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij ouderen (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III– IV) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met een combinatie van deze factoren wordt een extra verhoging van de blootstelling verwacht.
Waarschijnlijk treden er dosisafhankelijke bijwerkingen op.
Als Ranexa wordt gebruikt bij patiënten bij wie sprake is van een combinatie van verschillende van deze factoren, dan moeten deze patiënten frequent worden gecontroleerd op bijwerkingen, en als dit nodig blijkt te zijn moet de dosis worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt.
Het risico dat een hogere blootstelling in deze verschillende subgroepen leidt tot bijwerkingen is hoger bij patiënten bij wie de CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) dan bij patiënten met CYP2D6-metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM) (zie rubriek 5.2).
De voorzorgsmaatregelen hierboven zijn gebaseerd op het risico bij een CYP2D6-SM-patiënt, en zijn nodig wanneer de CYP2D6-status onbekend is.
De noodzaak voor voorzorgsmaatregelen is bij patiënten met een CYP2D6-UM-status lager.
Als de CYP2D6-status van de patiënt is vastgesteld (bv.
14 door genotypering) of bij patiënten waarvan al bekend was dat de status UM is, kan Ranexa met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer deze patiënten een combinatie van verschillende van de hierboven vermelde risicofactoren hebben.
QT-prolongatie: een op de populatie gebaseerde analyse van gecombineerde gegevens van patiënten en gezonde vrijwilligers toonde aan dat de helling van de relatie tussen plasmaconcentratie en QTc werd berekend op 2,4 msec per 1000 ng/ ml, wat ongeveer gelijk is aan een stijging van 2 tot 7 msec over het plasmaconcentratiebereik voor tweemaal daags ranolazine 500 tot 1000 mg.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met congenitaal lange-QT-syndroom in hun voorgeschiedenis of met lange-QT-syndroom in hun familiegeschiedenis, bij patiënten van wie bekend is dat ze een QT-intervalprolongatie hebben verworven en bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die de QTc-interval beïnvloeden (zie ook rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen: van gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren wordt verwacht dat dit leidt tot een gebrekkige werkzaamheid.
Ranexa mag niet worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St.
Janskruid) (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis: de nierfunctie neemt met de leeftijd af en daarom is het tijdens behandeling met ranolazine belangrijk dat de nierfunctie regelmatig wordt gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2).
Azo-kleurstof E102: dit geneesmiddel bevat de azo-kleurstof E110 die allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De effecten van andere geneesmiddelen op ranolazine
CYP3A4- of P-gp-remmers: ranolazine is een substraat van cytochroom CYP3A4.
Remmers van CYP3A4 verhogen de plasmaconcentraties van ranolazine.
Het potentieel voor dosisgerelateerde bijwerkingen (bv. misselijkheid, duizeligheid) kan bij hogere plasmaconcentraties ook toenemen.
Door gelijktijdige behandeling met tweemaal daags ketoconazol 200 mg steeg de AUC van ranolazine met een factor 3 tot 3,9 tijdens behandeling met ranolazine.
Het combineren van ranolazine met krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Grapefruitsap is ook een krachtige CYP3A4-remmer.
Diltiazem (180 tot 360 mg per dag), een matig sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakt dosisafhankelijke stijgingen, met een factor 1,5 tot 2,4, van de gemiddelde steady-state-concentraties van ranolazine.
Bij patiënten die met diltiazem of andere matig sterke CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, fluconazol) worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen.
Omlaag titreren van Ranexa kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ranolazine is een substraat voor P-gp.
Remmers van P-gp (bv. ciclosporine, kinidine, verapamil) verhogen de plasmawaarden van ranolazine.
Verapamil (driemaal daags 120 mg) verhoogt de steady- state-concentraties van ranolazine met een factor 2,2.
Bij patiënten die met P-gp-remmers worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen.
Omlaag titreren van Ranexa kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
CYP3A4-inductoren: rifampicine (eenmaal daags 600 mg) verlaagt de steady-state-concentraties van ranolazine met ongeveer 95%.
Er mag niet met de behandeling met Ranexa worden gestart tijdens toediening van inductoren van CYP3A4 (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St.
Janskruid) (zie rubriek 4.4).
CYP2D6-remmers: ranolazine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, daarom kunnen remmers van dit enzym de plasmaconcentraties van ranolazine doen stijgen.
De krachtige CYP2D6-
15 remmer paroxetine verhoogde, bij een dosis van 20 mg per dag, de steady-state-plasmaconcentraties van twee maal daags 1000 mg ranolazine met gemiddeld een factor 1,2.
Er is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Bij het dosisniveau van tweemaal daags 500 mg kan gelijktijdige toediening van een krachtige remmer van CYP2D6 resulteren in een stijging van de AUC van ranolazine met ongeveer 62%.
De effecten van ranolazine op andere geneesmiddelen
Ranolazine is een matige tot krachtige remmer van P-gp en een lichte remmer van CYP3A4, en het is mogelijk dat het de plasmaconcentraties van P-gp- of CYP3A4-substraten verhoogd.
De distributie in weefsel van geneesmiddelen die door P-gp worden getransporteerd kan toenemen.
Uit de beschikbare gegevens blijkt dat ranolazine een lichte remmer van CYP2D6 is.
De blootstelling van CYP2D6-substraten (bv. tricyclische antidepressiva en antipsychotica) kan tijdens gelijktijdige toediening van Ranexa stijgen, en het kan dan ook nodig zijn om de doses van deze geneesmiddelen te verlagen.
Het potentieel voor remming van CYP2B6 is niet beoordeeld.
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van CYP2B6-substraten (bv. bupropion, efavirenz, cyclofosfamide).
Digoxine: bij gelijktijdige toediening van Ranexa en digoxine werd een stijging van de digoxineconcentraties in plasma met gemiddeld een factor 1,5 gemeld.
Daarom moeten de digoxinewaarden na initiatie en beëindiging van behandeling met Ranexa worden bewaakt.
Simvastatine: het metabolisme en de klaring van simvastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A4.
Twee maal daags 1000 mg Ranexa verhoogde de plasmaconcentraties van simvastatine lacton, simvastatinezuur en de HMG-CoA reductaseremmeractiviteit met een factor 1,4 tot 1,6.
Er is een theoretisch risico dat gelijktijdige behandeling met ranolazine en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de QTc-interval verlengen, mogelijk een farmacodynamische interactie veroorzaakt en dat dit het mogelijke risico van ventriculaire aritmieën vergroot.
Voorbeelden van zulke geneesmiddelen zijn onder meer bepaalde antihistamines (bv. terfenadine, astemizol, mizolastine), bepaalde antiaritmiegeneesmiddelen (bv. kinidine, disopyramide, procaïnamide), erytromycine en tricyclische antidepressiva (bv. imipramine, doxepine, amitriptyline).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ranolazine bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap en de ontwikkeling van het embryo/ de foetus (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Ranexa dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding: het is niet bekend of ranolazine wordt uitgescheiden in moedermelk.
De excretie van ranolazine in melk is niet in onderzoek bij dieren bestudeerd.
Ranexa mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ranexa op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ranexa kan duizeligheid en wazig zien veroorzaken (zie rubriek 4.8), wat de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen bij patiënten die Ranexa ontvangen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en ontwikkelen zich vaak gedurende de eerste twee weken van de behandeling.
Deze bijwerkingen
16 werden gemeld tijdens fase III van het klinisch ontwikkelingsprogramma, waarbij in totaal 1030 patiënten met chronische angina pectoris met Ranexa werden behandeld.
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat zij samenhangen met de behandeling worden hieronder vermeld, ingedeeld naar lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) of zeer zelden (< 1/ 10.000).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, verminderde eetlust, dehydratie.
Psychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid.
Zelden: desoriëntatie.
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn.
Soms: lethargie, syncope, hypo-esthesie, slaperigheid, tremor, posturale duizeligheid.
Zelden: amnesie, verlaagd bewustzijnsniveau, bewustzijnsverlies, parosmie.
Oogaandoeningen Soms: wazig zien, visusstoornis.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo, tinnitus.
Zelden: gehoorstoornis.
Bloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypotensie Zelden: perifere kou, orthostatische hypotensie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: dyspneu, hoesten, epistaxis.
Zelden: opgezette keel.
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: constipatie, braken, misselijkheid.
Soms: buikpijn, droge mond, dyspepsie, winderigheid, maagklachten.
Zelden: pancreatitis, erosieve duodenitis, orale hypo-esthesie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: pruritus, hyperhydrose.
Zelden: allergische dermatitis, urticaria, angstzweet, huiduitslag.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: pijn in de extremiteiten, spierkrampen, gewrichtszwelling.
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: dysurie, hematurie, chromaturie.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: erectiele disfunctie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie.
Soms: vermoeidheid, perifeer oedeem.
17 Onderzoeken Soms: verhoogde creatininewaarde in bloed, verhoogde ureumwaarde in bloed, verlengde gecorrigeerde QT-interval, verhoogd aantal trombocyten of leukocyten, gewichtsverlies.
Zelden: verhoogde leverenzymwaarde.
Het bijwerkingenprofiel was over het algemeen gelijk aan dat van het MERLIN-TIMI 36-onderzoek.
Beoordelingen bij patiënten die mogelijk een verhoogd risico hebben van bijwerkingen wanneer zij worden behandeld met andere anti-angineuze geneesmiddelen, zoals patiënten met diabetes, klasse I en II hartfalen of een obstructieve aandoening van de luchtwegen, bevestigden dat deze aandoeningen niet in verband werden gebracht met klinisch relevante stijgingen in de incidentie van bijwerkingen.
Ouderen, nierfunctiestoornis en laag lichaamsgewicht: over het algemeen komen bijwerkingen vaker voor bij oudere patiënten en bij patiënten met een nierfunctiestoornis; de soorten bijwerkingen in deze subgroepen waren echter gelijk aan die in de algemene populatie werden waargenomen.
