European Medicines Agency
EMEA/H/C/762
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
XELEVIA EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Xelevia?
Xelevia is een geneesmiddel dat de werkzame stof sitagliptine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van ronde tabletten.
Wanneer wordt Xelevia voorgeschreven?
Xelevia wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes om de bloedsuikerregulatie te verbeteren.
Het wordt voorgeschreven in combinatie met dieet en lichaamsbeweging plus een of meerdere andere geneesmiddelen tegen diabetes: • in combinatie met metformine bij patiënten bij wie met alleen maar metformine de suikerspiegel niet voldoende kan worden gereguleerd; • in combinatie met een sulfonylureumderivaat bij patiënten bij wie met alleen maar een sulfonylureumderivaat de suikerspiegel niet voldoende kan worden gereguleerd en bij wie metformine niet geschikt is; • in combinatie met zowel metformine als een sulfonylureumderivaat, wanneer beide middelen niet volstaan om de diabetes van de patiënt onder controle te krijgen; • in combinatie met een PPAR-gamma-agonist, zoals een thiazolidinedion, bij patiënten bij wie met alleen maar een PPAR-gamma-agonist de suikerspiegel niet voldoende kan worden gereguleerd.
Xelevia is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Xelevia gebruikt?
Xelevia wordt in een dosis van 100 mg eenmaal daags met of zonder voedsel ingenomen.
De dosis van de andere geneesmiddelen waarmee Xelevia wordt gecombineerd, hoeft niet te worden gewijzigd, behalve wanneer Xelevia samen met een sulfonylureumderivaat wordt ingenomen.
In dat geval kan het zijn dat de dosis van het sulfonylureumderivaat moet worden verminderd om het risico op hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegels) te verminderen.
Xelevia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matige of ernstige nierproblemen of bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Hoe werkt Xelevia?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om de suikerspiegel (glucosespiegel) in het bloed te reguleren of het lichaam niet in staat is om de insuline effectief te gebruiken.
De werkzame stof in Xelevia, sitagliptine, is een dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4-remmer).
Deze stof blokkeert de afbraak van incretinehormonen in het lichaam.
Incretinehormonen worden na een maaltijd afgegeven en stimuleren de alvleesklier om insuline aan te 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 70 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. maken.
Doordat sitagliptine de incretineconcentraties in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedsuikerwaarden hoog zijn.
Sitagliptine werkt niet wanneer de bloedsuikerspiegel laag is.
Sitagliptine verlaagt ook de hoeveelheid door de lever aangemaakte suiker, doordat het de insulineconcentraties verhoogt en de spiegels van het hormoon glucagon verlaagt.
Samen doen deze processen de bloedsuikerspiegels dalen en wordt type 2-diabetes onder controle gehouden.
Hoe is Xelevia onderzocht?
De werking van Xelevia werd eerst in het laboratorium getest voordat ze bij mensen werd onderzocht.
Xelevia werd bestudeerd in vijf grote onderzoeken die maximaal een jaar duurden, waarin bijna 4 000 patiënten met type 2-diabetes waren opgenomen bij wie de bloedsuikerspiegels onvoldoende werden gereguleerd.
In vier van de onderzoeken werd Xelevia vergeleken met placebo (een schijnbehandeling), ofwel als monotherapie (twee onderzoeken met 1 262 patiënten), ofwel in combinatie met metformine (702 patiënten) of met de PPAR-gamma-agonist pioglitazon (353 patiënten).
In het vijfde onderzoek werden bij 1 172 patiënten Xelevia en glipizide (een sulfonylureumderivaat) in combinatie met metformine met elkaar vergeleken.
In een bijkomend onderzoek werd bij 441 patiënten Xelevia vergeleken met placebo, in combinatie met glimepiride (een ander sulfonylureumderivaat), met en zonder metformine.
In alle onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering in de bloedspiegel van een bepaalde stof, geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c), die een indicatie geeft van de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel.
Welke voordelen bleek Xelevia tijdens de studies te hebben?
Xelevia als monotherapie of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen diabetes was werkzamer dan placebo.
In combinatie met metformine was met een dagdosis van 100 mg Xelevia na 24 weken het HbA1c- gehalte met 0,70% (van 7,90 naar 7,26%) gedaald, tegenover een daling met 0,08% bij de patiënten die placebo toegevoegd kregen.
