Europees Geneesmiddelenbureau
EMEA/H/C/581
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KIVEXA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Kivexa?
Kivexa is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, abacavir (600 mg) en lamivudine (300 mg).
Het is verkrijgbaar als oranje capsulevormige tabletten.
Wanneer wordt Kivexa voorgeschreven?
Kivexa is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt gebruikt in combinatie met ten minste één ander antiviraal geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen en jongeren van meer dan 12 jaar die besmet zijn met hiv (humaan immunodeficiëntievirus), het virus dat aids veroorzaakt.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Kivexa gebruikt?
Kivexa moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met het behandelen van hiv- besmetting.
Kivexa wordt eenmaal daags als één tablet ingenomen, met of zonder voedsel.
Het geneesmiddel mag alleen worden voorgeschreven aan patiënten die zwaarder zijn dan 40 kg.
Patiënten bij wie dosisaanpassingen van abacavir of lamivudine vereist zijn, moeten de geneesmiddelen afzonderlijk innemen.
Kivexa mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met ernstige leverproblemen en wordt niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierproblemen.
Patiënten met lichte of matige leverproblemen moeten nauwlettend door hun arts worden gevolgd.
Kivexa moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten van meer dan 65 jaar.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Patiënten die Kivexa gebruiken, moeten de speciale waarschuwingskaart krijgen die de belangrijkste veiligheidsinformatie over het geneesmiddel kort samenvat.
Hoe werkt Kivexa?
Beide werkzame stoffen in Kivexa, abacavir en lamivudine, zijn nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's).
Ze werken allebei op dezelfde manier door de activiteit van reverse transcriptase te remmen, een door hiv geproduceerd enzym dat ervoor zorgt dat hiv cellen infecteert en meer virussen aanmaakt.
Wanneer Kivexa wordt gebruikt met ten minste één ander antiviraal geneesmiddel, verlaagt het de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het die op een laag niveau.
Kivexa geneest hiv-infectie of aids niet, maar het kan de schade aan het immuunsysteem vertragen, evenals de ontwikkeling van infecties en ziekten waarmee aids gepaard gaat.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Beide werkzame stoffen zijn sinds eind jaren '90 in de Europese Unie verkrijgbaar: abacavir is in 1999 goedgekeurd om in de handel te worden gebracht als Ziagen en lamivudine is in 1996 goedgekeurd om in de handel te worden gebracht als Epivir.
Hoe is Kivexa onderzocht?
Kivexa is onderzocht in drie hoofdonderzoeken waaraan 1.230 patiënten deelnamen.
Ten tijde van de goedkeuring van Kivexa was abacavir toegestaan in een dosis van 300 mg, tweemaal daags.
Daarom is in de onderzoeken een eenmaal daagse dosis van 600 mg abacavir vergeleken met een tweemaal daagse dosis van 300 mg, in combinatie met lamivudine en één of twee andere antivirale geneesmiddelen.
In twee onderzoeken zijn de werkzame stoffen gebruikt als afzonderlijke geneesmiddelen, terwijl in het derde een combinatietablet is gebruikt voor de eenmaal daagse dosis.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de hoeveelheid hiv in het bloed (virale belasting) na 24 of 48 weken behandeling.
Welke voordelen bleek Kivexa tijdens de studies te hebben?
Beide doses abacavir, genomen in combinatie met lamivudine en andere antivirale geneesmiddelen, waren even werkzaam bij het verminderen van de virale belasting.
In het eerste onderzoek hadden 253 (66%) van de 384 patiënten die eenmaal daags abacavir innamen na 48 weken een virale belasting van minder dan 50 kopieën/ml, tegenover 261 (68%) van de 386 patiënten die tweemaal daags abacavir innamen.
De combinatietablet, die eenmaal daags werd ingenomen, was voor het verminderen van de virale belasting even werkzaam als de geneesmiddelen die tweemaal daags afzonderlijk werden ingenomen gedurende 24 weken.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Kivexa in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Kivexa (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn overgevoeligheid (allergische reacties), uitslag, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, hoofdpijn, artralgie (gewrichtspijn), spieraandoeningen, hoesten, neussymptomen, koorts, lethargie (lusteloosheid), vermoeidheid, slapeloosheid, malaise (onwel voelen), anorexie (gebrek aan eetlust) en alopecie (haaruitval).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Kivexa.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) treden op bij circa 5% van de patiënten die Kivexa gebruiken, meestal tijdens de eerste zes weken van de behandeling.
Sommige van deze gevallen kunnen fataal zijn.
De symptomen omvatten bijna altijd koorts of uitslag, maar ook zeer vaak misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, dyspneu (moeilijke ademhaling), hoesten, lethargie (lusteloosheid), malaise (onwel voelen), hoofdpijn, tekenen van leverschade in het bloed en myalgie (spierpijn).
Patiënten die met Kivexa worden behandeld krijgen een kaart waarop deze symptomen vermeld staan, zodat ze ervan op de hoogte zijn.
Als bij hen een reactie optreedt, moeten ze onmiddellijk contact met hun arts opnemen.Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Kivexa mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverziekte of bij patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor lamivudine, abacavir of een van de andere bestanddelen.
Net als bij andere hiv-geneesmiddelen lopen patiënten die Kivexa gebruiken het gevaar van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het immuunreactiviteitsyndroom (infectieverschijnselen die worden veroorzaakt door het herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (zoals hepatitis B of C) kunnen een verhoogd risico van leverschade hebben wanneer ze Kivexa gebruiken.
Net als alle andere NRTI's kan Kivexa ook melkzuuracidose veroorzaken (opbouw van melkzuur in het lichaam) en bij de baby's van moeders die tijdens de zwangerschap Kivexa gebruikten mitochondriale disfunctie (schade aan de energieproducerende delen van cellen, die problemen in het bloed kan veroorzaken).
Waarom is Kivexa goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CVMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kivexa groter zijn dan de risico's ervan voor antiretrovirale combinatietherapie bij de behandeling van hiv-geïnfecteerde volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar.
Het Comité heeft opgemerkt dat het bewijs van het voordeel van Kivexa hoofdzakelijk gebaseerd is op één onderzoek bij volwassenen van wie de meesten nog niet eerder behandeld waren voor hun hiv-infectie en die nog geen symptomen van hiv-infectie hadden.
Het Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Kivexa.
Overige informatie over Kivexa:
©EMEA 2007
2/3
De Europese Commissie heeft op 17 december 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kivexa verleend aan de firma Glaxo Group Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Kivexa.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU nummer
Fantasienaam Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/04/298/001 EU/1/04/298/002
Kivexa Kivexa
--1 --1
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blisterverpakking (PVC/PVDC / Aluminium)
30 tabletten 30 tabletten
EU/1/04/298/003
Kivexa
--1
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC / Aluminium)
90 tabletten
1 600 mg abacavir (als sulfaat) 300 mg lamivudine
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kivexa 600 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine.
Hulpstoffen
Zonnegeel (E110) 1,7 mg per tablet
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Oranje, filmomhulde, capsulevormige tabletten, aan één zijde voorzien van de inscriptie GS FC2.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kivexa is een combinatiepreparaat van twee nucleoside-analogen (abacavir en lamivudine).
Het is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infectie bij volwassenen en adolescenten vanaf de leeftijd van 12 jaar.
De aangetoonde meerwaarde van de combinatie abacavir/lamivudine als eenmaal daags regime in antiretrovirale therapie is vooral gebaseerd op de resultaten van een onderzoek, uitgevoerd bij voornamelijk asymptomatische behandelingsnaïeve volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke HIV-patiënt gescreend moeten worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras.
Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel, tenzij er voor deze patiënten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie.
De aanbevolen dosering Kivexa bij volwassenen en adolescenten is eenmaal daags één tablet.
Kivexa mag niet worden toegediend aan volwassenen en adolescenten die minder wegen dan 40 kg omdat het een tablet is in een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden.
Kivexa kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Kivexa is een tablet in een vaste dosiscombinatie en mag niet worden voorgeschreven aan patiënten bij wie aanpassingen van de dosering nodig zijn.
Afzonderlijke preparaten van abacavir of lamivudine zijn verkrijgbaar in gevallen waarin staken van de behandeling of aanpassing van de dosering van één van de actieve bestanddelen geïndiceerd is.
In deze gevallen wordt de arts verwezen naar de
2 afzonderlijke productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Verminderde nierfunctie:
Kivexa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een matige leverinsufficiëntie en daarom wordt het gebruik van Kivexa niet aanbevolen, tenzij dit noodzakelijk wordt geacht.
Bij patiënten met een milde en matige leverinsufficiëntie is nauwgezette controle vereist en wordt, indien haalbaar, controle van de abacavir plasmaconcentratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kivexa is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Ouderen:
Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
Speciale aandacht wordt aanbevolen in deze leeftijdsgroep, vanwege leeftijdsgebonden veranderingen, zoals de afname van de nierfunctie en verandering van hematologische parameters.
Kinderen:
Kivexa wordt niet aanbevolen voor de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar, omdat de noodzakelijke dosisaanpassing niet mogelijk is.
4.3 Contra-indicaties
Kivexa is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
Zie de OMKADERDE INFORMATIE OVER OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES OP ABACAVIR in de rubrieken 4.4 en 4.8.
Patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De bijzondere waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor abacavir en lamivudine worden in deze rubriek weergegeven.
Er zijn geen aanvullende voorzorgen en waarschuwingen met betrekking tot Kivexa.
Overgevoeligheidsreactie (zie ook rubriek 4.8)
In klinische studies trad bij circa 5% van de proefpersonen die abacavir kregen een overgevoeligheidsreactie op.
Een aantal van deze gevallen was levensbedreigend met een fatale afloop, ondanks het nemen van voorzorgsmaatregelen.
Studies hebben aangetoond dat het drager zijn van het HLA-B*5701-allel in verband wordt gebracht met een significant verhoogd risico op een overgevoeligheidsreactie op abacavir.
Uit de prospectieve studie CNA106030 (PREDICT-1) blijkt, dat de toepassing van screening voorafgaand aan behandeling op het HLA-B*5701-allel en het vervolgens vermijden van het gebruik van abacavir bij patiënten met dit allel, leidt tot een significante afname in het optreden van overgevoeligheidsreacties op abacavir.
In populaties vergelijkbaar met de populaties die deelnamen aan de PREDICT-1, wordt geschat dat 48% tot 61% van de patiënten met het HLA-B*5701-allel een mogelijke overgevoeligheidsreactie ontwikkelt tijdens de behandeling met abacavir ten opzichte van 0% tot 4% van de patiënten die het HLA-B*5701-allel niet hebben.
Deze resultaten komen overeen met de resultaten uit eerdere retrospectieve studies.
Vandaar dat, voor het starten van de behandeling met abacavir, bij elke met HIV geïnfecteerde patiënt een screening op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel dient plaats te vinden, ongeacht het ras.
Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel, tenzij er voor deze patiënten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubriek 4.1).
Bij elke patiënt die wordt behandeld met abacavir dient de klinische diagnose van verdenking van een overgevoeligheidsreactie voor abacavir de basis te blijven voor de klinische besluitvorming.
Het moet
3 worden opgemerkt, dat bij patiënten met een klinische verdenking van een mogelijke overgevoeligheidsreactie, een deel van hen geen drager was van het HLA-B*5701-allel.
Het is daarom, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, belangrijk om de behandeling met abacavir definitief te staken en niet opnieuw te starten indien een overgevoeligheidsreactie op klinische gronden niet kan worden uitgesloten, dit vanwege de mogelijkheid op het optreden van een ernstige of zelfs fatale overgevoeligheidsreactie.
Het testen van huidpatches werd gebruikt als een onderzoeksmethode in de PREDICT-1 studie, maar dit is niet bruikbaar bij de klinische behandeling van patiënten en dient daarom niet te worden toegepast in de klinische praktijk. • Klinische beschrijving
Overgevoeligheidsreacties worden gekenmerkt door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en/of huiduitslag deel uit van het syndroom.
Andere tekenen en symptomen kunnen onder meer zijn: respiratoire tekenen en symptomen zoals dyspnoe, pijnlijke keel of hoesten en abnormale radiologische bevindingen van de thorax (voornamelijk infiltraten die kunnen worden gelokaliseerd), gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik en dit kan leiden tot een verkeerde diagnose omdat een overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.
Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie kunnen onder meer zijn: lethargie of malaise en symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, zelden myolyse, artralgie).
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreactie verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn.
Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de behandeling met abacavir.
• Klinisch beleid
Hoewel de symptomen van overgevoeligheidsreacties meestal optreden binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir, kunnen ze op elk moment gedurende de behandeling voorkomen.
Patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste twee maanden van de behandeling met abacavir, door middel van een tweewekelijks consult.
Patiënten bij wie tijdens de behandeling een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld, MOETEN de behandeling met Kivexa onmiddellijk staken.
Behandeling met Kivexa of enig ander abacavir (Ziagen of Trizivir) bevattend geneesmiddel, MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling als gevolg van een overgevoeligheidsreactie.
Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie leidt tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren.
Deze opnieuw opgetreden reactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Om vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, moet de behandeling met Kivexa definitief worden gestaakt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekten, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
Speciale aandacht is nodig voor patiënten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Kivexa en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non- nucleoside reverse transcriptaseremmers – NNRTI’ s).
Dit vanwege het feit dat het momenteel moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties die in verband staan met het gebruik van abacavir.
4 • Beleid na onderbreken van de behandeling met Kivexa
Als de behandeling met Kivexa om welke reden dan ook gestaakt werd en hervatting van de behandeling wordt overwogen, moet de reden voor het staken van de behandeling worden vastgesteld om te bepalen of de patiënt symptomen van een overgevoeligheidsreactie heeft gehad.
Indien een overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, mag niet opnieuw worden gestart met Kivexa of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (Ziagen of Trizivir).
Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn opgetreden bij patiënten bij wie de behandeling met abacavir werd hervat en die slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (huiduitslag, koorts, gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) hadden voordat de behandeling met abacavir werd gestaakt.
Het meest voorkomende geïsoleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie was huiduitslag.
Bovendien zijn in zeer zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden.
In beide gevallen geldt dat als de beslissing wordt genomen om de behandeling met abacavir te hervatten dit gedaan moet worden in een omgeving waar medische hulp onmiddellijk beschikbaar is.
• Belangrijke patiënteninformatie
Voorschrijvers moeten zich ervan vergewissen dat patiënten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie: – Patiënten moeten gewezen worden op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op abacavir die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden.
– Patiënten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met een overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN.
– Patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir moeten eraan worden herinnerd dat zij nooit meer Kivexa of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (Ziagen of Trizivir) mogen gebruiken.
– Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad gevraagd worden hun resterende Kivexa-tabletten in te leveren volgens lokale richtlijnen en hun arts of apotheker om advies te vragen.
– Patiënten die gestopt zijn met Kivexa, om welke reden ook, en vooral vanwege mogelijke bijwerkingen of ziekte, moet aangeraden worden contact op te nemen met hun arts voordat zij de behandeling hervatten.