Van de vaakst gemelde bijwerkingen traden bij gebruik van Ranexa de volgende bijwerkingen bij oudere patiënten (≥ 75 jaar oud) nog vaker op dan bij jongere patiënten (< 75 jaar oud) (voor placebo gecorrigeerde frequenties): obstipatie (8% versus 5%), misselijkheid (6% versus 3%), hypotensie (5% versus 1%) en braken (4% versus 1%).
Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30-80 ml/ min) in vergelijking met diegenen met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/ min), behoorden tot de meest gemelde bijwerkingen met de daarbij horende voor placebo gecorrigeerde frequenties: obstipatie (8% versus 4%), duizeligheid (7% versus 5%) en misselijkheid (4% versus 2%).
Over het algemeen was het soort en de frequentie van de bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) gelijk aan die van patiënten met een hoge lichaamsgewicht (> 60 kg); de voor placebo gecorrigeerde frequenties van de volgende vaak voorkomende bijwerkingen waren echter hoger bij patiënten met een lager lichaamsgewicht dan bij zwaardere patiënten: misselijkheid (14% versus 2%), braken (6% versus 1%) en hypotensie (4% versus 2%).
Laboratoriumbepalingen: bij gezonde proefpersonen en bij patiënten die met Ranexa werden behandeld zijn lichte, klinisch niet-significante, reversibele verhogingen van de serumcreatininewaarden waargenomen.
Er werd geen met deze bevindingen samenhangende renale toxiciteit waargenomen.
Een nierfunctieonderzoek bij gezonde vrijwilligers toonde een reductie in de creatinineklaring aan zonder verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid die consistent is met de remming van de renale tubulaire secretie van creatinine.
4.9 Overdosering
In een oraal verdraagbaarheidsonderzoek met een hoge dosis nam bij anginapatiënten de incidentie van duizeligheid, misselijkheid en braken op een dosisafhankelijke manier toe.
In aanvulling op deze bijwerkingen werden in een onderzoek met intraveneuze overdosis bij gezonde vrijwilligers ook diplopie, lethargie en syncope waargenomen.
In geval van een overdosis moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt en moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn.
Ongeveer 62% van de ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden en daarom is volledige klaring via hemodialyse onwaarschijnlijk.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere cardiale preparaten, ATC-code:
C01EB18
Werkingsmechanisme: het werkingsmechanisme van ranolazine is grotendeels onbekend.
Ranolazine heeft mogelijk een lichte anti-angineuze werking door remming van de late natriumstroom in
18 hartcellen.
Dit vermindert de intracellulaire natriumaccumulatie en verlaagt als gevolg daarvan de intracellulaire calciumoverbelasting.
Omdat ranolazine de late natriumstroom verlaagt, wordt aangenomen dat het deze intracellulaire ionische onbalans tijdens ischemie vermindert.
Deze daling van de cellulaire calciumoverbelasting verbetert naar verwachting de myocardiale relaxatie en verlaagt daardoor de linker ventriculaire diastolische stijfheid.
Het klinisch bewijs van remming van de late natriumstroom door ranolazine wordt geleverd door een significante verkorting van de QTc-interval en een verbetering in de diastolische relaxatie in een open-label-onderzoek met 5 patiënten met een lange- QT-syndroom (LQT3 met de SCN5A â KPQ genmutatie).
Deze effecten zijn niet afhankelijk van verandering in hartslagfrequentie, bloeddruk of vasodilatatie.
Farmacodynamische effecten
Hemodynamische effecten: in gecontroleerd onderzoek werd een minimale afname van de gemiddelde hartfrequentie (< 2 slagen per minuut) en van de gemiddelde systolische bloeddruk (< 3 mmHg) waargenomen bij patiënten die alleen met ranolazine of met ranolazine in combinatie met andere anti- angineuze geneesmiddelen werden behandeld.
Elektrocardiografische effecten: bij patiënten die met Ranexa werden behandeld zijn dosis- en plasmaconcentratiegerelateerde stijgingen van de QTc-interval (ongeveer 6 msec bij tweemaal daags 1000 mg), daling van de T-golfamplitude en in sommige gevallen ingekeepte (notched) T-golven waargenomen.
Van deze effecten van ranolazine op het oppervlakte-elektrocardiogram wordt aangenomen dat zij het gevolg zijn van remming van de snelcorrigerende kaliumstroom, die het ventriculaire actiepotentiaal verlengt en van remming van de late natriumstroom, die het ventriculaire actiepotentiaal verkort.
Een populatie-analyse van gecombineerde gegevens van 1.308 patiënten en gezonde vrijwilligers vertoonde een gemiddelde stijging van de QTc vanaf de basislijn met 2,4 msec per 1.000 ng/ ml ranolazine-plasmaconcentratie.
Deze waarde is consistent met gegevens uit pivotaal klinisch onderzoek, waarbij na doses van tweemaal daags 500 en 750 mg de gemiddelde veranderingen in QTcF (correctieformule van Fridericia) vanaf de uitgangswaarde respectievelijk 1,9 en 4,9 msec waren.
De helling is groter bij patiënten met een klinisch significante leverfunctiestoornis.
In een groot uitkomstenonderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij 6.560 patiënten met UA/ NSTEMI ACS werd geen verschil zien tussen Ranexa en placebo voor wat betreft het risico van overlijden door alle oorzaken (relatieve risico ranolazine: placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van ranolazine: placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0% versus 3,1%).
Er werden geen proaritmische effecten waargenomen bij 3.162 patiënten die met Ranexa werden behandeld op basis van 7-dagen Holter-monitoring in het MERLIN-TIMI 36-onderzoek.
Er was een significant lagere incidentie van aritmieën bij patiënten die met Ranexa werden behandeld (74%) versus placebo (83%), inclusief ventriculaire tachycardie ≥ 8 slagen (5% versus 8%).
Klinische werkzaamheid: in klinisch onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid van Ranexa aangetoond bij de behandeling van patiënten met chronische angina pectoris, zowel bij gebruik van uitsluitend Ranexa als wanneer het voordeel van behandeling met andere anti-angineuze middelen niet optimaal was.
In het pivotale onderzoek, CARISA, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met eenmaal daags 50 mg atenolol, eenmaal daags 5 mg amlodipine of eenmaal daags 180 mg diltiazem.
Voor het ontvangen van 12 weken behandeling met twee maal daags Ranexa 750 mg of twee maal daags Ranexa 1.000 mg of een placebo werden 823 patiënten (23% vrouwen) willekeurig ingedeeld.
Ranexa vertoonde een grotere werkzaamheid dan een placebo door bij de dalconcentratie na 12 weken bij beide onderzochte doses de inspanningstijd te verlengen wanneer deze als extra behandeling werden gebruikt.
Tussen de verschillende doses werd echter geen verschil gezien in inspanningsduur (24 seconden in vergelijking met placebo; p ≤ 0,03).
19 In vergelijk met een placebo resulteerde gebruik van Ranexa in een significante daling van het aantal anginapectorisaanvallen per week en in de consumptie van kortwerkend nitroglycerine.
Tijdens de behandeling ontwikkelde zich geen tolerantie voor ranolazine en er werd na het abrupt staken van de behandeling als reactie daarop geen stijging in de anginapectorisaanvallen waargenomen.
De verbetering in de inspanningsduur was bij vrouwen ongeveer 33% van de verbetering bij mannen bij een dosisniveau van tweemaal daags 1000 mg.
Bij mannen en vrouwen trad echter een vergelijkbare daling in de frequentie van anginapectorisaanvallen en nitroglycerineconsumptie op.
Gezien de dosisafhankelijke bijwerkingen en een vergelijkbare werkzaamheid bij tweemaal daags 750 mg en 1000 mg wordt een maximale dosis van tweemaal daags 750 mg aanbevolen.
In een tweede onderzoek, ERICA, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met eenmaal daags 10 mg amlodipine (de maximale dosis die op het etiket staat aangegeven).
Vijfhonderdvijfenzestig (565) patiënten werden gerandomiseerd aan het gedurende 1 week ontvangen van een startdosis van tweemaal daags Ranexa 500 mg of placebo, gevolgd door 6 weken behandeling met tweemaal daags 1000 mg Ranexa of placebo, in aanvulling op gelijktijdige behandeling met eenmaal daags 10 mg amlodipine.
Bovendien ontving 45% van de onderzoekspopulatie ook langwerkende nitraten.
Gebruik van Ranexa resulteerde in een significante daling van het aantal angina-pectoris-aanvallen per week (p = 0,028) en de consumptie van kortwerkend nitroglycerine (p = 0,014) in vergelijk met een placebo.
Zowel het gemiddelde aantal angina-pectoris-aanvallen als het gemiddelde aantal geconsumeerde nitroglycerinetabletten daalde met ongeveer één per week.
In het hoofdonderzoek, MARISA, dat als doel had het vaststellen van de juiste dosering, werd ranolazine als monotherapie gebruikt.
In een cross-over-onderzoek werden 191 patiënten, elk gedurende een week, willekeurig ingedeeld voor behandeling met tweemaal daags 500 mg, tweemaal daags 1.000 mg of tweemaal daags 1.500 mg Ranexa en een vergelijkbaar placebo.
Bij alle onderzochte doses was Ranexa significant beter dan een placebo bij het verlengen van de inspanningsduur, het tijdstip tot aan de anginapectorisaanval, en het tijdstip tot aan 1 mm ST- segmentdepressie, waarbij een duidelijke dosisresponsrelatie werd waargenomen.
Bij alle drie de doses ranolazine werd ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering van de inspanningsduur gezien, met 24 seconden bij tweemaal daags 500 mg tot aan 46 seconden bij tweemaal daags 1500 mg, wat een dosisgerelateerde respons laat zien.
In dit onderzoek was de inspanningsduur het langste bij de groep met 1500 mg; er was echter een disproportionele stijging van de bijwerkingen, en de dosis van 1500 mg werd niet verder onderzocht.