In combinatie met pioglitazon verlaagde 100 mg Xelevia de HbA1c- waarden met 0,88% na 24 weken tegenover een daling met 0,18% bij de patiënten die placebo toegevoegd kregen.
In het onderzoek waarin Xelevia en glipizide in combinatie met metformine werden vergeleken, was glipizide aanvankelijk werkzamer dan Xelevia wat betreft de verlaging van de HbA1c-waarden.
Bij patiënten die Xelevia of glipizide bleven gebruiken, waren de twee geneesmiddelen na behandeling gedurende een jaar echter even werkzaam.
In combinatie met glimepiride (met en zonder metformine) was Xelevia ook werkzamer dan placebo.
Bij de patiënten die Xelevia en glimepiride kregen, waren de HbA1c-waarden na 24 weken met 0,30% verlaagd, en met 0,60% bij de patiënten die naast Xelevia en glimepiride ook metformine innamen.
Welke risico's houdt het gebruik van Xelevia in?
De meest voorkomende bijwerking bij gebruik van Xelevia in combinatie met andere geneesmiddelen is hypoglykemie.
Dit wordt waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten wanneer Xelevia wordt gecombineerd met een sulfonylureumderivaat (met en zonder metformine) en bij 1 tot 10 op de 100 patiënten wanneer Xelevia wordt gecombineerd met een PPAR-gamma-agonist.
Wanneer Xelevia enkel met metformine wordt gecombineerd, is de meest voorkomende bijwerking (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Xelevia.
Xelevia mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sitagliptine of voor een van de andere bestanddelen.
Waarom is Xelevia goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Xelevia groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met type 2- diabetes ter verbetering van de glykemische controle in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat of een PPAR-gamma-agonist, wanneer met dieet en lichaamsbeweging plus de andere geneesmiddelen de bloedsuikerspiegel onvoldoende werd gereguleerd.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Xelevia.
2/3 Overige informatie over Xelevia:
De Europese Commissie heeft op 21 maart 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Xelevia verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Xelevia.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/07/382/001
Xelevia
25 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
14
EU/1/07/382/002
Xelevia
25 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
28
EU/1/07/382/003
Xelevia
25 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
56
EU/1/07/382/004
Xelevia
25 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
84
EU/1/07/382/005
Xelevia
25 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
98
EU/1/07/382/006
Xelevia
25 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
50 x 1
EU/1/07/382/007
Xelevia
50 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
14
EU/1/07/382/008
Xelevia
50 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
28
EU/1/07/382/009
Xelevia
50 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
56
EU/1/07/382/010
Xelevia
50 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
84
EU/1/07/382/011
Xelevia
50 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
98
EU/1/07/382/012
Xelevia
50 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
50 x 1
EU/1/07/382/013
Xelevia
100 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
14
EU/1/07/382/014
Xelevia
100 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
28
1/2 EU/1/07/382/015
Xelevia
100 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
56
EU/1/07/382/016
Xelevia
100 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
84
EU/1/07/382/017
Xelevia
100 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
98
EU/1/07/382/018
Xelevia
100 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
50 x 1
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 25 mg sitagliptine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Ronde, roze filmomhulde tablet met aan één zijde "221".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij patiënten met type 2-diabetes mellitus is Xelevia geïndiceerd voor:
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPAR -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is Xelevia geïndiceerd:
• in combinatie met de PPAR -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPAR - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van Xelevia is 100 mg 1 dd.
De dosering van metformine of de PPAR -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend.
Als Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geïnduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Als een dosis Xelevia wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt.
Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.
2 Xelevia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 50 ml/min) hoeft de dosering van Xelevia niet te worden aangepast.
De ervaring met klinisch onderzoek naar Xelevia bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie is beperkt.
Daarom wordt gebruik van Xelevia in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Xelevia is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiënten 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht.
Kinderen Xelevia wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Xelevia mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen
In klinisch onderzoek met Xelevia als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiënten die placebo kregen.
Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8).
Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2).
Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Nierinsufficiëntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie niet met Xelevia behandeld te worden (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met Xelevia behandelde patiënten.
Deze reacties zijn anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na instelling van de behandeling met Xelevia, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie vermoed wordt, stop dan het gebruik van Xelevia, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en stel een alternatieve behandeling voor de diabetes in (zie rubriek 4.8).