– Patiënten moeten worden gewezen op het belang van het regelmatig innemen van Kivexa.
– Elke patiënt moet eraan worden herinnerd dat hij de bijsluiter in de Kivexa-verpakking moet lezen.
– Patiënten moeten erop gewezen worden dat het belangrijk is om het Waarschuwingskaartje dat is bijgesloten in de verpakking uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen.
5 Lactaatacidose: lactaatacidose, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis, is gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet- specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of diepe ademhaling) of neurologische symptomen (waaronder verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoge mortaliteit en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverfalen of nierfalen.
Lactaatacidose trad in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen moet worden gestaakt in het geval van symptomatische hyperlactatemie en metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan patiënten (met name obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwgezet gecontroleerd worden.
Lipodystrofie: antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
De gevolgen daarvan op de lange termijn zijn momenteel onbekend.
De kennis over dit mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PI's) en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is geassocieerd met individuele factoren zoals hogere leeftijd en factoren die verband houden met het gebruik van geneesmiddelen, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet gelet worden op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Pancreatitis: pancreatitis is gemeld, maar het bestaan van een oorzakelijk verband met lamivudine en abacavir is onzeker.
Klinische studies:
De meerwaarde van de combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime is vooral gebaseerd op een studie uitgevoerd in combinatie met efavirenz, bij antiretroviraal- naïeve volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).
Triple nucleoside therapie:
Er zijn meldingen van een hoge mate van virologisch falen en van het optreden van resistentie in een vroeg stadium gemeld wanneer abacavir en lamivudine werden gecombineerd met tenofovir disoproxil fumaraat in een eenmaal daags doseerschema.
Leverziekte: indien lamivudine gelijktijdig gebruikt wordt voor de behandeling van HIV en HBV, is aanvullende informatie met betrekking tot het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B infectie beschikbaar in de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix.
De veiligheid en werkzaamheid van Kivexa zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Kivexa is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
Zie in het geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen.
6 Indien het gebruik van Kivexa wordt gestaakt bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B virus, wordt periodieke controle van zowel de leverfunctie als markers van HBV-replicatie aanbevolen, omdat stoppen met lamivudine kan leiden tot acute exacerbatie van hepatitis (zie de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix).
Patiënten met reeds bestaande leverstoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen gedurende antiretrovirale combinatietherapie en moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk.
Als er bewijs bestaat dat de leveraandoening bij dergelijke patiënten verslechtert, moet onderbreking of staking van de behandeling worden overwogen.
Mitochondriale disfunctie: van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze een variabele mate van mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er zijn meldingen geweest van mitochondriale disfuncties bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of na de geboorte zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De belangrijkste bijwerkingen die gemeld werden waren hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze voorvallen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Sommige laat begonnen neurologische stoornissen zijn gemeld (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Elk kind dat in utero blootgesteld is aan nucleoside- en nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moet regelmatig worden onderzocht en er moet regelmatig laboratoriumonderzoek worden gedaan om te controleren op mogelijke mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen of symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale behandeling bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Hulpstoffen:
Kivexa bevat de azokleurstof zonnegeel, die allergische reacties kan veroorzaken.
Opportunistische infecties: patiënten moeten erop worden gewezen dat Kivexa of enig ander antiretroviraal middel HIV-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infectie kunnen ontwikkelen.
Daarom moeten patiënten onder nauwkeurige klinische observatie blijven door artsen met ervaring in de behandeling van deze met HIV geassocieerde ziekten.
Overdracht van HIV: patiënten moet erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, waaronder Kivexa, het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of bloedcontaminatie voorkomt.
De geschikte voorzorgsmaatregelen moeten blijvend genomen worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
7 Kivexa bevat abacavir en lamivudine, daarom zijn de interacties die voor beiden gevonden zijn relevant voor Kivexa.
Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties zijn tussen abacavir en lamivudine.
Abacavir en lamivudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen (zoals CYP 3A4, CYP 2C9 of CYP 2D6) en remmen of induceren dit enzymsysteem evenmin.
Daarom is er geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via de belangrijke P450 enzymen.
De hieronder genoemde interacties moeten niet als een volledige opsomming worden beschouwd maar zijn representatief voor de groepen geneesmiddelen waarbij voorzichtigheid geboden is.
Interacties die relevant zijn voor abacavir
Krachtige enzyminductors zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP- glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van ethanol, met als gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%.
Deze bevindingen worden niet als klinisch significant beschouwd.
Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol.
Retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase.
Interactie met abacavir is mogelijk maar is niet onderzocht.
In een farmacokinetische studie werd bij gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir tweemaal daags en methadon een 35% reductie van de Cmax van abacavir en een vertraging van één uur in tmax waargenomen, maar de AUC was onveranderd.
De veranderingen in de farmacokinetiek van abacavir worden niet als klinisch relevant beschouwd.
In deze studie verhoogde abacavir de gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%.
De inductie van metaboliserende enzymen kan dus niet worden uitgesloten.
Patiënten die behandeld worden met methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van de methadon kan in sommige gevallen nodig zijn.
Interacties die relevant zijn voor lamivudine
De waarschijnlijkheid van metabole interacties met lamivudine is laag als gevolg van beperkt metabolisme en plasma-eiwitbinding en bijna volledige renale klaring.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen gelijktijdig toegediend met Kivexa moet worden overwogen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieroute actieve renale secretie is, met name via het kationisch transportsysteem, bijvoorbeeld trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijvoorbeeld ranitidine, cimetidine) worden slechts gedeeltelijk geëlimineerd door dit mechanisme en vertoonden geen interactie met lamivudine.
De nucleoside-analogen (bijvoorbeeld zidovudine en didanosine worden niet geëlimineerd door dit mechanisme en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg leidt tot een toename van 40% van de blootstelling aan lamivudine, vanwege de trimethoprim component.
Tenzij de patiënt lijdt aan een verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosis lamivudine noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol wordt niet beïnvloed.
Als gelijktijdige toediening met co-trimoxazol aangewezen is, moeten patiënten onder klinische controle staan.
Gelijktijdige toediening van Kivexa met hoge doseringen co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonie (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus gegeven ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen tot nadere informatie beschikbaar is.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als de twee geneesmiddelen gelijktijdig gebruikt worden.
Kivexa wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met zalcitabine.
8 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Kivexa gedurende de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
De veiligheid van abacavir en lamivudine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Studies met abacavir en lamivudine bij dieren hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen hun baby's onder geen enkele omstandigheid borstvoeding geven, om overdracht van HIV te voorkomen.
Lamivudine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens in gelijke concentraties als die welke in het serum gevonden worden.
Verwacht wordt dat abacavir ook in de moedermelk wordt uitgescheiden, hoewel dat niet bevestigd is.
Daarom wordt aanbevolen dat moeders hun baby’ s geen borstvoeding geven terwijl ze worden behandeld met Kivexa.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn vermogen om machines te bedienen moet rekening worden gehouden met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Kivexa.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die gemeld zijn voor Kivexa waren consistent met de bekende veiligheidsprofielen van abacavir en lamivudine indien gegeven als afzonderlijke geneesmiddelen.
Van veel van deze bijwerkingen is onduidelijk of zij gerelateerd zijn aan het actieve bestanddeel, te maken hebben met de vele andere geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van HIV-infectie of een resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.
Overgevoeligheid voor abacavir (zie ook rubriek 4.4)
In klinische studies trad bij circa 5% van de proefpersonen die abacavir kregen een overgevoeligheidsreactie op.