In een groot uitkomstenonderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij 6560 patiënten met UA/ NSTEMI ACS werd geen verschil gezien tussen Ranexa en placebo wanneer dit werd toegevoegd aan een standaard medische behandeling (inclusief bètablokkers, calciumkanaalblokkers, nitraten, antitrombotica, lipideverlagende geneesmiddelen en ACE-remmers) voor wat betreft het risico van overlijden door alle oorzaken (relatieve risico ranolazine: placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van ranolazine: placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0% versus 3,1%).
Ongeveer de helft van de patiënten in MERLIN-TIMI 36 had een voorgeschiedenis met angina pectoris.
Uit de resultaten blijkt dat de inspanningsduur bij ranolazinepatiënten 31 seconden langer was dan bij placebopatiënten (p = 0,002).
De Seattle Angina Questionnaire liet significante effecten zien op verscheidene dimensies, inclusief de anginafrequentie (p < 0,001), in vergelijking met placebo behandelde patiënten.
Bij de gecontroleerde klinische onderzoeken werd een klein deel niet-blanke patiënten ingeschreven; daarom kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de werking en de veiligheid bij niet-blanke patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van Ranexa worden gewoonlijk tussen 2 en 6 uur later piekplasmaconcentraties (Cmax) waargenomen.
Over het algemeen wordt binnen 3 dagen na tweemaal daags toedienen een steady state bereikt.
20 Absorptie:
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van ranolazine na orale toediening van ranolazine-tabletten met onmiddellijke afgifte varieerde van 35 tot 50%, met grote interindividuele verschillen.
De blootstelling aan Ranexa nam méér toe dan in proportie tot de dosis.
Er was een toename met factor 2,5 tot 3 in de steady-state AUC wanneer de dosis werd verhoogd van tweemaal daags 500 mg tot tweemaal daags 1000 mg.
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers was de steady-state Cmax gemiddeld ongeveer 1770 (SD 1040) ng/ ml, en was de steady- state AUC0-12 gemiddeld 13.700 (SD 8290) ng x u/ ml, na een dose van tweemaal daags 500 mg.
Voedsel beïnvloedt de snelheid en de mate van absorptie van ranolazine niet.
Verdeling:
Ongeveer 62% van ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan alfa 1-zuur-glycoproteïne en enigszins aan albumine.
Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume (Vss) is ongeveer 180 l.
Eliminatie: ranolazine wordt primair via de stofwisseling geëlimineerd.
Minder dan 5% van de dosis wordt ongewijzigd in de urine en feces uitgescheiden.
Na toediening van een enkele orale dosis van 500 mg [14C]-ranolazine bij gezonde proefpersonen werd 73% van de radioactiviteit in de urine teruggevonden en 25% in de feces.
De klaring van ranolazine is dosisafhankelijk, en neemt af naarmate de dosis hoger is.
De halfwaardetijd is na intraveneuze toediening ongeveer 2– 3 uur.
De terminale halfwaardetijd bij steady state na orale toediening van ranolazine is ongeveer 7 uur, als gevolg van de door de absorptiesnelheid beperkte eliminatie.
Biotransformatie: ranolazine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd.
Bij gezonde jonge volwassenen is ranolazine verantwoordelijk voor ongeveer 13% van de radioactiviteit in plasma na een enkele orale dosis van 500 mg [14C]-ranolazine.
In humaan plasma (47 metabolieten), urine (> 100 metabolieten) en feces is een groot aantal metabolieten geïdentificeerd.
Veertien primaire routes zijn geïdentificeerd waarvan O -demethylatie en N-dealkylatie de belangrijkste zijn.
In-vitro-onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst erop dat ranolazine primair wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, maar ook door CYP2D6.
Bij tweemaal daags 500 mg is de AUC bij patiënten bij wie de CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) 62% hoger dan bij patiënten met CYP2D6 metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM).
Het hiermee overeenkomende verschil bij de dosis met tweemaal daags 1.000 mg was 25%.
Bijzondere populaties
De invloed van verschillende factoren op de farmacokinetiek van ranolazine werd beoordeeld in een farmacokinetische evaluatie van de populatie bij 928 anginapectoris-patiënten en gezonde proefpersonen.
Effecten van gender: gender had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische parameters.
Oudere patiënten: alleen leeftijd had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische parameters.
Bij ouderen kan de blootstelling aan ranolazine echter groter zijn als gevolg van de leeftijdsgerelateerde daling van de nierfunctie.
Lichaamsgewicht: in vergelijking met proefpersonen die 70 kg wegen, werd de blootstelling berekend op ongeveer een factor 1,4 hoger bij proefpersonen die 40 kg wegen.
CHF: voor CHF NYHA klasse III en IV werd een factor 1,3 hogere plasmaconcentratie berekend.
Nierfunctiestoornis: in een onderzoek waarin de invloed van de nierfunctie op de farmacokinetiek van ranolazine werd beoordeeld, was de AUC van ranolazine gemiddeld een factor 1,7 tot 2 hoger bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie.
Er was een grote interindividuele variatie in de AUC bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis.
De AUC van metabolieten nam toe met een afgenomen nierfunctie.
De AUC van
21 een farmacologisch actieve metaboliet van ranolazine was vijfmaal hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
In de farmacokinetisch populatie-analyse werd bij proefpersonen met een matig-ernstige functiestoornis (creatinineklaring 40 ml/ min) een stijging van de blootstelling aan ranolazine berekend op een factor 1,2.
Bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 10– 30 ml/ min) werd een stijging van de blootstelling aan ranolazine met een factor 1,3 tot 1,8 berekend.
De invloed van dialyse op de farmacokinetiek van ranolazine is niet geëvalueerd.
Leverfunctiestoornis: de farmacokinetiek van ranolazine is geëvalueerd bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis.
Er zijn geen gegevens bekend over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
De AUC van ranolazine werd niet beïnvloedt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, maar nam met een factor 1,8 toe bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis.
De QT-prolongatie was bij deze patiënten duidelijker aanwezig.
Pediatrische patiënten: de farmacokinetische parameters van ranolazine zijn bij de kinderen in de populatie (< 18 jaar) niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn in klinische onderzoeken weliswaar geen bijwerkingen waargenomen, maar wel bij dieren bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar waren aan klinische blootstellingsniveaus.
Het betreft de volgende bijwerkingen: ranolazine werd in verband gebracht met convulsies en een hogere mortaliteit bij ratten en honden bij plasmaconcentraties die ongeveer drie maal zo hoog waren als in de voorgestelde maximale klinische dosis.
Chronisch toxiciteitsonderzoek bij ratten wees erop dat de behandeling in verband werd gebracht met veranderingen in de bijnieren bij blootstellingsniveaus die slechts iets hoger waren dan bij klinische patiënten worden gezien.
Dit effect wordt in verband gebracht met hogere cholesterolconcentraties in plasma.
Bij de mens zijn geen vergelijkbare veranderingen geïdentificeerd.
Er werd bij mensen geen effect op de adrenocorticale as opgemerkt.
In carcinogeniciteitsonderzoek op de lange termijn bij doses ranolazine tot aan maximaal 50 mg/ kg/ dag (150 mg/ m2/ dag) bij muizen en 150 mg/ kg/ dag (900 mg/ m2/ dag) bij ratten werd geen relevante stijging van de incidentie van een tumortype gezien.
Deze doses zijn equivalent aan respectievelijk 0,1 en 0,8 maal de maximale aanbevolen humane dosis van 2 gram op basis van mg/ m2, en vertegenwoordigt de maximale verdraagbare doses bij deze diersoorten.
Tekenen van embryonale en maternale toxiciteit, maar niet van teratogeniciteit, werden bij ratten gezien bij doses ranolazine tot aan maximaal 400 mg/ kg/ dag (2400 mg/ m2/ dag) en werden bij konijnen gezien bij doses ranolazine tot aan maximaal 150 mg/ kg/ dag (1275 mg/ m2/ dag).
Deze doses vertegenwoordigen respectievelijk 2 en 1 maal de maximale aanbevolen humane dosis.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hulpstoffen voor alle ranolazine-tabletten met verlengde afgifte:
Carnaubawas Hypromellose Magnesiumstearaat Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Microkristallijne cellulose Natriumhydroxide Titaandioxide
22 Extra hulpstoffen voor de tablet van 500 mg:
Polyethyleenglycol Polysorbaat 80 Geel nr.
6/ Zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PVDC/ aluminium blisterverpakkingen met 10 tabletten per blisterstrip.
Elke verpakking bevat 3, 6, of 10 blisterstrips (30, 60, of 100 tabletten) of een HDPE-fles met 60 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International Operations Luxembourg S. A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 462/ 003 EU/ 1/ 08/ 462/ 004 EU/ 1/ 08/ 462/ 009 EU/ 1/ 08/ 462/ 010
60 tabletten in blisterverpakking 60 tabletten in fles 30 tabletten in blisterverpakking 100 tabletten in blisterverpakking
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
09 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 750 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 750 mg ranolazine.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 0,04 mg azo-kleurstof E102 en 12,0 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte Lichtgroene ovaalvormig tablet met aan één kant de inscriptie CVT750.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ranexa is geïndiceerd als extra therapie voor de symptomatische behandeling van patiënten met stabiele angina pectoris die onvoldoende kunnen worden gereguleerd door eerstelijns anti-angineuze therapieën (zoals bètablokkers en/ of calciumantagonisten) of deze niet verdragen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Patiënten moeten de bijsluiter van Ranexa ontvangen, samen met de waarschuwingskaart voor patiënten en patiënten moeten de instructie krijgen dat zij de waarschuwingskaart voor patiënten en de lijst met geneesmiddelen bij elk bezoek aan een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg laten zien.
Ranexa is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte van 375 mg, 500 mg en 750 mg.
Volwassenen: de aanbevolen startdosis Ranexa is tweemaal daags 375 mg.
Na 2– 4 weken moet de dosis worden getitreerd tot tweemaal daags 500 mg en, afhankelijk van de reactie van de patiënt, verder worden getitreerd tot aan een aanbevolen maximale dosis van tweemaal daags 750 mg (zie rubriek 5.1).