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:
Metformine:
Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes.
Cyclosporine:
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Daarom worden er met andere remmers van p- glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Digoxine:
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg Xelevia gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
Maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Xelevia bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag Xelevia niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
4 Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden.
Xelevia mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiënten behandeld met Xelevia 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPAR -preparaat.
In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen.
Bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met het controlemiddel werden behandeld.
Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiënten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, < 1/10); soms (1/1.000, < 1/100); zelden (1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1.
De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met 1
Sitagliptine met
Sitagliptine met
Sitagliptine met
metformine
een sulfonyl- ureumderivaat2
metformine en een sulfonylureum- derivaat3
een PPAR agonist (pioglitazon)4
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypoglykemie *
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Zenuwstelsel- aandoeningen Slaperigheid
Soms
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik
Soms Vaak Soms
Vaak
Vaak
5 Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met metformine1
Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- 3
Sitagliptine met een PPAR agonist
derivaat
(pioglitazon)4
Algemene aandoeningen
Perifeer oedeem
Vaak
Onderzoeken Verlaagd Soms bloedglucose * In klinisch onderzoek met Xelevia als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypokglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiënten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%.
3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiënten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%.
Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij patiënten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid.
6 Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiënten die met Xelevia werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis.
Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiënten die met Xelevia werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met Xelevia > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / µl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
Er zijn bij behandeling met Xelevia geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Postmarketingervaring:
Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
7 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01.
Xelevia behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP- 4) - remmers genoemd worden.
De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen.
Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd.
De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase.
Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bètacellen in de pancreas.
Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bètacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren.
Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op.
Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas.
Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen.
De effecten van GLP-1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen.
Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt.
Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet.
De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten.
Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd.
Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze.
Bij patiënten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties.
Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiënten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken.
Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9.
In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2).
Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van Xelevia in monotherapie.
Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo.
Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bètacelfunctie, waaronder HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bètacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal tolerence test.
De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met Xelevia behandelde patiënten was vergelijkbaar met placebo.
In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiënten die placebo kregen.
8 In een onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo.
Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiënten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2).
Het aantal patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiënten te bevestigen.
Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo.
In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine.
De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht.
In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieën een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde.
De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 2:
HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies *
Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c (%)
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in week
in week 24†
HbA1c (%)
24†
(95 %-BI)
Monotherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd§
8,0
-0,5
-0,6‡
(N= 193) Sitagliptine 100 mg 1 dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,0
-0,6
(-0,8, -0,4) -0,8‡ (-1,0, -0,6)
toegevoegd aan eerder ingesteld metformine (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,0
-0,7
-0,7‡ (-0,8, -0,5)
toegevoegd aan eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,1
-0,9
-0,7‡ (-0,9, -0,5)
toegevoegd aan eerder ingesteld glimepiride (N=102)
8,4
-0,3
-0,6‡ (-0,8, -0,3)
9 Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c (%)
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in week
in week 24†
HbA1c (%)
24†
(95 %-BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder -0,9‡ ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling
8,3
-0,6
(-1,1, -0,7)
2 dd:
Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling
8,8
-1,4
-1,6‡ (-1,8, -1,3)
2 dd:
Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178)
8,8
-1,9
-2,1‡ (-2,3, -1,8)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). † Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. ‡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. § HbA1c (%) in week 18.
In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van Xelevia 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c.
De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van 5 mg/dag nodig had.
Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg).
In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter.
De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 µM• u, de Cmax was 950 nM.
De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%.
Omdat toediening van Xelevia met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan Xelevia met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe.
Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe).
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter.
De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
10 Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden.
6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma.
Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden.
De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur.
Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal.
De renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt.
Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine.
De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld.
Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine.
Maar cyclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters.
In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport.
In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
Nierinsufficiëntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende mates van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiënten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
Xelevia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiënten te beperkt is (zie rubriek 4.2).
11 Leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 9) hoeft de dosering Xelevia niet te worden aangepast.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9).
Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiëntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met Xelevia verricht.
Andere kenmerken van patiënten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast.
Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen.
Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig.
De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling.
Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens.
Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau.
Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld.
Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen.
Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen.
Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis.
Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij
12 de mens.
Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens.
Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens.
Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat
Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/382/001 EU/1/07/382/002 EU/1/07/382/003 EU/1/07/382/004 EU/1/07/382/005 EU/1/07/382/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 50 mg sitagliptine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Ronde, lichtbeige filmomhulde tablet met aan één zijde "112”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij patiënten met type 2-diabetes mellitus is Xelevia geïndiceerd voor:
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPAR -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is Xelevia geïndiceerd:
• in combinatie met de PPAR -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPAR - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van Xelevia is 100 mg 1 dd.
De dosering van metformine of de PPAR -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend.
Als Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geïnduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Als een dosis Xelevia wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt.
Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.
15 Xelevia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 50 ml/min) hoeft de dosering van Xelevia niet te worden aangepast.
De ervaring met klinisch onderzoek naar Xelevia bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie is beperkt.
Daarom wordt gebruik van Xelevia in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Xelevia is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiënten 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht.
Kinderen Xelevia wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Xelevia mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen
In klinisch onderzoek met Xelevia als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiënten die placebo kregen.
Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8).
Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2).
Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Nierinsufficiëntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie niet met Xelevia behandeld te worden (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met Xelevia behandelde patiënten.
Deze reacties zijn anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na instelling van de behandeling met Xelevia, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie vermoed wordt, stop dan het gebruik van Xelevia, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en stel een alternatieve behandeling voor de diabetes in (zie rubriek 4.8).
16 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:
Metformine:
Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes.
Cyclosporine:
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Daarom worden er met andere remmers van p- glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Digoxine:
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg Xelevia gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
Maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Xelevia bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag Xelevia niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
17 Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden.
Xelevia mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiënten behandeld met Xelevia 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPAR -preparaat.
In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen.
Bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met het controlemiddel werden behandeld.
Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiënten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, < 1/10); soms (1/1.000, < 1/100); zelden (1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1.
De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met 1
Sitagliptine met
Sitagliptine met
Sitagliptine met
metformine
een sulfonyl- ureumderivaat2
metformine en een sulfonylureum- derivaat3
een PPAR agonist (pioglitazon)4
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypoglykemie *
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Zenuwstelsel- aandoeningen Slaperigheid
Soms
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik
Soms Vaak Soms
Vaak
Vaak
18 Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met metformine1
Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- 3
Sitagliptine met een PPAR agonist
derivaat
(pioglitazon)4
Algemene aandoeningen
Perifeer oedeem
Vaak
Onderzoeken Verlaagd Soms bloedglucose * In klinisch onderzoek met Xelevia als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypokglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiënten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%.
3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiënten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%.
Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij patiënten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid.
19 Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiënten die met Xelevia werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis.
Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiënten die met Xelevia werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met Xelevia > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / µl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
Er zijn bij behandeling met Xelevia geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Postmarketingervaring:
Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
20 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01.
Xelevia behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP- 4) - remmers genoemd worden.
De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen.
Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd.
De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase.
Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bètacellen in de pancreas.
Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bètacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren.
Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op.
Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas.
Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen.
De effecten van GLP-1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen.
Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt.
Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet.
De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten.
Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd.
Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze.
Bij patiënten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties.
Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiënten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken.
Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9.
In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2).
Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van Xelevia in monotherapie.
Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo.
Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bètacelfunctie, waaronder HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bètacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal tolerence test.
De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met Xelevia behandelde patiënten was vergelijkbaar met placebo.
In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiënten die placebo kregen.
21 In een onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo.
Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiënten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2).
Het aantal patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiënten te bevestigen.
Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo.
In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine.
De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht.
In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieën een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde.
De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 2:
HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies *
Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c (%)
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in week
in week 24†
HbA1c (%)
24†
(95 %-BI)
Monotherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd§
8,0
-0,5
-0,6‡
(N= 193) Sitagliptine 100 mg 1 dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,0
-0,6
(-0,8, -0,4) -0,8‡ (-1,0, -0,6)
toegevoegd aan eerder ingesteld metformine (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,0
-0,7
-0,7‡ (-0,8, -0,5)
toegevoegd aan eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,1
-0,9
-0,7‡ (-0,9, -0,5)
toegevoegd aan eerder ingesteld glimepiride (N=102)
8,4
-0,3
-0,6‡ (-0,8, -0,3)
22 Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c (%)
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in week
in week 24†
HbA1c (%)
24†
(95 %-BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder -0,9‡ ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling
8,3
-0,6
(-1,1, -0,7)
2 dd:
Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling
8,8
-1,4
-1,6‡ (-1,8, -1,3)
2 dd:
Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178)
8,8
-1,9
-2,1‡ (-2,3, -1,8)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). † Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. ‡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. § HbA1c (%) in week 18.
