ANNEX
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD
1 • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat:
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorafgaand aan het in de handel brengen en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten van de lidstaten nationaal moet implementeren dat alle artsen die voornemens zijn Tysabri voor te schrijven worden voorzien van een artsenverpakking met daarin de volgende elementen:
• Productinformatie • Informatie voor artsen over Tysabri • Waarschuwingskaart voor patiënten
De informatie voor artsen over Tysabri moet de volgende belangrijke elementen bevatten: • Beperkte indicatie • Atypische/opportunistische infecties, met name PML, inclusief: o diagnose van PML inclusief differentiatie tussen PML en MS-schub o behandelingsalgoritme PML o Mogelijkheid van opportunistische infecties • Infusiegerelateerde bijwerkingen • Overgevoeligheidsreacties • Vorming van antilichamen • Noodzaak tot het informeren van patiënten over de voordelen en risico's van het gebruik van Tysabri en aan de patiënt overhandigen van een waarschuwingskaart voor patiënten.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/603
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TYSABRI
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Tysabri?
Tysabri is een concentraat ter bereiding van een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof natalizumab.
Wanneer wordt Tysabri voorgeschreven?
Tysabri wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten die lijden aan multipele sclerose (MS).
Het wordt gebruikt bij de vorm van MS die 'relapsing-remitting' wordt genoemd (hierbij heeft de patiënt aanvallen - relapsen, gevolgd door periodes zonder verschijnselen - remissies), wanneer: • de aandoening zeer actief is ondanks behandeling met een bèta-interferon (een ander type geneesmiddel dat voor MS wordt gebruikt) of • de aandoening ernstig is of snel verergert.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Tysabri gebruikt?
Behandeling met Tysabri moet worden gestart en uitgevoerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van aandoeningen van het zenuwstelsel en die toegang heeft tot een scanapparaat (MRI, magnetische kernspinresonantie).
Met behulp van dit apparaat kan de arts nagaan of er veranderingen in de hersenen optreden die verband houden met MS dan wel met progressieve multifocale leukencefalopatie (PML), een zeldzame herseninfectie.
Tysabri wordt toegediend als één infusie gedurende één uur elke 4 weken.
Omdat de infusie een allergische reactie kan opwekken, moet de patiënt tijdens en gedurende één uur na de infusie worden bewaakt.
Als na 6 maanden blijkt dat de patiënt duidelijk geen baat heeft bij de behandeling, moet de arts de behandeling heroverwegen.
Patiënten die Tysabri krijgen moet de speciale waarschuwingskaart met de belangrijkste veiligheidsinformatie over het geneesmiddel worden gegeven.
Zij moeten deze kaart laten zien aan hun partner of verzorg(st)er, en daarnaast ook aan andere artsen die hen behandelen, omdat die wellicht symptomen van PML waarnemen waar de patiënt zich niet bewust van is, zoals stemmingsveranderingen, gedragsveranderingen of veranderingen in manier van spreken.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Tysabri?
De werkzame stof in Tysabri, natalizumab, is een monoklonaal antilichaam.
Een monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een bepaald type eiwit) dat dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur (antigen genaamd) op bepaalde cellen in het lichaam herkent en zich hieraan bindt.
Natalizumab bindt zich dankzij deze speciale vorm aan een specifiek deel van een ‘ integrine’ (4 1 integrine).
Dit integrine komt voor aan de oppervlakte van de meeste leukocyten (dit zijn de witte bloedcellen in het bloed die een rol spelen bij het ontstekingsproces).
MS is een aandoening van de zenuwen, waarbij door ontsteking de beschermende schede rond de zenuwcellen wordt vernietigd.
Natalizumab voorkomt door blokkering van de integrine dat de witte bloedcellen vanuit het bloed naar de hersenen gaan.
Hierdoor nemen de ontsteking en de door MS veroorzaakte zenuwbeschadiging af.
Hoe is Tysabri onderzocht?
De werking van Tysabri werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
In twee studies, die allebei twee jaar duurden, werd gekeken naar Tysabri als geneesmiddel voor MS.
In één hiervan werd bij 942 patiënten het gebruik van alleen Tysabri (monotherapie) vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
In de tweede studie werd bij 1171 patiënten het effect onderzocht van het gebruik van Tysabri in combinatie met een ander geneesmiddel dat bij MS wordt gebruikt, namelijk interferon bèta-1a.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren het aantal relapsen en veranderingen in het verloop van het invalideringsproces van de patiënt (vastgesteld aan de hand van de Expanded Disability Status Scale, een standaardschaal waarmee de mate van invaliditeit wordt bepaald).
Welke voordelen bleek Tysabri tijdens de studies te hebben?
In de studie waarin alleen Tysabri werd gebruikt (monotherapie), was het werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van het aantal relapsen: na één jaar was het aantal MS-aanvallen bij met Tysabri behandelde patiënten ongeveer tweederde lager dan bij de patiënten die placebo kregen toegediend.
Tysabri was ook werkzamer dan placebo wat betreft de invaliderende effecten van MS: in 2 jaar was het risico van invaliditeitsprogressie (verergering van de handicap) 42% lager dan met placebo.
In de studie met interferon bèta-1a namen het risico op progressie van de invaliditeit en het aantal relapsen af, maar door de opzet van de studie bleek het niet mogelijk onomwonden vast te stellen of dit het gevolg was van Tysabri alleen of van de combinatiebehandeling.
Welke risico's houdt het gebruik van Tysabri in?
Patiënten, verzorgers en artsen moeten zich ervan bewust zijn dat Tysabri gepaard kan gaan met infecties, onder meer PML (progressieve multifocale leukencefalopathie).
Deze infectie heeft verschijnselen die sterk lijken op die van een MS-aanval en leidt gewoonlijk tot ernstige invaliditeit of overlijden.
Als de arts PML vermoedt, moet hij/zij de behandeling onmiddellijk staken, tot vaststaat dat de patiënt deze infectie niet heeft.
In de studies waren de meest voorkomende bijwerkingen met Tysabri (waargenomen bij 1 - 10 op de 100 patiënten) urineweginfecties, nasofaryngitis (infecties van keel en neus), urticaria (huiduitslag), hoofdpijn, duizeligheid, overgeven, nausea (misselijkheid), artralgie (gewrichtspijn), rillingen, pyrexie (koorts) en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Tysabri.
Ongeveer 6% van de patiënten in de studies vormde blijvende antilichamen tegen natalizumab waardoor de effectiviteit van het geneesmiddel afnam.
Tysabri mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor natalizumab of voor een van de andere bestanddelen.
Het mag niet worden toegediend aan patiënten met PML noch aan patiënten die risico op een infectie lopen, zoals mensen bij wie het afweersysteem is verzwakt door een ziekte dan wel door geneesmiddelen die worden of werden toegediend.
Het mag niet worden toegediend samen met andere geneesmiddelen die langdurig voor MS worden gebruikt (bèta-interferon, glatirameeracetaat).