In klinische studies met 600 mg abacavir eenmaal daags bleef het gerapporteerde aantal overgevoeligheidsreacties binnen de range die voor 300 mg abacavir tweemaal daags werd waargenomen.
Sommige van deze overgevoeligheidsreacties waren levensbedreigend en leidden tot een fatale afloop, ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen.
Deze reactie wordt gekenmerkt door het optreden van symptomen die wijzen op de betrokkenheid van meerdere organen/lichaamssystemen.
Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden zonder huiduitslag of koorts.
De tekenen en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd.
Deze werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de post-marketing surveillance.
Deze die gemeld zijn bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt weergegeven.
Huid Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)
Gastro-intestinaal
Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de mond
Respiratoir
Dyspnoe, hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire insufficiëntie
9 Andere
Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie, hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis
Neurologisch/Psychiatrie
Hoofdpijn, paresthesieën
Hematologisch
Lymfopenie
Lever/pancreas
Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen
Spier- en skeletstelsel
Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase
Urologie
Verhoogd creatinine, nierfalen
Van sommige patiënten met overgevoeligheidsreacties werd in eerste instantie gedacht dat zij leden aan gastro-enteritis, een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of een griepachtige ziekte.
Deze vertraging in het stellen van de diagnose van overgevoeligheidsreactie heeft ertoe geleid dat de behandeling met abacavir werd voortgezet of hervat, wat leidde tot ernstigere overgevoeligheidsreacties of overlijden.
Daarom moet de diagnose overgevoeligheidsreactie zorgvuldig worden overwogen voor patiënten die symptomen van deze aandoeningen vertonen.
Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen), hoewel deze reacties op elk moment in de therapie kunnen optreden.
Nauwgezet medisch toezicht is noodzakelijk gedurende de eerste twee maanden, met om de twee weken een bezoek aan de arts.
Het is waarschijnlijk dat intermitterende therapie het risico van sensibilisatie vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties.
Daarom moeten patiënten gewezen worden op het belang van het regelmatig innemen van Kivexa.
Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie leidt ertoe dat de symptomen onmiddellijk terugkeren, dat wil zeggen binnen een paar uur.
Dit opnieuw optreden van een overgevoeligheidsreactie was meestal ernstiger dan de eerste overgevoeligheidsreactie en kan leiden tot levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Patiënten die deze overgevoeligheidsreactie ontwikkelen, moeten stoppen met de behandeling met Kivexa en mogen nooit meer Kivexa of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (Ziagen of Trizivir) gebruiken.
Om vertraging bij het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, moet de behandeling met abacavir definitief worden gestaakt als overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn opgetreden na het hervatten van de behandeling met abacavir bij patiënten die slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid hadden (huiduitslag, koorts, gastro- intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) voordat de behandeling met abacavir werd gestaakt.
Het meest voorkomende geïsoleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie was huiduitslag.
Bovendien zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van patiënten die de therapie hervatten en geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie ondervonden.
In beide gevallen geldt dat als de beslissing wordt genomen om de behandeling met abacavir te hervatten dit moet worden gedaan in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Elke patiënt moet gewaarschuwd worden voor deze overgevoeligheidsreactie bij gebruik van
10 abacavir.
Veel van de in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir.
Daarom moeten patiënten met één van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze overgevoeligheidsreacties.
Indien de behandeling met Kivexa is gestaakt bij patiënten die één van deze symptomen ervaren en de beslissing wordt genomen om de behandeling met een geneesmiddel dat abacavir bevat te hervatten, moet dit gedaan worden in een omgeving waar medische hulp onmiddellijk beschikbaar is (zie rubriek 4.4).
Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden gestaakt.
De bijwerkingen waarvan in ieder geval wordt gedacht dat zij mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van abacavir of lamivudine zijn weergegeven per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000).
Lichaamssysteem
Abacavir
Lamivudine
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: neutropenie en anemie (beide soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: zuivere aplasie van de rode bloedcellen
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: anorexia
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid.
Zeer zelden: gevallen van perifere neuropathie (of paresthesie) zijn gemeld
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: hoesten, neussymptomen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken, diarree Zelden: pancreatitis is gemeld, maar een causaal verband met behandeling met abacavir is onzeker
Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: stijgingen van de serumamylase.
Gevallen van pancreatitis zijn gemeld
Lever- en galaandoeningen
Soms: voorbijgaande stijgingen van leverenzymen (AST, ALT), Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag (zonder systemische symptomen) Zeer zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse
Vaak: huiduitslag, alopecia
11 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolysis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: koorts, lethargie, vermoeidheid
Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder het verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en opeenhoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen gevonden na acute overdosering met abacavir of lamivudine, naast die welke zijn aangegeven als bijwerkingen.
Indien overdosering optreedt, moet de patiënt nauwgezet geobserveerd worden met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, indien nodig, standaard ondersteunende behandeling worden toegepast.
Omdat lamivudine dialyseerbaar is, zou continue hemodialyse gebruikt kunnen worden bij de behandeling van overdosering, hoewel dit niet is onderzocht.
Het is niet bekend of abacavir verwijderd kan worden via peritoneale dialyse of hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code:
J05AR02.
Werkingsmechanisme
Abacavir en lamivudine zijn NRTI’ s en krachtige selectieve remmers van HIV-1 en HIV-2.
Zowel abacavir als lamivudine worden sequentieel gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen in het respectievelijke 5′ -trifosfaat (TP), de actieve stoffen.
Lamivudine-TP en carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir) zijn substraten voor en competitieve remmers van HIV reverse transcriptase (RT).
Hun voornaamste antivirale activiteit verloopt echter via incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, wat leidt tot ketenterminatie.
Abacavir- en lamivudine- trifosfaten vertonen significant minder affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercel.
Er werd aangetoond dat lamivudine zeer synergistisch is met zidovudine, wat de replicatie van HIV in celculturen remt.
Abacavir vertoont in vitro synergie in combinatie met amprenavir, nevirapine en
12 zidovudine.
Er werd aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, stavudine en lamivudine.
In-vitro resistentie:
De resistentie van HIV-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I of, vaker, M184V aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT.
Abacavir-resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het RT-codongebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F).
Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich relatief langzaam in vitro, waarbij meerdere mutaties nodig zijn voor een klinisch relevante toename in EC50 ten opzichte van wild-type virus.
In-vivo resistentie (therapienaïeve patiënten):
De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
Isolaten van patiënten, die in pivotal klinisch studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V of M184I selectie (45%).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%), en de selectie van L74V (5%), K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor (zie tabel).
Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de frequentie van L74V- en K65R-selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine:
0/40, zonder zidovudine:
15/192, 8%).
abacavir +
abacavir +
Therapie
abacavir +
lamivudine +
lamivudine + PI
Totaal
Combivir1
NNRTI
(of PI/ritonavir)
Aantal personen Aantal met
282
1094
909
2285
virologisch falen Aantal op-therapie
43
90
158
306
genotypes
40 (100%)
51
(100%) 2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V
9
(18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
2 (4%) 0
0 2 (4%) 0
2 (1%)
M184V/I TAMs3
34 (85%) 3 (8%)
22 (43%) 2 (4%)
70 (50%) 4 (3%)
126 (54%) 9 (4%)
1.Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine 2.
Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen.
3.
Aantal personen met ≥ 1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’ s).
TAM’s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir.
In een meta- analyse van zes klinische studies werden TAM’ s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zidovudine bevatten (22/86,26%).
In-vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten):
De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische 13 isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers.
In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N.
K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤ 3%).
Berekende regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012).
Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex op positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.
Week 4
Reverse
(n = 166)
transcriptase mutatie
Mediane
Percentage met
op uitga
ngsniveau n
verandering
< 400 kopieën/ml vRNA
vRNA (log10 c/ml)
Geen
15
-0,96
40%
Alleen M184V
75
-0,74
64%
Een NRTI-mutatie Twee NRTI-
82
-0,72
65%
geassocieerde mutaties Drie NRTI-
22
-0,82
32%
geassocieerde mutaties Vier of meer NRTI-
19
-0,30
5%
geassocieerde mutaties
28
-0,07
11%
Fenotypische resistentie en kruisresistentie:
Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste een andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’ s.
Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI’ s met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke HIV-1 varianten.
Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine.
De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine.
Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir of lamivudine en antiretrovirale middelen uit een andere groep, bijvoorbeeld PI’ s of NNRTI’ s, is onwaarschijnlijk.
Klinische ervaring
Therapienaïeve patiënten De combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime wordt ondersteund door een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek (CNA30021) van 770 HIV-geïnfecteerde, therapienaïeve volwassenen gedurende 48 weken.
Dit waren asymptomatische HIV-geïnfecteerde patiënten (CDC stadium A).
Ze werden gerandomiseerd om hetzij abacavir (ABC) 600 mg eenmaal daags te krijgen hetzij 300 mg tweemaal daags, in combinatie met lamivudine 300 mg eenmaal daags en efavirenz 600 mg eenmaal daags.
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Virologische respons gebaseerd op plasma HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml op week 48 ITT-blootgestelde populatie
14
Behandelingsregime
ABC eenmaal/dag
ABC tweemaal/dag
(N = 384)
(N = 386)
Virologische respons
253/384 (66%)
261/386 (68%)
Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van behandelingsverschil – 1,7, 95% BHI – 8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema’ s.
Uit deze resultaten kan met 95% zekerheid kan worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4% in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema.
Dit mogelijke verschil is voldoende klein om een algemene conclusie van non- inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal daags abacavir te trekken.
Er was een lage, soortgelijke totale incidentie van virologisch falen (virale lading > 50 kopieën/ml) in zowel de eenmaal daagse als de tweemaal daagse behandelingsgroep (respectievelijk 10% en 8%).
In de kleine steekproef voor genotypische analyse was sprake van een trend in de richting van meer met NRTI geassocieerde mutaties in het één versus het tweemaal daags abacavir-regime.
Er kon geen duidelijke conclusie getrokken worden omdat slechts weinig gegevens uit deze studie konden worden verkregen.
Lange termijn gegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt.
Eerder behandelde patiënten In studie CAL30001 werden 182 eerder behandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en ze werden behandeld met ofwel Kivexa eenmaal daags ofwel abacavir 300 mg tweemaal daags plus lamivudine 300 mg eenmaal daags, beiden in combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken.
De resultaten geven aan dat de Kivexa groep non-inferieur was aan de groep die tweemaal daags abacavir kreeg, gebaseerd op soortgelijke verminderingen in HIV-1 RNA zoals gemeten via de average area under the curve minus de baseline (AAUCMB, respectievelijk -1,65 log10 kopieën/ml versus -1,83 log10 kopieën/ml, 95% CI -0,13; 0,38).
De verhoudingen met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml (50% versus 47%) en < 400 kopieën / ml (54% versus 57%) waren ook gelijk in elke groep (ITT populatie).
Echter, omdat er slechts matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline virale load in de verschillende armen, dienen deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie die eerstelijns behandeld werden met abacavir 300 mg plus lamivudine 150 mg, beiden tweemaal daags gegeven, en een PI of NNRTI, gerandomiseerd naar ofwel voortzetting van deze behandeling ofwel overstappen op Kivexa plus een PI of NNRTI gedurende 48 weken.
De resultaten geven aan dat de Kivexa groep geassocieerd werd met een soortgelijk virologisch resultaat (non-inferieur) vergeleken met de abacavir plus lamivudine groep, gebaseerd op proporties proefpersonen met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95%CI -2,7; 13,5).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De vaste dosiscombinatietablet abacavir/lamivudine (FDC, fixed-dose combination) is bio-equivalent met lamivudine en abacavir indien afzonderlijk toegediend.
Dit werd aangetoond in een single-dose, 3-way cross-over bio-equivalentiestudie van FDC (op de nuchtere maag) versus 2 x 300 mg abacavirtabletten plus 2 x 150 mg lamivudinetabletten (op de nuchtere maag) versus FDC toegediend met een vetrijke maaltijd, bij gezonde vrijwilligers (n = 30).
Op de nuchtere maag ingenomen was er geen significant verschil in de mate van absorptie, zoals gemeten door het gebied onder de plasmaconcentratietijdcurve (AUC) en de maximale piekconcentratie (Cmax), van elke component.
Er werd ook geen klinisch significant effect van voedsel waargenomen tussen toediening van FDC op de nuchtere maag of na voedselinname.
Deze resultaten geven aan dat FDC met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
De farmacokinetiek van lamivudine en abacavir worden hieronder beschreven.
Absorptie
15 Abacavir en lamivudine worden snel en goed geabsorbeerd uit het maagdarmstelsel na orale toediening.
De absolute biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen abacavir en lamivudine bij volwassenen is respectievelijk ongeveer 83% en 80-85%.
De gemiddelde tijd tot maximale serumconcentraties (tmax) is respectievelijk circa 1,5 uur en 1,0 uur voor abacavir en lamivudine.
Na een enkele dosis van 600 mg abacavir, is de gemiddelde (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUCâ 11,95 µg.h/ml (21%).
Na meerdere doses oraal toegediende lamivudine 300 mg eenmaal daags gedurende zeven dagen is de gemiddelde (CV) steady-state Cmax 2,04 µg/ml (26%) en de gemiddelde (CV) AUC24 8,87 µg.h/ml (21%).
Verdeling
Na intraveneuze toediening van abacavir en lamivudine was het gemiddelde schijnbare distributievolume respectievelijk 0,8 en 1,3 l/kg.
Plasma-eiwitbindingsstudies in vitro geven aan dat abacavir slechts weinig tot matig (~49%) bindt aan humane plasma-eiwitten bij therapeutische concentraties.
Lamivudine vertoont lineaire farmacokinetiek over het therapeutisch doseringsbereik en vertoont beperkte plasma-eiwitbinding in vitro (< 36%).
Dit wijst op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen via verdringing van de plasma-eiwitbinding.
Gegevens tonen aan dat abacavir en lamivudine doordringen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en het cerebrospinaal vocht (CSV) bereiken.
Studies met abacavir tonen een CSV tot plasma AUC ratio tussen de 30 en 44%.
De waargenomen waarden van de piekconcentraties zijn 9 maal zo groot als de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM als abacavir gegeven wordt in een dosering van 600 mg tweemaal daags.
De gemiddelde ratio van CSV/serum lamivudine concentraties 2-4 uur na orale toediening was circa 12%.
De werkelijke mate van penetratie van lamivudine in het CZS en de relatie daarvan met eventuele klinische werkzaamheid is onbekend.
Metabolisme
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever waarbij circa 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden.
De primaire metabolisatieweg bij de mens is via alcoholdehydrogenase en glucuronidering, waarbij het 5’ -carboxylzuur en het 5’ -glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen.
Deze metabolieten worden uitgescheiden in de urine.
Lamivudine wordt in geringe mate gemetaboliseerd; het wordt voornamelijk onveranderd geëlimineerd via renale secretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddeleninteracties met lamivudine is laag, gezien de geringe graad van levermetabolisatie (5-10%).