In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van Xelevia 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c.
De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van 5 mg/dag nodig had.
Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg).
In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter.
De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 µM• u, de Cmax was 950 nM.
De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%.
Omdat toediening van Xelevia met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan Xelevia met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe.
Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe).
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter.
De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
23 Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden.
6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma.
Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden.
De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur.
Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal.
De renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt.
Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine.
De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld.
Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine.
Maar cyclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters.
In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport.
In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
Nierinsufficiëntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende mates van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiënten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
Xelevia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiënten te beperkt is (zie rubriek 4.2).
24 Leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 9) hoeft de dosering Xelevia niet te worden aangepast.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9).
Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiëntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met Xelevia verricht.
Andere kenmerken van patiënten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast.
Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen.
Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig.
De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling.
Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens.
Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau.
Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld.
Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen.
Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen.
Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis.
Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij
25 de mens.
Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens.
Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens.
Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat
Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/382/007 EU/1/07/382/008 EU/1/07/382/009 EU/1/07/382/010 EU/1/07/382/011 EU/1/07/382/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 100 mg sitagliptine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Ronde, beige filmomhulde tablet met aan één zijde "277".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij patiënten met type 2-diabetes mellitus is Xelevia geïndiceerd voor:
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPAR -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is Xelevia geïndiceerd:
• in combinatie met de PPAR -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPAR - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van Xelevia is 100 mg 1 dd.
De dosering van metformine of de PPAR -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend.
Als Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geïnduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Als een dosis Xelevia wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt.
Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.
28 Xelevia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 50 ml/min) hoeft de dosering van Xelevia niet te worden aangepast.
De ervaring met klinisch onderzoek naar Xelevia bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie is beperkt.
Daarom wordt gebruik van Xelevia in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Xelevia is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiënten 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht.
Kinderen Xelevia wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Xelevia mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen
In klinisch onderzoek met Xelevia als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiënten die placebo kregen.
Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8).
Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2).
Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Nierinsufficiëntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie niet met Xelevia behandeld te worden (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met Xelevia behandelde patiënten.
Deze reacties zijn anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na instelling van de behandeling met Xelevia, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie vermoed wordt, stop dan het gebruik van Xelevia, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en stel een alternatieve behandeling voor de diabetes in (zie rubriek 4.8).
29 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:
Metformine:
Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes.
Cyclosporine:
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Daarom worden er met andere remmers van p- glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Digoxine:
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg Xelevia gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
Maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Xelevia bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag Xelevia niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
30 Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden.
Xelevia mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiënten behandeld met Xelevia 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPAR -preparaat.
In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen.
Bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met het controlemiddel werden behandeld.
Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiënten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, < 1/10); soms (1/1.000, < 1/100); zelden (1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1.
De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met 1
Sitagliptine met
Sitagliptine met
Sitagliptine met
metformine
een sulfonyl- ureumderivaat2
metformine en een sulfonylureum- derivaat3
een PPAR agonist (pioglitazon)4
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypoglykemie *
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Zenuwstelsel- aandoeningen Slaperigheid
Soms
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik
Soms Vaak Soms
Vaak
Vaak
31 Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met metformine1
Sitagliptine met een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- 3
Sitagliptine met een PPAR agonist
derivaat
(pioglitazon)4
Algemene aandoeningen
Perifeer oedeem
Vaak
Onderzoeken Verlaagd Soms bloedglucose * In klinisch onderzoek met Xelevia als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypokglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiënten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%.
3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiënten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%.
Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij patiënten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid.
32 Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiënten die met Xelevia werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis.
Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiënten die met Xelevia werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met Xelevia > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / µl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
Er zijn bij behandeling met Xelevia geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Postmarketingervaring:
Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
33 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01.
Xelevia behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP- 4) - remmers genoemd worden.
De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen.
Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd.
De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase.
Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bètacellen in de pancreas.
Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bètacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren.
Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op.
Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas.
Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen.
De effecten van GLP-1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen.
Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt.
Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet.