Evenmin aan kankerpatiënten (tenzij het een vorm van huidkanker betreft die basaalcelcarcinoom wordt genoemd) of aan personen onder de 18.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
2/3 Waarom is Tysabri goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Tysabri bij MS, zowel wat betreft relapsen als invaliditeit, duidelijk was aangetoond, maar dat het vanwege het veiligheidsprofiel alleen mag worden gebruikt bij patiënten die het geneesmiddel werkelijk nodig hebben.
Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Tysabri als enkelvoudige ziektemodificerende therapie groter zijn dan de risico's bij de behandeling van patiënten met zeer actieve MS ondanks een behandeling met bèta-interferon, of van patiënten met de vorm van MS met relapsen en remissies die zich snel ontwikkelt.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Tysabri.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Tysabri te waarborgen?
Het bedrijf dat Tysabri produceert, zal aan alle artsen die Tysabri voorschrijven, een informatiepakket doen toekomen met daarin alle informatie die nodig is om ervoor te zorgen dat het geneesmiddel op de juiste wijze wordt gebruikt, en dat de patiënten nauwlettend worden gecontroleerd.
Overige informatie over Tysabri:
De Europese Commissie heeft op 27 juni 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Tysabri verleend aan Elan Pharma International Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Tysabri.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
EMEA Procedurenummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/06/346/001
Tysabri
300 mg
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
15 ml (20 mg/ml)
1 Injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Concentraat: elke ml concentraat bevat 20 mg natalizumab.
Natalizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-α 4-integrine-antilichaam dat met behulp van recombinant-DNA-technologie in een muriene cellijn is geproduceerd.
Na verdunning (zie rubriek 6.6) bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg/ml natalizumab.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Kleurloze, heldere tot iets melkachtige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing- remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen:
• patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon (zie rubriek 5.1);
of
• patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing remitting multiple sclerose (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
TYSABRI-therapie dient te worden gestart en te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI.
Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de waarschuwingskaart voor patiënten worden gegeven.
Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en de mogelijkheid voor MRI moet beschikbaar zijn.
Na verdunning (zie rubriek 6.6) moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties.
TYSABRI mag niet als bolusinjectie worden toegediend.
2 Patiënten kunnen direct van bèta-interferon of glatirameer acetaat op natalizumab overschakelen mits er geen tekenen zijn van relevante behandelingsgerelateerde afwijkingen als neutropenie.
Als er tekenen van behandelingsgerelateerde afwijkingen zijn, dan moeten deze weer zijn genormaliseerd, voordat de behandeling met natalizumab wordt gestart.
Sommige patiënten kunnen zijn blootgesteld aan immunosuppressieve geneesmiddelen (bv. mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine).
Deze geneesmiddelen kunnen een langdurige immunosuppressie veroorzaken, zelfs nadat de toediening is gestaakt.
Daarom moet de arts bevestigen dat dergelijke patiënten niet immunogecompromitteerd zijn voordat met de behandeling met TYSABRI wordt gestart.
Voortgezette behandeling moet zorgvuldig worden heroverwogen bij patiënten waarbij na 6 maanden geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel is aangetoond.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van natalizumab bij een gebruik langer dan 2 jaar.
Na dit tijdstip mag een voortgezette therapie alleen worden overwogen na een nieuwe beoordeling van de mogelijke voor- en nadelen.
Volwassenen
TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend.
Ouderen
TYSABRI wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een gebrek aan gegevens in deze populatie.
Kinderen en adolescenten
TYSABRI is gecontraïndiceerd bij kinderen en adolescenten (zie rubriek 4.3).
Nier- en leverfunctiestoornissen
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nier- en leverfunctiestoornissen.
Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is.
Hernieuwde toediening
De werkzaamheid van hernieuwde toedieningen is niet vastgesteld, voor veiligheid zie rubriek 4.4.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantron of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt, zie ook de rubrieken 4.4 en 4.8).
Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat.
3 Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom.
Kinderen en adolescenten
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML.
Voorafgaand aan behandeling met TYSABRI moet een recente MRI (Magnetic Resonance Image) (doorgaans niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn.
Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op nieuwe of verergerde neurologische symptomen of aanwijzingen die op PML kunnen duiden.
Wanneer PML wordt vermoedt, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten.
De arts moet de patiënt beoordelen om vast te stellen of de symptomen kenmerkend zijn voor een neurologische disfunctie, en als dat het geval is, of deze symptomen typerend zijn voor MS of mogelijk duiden op PML.
Wanneer er enige twijfel is, dient verdere beoordeling, inclusief een MRI- scan bij voorkeur met contrast (vergeleken met de MRI voorafgaand aan de behandeling), onderzoek van de liquor op viraal DNA van het JC-virus en herhaalde neurologische beoordelingen te worden overwogen zoals beschreven in de Informatie en behandelrichtlijnen voor de arts (zie Informatiemateriaal).
Zodra de arts PML heeft uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch en/of beeldvormend onderzoek en/of laboratoriumonderzoek als de klinische verdenking blijft bestaan), kan de toediening van natalizumab worden hervat.
De arts moet met name alert zijn op die symptomen die op PML duiden die de patiënt zelf mogelijk niet opmerkt (bv. cognitieve of psychiatrische symptomen).
Aan patiënten moet ook worden geadviseerd hun partner of verzorgers te informeren over hun behandeling, omdat zij symptomen kunnen opmerken waar de patiënt zich niet van bewust is.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt.
Bij immunogecompromitteerde patiënten met PML is na reconstitutie van het immuunsysteem stabilisatie of een verbetering waargenomen (zie rubriek 5.2).
Het blijft onbekend of een vroege detectie van PML en het opschorten van de TYSABRI-therapie kan leiden tot een vergelijkbare stabilisatie of een verbeterd resultaat.
Andere opportunistische infecties
Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante comorbiditeit.
Een verhoogd risico van andere opportunistische infecties bij het gebruik van TYSABRI bij patiënten zonder deze comorbiditeit kan momenteel echter niet worden uitgesloten.
Er werden ook opportunistische infecties waargenomen bij patiënten die met TYSABRI als monotherapie werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Voorschrijvers moeten zich bewust zijn van de kans dat er tijdens de TYSABRI-therapie andere opportunistische infecties kunnen optreden en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van infecties die bij met TYSABRI behandelde patiënten optreden.
Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de dosering van TYSABRI worden opgeschort totdat een dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is uitgesloten.
4 Als een patiënt die TYSABRI ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt.
Informatiemateriaal
Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de Informatie en behandelrichtlijnen voor de arts.
Artsen moeten de voordelen en risico's van de TYSABRI-therapie met de patiënt bespreken en een waarschuwingskaart voor patiënten meegeven.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld.
Artsen moeten de patiënt informeren over het belang van een ononderbroken toediening, met name tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie overgevoeligheid).
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI, inclusief ernstige systemische reacties (zie rubriek 4.8).