Als een patiënt behandelingsgerelateerde bijwerkingen ervaart (zoals duizeligheid, misselijkheid of braken), kan het omlaag titreren van Ranexa tot aan tweemaal daags 500 mg of 375 mg noodzakelijk zijn.
Als de symptomen na dosisreductie niet verdwijnen, moet de behandeling worden gestaakt.
Gelijktijdige behandeling met remmers van CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp): bij patiënten die met matig sterke CYP3A4-remmers (bv. diltiazem, fluconazol, erytromycine) of P-gp-remmers (bv. verapamil, ciclosporine) worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige gebruik van krachtige CYP3A4-remmers is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Nierfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30– 80 ml/ min) wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/ min) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Leverfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
24 Ouderen: bij oudere patiënten moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubriek 4.4).
Bij ouderen kan de blootstelling aan ranolazine groter zijn als gevolg van de leeftijdsgerelateerde daling van de nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Bij ouderen was de incidentie van bijwerkingen hoger (zie rubriek 4.8).
Laag gewicht: bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) was de incidentie van bijwerkingen hoger.
Bij patiënten met een laag gewicht moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Hartfalen: bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III– IV) moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
Ranexa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ranexa-tabletten moeten in zijn geheel worden ingenomen en mogen niet worden fijngemaakt, gebroken of gekauwd.
Ze mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/ min) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van antiaritmica klasse Ia (bv. kinidine) of klasse III (bv. dofetilide, sotalol) anders dan amiodaron.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of omhoog titreren van ranolazine bij patiënten bij wie een verhoogde blootstelling wordt verwacht: • bij gelijktijdige gebruik van matig sterke CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5) • bij gelijktijdige gebruik van P-gp-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5) • bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2) • bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30– 80 ml/ min) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij ouderen (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III– IV) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met een combinatie van deze factoren wordt een extra verhoging van de blootstelling verwacht.
Waarschijnlijk treden er dosisafhankelijke bijwerkingen op.
Als Ranexa wordt gebruikt bij patiënten bij wie sprake is van een combinatie van verschillende van deze factoren, dan moeten deze patiënten frequent worden gecontroleerd op bijwerkingen, en als dit nodig blijkt te zijn moet de dosis worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt.
Het risico dat een hogere blootstelling in deze verschillende subgroepen leidt tot bijwerkingen is hoger bij patiënten bij wie de CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) dan bij patiënten met CYP2D6-metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM) (zie rubriek 5.2).
De voorzorgsmaatregelen hierboven zijn gebaseerd op het risico bij een CYP2D6-SM-patiënt, en zijn nodig wanneer de CYP2D6-status onbekend is.
De noodzaak voor voorzorgsmaatregelen is bij patiënten met een CYP2D6-UM-status lager.
Als de CYP2D6-status van de patiënt is vastgesteld (bv.
25 door genotypering) of bij patiënten waarvan al bekend was dat de status UM is, kan Ranexa met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer deze patiënten een combinatie van verschillende van de hierboven vermelde risicofactoren hebben.
QT-prolongatie: een op de populatie gebaseerde analyse van gecombineerde gegevens van patiënten en gezonde vrijwilligers toonde aan dat de helling van de relatie tussen plasmaconcentratie en QTc werd berekend op 2,4 msec per 1000 ng/ ml, wat ongeveer gelijk is aan een stijging van 2 tot 7 msec over het plasmaconcentratiebereik voor tweemaal daags ranolazine 500 tot 1000 mg.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met congenitaal lange-QT-syndroom in hun voorgeschiedenis of met lange-QT-syndroom in hun familiegeschiedenis, bij patiënten van wie bekend is dat ze een QT-intervalprolongatie hebben verworven en bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die de QTc-interval beïnvloeden (zie ook rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen: van gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren wordt verwacht dat dit leidt tot een gebrekkige werkzaamheid.
Ranexa mag niet worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St.
Janskruid) (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis: de nierfunctie neemt met de leeftijd af en daarom is het tijdens behandeling met ranolazine belangrijk dat de nierfunctie regelmatig wordt gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Azo-kleurstof E102: dit geneesmiddel bevat de azo-kleurstof E102 die allergische reacties kan veroorzaken..
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De effecten van andere geneesmiddelen op ranolazine
CYP3A4- of P-gp-remmers: ranolazine is een substraat van cytochroom CYP3A4.
Remmers van CYP3A4 verhogen de plasmaconcentraties van ranolazine.
Het potentieel voor dosisgerelateerde bijwerkingen (bv. misselijkheid, duizeligheid) kan bij hogere plasmaconcentraties ook toenemen.
Door gelijktijdige behandeling met tweemaal daags ketoconazol 200 mg steeg de AUC van ranolazine met een factor 3 tot 3,9 tijdens behandeling met ranolazine.
Het combineren van ranolazine met krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Grapefruitsap is ook een krachtige CYP3A4-remmer.
Diltiazem (180 tot 360 mg per dag), een matig sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakt dosisafhankelijke stijgingen, met een factor 1,5 tot 2,4, van de gemiddelde steady-state-concentraties van ranolazine.
Bij patiënten die met diltiazem of andere matig sterke CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, fluconazol) worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen.
Omlaag titreren van Ranexa kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ranolazine is een substraat voor P-gp.
Remmers van P-gp (bv. ciclosporine, kinidine, verapamil) verhogen de plasmawaarden van ranolazine.
Verapamil (driemaal daags 120 mg) verhoogt de steady- state-concentraties van ranolazine met een factor 2,2.
Bij patiënten die met P-gp-remmers worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen.
Omlaag titreren van Ranexa kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
CYP3A4-inductoren: rifampicine (eenmaal daags 600 mg) verlaagt de steady-state-concentraties van ranolazine met ongeveer 95%.
Er mag niet met de behandeling met Ranexa worden gestart tijdens
26 toediening van inductoren van CYP3A4 (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St.
Janskruid) (zie rubriek 4.4).
CYP2D6-remmers: ranolazine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, daarom kunnen remmers van dit enzym de plasmaconcentraties van ranolazine doen stijgen.
De krachtige CYP2D6- remmer paroxetine verhoogde, bij een dosis van 20 mg per dag, de steady-state-plasmaconcentraties van twee maal daags 1000 mg ranolazine met gemiddeld een factor 1,2.
Er is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Bij het dosisniveau van tweemaal daags 500 mg kan gelijktijdige toediening van een krachtige remmer van CYP2D6 resulteren in een stijging van de AUC van ranolazine met ongeveer 62%.
De effecten van ranolazine op andere geneesmiddelen
Ranolazine is een matige tot krachtige remmer van P-gp en een lichte remmer van CYP3A4, en het is mogelijk dat het de plasmaconcentraties van P-gp- of CYP3A4-substraten verhoogd.
De distributie in weefsel van geneesmiddelen die door P-gp worden getransporteerd kan toenemen.
Uit de beschikbare gegevens blijkt dat ranolazine een lichte remmer van CYP2D6 is.
De blootstelling van CYP2D6-substraten (bv. tricyclische antidepressiva en antipsychotica) kan tijdens gelijktijdige toediening van Ranexa stijgen, en het kan dan ook nodig zijn om de doses van deze geneesmiddelen te verlagen.
Het potentieel voor remming van CYP2B6 is niet beoordeeld.
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van CYP2B6-substraten (bv. bupropion, efavirenz, cyclofosfamide).
Digoxine: bij gelijktijdige toediening van Ranexa en digoxine werd een stijging van de digoxineconcentraties in plasma met gemiddeld een factor 1,5 gemeld.
Daarom moeten de digoxinewaarden na initiatie en beëindiging van behandeling met Ranexa worden bewaakt.
Simvastatine: het metabolisme en de klaring van simvastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A4.
Twee maal daags 1000 mg Ranexa verhoogde de plasmaconcentraties van simvastatine lacton, simvastatinezuur en de HMG-CoA reductaseremmeractiviteit met een factor 1,4 tot 1,6.
Er is een theoretisch risico dat gelijktijdige behandeling met ranolazine en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de QTc-interval verlengen, mogelijk een farmacodynamische interactie veroorzaakt en dat dit het mogelijke risico van ventriculaire aritmieën vergroot.
Voorbeelden van zulke geneesmiddelen zijn onder meer bepaalde antihistamines (bv. terfenadine, astemizol, mizolastine), bepaalde antiaritmiegeneesmiddelen (bv. kinidine, disopyramide, procaïnamide), erytromycine en tricyclische antidepressiva (bv. imipramine, doxepine, amitriptyline).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ranolazine bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap en de ontwikkeling van het embryo/ de foetus (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Ranexa dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding: het is niet bekend of ranolazine wordt uitgescheiden in moedermelk.
De excretie van ranolazine in melk is niet in onderzoek bij dieren bestudeerd.
Ranexa mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ranexa op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ranexa kan duizeligheid en wazig zien veroorzaken (zie rubriek 4.8), wat de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
27 4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen bij patiënten die Ranexa ontvangen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en ontwikkelen zich vaak gedurende de eerste twee weken van de behandeling.
Deze bijwerkingen werden gemeld tijdens fase III van het klinisch ontwikkelingsprogramma, waarbij in totaal 1030 patiënten met chronische angina pectoris met Ranexa werden behandeld.
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat zij samenhangen met de behandeling worden hieronder vermeld, ingedeeld naar lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) of zeer zelden (< 1/ 10.000).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, verminderde eetlust, dehydratie.
Psychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid.
Zelden: desoriëntatie.
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn.
Soms: lethargie, syncope, hypo-esthesie, slaperigheid, tremor, posturale duizeligheid.
Zelden: amnesie, verlaagd bewustzijnsniveau, bewustzijnsverlies, parosmie.
Oogaandoeningen Soms: wazig zien, visusstoornis.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo, tinnitus.
Zelden: gehoorstoornis.
Bloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypotensie Zelden: perifere kou, orthostatische hypotensie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: dyspneu, hoesten, epistaxis.
Zelden: opgezette keel.
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: constipatie, braken, misselijkheid.
Soms: buikpijn, droge mond, dyspepsie, winderigheid, maagklachten.
Zelden: pancreatitis, erosieve duodenitis, orale hypo-esthesie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: pruritus, hyperhydrose.
Zelden: allergische dermatitis, urticaria, angstzweet, huiduitslag.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: pijn in de extremiteiten, spierkrampen, gewrichtszwelling.
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: dysurie, hematurie, chromaturie.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: erectiele disfunctie.
28 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie.
Soms: vermoeidheid, perifeer oedeem.
Onderzoeken Soms: verhoogde creatininewaarde in bloed, verhoogde ureumwaarde in bloed, verlengde gecorrigeerde QT-interval, verhoogd aantal trombocyten of leukocyten, gewichtsverlies.
Zelden: verhoogde leverenzymwaarde.
Het bijwerkingenprofiel was over het algemeen gelijk aan dat van het MERLIN-TIMI 36-onderzoek.
Beoordelingen bij patiënten die mogelijk een verhoogd risico hebben van bijwerkingen wanneer zij worden behandeld met andere anti-angineuze geneesmiddelen, zoals patiënten met diabetes, klasse I en II hartfalen of een obstructieve aandoening van de luchtwegen, bevestigden dat deze aandoeningen niet in verband werden gebracht met klinisch relevante stijgingen in de incidentie van bijwerkingen.
Ouderen, nierfunctiestoornis en laag lichaamsgewicht: over het algemeen komen bijwerkingen vaker voor bij oudere patiënten en bij patiënten met een nierfunctiestoornis; de soorten bijwerkingen in deze subgroepen waren echter gelijk aan die in de algemene populatie werden waargenomen.
Van de vaakst gemelde bijwerkingen traden bij gebruik van Ranexa de volgende bijwerkingen bij oudere patiënten (≥ 75 jaar oud) nog vaker op dan bij jongere patiënten (< 75 jaar oud) (voor placebo gecorrigeerde frequenties): obstipatie (8% versus 5%), misselijkheid (6% versus 3%), hypotensie (5% versus 1%) en braken (4% versus 1%).
Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30-80 ml/ min) in vergelijking met diegenen met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/ min), behoorden tot de meest gemelde bijwerkingen met de daarbij horende voor placebo gecorrigeerde frequenties: obstipatie (8% versus 4%), duizeligheid (7% versus 5%) en misselijkheid (4% versus 2%).
Over het algemeen was het soort en de frequentie van de bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) gelijk aan die van patiënten met een hoge lichaamsgewicht (> 60 kg); de voor placebo gecorrigeerde frequenties van de volgende vaak voorkomende bijwerkingen waren echter hoger bij patiënten met een lager lichaamsgewicht dan bij zwaardere patiënten: misselijkheid (14% versus 2%), braken (6% versus 1%) en hypotensie (4% versus 2%).
Laboratoriumbepalingen: bij gezonde proefpersonen en bij patiënten die met Ranexa werden behandeld zijn lichte, klinisch niet-significante, reversibele verhogingen van de serumcreatininewaarden waargenomen.
Er werd geen met deze bevindingen samenhangende renale toxiciteit waargenomen.
Een nierfunctieonderzoek bij gezonde vrijwilligers toonde een reductie in de creatinineklaring aan zonder verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid die consistent is met de remming van de renale tubulaire secretie van creatinine.
4.9 Overdosering
In een oraal verdraagbaarheidsonderzoek met een hoge dosis nam bij anginapatiënten de incidentie van duizeligheid, misselijkheid en braken op een dosisafhankelijke manier toe.
In aanvulling op deze bijwerkingen werden in een onderzoek met intraveneuze overdosis bij gezonde vrijwilligers ook diplopie, lethargie en syncope waargenomen.
In geval van een overdosis moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt en moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn.
Ongeveer 62% van de ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden en daarom is volledige klaring via hemodialyse onwaarschijnlijk.
29 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere cardiale preparaten, ATC-code:
C01EB18
Werkingsmechanisme: het werkingsmechanisme van ranolazine is grotendeels onbekend.
Ranolazine heeft mogelijk een lichte anti-angineuze werking door remming van de late natriumstroom in hartcellen.
Dit vermindert de intracellulaire natriumaccumulatie en verlaagt als gevolg daarvan de intracellulaire calciumoverbelasting.
Omdat ranolazine de late natriumstroom verlaagt, wordt aangenomen dat het deze intracellulaire ionische onbalans tijdens ischemie vermindert.
Deze daling van de cellulaire calciumoverbelasting verbetert naar verwachting de myocardiale relaxatie en verlaagt daardoor de linker ventriculaire diastolische stijfheid.
Het klinisch bewijs van remming van de late natriumstroom door ranolazine wordt geleverd door een significante verkorting van de QTc-interval en een verbetering in de diastolische relaxatie in een open-label-onderzoek met 5 patiënten met een lange- QT-syndroom (LQT3 met de SCN5A â KPQ genmutatie).
Deze effecten zijn niet afhankelijk van verandering in hartslagfrequentie, bloeddruk of vasodilatatie.
Farmacodynamische effecten
Hemodynamische effecten: in gecontroleerd onderzoek werd een minimale afname van de gemiddelde hartfrequentie (< 2 slagen per minuut) en van de gemiddelde systolische bloeddruk (< 3 mmHg) waargenomen bij patiënten die alleen met ranolazine of met ranolazine in combinatie met andere anti- angineuze geneesmiddelen werden behandeld.
Elektrocardiografische effecten: bij patiënten die met Ranexa werden behandeld zijn dosis- en plasmaconcentratiegerelateerde stijgingen van de QTc-interval (ongeveer 6 msec bij tweemaal daags 1000 mg), daling van de T-golfamplitude en in sommige gevallen ingekeepte (notched) T-golven waargenomen.
Van deze effecten van ranolazine op het oppervlakte-elektrocardiogram wordt aangenomen dat zij het gevolg zijn van remming van de snelcorrigerende kaliumstroom, die het ventriculaire actiepotentiaal verlengt en van remming van de late natriumstroom, die het ventriculaire actiepotentiaal verkort.
Een populatie-analyse van gecombineerde gegevens van 1.308 patiënten en gezonde vrijwilligers vertoonde een gemiddelde stijging van de QTc vanaf de basislijn met 2,4 msec per 1.000 ng/ ml ranolazine-plasmaconcentratie.
Deze waarde is consistent met gegevens uit pivotaal klinisch onderzoek, waarbij na doses van tweemaal daags 500 en 750 mg de gemiddelde veranderingen in QTcF (correctieformule van Fridericia) vanaf de uitgangswaarde respectievelijk 1,9 en 4,9 msec waren.
De helling is groter bij patiënten met een klinisch significante leverfunctiestoornis.
In een groot uitkomstenonderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij 6.560 patiënten met UA/ NSTEMI ACS werd geen verschil zien tussen Ranexa en placebo voor wat betreft het risico van overlijden door alle oorzaken (relatieve risico ranolazine: placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van ranolazine: placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0% versus 3,1%).
Er werden geen proaritmische effecten waargenomen bij 3.162 patiënten die met Ranexa werden behandeld op basis van 7-dagen Holter-monitoring in het MERLIN-TIMI 36-onderzoek.
Er was een significant lagere incidentie van aritmieën bij patiënten die met Ranexa werden behandeld (74%) versus placebo (83%), inclusief ventriculaire tachycardie ≥ 8 slagen (5% versus 8%).
Klinische werkzaamheid: in klinisch onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid van Ranexa aangetoond bij de behandeling van patiënten met chronische angina pectoris, zowel bij gebruik van uitsluitend Ranexa als wanneer het voordeel van behandeling met andere anti-angineuze middelen niet optimaal was.
In het pivotale onderzoek, CARISA, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met eenmaal daags 50 mg atenolol, eenmaal daags 5 mg amlodipine of eenmaal daags 180 mg diltiazem.
Voor het
30 ontvangen van 12 weken behandeling met twee maal daags Ranexa 750 mg of twee maal daags Ranexa 1.000 mg of een placebo werden 823 patiënten (23% vrouwen) willekeurig ingedeeld.
Ranexa vertoonde een grotere werkzaamheid dan een placebo door bij de dalconcentratie na 12 weken bij beide onderzochte doses de inspanningstijd te verlengen wanneer deze als extra behandeling werden gebruikt.
Tussen de verschillende doses werd echter geen verschil gezien in inspanningsduur (24 seconden in vergelijking met placebo; p ≤ 0,03).
In vergelijk met een placebo resulteerde gebruik van Ranexa in een significante daling van het aantal anginapectorisaanvallen per week en in de consumptie van kortwerkend nitroglycerine.
Tijdens de behandeling ontwikkelde zich geen tolerantie voor ranolazine en er werd na het abrupt staken van de behandeling als reactie daarop geen stijging in de anginapectorisaanvallen waargenomen.
De verbetering in de inspanningsduur was bij vrouwen ongeveer 33% van de verbetering bij mannen bij een dosisniveau van tweemaal daags 1000 mg.
Bij mannen en vrouwen trad echter een vergelijkbare daling in de frequentie van anginapectorisaanvallen en nitroglycerineconsumptie op.
Gezien de dosisafhankelijke bijwerkingen en een vergelijkbare werkzaamheid bij tweemaal daags 750 mg en 1000 mg wordt een maximale dosis van tweemaal daags 750 mg aanbevolen.
In een tweede onderzoek, ERICA, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met eenmaal daags 10 mg amlodipine (de maximale dosis die op het etiket staat aangegeven).
Vijfhonderdvijfenzestig (565) patiënten werden gerandomiseerd aan het gedurende 1 week ontvangen van een startdosis van tweemaal daags Ranexa 500 mg of placebo, gevolgd door 6 weken behandeling met tweemaal daags 1000 mg Ranexa of placebo, in aanvulling op gelijktijdige behandeling met eenmaal daags 10 mg amlodipine.