De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten.
Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd.
Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze.
Bij patiënten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties.
Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiënten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken.
Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9.
In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2).
Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van Xelevia in monotherapie.
Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo.
Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bètacelfunctie, waaronder HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bètacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal tolerence test.
De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met Xelevia behandelde patiënten was vergelijkbaar met placebo.
In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiënten die placebo kregen.
34 In een onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo.
Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiënten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2).
Het aantal patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiënten te bevestigen.
Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo.
In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine.
De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht.
In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieën een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde.
De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 2:
HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies *
Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c (%)
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in week
in week 24†
HbA1c (%)
24†
(95 %-BI)
Monotherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd§
8,0
-0,5
-0,6‡
(N= 193) Sitagliptine 100 mg 1 dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,0
-0,6
(-0,8, -0,4) -0,8‡ (-1,0, -0,6)
toegevoegd aan eerder ingesteld metformine (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,0
-0,7
-0,7‡ (-0,8, -0,5)
toegevoegd aan eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd
8,1
-0,9
-0,7‡ (-0,9, -0,5)
toegevoegd aan eerder ingesteld glimepiride (N=102)
8,4
-0,3
-0,6‡ (-0,8, -0,3)
35 Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c (%)
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in week
in week 24†
HbA1c (%)
24†
(95 %-BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder -0,9‡ ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling
8,3
-0,6
(-1,1, -0,7)
2 dd:
Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling
8,8
-1,4
-1,6‡ (-1,8, -1,3)
2 dd:
Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178)
8,8
-1,9
-2,1‡ (-2,3, -1,8)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). † Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. ‡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. § HbA1c (%) in week 18.
In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van Xelevia 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c.
De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van 5 mg/dag nodig had.
Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg).
In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter.
De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 µM• u, de Cmax was 950 nM.
De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%.
Omdat toediening van Xelevia met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan Xelevia met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe.
Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe).
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter.
De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
36 Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden.
6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma.
Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden.
De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur.
Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal.
De renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt.
Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine.
De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld.
Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine.
Maar cyclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters.
In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport.
In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
Nierinsufficiëntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende mates van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiënten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
Xelevia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiënten te beperkt is (zie rubriek 4.2).
37 Leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 9) hoeft de dosering Xelevia niet te worden aangepast.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9).
Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiëntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met Xelevia verricht.
Andere kenmerken van patiënten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast.
Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen.
Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig.
De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling.
Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens.
Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau.
Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld.
Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen.
Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen.
Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis.
Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij
38 de mens.
Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens.
Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens.
Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat
Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
39 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/382/013 EU/1/07/382/014 EU/1/07/382/015 EU/1/07/382/016 EU/1/07/382/017 EU/1/07/382/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
40 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de houder van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia 21 IT-27100 Pavia Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie
Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 2 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende versies.
Risicomanagement
De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.1. van het risicobeheersplan (Risk Management Plan – RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend • Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal • Als de EMEA daarom verzoekt.
42 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43 A.
ETIKETTERING
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking voor Xelevia 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 25 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 25 mg sitagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
--
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
--
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/382/001 14 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/002 28 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/003 56 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/004 84 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/005 98 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/006 50 x 1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Xelevia 25 mg
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor Xelevia 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 25 mg tabletten Sitagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking voor Xelevia 50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 50 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 50 mg sitagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
--
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
48 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
--
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/382/007 14 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/008 28 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/009 56 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/010 84 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/011 98 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/012 50 x 1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Xelevia 50 mg
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor Xelevia 50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 50 mg tabletten Sitagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking voor Xelevia 100 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 100 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 100 mg sitagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
--
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
51 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
--
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/382/013 14 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/014 28 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/015 56 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/016 84 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/017 98 filmomhulde tabletten EU/1/07/382/018 50 x 1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Xelevia 100 mg
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor Xelevia 100 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xelevia 100 mg tabletten Sitagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
53 B.
BIJSLUITER
54 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Xelevia 25 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Xelevia en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Xelevia gebruikt 3.
Hoe wordt Xelevia gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Xelevia 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS XELEVIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Xelevia behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd.
Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiënten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte).
Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
Xelevia helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt.
Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is.
Maar als Xelevia wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden.
Uw arts heeft Xelevia voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt.
Xelevia wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging.
Uw arts schrijft Xelevia voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten.