Deze reacties treden gewoonlijk op tijdens de infusie of tot maximaal 1 uur na voltooiing van de infusie.
Het risico van overgevoeligheid was het grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan TYSABRI na een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of langer) zonder behandeling.
Er dient echter bij iedere toegediende infusie rekening worden gehouden met de kans op overgevoeligheidsreacties.
Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie (zie rubriek 4.8).
Er moeten middelen beschikbaar zijn voor adequate behandeling van overgevoeligheidsreacties.
Stop bij de eerste symptomen van of aanwijzingen voor overgevoeligheid met het toedienen van TYSABRI en start met adequate behandeling.
Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt.
Gelijktijdige of eerdere behandeling met immunosuppressiva
De veiligheid en werkzaamheid van TYSABRI in combinatie met andere immunosuppressiva en antineoplastische therapie is niet volledig vastgesteld.
Door gelijktijdig gebruik van deze middelen met TYSABRI kan het infectierisico toenemen, inclusief het risico van opportunistische infecties, en een dergelijk gebruik is dan ook gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide en mitoxantron, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen.
Artsen moeten elk individueel geval evalueren om te bepalen of er bewijzen zijn voor een immunogecompromitteerde toestand voorafgaand aan de start van de behandeling met TYSABRI (zie rubriek 4.3).
In fase 3 klinisch onderzoek bij MS werd geen verband gezien tussen een hoger percentage infecties en een gelijktijdige behandeling van een exacerbatie met een kortdurende kuur corticosteroïden.
Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI worden gebruikt.
Immunogeniciteit
Exacerbaties van de ziekte of infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van antilichamen tegen natalizumab.
In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen
5 worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na 6 weken deze uitslag positief blijft, moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van TYSABRI en een toegenomen incidentie van overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Omdat patiënten die een initiële korte blootstelling aan TYSABRI en vervolgens een langere periode zonder behandeling ondergaan hebben bij het hervatten van de behandeling een hoger risico lopen op overgevoeligheid moet de aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na 6 weken positief blijft, mag de behandeling niet worden hervat.
Hepatische reacties
Gevallen van leverbeschadiging zijn als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase.
Deze leverbeschadiging kan op elk moment in de behandeling optreden, zelfs na de eerste dosis.
In sommige gevallen trad de reactie opnieuw op nadat TYSABRI werd hervat.
Sommige patiënten met abnormale leverfunctiewaarden in hun medische voorgeschiedenis hadden een exacerbatie van abnormale leverfunctiewaarden terwijl ze TYSABRI gebruikten.
Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken.
In gevallen van aanzienlijke leverbeschadiging moet de behandeling met TYSABRI worden gestopt.
Stoppen met de TYSABRI-therapie
Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met natalizumab moet de arts zich ervan bewust zijn dat natalizumab gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten).
Als tijdens deze periode met een andere therapie wordt gestart, heeft dit een gelijktijdige blootstelling aan natalizumab tot gevolg.
Bij geneesmiddelen als interferon en glatirameer acetaat werd gelijktijdige blootstelling tijdens deze periode in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met veiligheidsrisico's.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over MS-patiënten betreffende de gelijktijdige blootstelling aan immunosuppressiva.
Bij gebruik van deze geneesmiddelen na staken van de toediening van natalizumab kan de immunosuppressieve werking worden versterkt.
Dit moet per geval zorgvuldig worden overwogen, en een wash-out periode van natalizumab kan noodzakelijk zijn.
Korte kuren met steroïden ter behandeling van schubs werden in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met een toename van infecties.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Zie rubriek 4.3.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van natalizumab bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Natalizumab dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen.
Het is niet bekend of TYSABRI in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar dit is wel in onderzoek bij dieren waargenomen (zie rubriek 5.3).
Patiënten die TYSABRI gebruiken, mogen daarom geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacologische werking van natalizumab wordt niet
6 verwacht dat het gebruik van TYSABRI de rijvaardigheid van de patiënt of het vermogen om machines te bedienen zal beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
In placebo-gecontroleerd onderzoek bij 1.617 MS-patiënten die gedurende maximaal 2 jaar met natalizumab werden behandeld (placebo:
1.135) traden bij 5,8% van de patiënten die met natalizumab werden behandeld bijwerkingen op die tot het staken van de behandeling leidden (placebo:
4,8%).
Tijdens de 2 jaar die de onderzoeken hebben geduurd werden bijwerkingen gemeld door 43,5% van de patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo:
39,6%) 1.
De bijwerkingen die bij natalizumab werden gemeld en waarvan de incidentie 0,5% groter was dan bij gebruik van een placebo worden hieronder vermeld.
De bijwerkingen worden gemeld volgens de voorkeurstermen van MedDRA volgens de indeling in primaire systeemorgaanklassen van MedDRA.
De frequenties werden als volgt gedefinieerd:
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn Duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Braken Misselijkheid
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Artralgie
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak Urineweginfectie Nasofaryngitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Rigors Pyrexie Vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen Vaak Urticaria Soms Overgevoeligheid
Infusiegerelateerde bijwerkingen
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde bijwerking gedefinieerd als een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na voltooiing van de infusie.
Een dergelijke bijwerking trad op bij 23,1% van de MS-patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo:
18,7%).
Bijwerkingen die bij gebruik van natalizumab vaker werden gemeld dan bij gebruik van een placebo waren onder meer duizeligheid, misselijkheid, urticaria en rigors.
1 Een bijwerking die door de onderzoekend arts als gerelateerd aan de behandeling werd beschouwd.
7 Overgevoeligheidsreacties
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten traden bij maximaal 4% van de patiënten overgevoeligheidsreacties op.
Anafylactische/anafylactoïde reacties traden bij minder dan 1% van de patiënten die TYSABRI ontvingen op.
Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie op (Zie rubriek 4.4).
Bij post- marketing-ervaringen zijn meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties waarbij zich een of meer van de volgende gerelateerde symptomen voordeden: hypotensie, hypertensie, pijn op de borst, last van de borst, dyspneu, angio-oedeem, naast meer gebruikelijke symptomen als huiduitslag en urticaria.
Immunogeniciteit
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden bij 10% van de patiënten antilichamen tegen natalizumab ontdekt.
Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was).
Bij nog eens 4% van de patiënten werden slechts éénmalig antilichamen gedetecteerd.
Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van TYSABRI en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties.
Andere infusiegerelateerde bijwerkingen die in verband werden gebracht met persisterende antilichamen zijn onder meer rigors, misselijkheid, braken en roodheid in het gezicht (zie rubriek 4.4).
Als de aanwezigheid van persisterende antilichamen, na ongeveer 6 maanden behandeling, wordt vermoed, op basis van de verminderde werkzaamheid of op basis van het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen deze 6 weken na de eerste positieve test met een volgende test worden gedetecteerd en bevestigd.
Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen ontwikkelen.
Infecties, inclusief PML en opportunistische infecties
In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was het infectiepercentage ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de patiënten die met natalizumab werden behandeld als bij de patiënten die placebo ontvingen.