Bovendien ontving 45% van de onderzoekspopulatie ook langwerkende nitraten.
Gebruik van Ranexa resulteerde in een significante daling van het aantal angina-pectoris-aanvallen per week (p = 0,028) en de consumptie van kortwerkend nitroglycerine (p = 0,014) in vergelijk met een placebo.
Zowel het gemiddelde aantal angina-pectoris-aanvallen als het gemiddelde aantal geconsumeerde nitroglycerinetabletten daalde met ongeveer één per week.
In het hoofdonderzoek, MARISA, dat als doel had het vaststellen van de juiste dosering, werd ranolazine als monotherapie gebruikt.
In een cross-over-onderzoek werden 191 patiënten, elk gedurende een week, willekeurig ingedeeld voor behandeling met tweemaal daags 500 mg, tweemaal daags 1.000 mg of tweemaal daags 1.500 mg Ranexa en een vergelijkbaar placebo.
Bij alle onderzochte doses was Ranexa significant beter dan een placebo bij het verlengen van de inspanningsduur, het tijdstip tot aan de anginapectorisaanval, en het tijdstip tot aan 1 mm ST- segmentdepressie, waarbij een duidelijke dosisresponsrelatie werd waargenomen.
Bij alle drie de doses ranolazine werd ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering van de inspanningsduur gezien, met 24 seconden bij tweemaal daags 500 mg tot aan 46 seconden bij tweemaal daags 1500 mg, wat een dosisgerelateerde respons laat zien.
In dit onderzoek was de inspanningsduur het langste bij de groep met 1500 mg; er was echter een disproportionele stijging van de bijwerkingen, en de dosis van 1500 mg werd niet verder onderzocht.
In een groot uitkomstenonderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij 6560 patiënten met UA/ NSTEMI ACS werd geen verschil gezien tussen Ranexa en placebo wanneer dit werd toegevoegd aan een standaard medische behandeling (inclusief bètablokkers, calciumkanaalblokkers, nitraten, antitrombotica, lipideverlagende geneesmiddelen en ACE-remmers) voor wat betreft het risico van overlijden door alle oorzaken (relatieve risico ranolazine: placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van ranolazine: placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0% versus 3,1%).
Ongeveer de helft van de patiënten in MERLIN-TIMI 36 had een voorgeschiedenis met angina pectoris.
Uit de resultaten blijkt dat de inspanningsduur bij ranolazinepatiënten 31 seconden langer was dan bij placebopatiënten (p = 0,002).
De Seattle Angina Questionnaire liet significante effecten zien op verscheidene dimensies, inclusief de anginafrequentie (p < 0,001), in vergelijking met placebo behandelde patiënten.
Bij de gecontroleerde klinische onderzoeken werd een klein deel niet-blanke patiënten ingeschreven; daarom kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de werking en de veiligheid bij niet-blanke patiënten.
31 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van Ranexa worden gewoonlijk tussen 2 en 6 uur later piekplasmaconcentraties (Cmax) waargenomen.
Over het algemeen wordt binnen 3 dagen na tweemaal daags toedienen een steady state bereikt.
Absorptie:
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van ranolazine na orale toediening van ranolazine-tabletten met onmiddellijke afgifte varieerde van 35 tot 50%, met grote interindividuele verschillen.
De blootstelling aan Ranexa nam méér toe dan in proportie tot de dosis.
Er was een toename met factor 2,5 tot 3 in de steady-state AUC wanneer de dosis werd verhoogd van tweemaal daags 500 mg tot tweemaal daags 1000 mg.
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers was de steady-state Cmax gemiddeld ongeveer 1770 (SD 1040) ng/ ml, en was de steady- state AUC0-12 gemiddeld 13.700 (SD 8290) ng x u/ ml, na een dose van tweemaal daags 500 mg.
Voedsel beïnvloedt de snelheid en de mate van absorptie van ranolazine niet.
Verdeling:
Ongeveer 62% van ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan alfa 1-zuur-glycoproteïne en enigszins aan albumine.
Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume (Vss) is ongeveer 180 l.
Eliminatie: ranolazine wordt primair via de stofwisseling geëlimineerd.
Minder dan 5% van de dosis wordt ongewijzigd in de urine en feces uitgescheiden.
Na toediening van een enkele orale dosis van 500 mg [14C]-ranolazine bij gezonde proefpersonen werd 73% van de radioactiviteit in de urine teruggevonden en 25% in de feces.
De klaring van ranolazine is dosisafhankelijk, en neemt af naarmate de dosis hoger is.
De halfwaardetijd is na intraveneuze toediening ongeveer 2– 3 uur.
De terminale halfwaardetijd bij steady state na orale toediening van ranolazine is ongeveer 7 uur, als gevolg van de door de absorptiesnelheid beperkte eliminatie.
Biotransformatie: ranolazine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd.
Bij gezonde jonge volwassenen is ranolazine verantwoordelijk voor ongeveer 13% van de radioactiviteit in plasma na een enkele orale dosis van 500 mg [14C]-ranolazine.
In humaan plasma (47 metabolieten), urine (> 100 metabolieten) en feces is een groot aantal metabolieten geïdentificeerd.
Veertien primaire routes zijn geïdentificeerd waarvan O-demethylatie en N-dealkylatie de belangrijkste zijn.
In-vitro-onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst erop dat ranolazine primair wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, maar ook door CYP2D6.
Bij tweemaal daags 500 mg is de AUC bij patiënten bij wie de CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) 62% hoger dan bij patiënten met CYP2D6 metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM).
Het hiermee overeenkomende verschil bij de dosis met tweemaal daags 1.000 mg was 25%.
Bijzondere populaties
De invloed van verschillende factoren op de farmacokinetiek van ranolazine werd beoordeeld in een farmacokinetische evaluatie van de populatie bij 928 anginapectoris-patiënten en gezonde proefpersonen.
Effecten van gender: gender had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische parameters.
Oudere patiënten: alleen leeftijd had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische parameters.
Bij ouderen kan de blootstelling aan ranolazine echter groter zijn als gevolg van de leeftijdsgerelateerde daling van de nierfunctie.
Lichaamsgewicht: in vergelijking met proefpersonen die 70 kg wegen, werd de blootstelling berekend op ongeveer een factor 1,4 hoger bij proefpersonen die 40 kg wegen.
CHF: voor CHF NYHA klasse III en IV werd een factor 1,3 hogere plasmaconcentratie berekend.
32 Nierfunctiestoornis: in een onderzoek waarin de invloed van de nierfunctie op de farmacokinetiek van ranolazine werd beoordeeld, was de AUC van ranolazine gemiddeld een factor 1,7 tot 2 hoger bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie.
Er was een grote interindividuele variatie in de AUC bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis.
De AUC van metabolieten nam toe met een afgenomen nierfunctie.
De AUC van een farmacologisch actieve metaboliet van ranolazine was vijfmaal hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
In de farmacokinetisch populatie-analyse werd bij proefpersonen met een matig-ernstige functiestoornis (creatinineklaring 40 ml/ min) een stijging van de blootstelling aan ranolazine berekend op een factor 1,2.
Bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 10– 30 ml/ min) werd een stijging van de blootstelling aan ranolazine met een factor 1,3 tot 1,8 berekend.
De invloed van dialyse op de farmacokinetiek van ranolazine is niet geëvalueerd.
Leverfunctiestoornis: de farmacokinetiek van ranolazine is geëvalueerd bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis.
Er zijn geen gegevens bekend over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
De AUC van ranolazine werd niet beïnvloedt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, maar nam met een factor 1,8 toe bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis.
De QT-prolongatie was bij deze patiënten duidelijker aanwezig.
Pediatrische patiënten: de farmacokinetische parameters van ranolazine zijn bij de kinderen in de populatie (< 18 jaar) niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn in klinische onderzoeken weliswaar geen bijwerkingen waargenomen, maar wel bij dieren bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar waren aan klinische blootstellingsniveaus.
Het betreft de volgende bijwerkingen: ranolazine werd in verband gebracht met convulsies en een hogere mortaliteit bij ratten en honden bij plasmaconcentraties die ongeveer drie maal zo hoog waren als in de voorgestelde maximale klinische dosis.
Chronisch toxiciteitsonderzoek bij ratten wees erop dat de behandeling in verband werd gebracht met veranderingen in de bijnieren bij blootstellingsniveaus die slechts iets hoger waren dan bij klinische patiënten worden gezien.
Dit effect wordt in verband gebracht met hogere cholesterolconcentraties in plasma.
Bij de mens zijn geen vergelijkbare veranderingen geïdentificeerd.
Er werd bij mensen geen effect op de adrenocorticale as opgemerkt.
In carcinogeniciteitsonderzoek op de lange termijn bij doses ranolazine tot aan maximaal 50 mg/ kg/ dag (150 mg/ m2/ dag) bij muizen en 150 mg/ kg/ dag (900 mg/ m2/ dag) bij ratten werd geen relevante stijging van de incidentie van een tumortype gezien.
Deze doses zijn equivalent aan respectievelijk 0,1 en 0,8 maal de maximale aanbevolen humane dosis van 2 gram op basis van mg/ m2, en vertegenwoordigt de maximale verdraagbare doses bij deze diersoorten.
Tekenen van embryonale en maternale toxiciteit, maar niet van teratogeniciteit, werden bij ratten gezien bij doses ranolazine tot aan maximaal 400 mg/ kg/ dag (2400 mg/ m2/ dag) en werden bij konijnen gezien bij doses ranolazine tot aan maximaal 150 mg/ kg/ dag (1275 mg/ m2/ dag).
Deze doses vertegenwoordigen respectievelijk 2 en 1 maal de maximale aanbevolen humane dosis.