Uw lichaam kan ook te veel suiker maken.
Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op.
Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U XELEVIA GEBRUIKT
Gebruik Xelevia niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor één van de andere bestanddelen
van Xelevia.
55 Wees extra voorzichtig met Xelevia Als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden:
- type 1-diabetes
- diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel
gewichtsverlies, misselijkheid of braken)
- nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad.
Als u
problemen met de nieren heeft, is Xelevia mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u.
- een allergische reactie op Xelevia.
Als u naast Xelevia een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Xelevia kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen.
Gebruik van Xelevia met voedsel en drank U kunt Xelevia met of zonder voedsel en drank innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Xelevia innemen.U mag Xelevia niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Het is onbekend of Xelevia bij de mens in de moedermelk komt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Xelevia niet gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal Xelevia uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen.
Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
3.
HOE WORDT XELEVIA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Xelevia nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosis is:
- 1 filmomhulde tablet 100 mg
- 1x per dag
- via de mond.
Uw arts zal Xelevia samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen.
Blijf Xelevia gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft.
Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken.
Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u Xelevia gebruikt.
56 Wat u moet doen als u meer van Xelevia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Xelevia inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xelevia in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis Xelevia in.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Xelevia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiënten)
Sommige patiënten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid.
Sommige patiënten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose en winderigheid.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van Xelevia en pioglitazon zwelling van de voet gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon).
Sommige patiënten hebben bij gebruik van alleen Xelevia de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van Xelevia de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn.
Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Xelevia en bel direct uw arts.
Uw arts kan een
57 geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U XELEVIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Xelevia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Xelevia
- Het werkzame bestanddeel is sitagliptine.
Elke filmomhulde tablet bevat
sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 25 mg sitagliptine.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat,
watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat.
De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Xelevia er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ronde, roze filmomhulde tabletten met aan één zijde "221".
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21 27100 - Pavia Italië
58 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland BERLIN-CHEMIE AG Tel: +49 (0) 30 / 6707-0 bc-kontakt@berlin-chemie.de
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
E Polska BIANE
.
MSD Polska Sp.z o.o.
: +3 0210 80091 11
Tel.: +48 22 549 51 00
Mailbox@vianex.gr
msdpolska@merck.com
España Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00 medicaldep@ferrergrupo.com
Portugal LABORATÓRIO MEDINFAR, Produtos Farmacêuticos, SA Tel: +351 800204661 medinfar@medinfar.pt
France Pierre Fabre Médicament Tél: +33 (0) 1 49 10 80 00
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
59 Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
talia Istituto Gentili S.p.A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
60 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Xelevia 50 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Xelevia en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Xelevia gebruikt 3.
Hoe wordt Xelevia gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Xelevia 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS XELEVIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Xelevia behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd.
Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiënten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte).
Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
Xelevia helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt.
Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is.
Maar als Xelevia wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden.
Uw arts heeft Xelevia voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt.
Xelevia wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging.
Uw arts schrijft Xelevia voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten.
Uw lichaam kan ook te veel suiker maken.
Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op.
Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U XELEVIA GEBRUIKT
Gebruik Xelevia niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor één van de andere bestanddelen
van Xelevia.
Wees extra voorzichtig met Xelevia Als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden:
61
- type 1-diabetes
- diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel
gewichtsverlies, misselijkheid of braken)
- nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad.
Als u
problemen met de nieren heeft, is Xelevia mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u.
- een allergische reactie op Xelevia.
Als u naast Xelevia een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Xelevia kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen.
Gebruik van Xelevia met voedsel en drank U kunt Xelevia met of zonder voedsel en drank innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Xelevia innemen.U mag Xelevia niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Het is onbekend of Xelevia bij de mens in de moedermelk komt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Xelevia niet gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal Xelevia uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen.
Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
3.
HOE WORDT XELEVIA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Xelevia nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosis is:
- 1 filmomhulde tablet 100 mg
- 1x per dag
- via de mond.
Uw arts zal Xelevia samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen.
Blijf Xelevia gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft.
Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken.
Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u Xelevia gebruikt.
Wat u moet doen als u meer van Xelevia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Xelevia inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
62 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xelevia in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis Xelevia in.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Xelevia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiënten)
Sommige patiënten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid.