De aard van de infecties was bij patiënten die met natalizumab werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld meestal gelijk.
Bij klinisch onderzoek naar MS werd één geval van cryptosporidium-diarree gemeld.
In andere klinische onderzoeken zijn gevallen van andere opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal waren.
Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicella-zoster-virus, herpes-simplex- virus) iets vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die placebo kregen.
Tot de postmarketing-ervaringen behoorde enkele ernstige gevallen, waaronder een fataal geval van herpes encephalitis.
Zie rubriek 4.4.
Bij de meerderheid van de patiënten werd de behandeling tijdens infecties niet onderbroken en trad herstel op na adequate behandeling.
In klinisch onderzoek zijn gevallen van PML gemeld.
PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden (zie rubriek 4.4).
In belangrijke klinische onderzoeken traden twee gevallen op, waarvan één fataal, bij MS-patiënten die gedurende meer dan 2 jaar gelijktijdig met interferon bèta-1a werden behandeld.
In een ander onderzoek ontwikkelde één patiënt met de ziekte van Crohn, met een lange voorgeschiedenis met behandeling met immunosuppressiva en hiermee samenhangende lymfopenie, ook PML en overleed.
Na het op de markt brengen is melding gemaakt van PML bij patiënten die monotherapie met TYSABRI kregen.
8 Hepatische reacties
Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden, hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de post-marketing fase (zie rubriek 4.4).
Maligniteiten
Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die placebo kregen.
Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect van natalizumab op maligniteiten kan worden uitgesloten.
Zie rubriek 4.3.
Effecten op laboratoriumonderzoek
Behandeling met TYSABRI werd in verband gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen.
Er werd geen toename in neutrofielen waargenomen.
Stijgingen vanaf de uitgangssituatie voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en basofielen varieerden voor individuele celtypes van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen bleven binnen de normaalwaarden.
Tijdens de behandeling met TYSABRI werden kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine (gemiddelde daling 0,6 g/dl), hematocriet (gemiddelde daling 2%) en rode bloedcellen (gemiddelde daling 0,1 x 106/l) waargenomen.
Alle veranderingen in hematologische variabelen waren reversibel en normaliseerden gewoonlijk binnen 16 weken na de laatste dosis TYSABRI, en de veranderingen waren niet gerelateerd aan klinische symptomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectief immunosuppressivum, ATC-code:
L04AA23.
Farmacodynamische eigenschappen
Natalizumab is een selectieve remmer van adhesiemoleculen en bindt aan de α 4-subeenheid van humane integrinen, die hoog tot expressie komen op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen.
In het bijzonder bindt natalizumab aan het α 4β 1-integrine, waardoor het de interactie ervan met de verwante receptor, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), en de liganden osteopontine en een alternatief splicing domein van fibronectine, connecting segment 1 (CS-1) blokkeert.
Natalizumab blokkeert de interactie van α 4β 7-integrine met het mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1).
Disruptie van deze moleculaire interacties voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel.
Een ander werkingsmechanisme van natalizumab is mogelijk het onderdrukken van aanhoudende ontstekingsreacties in aangedaan weefsel door het remmen van de interactie van α 4 tot expressie brengende leukocyten met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen.
In die hoedanigheid werkt natalizumab mogelijk zo dat het de in het aangedane weefsel aanwezige ontstekingsactiviteit onderdrukt en een verdere rekrutering van immuuncellen naar ontstoken weefsel afremt.
Bij MS wordt ervan uitgegaan dat er laesies ontstaan wanneer geactiveerde T-lymfocyten de bloed- hersenbarrière passeren (BHB).
Bij de migratie van leukocyten door de BHB is de interactie tussen adhesiemoleculen op ontstekingscellen en endotheelcellen van de vaatwand betrokken.
De interactie
9 tussen α 4β 1 en haar doelwitten is een belangrijk onderdeel van de pathologische ontsteking in de hersenen en een verstoring van deze interacties leidt tot afname van de ontsteking.
Onder normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet in het hersenparenchym tot expressie gebracht.
Bij aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen wordt VCAM-1 echter op endotheelcellen opgereguleerd en mogelijk op gliacellen in de buurt van de ontstekingsplaatsen.
Wanneer het gaat om een ontsteking van het centraal zenuwstelsel (CZS) bij MS is het de interactie van α 4β 1 met VCAM-1, CS-1 en osteopontine die de stevige adhesie en transmigratie van leukocyten in het hersenparenchym medieert en er mogelijk voor zorgt dat de ontstekingscascade in het CZS-weefsel voortduurt.
Een blokkade van de moleculaire interacties van α 4β 1 met zijn doelwitten reduceert de ontstekingsactiviteit die bij MS in de hersenen aanwezig is en remt verdere rekrutering van de immuuncellen in ontstoken weefsel, en vermindert zo de vorming of uitbreiding van MS-laesies.
Klinische werkzaamheid
TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij relapsing-remitting multiple sclerose ter preventie van schubs en het vertragen van de progressie van invaliditeit.
Vanwege zorgen omtrent de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 4.8) is de behandeling beperkt tot de volgende patiëntengroepen:
• patiënten die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate behandelingskuur met een bèta-interferon.
Patiënten moeten in het voorgaande jaar tijdens behandeling minimaal 1 schub hebben doorgemaakt en op een craniale MRI moeten minimaal 9 T2-hyperintense laesies of minimaal 1 gadolinium aankleurende laesie aantoonbaar zijn.
of
• patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende schubs in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen-MRI of een significant toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.
De werkzaamheid als monotherapie is beoordeeld in één 2 jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AFFIRM-onderzoek) bij patiënten met relapsing-remitting MS die tijdens het jaar voorafgaand aan inclusie bij het onderzoek minimaal één klinische schub hadden gehad en die een Kurtzke-EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) tussen 0 en 5 hadden.
De mediane leeftijd was 37 jaar, met een mediane ziekteduur van 5 jaar.
De patiënten werden gerandomiseerd met een ratio van 2:1 voor het eens per 4 weken ontvangen van TYSABRI 300 mg (n = 627) of placebo (n = 315) tot aan maximaal 30 infusies.
Elke 12 weken en op momenten dat een schub werd vermoed werden neurologische evaluaties uitgevoerd.
Jaarlijks werden MRI-evaluaties voor T1-gewogen gadolinium (Gd) aankleurende laesies en T2-hyperintense laesies verricht.
De kenmerken en de resultaten van het onderzoek worden in de tabel hieronder aangegeven.