33 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hulpstoffen voor alle ranolazine-tabletten met verlengde afgifte:
Carnaubawas Hypromellose Magnesiumstearaat Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Microkristallijne cellulose Natriumhydroxide Titaandioxide
Extra hulpstoffen voor de tablet van 750 mg:
Glyceroltriacetaat Lactosemonohydraat Blauw nr.
1/ Briljantblauw FCF aluminiumpigment (E133) en Geel nr.
5/ Tartrazine aluminiumpigment (E102)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PVDC/ aluminium blisterverpakkingen met 10 tabletten per blisterstrip.
Elke verpakking bevat 3, 6, of 10 blisterstrips (30, 60, of 100 tabletten) of een HDPE-fles met 60 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International Operations Luxembourg S. A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 462/ 005 EU/ 1/ 08/ 462/ 006 EU/ 1/ 08/ 462/ 011 EU/ 1/ 08/ 462/ 012
60 tabletten in blisterverpakking 60 tabletten in fles 30 tabletten in blisterverpakking 100 tabletten in blisterverpakking
34 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
09 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
35 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Brecon Pharmaceuticals Ltd.
Pharos House Wye Valley Business Park Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zorgen dat de details van de waarschuwingskaart voor patiënten overeenkomen met die van de nationaal bevoegde instanties en moet deze waarschuwingskaart bij elke zending Ranexa rechtstreeks aan de apotheker leveren.
Aan de apotheker moet worden verzocht om de waarschuwingskaart voor patiënten tegelijk met het uitgeven van Ranexa aan elke patiënt te leveren.
De waarschuwingskaart voor patiënten moet de volgende belangrijke informatie bevatten:
Informatie voor beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg De waarschuwingskaart voor patiënten moet de volgende informatie voor beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg met betrekking tot Ranexa bevatten: • Dat de samenvatting van de productkenmerken van Ranexa moet worden geraadpleegd voordat aan de patiënt een geneesmiddel wordt voorgeschreven, omdat er mogelijk interacties tussen geneesmiddelen kunnen plaatsvinden die in overweging moeten worden genomen. • Ranexa is gecontraïndiceerd bij patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken: • krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, hiv- proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) • antiaritmica klasse Ia (bv. kinidine) of klasse III (bv. dofetilide, sotalol) anders dan amiodaron
• Een dosisreductie van Ranexa kan noodzakelijk zijn in combinatie met: • Matige CYP3A4-remmers (bv. diltiazem, erytromycine, fluconazol) • P-gp-remmers (bv. ciclosporine, kinidine, verapamil)
• Voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven van Ranexa aan patiënten: • die bepaalde andere geneesmiddelen gebruiken die in de productinformatie zijn vermeld • bij aanwezigheid van bepaalde andere risicofactoren die in de productinformatie zijn vermeld
37 • Informeer de patiënt over de mogelijkheid van een interactie met een ander voorgeschreven geneesmiddel en instrueer de patiënt om contact op te nemen met zijn/ haar arts in geval van duizeligheid, misselijkheid of braken.
Informatie voor patiënten De waarschuwingskaart voor patiënten moet de volgende belangrijke informatie voor de patiënt bevatten: • Dat de kaart aan elke arts die bij de behandeling van de patiënt betrokken is, moet worden getoond. • Dat de patiënt voorafgaand aan de behandeling met Ranexa aan zijn/ haar arts moet vertellen of een van de volgende punten op hem/ haar van toepassing is: • nierproblemen • leverproblemen • ooit een afwijkend elektrocardiogram (ECG) gehad • gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie, een bacteriële of schimmelinfectie, hiv-infectie, depressie of hartritmestoornissen • gebruik van het kruidenmiddel Sint-Janskruid • gebruik van een anti-allergicum
• Dat de patiënt tijdens behandeling met Ranexa: • geen grapefruitsap mag drinken • de arts moet bellen als de patiënt zich duizelig of misselijk voelt, moet braken of onverwachte symptomen ervaart na starten met Ranexa.
• Dat voor aanvullende informatie moet worden verwezen naar de bijsluiter bij Ranexa. • Ervoor te zorgen dat de patiënt bij elk bezoek aan een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg een lijst van al zijn/ haar andere geneesmiddelen bij zich heeft.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 2, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 0005 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: • Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico, • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, • Op verzoek van de EMEA.
38 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39 A.
ETIKETTERING
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterstrips of doos met HDPE-fles en etiket van de fles.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 375 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranolazine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 375 mg ranolazine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 60 tabletten met verlengde afgifte 100 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tabletten in hun geheel doorslikken.
Niet op kauwen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
41 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International O.
L.
S. A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 462/ 001 EU/ 1/ 08/ 462/ 002 EU/ 1/ 08/ 462/ 007 EU/ 1/ 08/ 462/ 008
60 tabletten in blisterverpakking 60 tabletten in fles 30 tabletten in blisterverpakking 100 tabletten in blisterverpakking
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ranexa 375 mg
42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
PVC/ PVDC/ aluminium blisterverpakkingen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 375 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranolazine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International O. L.
S. A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterstrips of doos met HDPE-fles en etiket van de fles.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 500 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranolazine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 500 mg ranolazine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat kleurstof E110; zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 60 tabletten met verlengde afgifte 100 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tabletten in hun geheel doorslikken.
Niet op kauwen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
44 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International O.
L.
S. A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembourg
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 462/ 003 EU/ 1/ 08/ 462/ 004 EU/ 1/ 08/ 462/ 009 EU/ 1/ 08/ 462/ 010
60 tabletten in blisterverpakking 60 tabletten in fles 30 tabletten in blisterverpakking 100 tabletten in blisterverpakking
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ranexa 500 mg
45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
PVC/ PVDC/ aluminium blisterverpakkingen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 500 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranolazine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International O. L.
S. A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterstrips of doos met HDPE-fles en etiket van de fles.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 750 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranolazine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 750 mg ranolazine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat kleurstof E102 en lactose; zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 60 tabletten met verlengde afgifte 100 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tabletten in hun geheel doorslikken.
Niet op kauwen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International O.
L.
S. A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembourg
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 08/ 462/ 005 EU/ 1/ 08/ 462/ 006 EU/ 1/ 08/ 462/ 011 EU/ 1/ 08/ 462/ 012
60 tabletten in blisterverpakking 60 tabletten in fles 30 tabletten in blisterverpakking 100 tabletten in blisterverpakking
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ranexa 750 mg
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
PVC/ PVDC/ aluminium blisterverpakkingen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ranexa 750 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranolazine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Menarini International O. L.
S. A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
49 B.
BIJSLUITER
50 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ranexa 375 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranexa 500 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranexa 750 mg, tabletten met verlengde afgifte Ranolazine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een waarschuwingskaart voor patiënten, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat waarvan u op de hoogte moet zijn voordat aan u Ranexa wordt toegediend en tijdens uw behandeling met Ranexa.
- Bewaar deze bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten.
Het kan nodig zijn om deze nog
eens door te lezen.
- Toon de waarschuwingskaart voor patiënten aan elke arts die bij uw behandeling betrokken is, ook
aan artsen die u behandelen voor andere aandoeningen dan angina pectoris.
- Let erop dat u bij elk bezoek aan een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg een lijst van al uw
andere geneesmiddelen bij u hebt.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter 1.
Wat is Ranexa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ranexa inneemt 3.
Hoe wordt Ranexa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ranexa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RANEXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Ranexa is een geneesmiddel dat in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt voor de behandeling van angina pectoris; dat is pijn op de borst of een onaangenaam gevoel ergens in de bovenste helft van uw romp tussen uw nek en uw bovenbuik, dat vaak optreedt bij inspanning of door te veel activiteit.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RANEXA INNEEMT
Neem Ranexa niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ranolazine of voor één van de andere bestanddelen van
Ranexa die in rubriek 6 van deze bijsluiter worden genoemd.
- als u ernstige nierproblemen hebt.
- als u matige tot ernstige leverproblemen hebt.
- als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van een bacteriële infectie
(claritromycine, telitromycine), schimmelinfectie (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol), hiv-infectie (proteaseremmers), depressie (nefazodon) of hartritmestoornissen (bv. kinidine, dofetilide of sotalol).
51 Wees extra voorzichtig met Ranexa Overleg eerst met uw arts voordat u Ranexa inneemt:
- als u lichte tot matig-ernstige nierproblemen hebt.
- als u lichte leverproblemen hebt.
- als u ooit een afwijkend elektrocardiogram (ECG) hebt gehad.
- als u bejaard bent.
- als u een laag gewicht hebt (60 kg of minder).
- als u lijdt aan hartfalen.
Uw arts kan beslissen om u een lagere dosis te geven of andere voorzorgsmaatregelen nemen als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is.
Gebruik met andere geneesmiddelen Gebruik de volgende geneesmiddelen niet als u Ranexa gebruikt:
- bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van een bacteriële infectie (claritromycine,
telitromycine), schimmelinfectie (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol), hiv-infectie (proteaseremmers), depressie (nefazodon) of hartritme-aandoeningen (bv. kinidine, dofetilide of sotalol).
Vertel het voordat u Ranexa gaat gebruiken aan uw arts of apotheker:
- als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van een bacteriële infectie of een
schimmelinfectie (fluconazol), een geneesmiddel dat wordt gebruikt om afstoting van een orgaan na transplantatie (ciclosporine) te voorkomen, of als u sommige geneesmiddelen voor uw hart inneemt, zoals diltiazem of verapamil.
Deze geneesmiddelen kunnen een stijging veroorzaken van het aantal bijwerkingen, zoals duizeligheid, misselijkheid of braken, wat mogelijke bijwerkingen zijn van Ranexa (zie rubriek 4).
Het kan zijn dat uw arts beslist om u een latere dosis te geven.
- als u geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van epilepsie of een andere neurologische
aandoening (bv. fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital), als u rifampicine inneemt voor een infectie (bv. tuberculose), of als u het kruidenpreparaat St.
Janskruid inneemt, omdat deze geneesmiddelen er de oorzaak van kunnen zijn dat Ranexa minder effectief is.