Sommige patiënten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose en winderigheid.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van Xelevia en pioglitazon zwelling van de voet gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon).
Sommige patiënten hebben bij gebruik van alleen Xelevia de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van Xelevia de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn.
Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Xelevia en bel direct uw arts.
Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
63 5.
HOE BEWAART U XELEVIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Xelevia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Xelevia
- Het werkzame bestanddeel is sitagliptine.
Elke filmomhulde tablet bevat
sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 50 mg sitagliptine.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat,
watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat.
De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Xelevia er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ronde, licht beige filmomhulde tabletten met aan één zijde "112".
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21 27100 - Pavia Italië
64 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland BERLIN-CHEMIE AG Tel: +49 (0) 30 / 6707-0 bc-kontakt@berlin-chemie.de
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
E Polska BIANE
.
MSD Polska Sp.z o.o.
: +3 0210 80091 11
Tel.: +48 22 549 51 00
Mailbox@vianex.gr
msdpolska@merck.com
España Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00 medicaldep@ferrergrupo.com
Portugal LABORATÓRIO MEDINFAR, Produtos Farmacêuticos, SA Tel: +351 800204661 medinfar@medinfar.pt
France Pierre Fabre Médicament Tél: +33 (0) 1 49 10 80 00
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
65 Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
talia Istituto Gentili S.p.A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Xelevia 100 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Xelevia en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Xelevia gebruikt 3.
Hoe wordt Xelevia gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Xelevia 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS XELEVIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Xelevia behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd.
Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiënten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte).
Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
Xelevia helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt.
Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is.
Maar als Xelevia wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden.
Uw arts heeft Xelevia voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt.
Xelevia wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging.
Uw arts schrijft Xelevia voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten.
Uw lichaam kan ook te veel suiker maken.
Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op.
Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U XELEVIA GEBRUIKT
Gebruik Xelevia niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor één van de andere bestanddelen
van Xelevia.
67 Wees extra voorzichtig met Xelevia Als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden:
- type 1-diabetes
- diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel
gewichtsverlies, misselijkheid of braken)
- nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad.
Als u
problemen met de nieren heeft, is Xelevia mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u.
- een allergische reactie op Xelevia.
Als u naast Xelevia een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Xelevia kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen.
Gebruik van Xelevia met voedsel en drank U kunt Xelevia met of zonder voedsel en drank innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Xelevia innemen.U mag Xelevia niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Het is onbekend of Xelevia bij de mens in de moedermelk komt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Xelevia niet gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal Xelevia uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen.
Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
3.
HOE WORDT XELEVIA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Xelevia nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosis is:
- 1 filmomhulde tablet 100 mg
- 1x per dag
- via de mond.
Uw arts zal Xelevia samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen.
Blijf Xelevia gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft.
Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken.
Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u Xelevia gebruikt.
68 Wat u moet doen als u meer van Xelevia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Xelevia inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xelevia in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis Xelevia in.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Xelevia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiënten)
Sommige patiënten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid.
Sommige patiënten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Xelevia en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose en winderigheid.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van Xelevia en pioglitazon zwelling van de voet gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon).
Sommige patiënten hebben bij gebruik van alleen Xelevia de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van Xelevia de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn.
Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Xelevia en bel direct uw arts.
Uw arts kan een
69 geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U XELEVIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Xelevia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Xelevia
- Het werkzame bestanddeel is sitagliptine.
Elke filmomhulde tablet bevat
sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 100 mg sitagliptine.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat,
watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat.
De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Xelevia er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ronde, beige filmomhulde tabletten met aan één zijde "277".
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21 27100 - Pavia Italië
70 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland BERLIN-CHEMIE AG Tel: +49 (0) 30 / 6707-0 bc-kontakt@berlin-chemie.de
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
E Polska BIANE
.
MSD Polska Sp.z o.o.
: +3 0210 80091 11
Tel.: +48 22 549 51 00
Mailbox@vianex.gr
msdpolska@merck.com
España Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00 medicaldep@ferrergrupo.com
Portugal LABORATÓRIO MEDINFAR, Produtos Farmacêuticos, SA Tel: +351 800204661 medinfar@medinfar.pt
France Pierre Fabre Médicament Tél: +33 (0) 1 49 10 80 00
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
71 Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
talia Istituto Gentili S.p.A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
72