10 AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten Monotherapie; 120 weken durend gerandomiseerd dubbel- Opzet blind placebo-gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen Proefpersonen
RRMS (McDonald-criteria)
Behandeling Eindpunt na één jaar Eindpunt na twee jaar
Placebo / natalizumab 300 mg i.v. eens per 4 weken Percentage Schubs Progressie op de EDSS
Schubpercentage afgeleide variabelen / MRI afgeleide Secundaire eindpunten variabelen Proefpersonen Gerandomiseerd 1 jaar voltooid 2 jaar voltooid
Placebo 315 296 285
Natalizumab 627 609 589
Leeftijd in jaren, mediaan
(spreiding) MS-geschiedenis in jaren, mediaan
37 (19-50)
36 (18-50)
(spreiding) Tijd sinds diagnose in jaren,
6,0 (0-33)
5,0 (0-34)
mediaan (spreiding) Schubs in voorafgaande 12 maanden,
2,0 (0-23)
2,0 (0-24)
mediaan (spreiding) EDSS-uitgangssituatie mediaan
1,0 (0-5)
1,0 (0-12)
(spreiding)
2 (0-6,0)
2 (0-6,0)
RESULTATEN Aantal schubs op jaarbasis
Na één jaar (primair eindpunt) Na twee jaar
0,805 0,733
0,261 0,235
Eén jaar
Rate ratio 0,33 BI95% 0,26; 0,41
Vrij van schubs (%)
Twee jaar
Rate ratio 0,32 BI95% 0,26; 0,40
Na één jaar
53%
76%
Na twee jaar
41%
67%
Invaliditeit
Percentage patiënten met
progressie1(bevestiging na 12
29%
17%
weken; primaire uitkomstmaat) Hazard ratio 0,58 BI95% 0,43; 0,73, p < 0,001 Percentage patiënten met
progressie1(bevestiging na 24 weken)
23%
11%
Hazard ratio 0,46 BI95% 0,33; 0,64, p < 0,001 MRI (0-2 jaar)
Mediaan% verandering in T2-
+8,8%
-9,4%
hyperintense laesievolume
(p < 0,001)
Gemiddeld
aantal nieuwe of vergrote
11,0
1,9
T2-hyperintense laesies
(p < 0,001)
Gemiddeld aantal T1-hypo-intense
4,6
1,1
laesies
(p < 0,001)
11
Gemiddeld aantal gadolinium
1,2
0,1
1
aankleurende laesies
(p < 0,001)
Progressie van de invaliditeit werd gedefinieerd als minimaal een stijging van 1,0 punt op de EDSS vanaf een EDSS uitgangswaarde > =1,0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield of een stijging van minimaal 1,5 punt op de EDSS vanaf de EDSS uitgangswaarde = 0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield.
In de subgroep patiënten bij wie behandeling van de zich snel ontwikkelende relapsing remitting MS geïndiceerd is (patiënten met 2 of meer schubs en 1 of meer Gd+-laesies) was het aantal schubs op jaarbasis 0,282 in de groep die met TYSABRI werd behandeld (n = 148) en 1.455 in de placebogroep (n= 61) (p < 0,001).
De hazard ratio voor invaliditeitsprogressie was 0,36 (95% BI:
0,17, 0,76) p=0,008.
Deze resultaten werden verkregen via een post hoc analyse en moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Er is geen informatie beschikbaar over de ernst van de schubs voorafgaand aan inclusie van patiënten in het onderzoek.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde intraveneuze toediening van een dosis van 300 mg natalizumab aan MS-patiënten was de gemiddelde maximaal waargenomen serumconcentratie 110 ± 52 μ g/ml.
De gemiddelde steady-state natalizumab-dalconcentraties tijdens de doseringsperiode varieerden van 23 μ g/ml tot 29 μ g/ml.
De voorspelde tijd tot aan steady-state was ongeveer 36 weken.
Een farmacokinetische populatie-analyse werd uitgevoerd op bloedmonsters van meer dan 1.100 MS-patiënten die doses ontvingen die varieerden van 3 tot 6 mg/kg natalizumab.
Hiervan ontvingen 581 patiënten een vaste dosis van 300 mg als monotherapie.
De gemiddelde ± SD steady-state-klaring was 13,1 ± 5,0 ml/u, met een gemiddelde ± SD halfwaardetijd van 16 ± 4 dagen.
De analyse onderzocht de effecten van geselecteerde covariabelen inclusief lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, lever- en nierfunctie, en aanwezigheid van anti- natalizumab-antilichamen op de farmacokinetiek.
Alleen van het lichaamsgewicht en van de aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen is gebleken dat deze de natalizumab-dispositie beïnvloedden.
Van het lichaamsgewicht is gebleken dat het op een minder dan proportionele wijze de klaring beïnvloedde, zodat een verandering van 43% in het lichaamsgewicht resulteerde in een verandering van 31 tot 34% in de klaring.
De veranderingen in de klaring waren niet klinisch significant.
De aanwezigheid van persisterende anti- natalizumab-antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab met ongeveer factor drie, consistent met gereduceerde natalizumab concentraties in serum waargenomen bij patiënten die persisterend positief bleken te zijn voor deze antilichamen (zie rubriek 4.8).
De farmacokinetiek van natalizumab bij pediatrische MS-patiënten of bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
Het effect van plasma- uitwisseling op de klaring en de farmacodynamiek van natalizumab is onderzocht in een studie van 12 MS-patiënten.
Schattingen van de totale geneesmiddelverwijdering na 3 cycli van plasma-uitwisseling (na een interval van 5 tot 8 dagen) kwamen uit op ongeveer 70-80%.
Dit is vergelijkbaar met de ongeveer 40% die in eerdere studies is gezien waarin metingen werden uitgevoerd nadat het geneesmiddel gedurende een vergelijkbare observatieperiode was gestaakt.
De invloed van plasma-uitwisseling op het herstel van lymfocytenmigratie en uiteindelijk het klinische nut daarvan is niet bekend.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
12 Consistent met de farmacologische activiteit van natalizumab werd veranderde trafficking van lymfocyten gezien omdat zowel de witte bloedcellen als het gewicht van de milt in de meeste in vivo- onderzoeken toenamen.
Deze veranderingen waren reversibel en leken geen negatieve toxicologische gevolgen te hebben.
In onderzoek dat bij muizen werd uitgevoerd nam de groei en metastase van melanoom en tumorcellen van lymfoblastische leukemie bij toediening van natalizumab niet toe.
In de Ames-test of in humane chromosomale aberratie-tests werden geen clastogene of mutagene effecten van natalizumab waargenomen.
Natalizumab vertoonde geen effecten bij in-vitro-tests van α 4-integrine-positieve tumorlijnproliferatie of cytotoxiciteit.
Verminderde fertiliteit van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke fertiliteit.
Het effect van natalizumab op de reproductie werd in 5 onderzoeken beoordeeld, 3 bij cavia's en 2 bij cynomolgus-apen.
Uit deze onderzoeken kwamen geen bewijzen naar voren voor teratogene effecten of effecten op de groei van de nakomelingen.
In één onderzoek bij cavia's werd een kleine daling van de overleving van de jongen opgemerkt.
In een onderzoek bij apen werd het aantal abortussen verdubbeld in de groep die met 30 mg/kg natalizumab werd behandeld ten opzichte van de controlegroepen.