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is ongeveer 1,5 uur.
Na meerdere orale doses abacavir 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir.
Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisatie met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine.
De metabolieten en het onveranderd abacavir in de urine vormen circa 83% van de toegediende dosis abacavir.
De rest wordt geëlimineerd in de feces.
De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/h/kg, voornamelijk via renale klaring (> 70%) via het organisch kationisch transportsysteem.
Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat eliminatie beïnvloed wordt door renale disfunctie.
Dosisvermindering is vereist voor patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.2).
Intracellulaire farmacokinetische gegevens
In een studie bij 20 HIV-geïnfecteerde patiënten die abacavir 300 mg tweemaal daags kregen, waarbij slechts één dosis van 300 mg genomen werd vóór de periode van 24-uur van monstername, was de geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire halfwaardetijd in steady-state 20,6 uur,
16 vergeleken met de geometrische gemiddelde plasmahalfwaardetijd van abacavir van 2,6 uur in deze studie.
In een cross-overstudie bij 27 HIV-geïnfecteerde patiënten was de intracellulaire carbovir-TP blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg groep (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% en Cdal + 18%), vergeleken met de groep die tweemaal daags 300 mg ontving.
Voor patiënten die lamivudine 300 mg eenmaal daags krijgen, was de terminale intracellulaire halfwaardetijd van lamivudine-TP verlengd tot 16-19 uur, vergeleken met de plasma lamivudine halfwaardetijd van 5-7 uur.
In een cross-overstudie bij 60 gezonde vrijwilligers waren de intracellulaire lamivudine-TP farmacokinetische parameters voor de eenmaal daagse lamivudine 300 mg groep vergelijkbaar met (AUC24,ss and Cmax24,ss) of lager dan (Cdal – 24%) de groep die tweemaal daags 150 mg lamivudine ontving.
Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van lamivudine 300 mg en abacavir 600 mg eenmaal daags voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten.
Bovendien werd de werkzaamheid en de veiligheid van deze combinatie, eenmaal daags gegeven, aangetoond in een pivotal klinische studie (CNA30021- Zie Klinische ervaring).
Speciale populaties
Verminderde leverfunctie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Kivexa bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor abacavir en lamivudine afzonderlijk.
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd in de lever.
De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis van 600 mg kregen.
De resultaten toonden een gemiddeld 1,89-voudige stijging [1,32; 2,70] van de abacavir AUC, en een gemiddeld 1,58-voudige stijging [1,22; 2,04] van de eliminatiehalfwaardetijd van abacavir aan.
Er is geen aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie als gevolg van aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Gegevens verkregen bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant beïnvloed wordt door leverdisfunctie.
Verminderde nierfunctie:
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor lamivudine en abacavir afzonderlijk.
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever, waarbij ongeveer 2% van abacavir onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie.
Studies met lamivudine tonen aan dat de plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiënten met verminderde nierfunctie als gevolg van afname van de klaring.
Doseringsvermindering is vereist voor patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/ min.
Ouderen:
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten boven de 65 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Met uitzondering van een negatieve in vivo ratten micronucleus test, zijn er geen gegevens beschikbaar over de effecten van de combinatie van abacavir en lamivudine bij dieren.
Mutageniciteit en carcinogeniciteit
Abacavir noch lamivudine was mutageen bij bacteriële testen, maar net als veel nucleoside-analogen vertonen ze activiteit bij in vitro testen bij zoogdieren zoals de muislymfoomtest.
Dit is consistent met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen.
De resultaten van een in vivo ratten micronucleus test van de combinatie van abacavir en lamivudine waren negatief.
Lamivudine heeft geen genotoxische activiteit vertoond bij in vivo studies bij doseringen die plasmaconcentraties gaven die 30-40 maal zo hoog waren als de klinische plasmaconcentraties.
Abacavir kan in hoge testconcentraties in geringe mate chromosoombeschadigingen veroorzaken, zowel in vitro als in vivo.
17 De eventuele carcinogeniciteit van een combinatie van abacavir en lamivudine is niet getest.
Bij langdurige orale carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen vertoonde lamivudine geen carcinogeniciteit.
Bij carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden.
Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en bij ratten in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten.
De meeste van deze tumoren traden op bij de hoogste abacavir-dosering van 330 mg/ kg/ dag bij muizen en 600 mg/ kg/ dag bij ratten.
De uitzondering hierop was de tumor in de preputiumklieren die optrad bij een dosering van 110 mg/ kg bij muizen.
De systemische blootstelling op het “ no effect” - niveau bij muizen en ratten was equivalent aan 3 en 7 maal de systemische blootstelling bij de mens tijdens de behandeling.
Terwijl het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze gegevens dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.
Toxiciteit bij herhaalde dosis
Bij toxicologiestudies werd aangetoond dat abacavir het gewicht van de lever bij ratten en apen verhoogt.
De klinische relevantie hiervan is onbekend.
Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is.
Bovendien is er geen autoinductie van het abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar.
De systemische blootstelling was gelijkwaardig met 7 tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling bij de mens.
De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld.
Reproductietoxicologie
Bij reproductietoxiciteitsstudies bij dieren werd aangetoond dat lamivudine en abacavir door de placenta heen dringen.
Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren indicaties van een toename van de vroege sterfte van embryo’ s bij konijnen bij relatief lage systemische blootstelling vergeleken met die bereikt bij de mens.
Een soortgelijk effect werd niet gezien bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische blootstelling.
Abacavir vertoonde toxiciteit voor het zich ontwikkelend embryo en de foetus bij ratten maar niet bij konijnen.
Deze bevindingen waren onder meer afname van het foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem en toename van skeletafwijkingen/ misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten.
Er kan geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogeen potentieel van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir en lamivudine geen effect hadden op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: magnesiumstearaat microkristallijn cellulose
18 natrium zetmeel glycollaat
Tabletomhulling:
Opadry oranje YS-1-13065-A bevattende: hypromellose titaniumdioxide (E171) macrogol 400, polysorbaat 80 zonnegeel aluminium lak (E110)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
30 tabletten in een witte, ondoorschijnende (PVC/ PVDC/ Aluminium) blisterverpakking en witte (HDPE) flessen met kinderveilige sluiting.
90 (3x30) tabletten in een witte, ondoorschijnende (PVC/ PVDC/ Aluminium) blisterverpakking.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen speciale voorzorgen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 december 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
19 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Operations UK Ltd (handelend als Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing
21 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
22 A.
ETIKETTERING
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING (MET BLUE BOX) (MET UITZONDERING VAN MULTIVERPAKKING)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie
Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
WAARSCHUWING!
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
Hier trekken
24 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
kivexa
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ALLEEN MULTIVERPAKKING ETIKET VAN OMDOOS (MET BLUE BOX) 3X30 TABLETTEN VERPAKT IN DOORZICHTIG PLASTIC
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking met 3 verpakkingen van elk 30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie
WAARSCHUWING!
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
26 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 298/ XXX
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ALLEEN MULTIVERPAKKING OMDOOS BLISTERVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX) 30 TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten Maakt onderdeel uit van een multiverpakking met 3 verpakkingen van elk 30 filmomhulde tabletten die niet apart verkocht mogen worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie
Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
WAARSCHUWING!
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
28 Hier trekken
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kivexa 600 mg/ 300 mg tabletten abacavir/ lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING FLES EN ETIKET
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie
De bijgesloten waarschuwingskaart bevat belangrijke veiligheidsinformatie
WAARSCHUWING!