- als u geneesmiddelen gebruikt die digoxine bevatten, omdat uw arts mogelijk uw dosis wil
aanpassen terwijl u Ranexa inneemt.
- als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van allergieën (bv. terfenadine,
astemizol, mizolastine), hartritmestoornissen (bv. disopyramide, procaïnamide), en depressie (bv. imipramine, doxepine, amitriptyline), omdat deze geneesmiddelen uw ECG kunnen beïnvloeden.
- als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van een depressie (bupropion),
psychose, hiv-infectie (efavirenz) of kanker (cyclofosfamide).
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Inname van Ranexa met voedsel en drank Ranexa kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Drink geen grapefruitsap terwijl u Ranexa gebruikt.
Zwangerschap U mag geen Ranexa gebruiken als u zwanger bent, tenzij uw arts u dit heeft geadviseerd.
Borstvoeding U mag geen Ranexa innemen wanneer u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts om advies als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
52 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ranexa op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Vraag uw arts om advies over het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.
Ranexa kan bijwerkingen veroorzaken, zoals duizeligheid (vaak) en wazig zien (soms), wat de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
Als u deze verschijnselen ervaart, dan mag u geen voertuig besturen of machines bedienen totdat deze bijwerkingen volledig zijn verdwenen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ranexa De tabletten met verlengde afgifte van 500 mg bevatten azo-kleurstof E110, en de tabletten met verlengde afgifte van 750 mg bevatten azo-kleurstof E102.
Deze kleurstoffen kunnen allergische reacties veroorzaken.
De tabletten met verlengde afgifte van 750 mg bevatten lactosemonohydraat.
Als uw arts u heeft verteld dat u overgevoelig bent voor sommige suikers moet u voordat u dit geneesmiddel gebruikt contact opnemen met uw arts.
3.
HOE WORDT RANEXA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ranexa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Slik de tabletten altijd in hun geheel met water in.
Zuig of kauw niet op de tabletten, verkruimel ze niet en breek ze niet doormidden, omdat dit de speciale afgifte-eigenschappen van de tabletten kan beïnvloeden.
De gebruikelijk startdosis voor volwassenen is twee maal daags een tablet van 375 mg.
Na 2– 4 weken kan uw arts de dosis verhogen om het juiste effect te bereiken.
De maximale dosis Ranexa is tweemaal daags 750 mg.
Het is belangrijk dat u het aan uw arts vertelt als u bijwerkingen ervaart zoals duizeligheid of u ziek of misselijk voelen.
Uw arts kan uw dosis verlagen of, als dit niet voldoende is, stoppen met de behandeling met Ranexa.
Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar mogen geen Ranexa innemen.
Wat u moet doen als u meer van Ranexa heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel Ranexa-tabletten hebt ingenomen of een hogere dosis hebt genomen dan door uw arts aan u is aanbevolen, dan is het belangrijk dat u dit onmiddellijk aan uw arts vertelt.
Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar de dichtstbijzijnde afdeling Spoedeisende Hulp.
Neem de tabletten die u nog over hebt mee, zowel de verpakking als het doosje, zodat het ziekenhuispersoneel makkelijk kan bepalen wat u hebt ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ranexa in te nemen Als u bent vergeten om een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u zich dit herinnert tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ranexa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.
53 Stop met het innemen van Ranexa en bezoek onmiddellijk uw arts als u een van de hieronder vermelde verschijnselen van angio-oedeem ervaart; dit is een zeldzame aandoening, maar kan ernstig zijn: • zwelling in het gezicht, van de tong of in de keel • slikproblemen • galbulten of moeilijkheden met ademhalen.
Vertel het aan uw arts als u vaak voorkomende bijwerkingen ervaart zoals duizeligheid of misselijkheid of braken.
Uw arts kan uw dosis verlagen of stoppen met de behandeling met Ranexa.
Andere bijwerkingen die u zou kunnen krijgen, zijn onder meer:
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers) zijn: obstipatie duizeligheid hoofdpijn zich misselijk voelen, braken zich zwak voelen
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van de 1.000 gebruikers) zijn: angst, slaapproblemen wazig zien, visusstoornis veranderingen in de sensatie (tastzin of smaak), tremor, zich moe of futloos voelen, zich slaperig of doezelig voelen, zich zwak voelen of flauw vallen, duizeligheid tijdens staan donkere urine, bloed in de urine, problemen met plassen uitdroging ademhalingsproblemen, hoesten, neusbloeding overmatig zweten, jeuk zich opgezwollen of opgeblazen voelen opvliegers, lage bloeddruk een stijging van de creatininewaarde in het bloed of een stijging van de ureumwaarde in het bloed, een stijging van het aantal bloedplaatjes of witte bloedlichaampjes, veranderingen in de registratie van uw hartactiviteit op een ECG (hartfilmpje) zwelling van de gewrichten, pijn in de ledematen gebrek aan eetlust en/ of gewichtsverlies spierkrampen oorsuizen en/ of een draaierig gevoel buikpijn of buikklachten, spijsverteringsproblemen, droge mond of winderigheid
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 van de 10.000 gebruikers) zijn: bij laboratoriumonderzoek afwijkende leverwaarden verandering in de reukzin, een doof gevoel van mond of lippen, gehoorstoornis angstzweet, huiduitslag een daling van de bloeddruk tijdens het staan een daling in of het verlies van bewustzijn Desoriëntatie koud gevoel in handen en benen galbulten, allergische huidreactie impotentie pancreas- of darmontsteking geheugenverlies Dichtgesnoerde keel
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
54 5.
HOE BEWAART U RANEXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ranexa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op elke blisterstrip met tabletten en op de buitenkant van de doos en de fles.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ranexa Het werkzame bestanddeel van Ranexa is ranolazine.
Elke tablet bevat 375 mg, 500 mg of 750 mg ranolazine.
De andere bestanddelen zijn: hypromellose, magnesiumstearaat, methacrylzuur-ethylacrylaat- copolymeer, microkristallijne cellulose, natriumhydroxide, titaniumdioxide en carnaubawas.
Afhankelijk van de tabletsterkte kan de omhulling van het tablet ook bevatten:
Tablet van 375 mg: polyethyleenglycol, polysorbaat 80, Blauw nr.
2/ Indigokarmijn aluminiumpigment (E132) Tablet van 500 mg: polyethyleenglycol, polysorbaat 80, Geel nr.
6/ Zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110) Tablet van 750 mg: glyceroltriacetaat, lactosemonohydraat, Blauw nr.
1/ Briljantblauw FCF Aluminiumpigment (E133) en Geel nr.
5/ Tartrazine aluminiumpigment (E102)
Hoe ziet Ranexa er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ranexa-tabletten met verlengde afgifte zijn ovaalvormige tabletten.
De tabletten van 375 mg zijn lichtblauw met aan één kant de inscriptie CVT375.
De tabletten van 500 mg zijn lichtoranje met aan één kant de inscriptie CVT500.
De tabletten van 750 mg zijn lichtgroen met aan één kant de inscriptie CVT750.
Ranexa wordt geleverd in dozen met 30, 60, of 100 tabletten in blisterstrips of 60 tabletten en plastic flessen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Menarini International Operations Luxembourg S. A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Luxemburg
Fabrikant Brecon Pharmaceuticals Ltd Pharos House, Wye Valley Business Park Hay-on-Wye Hereford, HR3 5PG Verenigd Koninkrijk
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes verkrijgbaar zijn in uw land.
55
België/ Belgique/ Belgien
Luxembourg/ Luxemburg
Menarini Benelux NV/ SA
Menarini Benelux NV/ SA
Tél/ Tel: + 32 (0)2 721 4545
Tél/ Tel: + 32 (0)2 721 4545
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ
Magyarország
Ð¢Ð “ÐÐµÑÐ»Ð¸Ð½-Ð¥ÐµÐ¼Ð¸ ÐÐ” ÑÐµÐ».: +359 2 96 00 860
Berlin-Chemie/A.
Menarini Kft.
Tel.: +36 23501301
Česká republika
Malta
Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika s.r.o.
Tel: +420 272 937 381
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Tel: +352 264976
Danmark Berlin-Chemie/A.Menarini Danmark ApS Tlf: +4548 217 110
Nederland Menarini Benelux NV/SA Tel: +32 (0)2 721 4545
Deutschland
Norge
Berlin-Chemie AG
Menarini International Operations
Tel: +49 (0) 30 67070
Luxembourg S.A.
Tlf: +352 264976
Eesti
Österreich
OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Tel: +372 667 5001
A.
Menarini Pharma GmbH.
Tel: +43 1 879 95 85-0
Ελλάδα
Polska
MENARINI HELLAS AE Τηλ: +30 210 8316111-13
Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 566 21 00
España Laboratorios Menarini S.A.
Tel: +34-93 462 88 00
Portugal A.
Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A.
Tel: +351 210 935 500
France
România
MENARINI France
Berlin-Chemie Menarini Group
Tél: +33 (0)1 45 60 77 20
Tel: +40 211 232 34 32
Ireland
Slovenija
A.
Menarini Pharmaceuticals Ltd Tel: +353 1 284 6744
Berlin-Chemie AG, Podružnica Ljubljana Tel: +386 01 300 2160
Ísland
Slovenská republika
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Berlin-Chemie AG -
obchodné zastúpenie v SR
Sími: +35 2 264976
Tel: +421
2 544 30 730
56
Italia
Suomi/Finland
A.
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l.
Tel: +39-055 56801
Berlin-Chemie/A.Menarini Suomi OY Puh/Tel: +358 403 000 760
Κύπρος MENARINI HELLAS AE Τηλ: +30 210 8316111-13
Sverige Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Tel: +352 264976
Latvija
United Kingdom
SIA Berlin-Chemie/ Menarini Baltic Tel: +371 67103210
A.
Menarini Pharma U.K.
S.R.L.
Tel: +44 (0)1628 856400
Lietuva UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI BALTIC” Tel: +370 52 691 947
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
57