Dit was het resultaat van een hoge incidentie van abortussen in de behandelde groepen in het eerste cohort dat niet in het tweede cohort werd waargenomen.
In geen van de andere onderzoeken werden effecten op de abortuspercentages waargenomen.
Een onderzoek bij zwangere cynomolgus-apen liet aan natalizumab gerelateerde veranderingen in de foetus zien met onder meer lichte anemie, lagere trombocytentelling, hoger miltgewicht en lager gewicht van lever en thymus.
Deze veranderingen werden in verband gebracht met hogere extramedullaire hematopoëse van de milt, atrofie van de thymus en een lagere hepatische hematopoëse.
Ook bij het nageslacht van moeders die tot aan de partus met natalizumab werden behandeld waren de trombocytentellingen lager, er werden bij deze nakomelingen echter geen bewijzen voor anemie gevonden.
Alle veranderingen werden waargenomen in hogere doses dan de humane dosis en bleken reversibel na klaring van de natalizumab.
In tot aan de partus met natalizumab behandelde cynomolgus-apen werden in de moedermelk van sommige dieren lage waarden natalizumab ontdekt, wat erop duidt dat natalizumab mogelijk ook in de moedermelk van mensen kan doordringen (zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 (E433) Water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
TYSABRI mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Concentraat
13 4 jaar
Verdunde oplossing
Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning onmiddellijk te gebruiken.
Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2Ë C tot 8Ë C en moet binnen 8 uur na verdunning worden geïnfundeerd.
De bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik vallen onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Concentraat
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
15 ml TYSABRI in een injectieflacon (type I-glas) met een stop (bromobutyl rubber) en een verzegeling (aluminium) met een afscheurdopje.
Verpakkingsgrootte van één injectieflacon per doos.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik:
1.
Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon met TYSABRI op deeltjes.
Als deeltjes worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos, helder tot iets melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
2.
Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van de TYSABRI-oplossing voor intraveneuze (IV) infusie.
Verwijder het afscheurdopje van de injectieflacon.
Steek de naald van de injectiespuit in de injectieflacon via het centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
3.
Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Keer de TYSABRI-oplossing voorzichtig opdat deze volledig wordt gemengd.
Niet schudden.
4.
TYSABRI mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
5.
Controleer het verdunde product voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring.
Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.
6.
Het verdunde product moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen 8 uur na verdunning.
Als het verdunde product bij 2 Ë C – 8 Ë C is opgeslagen (niet invriezen), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.
7.
De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid van ongeveer 2 ml/minuut.
8.
Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
14 9.
Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
10.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
27 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
15 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Biogen Idec Inc 5000 Davis Drive Research Triangle Park NC 27709-4627 VS
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Biogen Idec B.V.
Robijnlaan 8 NL-2132 Hoofddorp Nederland
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK-3400 Hillerød Denemarken
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet voorafgaand aan het in de handel brengen en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten van de lidstaten nationaal implementeren dat alle artsen die voornemens zijn TYSABRI voor te schrijven worden voorzien van een artsenverpakking met daarin de volgende elementen: • Productinformatie • Informatie voor artsen over TYSABRI • Waarschuwingskaart voor patiënten
De informatie voor artsen over TYSABRI moet de volgende belangrijke elementen bevatten: • Beperkte indicatie • Atypische/opportunistische infecties, met name PML, inclusief:
o o o
diagnose van PML inclusief differentiatie tussen PML en MS-schub behandelingsalgoritme PML Mogelijkheid van opportunistische infecties
17 • Infusiegerelateerde bijwerkingen • Overgevoeligheidsreacties • Vorming van antilichamen • Noodzaak tot het informeren van patiënten over de voordelen en risico's van het gebruik van TYSABRI en aan de patiënt overhandigen van een waarschuwingskaart voor patiënten.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat voordat het product in de handel wordt gebracht het systeem van farmacovigilantie is geïmplementeerd en goed werkt en dit in stand houden gedurende de tijd dat het in de handel gebrachte product wordt gebruikt.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet.
Er moet worden voorzien in een actueel Risico Management Plan, conform de CHMP-richtlijn voor Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal elke 6 maanden PSUR's indienen, tenzij anders wordt aangegeven.
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie natalizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon van 15 ml met concentraat bevat 300 mg natalizumab (20 mg/ml);
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
monobasisch natriumfosfaat, monohydraat; dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat; natriumchloride; polysorbaat 80 (E433) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 x 15 ml injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Niet schudden.
Verdunnen voor gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
21 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Elan Pharma International Ltd.
Monksland Athlone County Westmeath Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/346/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie natalizumab
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Intraveneus gebruik.
Niet schudden.
Verdunnen voor gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
15 ml
6.
OVERIGE
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie natalizumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Naast deze bijsluiter ontvangt u een waarschuwingskaart voor patiënten, die belangrijke informatie bevat waarvan u op de hoogte moet zijn voordat aan u TYSABRI (zeg:
Tie-sa-brie) wordt toegediend en tijdens uw behandeling met TYSABRI.
- Bewaar deze bijsluiter en de waarschuwingskaart voor patiënten.
Het kan nodig zijn om deze
nog eens door te lezen.
- Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart voor patiënten tijdens de behandeling en tot 6
maanden na de laatste dosis TYSABRI bij u houdt, omdat er zelfs nadat u met de behandeling bent gestopt bijwerkingen kunnen optreden.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- In deze bijsluiter wordt informatie gegeven over de bijwerkingen die sommige patiënten ervaren
bij het gebruik van TYSABRI.
Wanneer u bijwerkingen ervaart die u verontrusten of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is TYSABRI en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u TYSABRI gebruikt 3.
Hoe wordt TYSABRI gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u TYSABRI 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TYSABRI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
TYSABRI wordt gebruikt voor de behandeling van multiple sclerose (MS).
De symptomen van MS variëren van patiënt tot patiënt, en het is mogelijk dat u er enkele of geen ervaart.
De symptomen kunnen onder meer zijn: problemen met lopen, doof gevoel in het gezicht, de armen of de benen, problemen bij het zien, vermoeidheid, u uit balans voelen of licht in uw hoofd, problemen met uw blaas en darmen, problemen met nadenken of concentreren, depressie, acute of chronische pijn, seksuele problemen, en stijfheid en spierspasmen.
Wanneer de symptomen opflakkeren, wordt dit een schub genoemd (ook wel bekend als een exacerbatie of een aanval).
Als een schub optreedt, kan het zijn dat u de symptomen plotseling bemerkt, binnen een paar uur, of dat ze gedurende verscheidene dagen langzaam erger worden.
Daarna worden gewoonlijk uw symptomen geleidelijk aan minder (dit wordt een remissie genoemd).
MS veroorzaakt ontstekingen in de hersenen die de zenuwcellen beschadigen.
De werkzame stof in TYSABRI is natalizumab, een eiwit dat lijkt op uw eigen antilichamen.
Het voorkomt dat de cellen die de ontsteking veroorzaken uw hersenen binnendringen.