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
31 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 04/ 298/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
kivexa (alleen omdoos)
32 WAARSCHUWINGSKAART KIVEXA TABLETTEN (verpakt in blisters of fles)
KANT 1
BELANGRIJK - WAARSCHUWINGSKAART Kivexa (abacavirsulfaat / lamivudine) tabletten Draag deze kaart altijd bij u
Omdat Kivexa abacavir bevat, kunnen sommige patiënten die Kivexa gebruiken een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen die levensbedreigend kan zijn als de behandeling met Kivexa wordt voortgezet.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met Kivexa als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen
- koorts
- kortademigheid, keelpijn of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met het gebruik van Kivexa gestopt bent als gevolg van deze reactie, MAG U KIVEXA NOOIT MEER GEBRUIKEN; hetzelfde geldt voor alle andere geneesmiddelen die abacavir (Ziagen of Trizivir) bevatten.
U kunt dan namelijk binnen een paar uur een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk krijgen of overlijden.
(zie ommezijde kaart)
KANT 2
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie hebt op Kivexa.
Noteer de gegevens van uw arts hieronder:
Arts:...................... .…………………… Tel:.................. .…………
Als uw arts niet beschikbaar is, moet u dringend elders medisch advies vragen (bijvoorbeeld bij de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).
Voor algemene informatie over Kivexa kunt u contact opnemen met ………
33 B.
BIJSLUITER
34 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u dit geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
OVERGEVOELIGHEIDSREACTIE
Omdat Kivexa abacavir bevat, kunnen sommige patiënten die Kivexa gebruiken een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) ontwikkelen die levensbedreigend kan zijn als u doorgaat met het gebruik van Kivexa.
Het is van groot belang dat u de informatie over deze reactie leest onder “ Wees extra voorzichtig met Kivexa” in rubriek 2 van deze bijsluiter.
Bijzondere waarschuwingen in deze bijsluiter.
Er zit ook een waarschuwingskaart bij de Kivexa-verpakking om u en medische hulpverleners opmerkzaam te maken op overgevoeligheid voor abacavir.
Haal deze kaart uit de verpakking en draag deze altijd bij u.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met Kivexa als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u een of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen
- koorts
- kortademigheid, keelpijn of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Kivexa gestopt bent als gevolg van deze reactie, MAG U KIVEXA NOOIT MEER GEBRUIKEN; hetzelfde geldt voor alle andere geneesmiddelen die abacavir (Ziagen of Trizivir) bevatten omdat U anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden.
Als u overgevoelig bent voor abacavir moet u al uw ongebruikte Kivexa tabletten terugbrengen voor vernietiging.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Kivexa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Kivexa inneemt 3.
Hoe wordt Kivexa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Kivexa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KIVEXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Kivexa bevat abacavir en lamivudine.
Deze bestanddelen zijn ook verkrijgbaar als afzonderlijke geneesmiddelen.
Ze behoren tot een groep van antiretrovirale middelen, geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) en nucleoside-analogen reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) genoemd worden.
Ze worden in
35 combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie.
Kivexa vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in het bloed (virale lading) en houdt dat laag.
Het verhoogt bovendien het aantal CD4-bloedcellen.
CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem om infecties te helpen bestrijden.
De reactie op de behandeling met Kivexa verschilt per patiënt.
Uw arts zal de werkzaamheid van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KIVEXA INNEEMT
Neem Kivexa niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor de werkzame stof abacavir, die ook in de
geneesmiddelen Trizivir en Ziagen zit
- als u allergisch bent voor de werkzame stof lamivudine of voor één van de andere bestanddelen
van Kivexa
- als u een ernstige leveraandoening heeft
Als u twijfelt of u Kivexa moet gebruiken, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Kivexa:
Overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie): ongeveer 5 op de 100 patiënten die behandeld worden met abacavir ontwikkelen een overgevoeligheidsreactie.
Onderzoek heeft aangetoond dat mensen die drager zijn van een gen genaamd HLA-B (type 5701) vaker een overgevoeligheidsreactie zullen hebben op abacavir.
Maar zelfs als u geen drager bent van dit gentype, is het toch nog mogelijk dat u deze reactie ontwikkelt.
Wanneer is vastgesteld dat u dit gentype heeft, moet u dit aan uw arts vertellen voordat u begint met het gebruik van abacavir.
De meest voorkomende symptomen van deze reactie zijn hoge temperatuur (koorts) en huiduitslag.
Andere vaak waargenomen symptomen zijn misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en erge vermoeidheid.
Andere symptomen kunnen o. a. zijn: gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, keelpijn, hoesten en hoofdpijn.
Soms kunnen oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren of lage bloeddruk optreden.
De symptomen van deze allergische reactie kunnen op elk moment van de behandeling met abacavir voorkomen.
Ze treden echter meestal op in de eerste zes weken van de behandeling.
De symptomen worden erger als de behandeling wordt voortgezet en kunnen dan ook levensbedreigend zijn.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Kivexa als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen
- koorts
- kortademigheid, keelpijn of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met het gebruik van Kivexa gestopt bent als gevolg van deze reactie, MAG U KIVEXA NOOIT MEER GEBRUIKEN; hetzelfde geldt voor alle andere geneesmiddelen die abacavir (Ziagen of Trizivir) bevatten.
U kunt dan namelijk binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk krijgen of overlijden.
Als u gestopt bent met het gebruik van Kivexa, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of vanwege andere aandoeningen, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts voordat u weer begint met het gebruik van Kivexa.
Uw arts zal nagaan of een van de symptomen in relatie staat met deze overgevoeligheidsreactie.
Als uw arts denkt dat het mogelijk is dat dit het geval is, wordt u geïnstrueerd om nooit meer Kivexa of andere abacavir
36 bevattende geneesmiddelen (Ziagen of Trizivir) te gebruiken.
Het is belangrijk dat u dit advies opvolgt.
Soms zijn levensbedreigende overgevoeligheidsreacties opgetreden bij patiënten bij wie de behandeling met abacavir werd hervat en waarbij slechts één van de symptomen op het waarschuwingskaartje was gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
In zeer zeldzame gevallen is overgevoeligheid gemeld als de behandeling met abacavir was hervat bij patiënten die geen symptomen van overgevoeligheid hadden voordat de behandeling werd stopgezet.
Als u overgevoelig bent voor abacavir, moet u al uw ongebruikte Kivexa tabletten inleveren voor vernietiging.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
Lactaatacidose: de groep van geneesmiddelen waartoe Kivexa behoort (NRTI’ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd (teveel melkzuur in uw bloed), in combinatie met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, dan gebeurt dit meestal na een paar maanden behandeling.
Diepe, snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose.
Deze zeldzame maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, met name bij sterk overgewicht.
Ook als u een leveraandoening hebt, kunt u een verhoogd risico op het ontwikkelen van deze aandoening hebben.
Tijdens de behandeling met Kivexa zal uw arts u nauwkeurig controleren op tekenen die duiden op het ontwikkelen van een lactaatacidose.
Vetverdeling: herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet kan optreden bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
Neem contact op met uw arts als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt.
Leverziekte/ hepatitis: als u een leverziekte heeft gehad, moet u dit met uw arts bespreken.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale middelen lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerkingen en het is mogelijk dat bloedonderzoek nodig is om de leverfunctie te controleren.
Als u hepatitis B infectie hebt, mag u niet stoppen met Kivexa zonder instructies van uw arts, omdat uw hepatitis dan kan terugkomen.
Dit kan het gevolg zijn van het plotseling stoppen met lamivudine.