Dit vermindert de zenuwbeschadiging die door MS wordt veroorzaakt.
In klinisch onderzoek werd de progressie van de invaliderende effecten van MS door TYSABRI ongeveer gehalveerd en werd ook het aantal MS-aanvallen met ongeveer tweederde verlaagd.
Echter, TYSABRI kan de door MS al veroorzaakte schade niet meer herstellen.
Dus wanneer u TYSABRI krijgt, kan het zijn dat u geen verbetering opmerkt, maar dan blijft TYSABRI toch werken om te voorkomen dat uw MS erger wordt.
25 Het is belangrijk dat u doorgaat met het geneesmiddel zolang u en uw arts beslissen dat u er baat bij heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TYSABRI GEBRUIKT
Voordat u met de behandeling met TYSABRI begint, is het belangrijk dat u en uw arts de voordelen hebben besproken die u van deze behandeling mag verwachten en de risico's die ermee samenhangen.
Gebruik TYSABRI niet • Als u allergisch (overgevoelig) bent voor natalizumab of voor één van de andere bestanddelen van TYSABRI (zie rubriek 6 voor de bestanddelen).
• Als uw arts u heeft verteld dat u aan PML lijdt (progressieve multifocale leuko-encefalopathie).
PML is een zeldzame infectie van de hersenen.
• Als uw arts u laat weten dat u een ernstig probleem met uw immuunsysteem hebt (bijvoorbeeld als gevolg van een ziekte als leukemie of HIV, of door het gebruik van een geneesmiddel dat u gebruikt of heeft gebruikt).
• Als u geneesmiddelen gebruikt die niet samen met TYSABRI kunnen worden gebruikt (zie 'Gebruik van TYSABRI samen met andere geneesmiddelen', hieronder).
• Als u kanker heeft (tenzij het een soort huidkanker is die basaalcelcarcinoom wordt genoemd).
• Als u jonger bent dan 18 jaar.
Wees extra voorzichtig met TYSABRI Er zijn meldingen van een zeldzame herseninfectie die PML (progressieve multifocale leuko- encefalopathie) wordt genoemd en die is opgetreden bij patiënten die met TYSABRI zijn behandeld.
PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden.
De symptomen van PML kunnen vergelijkbaar zijn met die van een MS-schub (bijvoorbeeld zwakte of veranderingen in het zien).
Indien u gelooft dat uw MS verslechtert, of als u nieuwe symptomen opmerkt, dan is het zeer belangrijk dat u dit zo snel mogelijk met uw arts bespreekt.
Bespreek uw behandeling met uw partner of verzorgers en informeer ze hierover.
Er kunnen symptomen optreden waarvan u zich mogelijk zelf niet bewust bent, zoals veranderingen in uw stemming of gedrag, geheugenstoornissen, spraak- en communicatiestoornissen, die uw arts mogelijk verder moet onderzoeken om PML uit te sluiten.
U vindt deze informatie ook in de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts hebt gekregen.
Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart voor patiënten bewaart en aan uw partner of verzorgers laat zien.
Bij TYSABRI kunnen ernstige infecties optreden.
Als u een infectie ontwikkelt, of als u symptomen ontwikkelt zoals een onverklaarbare koorts, ernstige diarree, langdurige duizeligheid / hoofdpijn / stijve nek, gewichtsverlies of lusteloosheid, of andere symptomen die mogelijk samenhangen met een infectie terwijl u met TYSABRI wordt behandeld, bespreek dit dan zo snel mogelijk met uw arts en laat de waarschuwingskaart voor patiënten en deze bijsluiter aan hem zien.
U vindt deze informatie ook in de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts hebt gekregen.
Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart voor patiënten bewaart.
Gebruik met andere geneesmiddelen
26 Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Mogelijk mag u TYSABRI niet samen gebruiken met sommige andere geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden.
Zwangerschap en borstvoeding U mag geen TYSABRI gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts hebt besproken.
Licht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn of als u van plan bent zwanger te worden.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u TYSABRI gebruikt.
U moet met uw arts bespreken of u kiest voor het geven van borstvoeding of het gebruik van TYSABRI.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u samen met TYSABRI een ander geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Van TYSABRI wordt niet aangenomen dat het effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Als u zich hier ongerust over maakt, bespreek dit dan met uw arts.
3.
HOE WORDT TYSABRI GEBRUIKT
TYSABRI wordt door een arts bereid en bij u toegediend.
Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over hoe TYSABRI moet worden bereid en toegediend wordt aan het einde van deze bijsluiter gegeven.
De dosis voor volwassen is elke 4 weken 300 mg.
TYSABRI moet voordat het aan u wordt toegediend eerst worden verdund.
Het wordt via een infuus toegediend in een ader (door middel van een intraveneuze infusie), meestal in uw arm.
Dit duurt ongeveer 1 uur.
Bij een paar patiënten is een allergische reactie op TYSABRI opgetreden.
Uw arts controleert u tijdens en tot 1 uur na de infusie op allergische reacties.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het geneesmiddel zolang u en uw arts van mening zijn dat u er baat bij heeft.
Een continue toediening van TYSABRI is belangrijk, met name gedurende de eerste paar maanden van de behandeling.
Patiënten die één of twee doses TYSABRI toegediend kregen en vervolgens een onderbreking van drie maanden of langer in hun behandeling hadden, waren bij het hervatten van de behandeling gevoeliger voor een allergische reactie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten TYSABRI te gebruiken Als u uw gebruikelijke dosis TYSABRI hebt overgeslagen, maak dan zo snel mogelijk met uw arts een nieuwe afspraak voor toediening.
U moet daarna elke 4 weken uw dosis TYSABRI blijven ontvangen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan TYSABRI bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer u bijwerkingen ervaart die u verontrusten, ook als dat er een is die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts, verpleegkundige of apotheker.
27 Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u een van de volgende zaken opmerkt:
Tekenen van een allergische reactie op TYSABRI, tijdens of kort na uw infusie: • uitslag met jeuk (galbulten) • zwelling van uw gezicht, lippen of tong • moeilijkheden met ademhalen • pijn op de borst of last van de borst • stijging of daling van uw bloeddruk (uw arts of verpleegkundige merkt dit als uw bloeddruk wordt gecontroleerd).
Tekenen van een mogelijk leverprobleem: • Vergeling van de huid of het oogwit • Ongewoon donkere urine.
Bij het gebruik van TYSABRI kunnen ook andere bijwerkingen optreden.
De bijwerkingen worden hieronder weergegeven op volgorde van hoe vaak ze in klinisch onderzoek zijn gemeld:
Vaak voorkomende bijwerkingen die bij minder dan 10 op de 100 patiënten kunnen optreden: • urineweginfectie • pijnlijke keel en loopneus of verstopte neus • rillen • uitslag met jeuk (galbulten) • hoofdpijn • duizeligheid • misselijkheid • zich ziek voelen (overgeven) • gewrichtspijn • koorts • vermoeidheid
Soms voorkomende bijwerkingen die bij minder dan 1 op de 100 patiënten kunnen optreden: • ernstige allergie (overgevoeligheid)
Zelden voorkomende bijwerkingen die bij minder dan 1 op de 1000 patiënten kunnen optreden: • Ongebruikelijke infecties (zogenaamde 'opportunistische infecties') • Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), een zeldzame herseninfectie
Wat u moet doen als uw MS erger wordt of als u nieuwe symptomen opmerkt Er zijn meldingen van een zeldzame herseninfectie die PML (progressieve multifocale leuko- encefalopathie) wordt genoemd, die is opgetreden bij patiënten die met TYSABRI werden behandeld.
PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden.
De symptomen van PML kunnen vergelijkbaar zijn aan die van een MS-schub. • Daarom is het, indien u gelooft dat uw MS verslechtert, of als u nieuwe symptomen opmerkt, dan ook belangrijk dat u dit zo snel mogelijk met uw arts bespreekt. • Bespreek uw behandeling met uw partner of (thuis)verzorgers.
Het kan zijn dat zij nieuwe symptomen zien die u zelf niet opmerkt, zoals veranderingen in uw stemming of gedrag, geheugenstoornissen, spraak- en communicatiestoornissen, die uw arts mogelijk verder moet onderzoeken om PML uit te sluiten. • Toon deze waarschuwingskaart voor patiënten en deze bijsluiter aan elke arts die bij uw behandeling betrokken is, niet alleen aan uw neuroloog.
28 Bij TYSABRI kunnen ernstige infecties optreden.
De symptomen van een infectie zijn onder meer: − een onverklaarbare koorts − ernstige diarree − kortademigheid − langdurige duizeligheid − hoofdpijn − stijve nek − gewichtsverlies − lusteloosheid.
• Bespreek het zo spoedig mogelijk met uw arts als u denkt dat u een infectie hebt. • Toon deze waarschuwingskaart voor patiënten en deze bijsluiter aan elke arts die bij uw behandeling betrokken is, niet alleen aan uw neuroloog.
U vindt deze informatie ook in de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts hebt gekregen.
Werkt TYSABRI altijd?
Bij sommige patiënten die TYSABRI gebruiken, kunnen de natuurlijke verdedigingsmechanismen van het lichaam er na een tijd voor zorgen dat TYSABRI niet meer goed werkt (het lichaam ontwikkelt antistoffen tegen TYSABRI).
Uw arts kan dan beslissen of TYSABRI bij u niet meer goed werkt door uw bloed te testen en indien nodig het gebruik van TYSABRI te staken.
5.
HOE BEWAART U TYSABRI
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Ongeopende injectieflacon:
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Gebruik TYSABRI niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
Verdunde oplossing:
Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning onmiddellijk te gebruiken.
Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 Ë C tot 8 Ë C en moet binnen 8 uur na verdunning worden geïnfundeerd.
Gebruik TYSABRI niet als u deeltjes waarneemt in de vloeistof en/of als de vloeistof in de injectieflacon verkleurd is.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat TYSABRI Elke injectieflacon van 15 ml bevat 300 mg natalizumab (20 mg/ml).
De andere bestanddelen zijn:
Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 (E433) Water voor injectie
Hoe ziet TYSABRI er uit en wat is de inhoud van de verpakking
29 TYSABRI is een heldere, kleurloze tot iets melkachtige vloeistof.
Elke doos bevat één glazen injectieflacon.
TYSABRI moet eerst worden verdund voordat het aan u wordt toegediend.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Elan Pharma International Ltd.
Monksland Athlone County Westmeath Ierland
Fabrikant Biogen Idec B.V.
Robijnlaan 8 NL-2132 Hoofddorp Nederland
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK-3400 Hillerød Denemarken
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in handel brengen.
Deze informatie wordt aan het einde van deze bijsluiter gegeven.
België/Belgique/Belgien Biogen Idec Belgium N.V/S.A.
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
Luxembourg/Luxemburg Biogen Idec Belgium N.V/S.A.
Tél/Tel: +32 2 219 12 18
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐÐÐÐ¤ÐÐ ÐÐ TeÐ».: +359 2 962 12 00
Magyarország Gedeon Richter Plc.
Tel: +36 1 505 7032
Č eská republika Biogen Idec (Czech Republic) s.r.o.
Tel: +420 222 191 640
Malta Interpharma Co.
Ltd Tel: +356 21354582
Danmark Biogen Idec Denmark A/S Tlf: +45 77 41 57 88
Nederland Biogen Idec International B.V.
Tel: +31 20 542 2000
Deutschland Biogen Idec GmbH Tel: +49 (0) 89 99 6170
Norge Biogen Idec Norway AS Tlf: +47 23 00 52 50
Eesti Richter Gedeon Eesti filiaal Tel: +372 742 0200
Österreich Biogen Idec Austria GmbH Tel: +43 1 484 46 13
Ελλάδα Genesis Pharma SA Τηλ: +30 210 8771500
Polska Gedeon Richter Plc.
S.A.
Przedstawicielstwo w Polsce Tel.: +48 22 642 67 39
España Biogen Idec Iberia SL Tel: +34 91 310 7110
Portugal Biogen Idec Portugal Sociedade Farmacêutica Unipessoal, Lda Tel: +351 21 318 8450
30 France Biogen Idec France Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
România MEDISON PHARMA SRL Tel: +40 31 7104035
Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 463 7799
Slovenija Biogen Idec d.o.o.
Tel: +386 1 58 99 104
Ísland Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Biogen Idec (Slovak Republic) s.r.o Tel: +421 2 324 101 88
Italia Biogen-Dompé s.r.l.
Tel: +39 02 583 831
Suomi/Finland Biogen Idec Finland Oy Puh/Tel: +358 207 401 200
Κύπρος Genesis Pharma Cyprus Ltd Τηλ: +3572 2 769946
Sverige Biogen Idec Sweden AB Tel: +46 8 594 113 60
Latvija Gedeon Richter Plc.
Tel: +37 16 784 5338
United Kingdom Biogen Idec Limited Tel: +44 (0) 1628 50 1000
Lietuva Gedeon Richter Plc.
Tel. +37 05 268 5392
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
1.
Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon met TYSABRI op deeltjes.
Als deeltjes worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos, helder tot iets melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
2.
Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van de TYSABRI-oplossing voor intraveneuze (IV) infusie.
Verwijder het afscheurdopje van de injectieflacon.
Steek de naald van de injectiespuit in de injectieflacon via het centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
3.
Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Keer de TYSABRI-oplossing voorzichtig om opdat de oplossing volledig wordt gemengd.
Niet schudden.
4.
TYSABRI mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
5.
Controleer het verdunde product voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring.
Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.
31 6.
Het verdunde product moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen 8 uur na verdunning.
Als het verdunde product bij 2°C - 8°C is opgeslagen (niet invriezen), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.
7.
De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid van ongeveer 2 ml/minuut.
8.
Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
9.
Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
10.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
32