Dit opnieuw optreden van uw hepatitis kan ernstiger zijn bij patiënten met een ernstige leveraandoening.
Pancreatitis: ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) is gemeld bij sommige patiënten die behandeld waren met abacavir en lamivudine, hoewel niet duidelijk was of dit aan die geneesmiddelen te wijten was of aan de HIV-infectie zelf.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties (infecties waartegen men onder normale omstandigheden bestand is) hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk
37 kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Algemeen:
Kivexa helpt bij het onder controle houden van uw ziekte maar geneest de HIV-infectie niet.
Het is niet aangetoond dat behandeling met antiretrovirale geneesmiddelen het risico op het overdragen van HIV-infectie op anderen via seksueel contact of via het bloed vermindert.
U moet passende voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dat te voorkomen.
U kunt nog steeds andere infecties en aandoeningen krijgen die verband houden met de HIV-ziekte.
U moet daarom regelmatig contact houden met uw arts terwijl u Kivexa gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Abacavir of lamivudine in Kivexa kunnen een wederzijds effect hebben op bepaalde andere geneesmiddelen.
Kivexa mag niet worden ingenomen in combinatie met zalcitabine (gebruikt voor de behandeling van HIV), hoge doses co-trimoxazole (voor infecties veroorzaakt door Pneumocystis carinii), ganciclovir of foscarnet injecties (gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door het cytomegalovirus).
Alcohol verhoogt de hoeveelheid abacavir in uw bloed.
Omdat abacavir de snelheid verhoogt waarmee methadon uit het lichaam verwijderd wordt, zullen patiënten die methadon gebruiken gecontroleerd worden op ontwenningsverschijnselen en kan hun methadondosis eventueel worden aangepast.
Zwangerschap en borstvoeding Kivexa wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Als u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen en de voordelen en risico’ s van uw antiretrovirale therapie voor u en uw kind te bespreken.
Als u Kivexa hebt gebruikt tijdens uw zwangerschap, kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek te brengen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek en andere diagnostische testen inhouden.
Bij kinderen van wie de moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft gebruikt tijdens de zwangerschap is het voordeel van de verminderde kans op infectie met HIV groter dan het risico op bijwerkingen.
Als u borstvoeding geeft, moet u dit aan uw arts laten weten.
Aangeraden wordt dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun kinderen in geen geval borstvoeding geven, om het overdragen van HIV van moeder op kind te voorkomen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de invloed van Kivexa op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
U moet echter uw gezondheidstoestand en de mogelijke bijwerkingen van Kivexa erbij betrekken voordat u wilt gaan rijden of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over één van de andere bestanddelen van Kivexa tabletten Kivexa bevat een kleurstof met de naam zonnegeel (E110); deze kan bij sommige mensen allergische reacties veroorzaken.
38 3.
HOE WORDT KIVEXA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Kivexa altijd nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Zorg dat u geen enkele dosis overslaat indien dat enigszins mogelijk is.
De gebruikelijke dosering bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar is eenmaal daags één tablet.
Slik de tablet heel door met water.
Kivexa kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Wat u moet doen als u meer van Kivexa heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel heeft ingenomen, moet u uw arts of apotheker op de hoogte stellen of contact opnemen met de Eerste hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis om verder advies te vragen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Kivexa in te nemen Het is belangrijk om Kivexa in te nemen zoals voorgeschreven, om te zorgen dat u maximaal voordeel heeft.
Als u vergeet een dosis Kivexa in te nemen, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt en neem daarna de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Kivexa regelmatig in te nemen omdat onregelmatig gebruik het risico op overgevoeligheidsreacties kan verhogen.
Als u stopt met inname van Kivexa Als u om de een of andere reden gestopt bent met het gebruik van Kivexa en met name als u denkt dat u bijwerkingen hebt of aan een andere ziekte lijdt, moet u contact met uw arts opnemen voordat u de behandeling hervat.
In sommige gevallen zal uw arts u vragen de behandeling met Kivexa te hervatten op een plaats waar medische zorg indien nodig direct beschikbaar is.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Kivexa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als een HIV-infectie wordt behandeld, is het niet altijd mogelijk om aan te geven of de bijwerkingen die optreden worden veroorzaakt door Kivexa, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of door de HIV-ziekte zelf.
Daarom is het zeer belangrijk dat u uw arts informeert over elke verandering in uw gezondheidstoestand.
Wees niet ongerust over de onderstaande lijst met mogelijke bijwerkingen van Kivexa, ze hoeven niet op te treden.
Kivexa bevat zowel abacavir als lamivudine; de bijwerkingen voor elk van deze geneesmiddelen worden hieronder weergegeven.
Een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) is gemeld bij ongeveer 5 op de 100 patiënten die behandeld zijn met abacavir.
Dit wordt beschreven in rubriek 2 van deze bijsluiter onder “ Wees extra voorzichtig met Kivexa”.
Het is belangrijk dat u de informatie over deze ernstige reactie doorleest en begrijpt.
Vaak optredende bijwerkingen (gemeld bij 1 tot 10 op de 100 patiënten)
- overgevoeligheid voor abacavir, huiduitslag (zonder andere ziekte)
- misselijkheid, braken, diarree, maagpijn
- hoofdpijn, gewrichtspijn, spieraandoeningen
- hoesten, neussymptomen (irritatie, loopneus), hoge temperatuur
- lusteloosheid, vermoeidheid, slaapproblemen, algemeen gevoel van onwel bevinden, gebrek aan
eetlust, haaruitval
Soms optredende bijwerkingen (gemeld bij 1 tot 10 op de 1000 patiënten)
- verhoging van door de lever geproduceerde enzymen
- anemie (laag aantal rode bloedcellen), neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en
vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de bloedstolling)
Als de productie van rode bloedcellen verminderd is, kunt u last hebben van vermoeidheid of kortademigheid.
Bij een vermindering van uw aantal witte bloedcellen kunt u gevoeliger zijn voor infectie.
Als u een lage bloedplaatjestelling heeft, kunt u dit merken doordat u sneller blauwe plekken
39 krijgt.
Zeldzaam voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 op de 1000 patiënten)
- afbraak van spierweefsel
- stijging van een enzym genaamd amylase
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
Zeer zeldzaam voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten)
- ernstige huidreacties
- doof gevoel, tintelend gevoel of gevoel van zwakte in de ledematen
- ernstige anemie en neutropenie
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam als gevolg van veranderingen in de vetverdeling.
Het kan daarbij gaan om verlies van vet in benen, armen en gezicht, toename van vet in het abdomen (de buik) en andere interne organen, borstvergroting en vetophoping aan de achterkant van de nek ('buffalo hump ').
De oorzaak en de effecten van deze aandoeningen op de gezondheid op lange termijn zijn momenteel nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot verhoogde melkzuur- en suikerspiegels in het bloed en tot hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Gevallen van een aandoening die lactaatacidose wordt genoemd, dat wil zeggen een ophoping van melkzuur in het lichaam, zijn gemeld bij sommige patiënten die NRTI’ s gebruikten (zie “ Wees extra voorzichtig met Kivexa” in hoofdstukje 2 voor meer informatie).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KIVEXA
Houd Kivexa buiten het bereik en zicht van kinderen.
Gebruik Kivexa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na “ EXP :”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Kivexa – De werkzame bestanddelen zijn 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine. – De andere bestanddelen zijn magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat, Opadry Orange YS-1-13065-A, wat hypromellose, titaniumdioxide (E171), macrogol 400, polysorbaat 80 en zonnegeel aluminium lak (E110) bevat.
Hoe ziet Kivexa er uit en de inhoud van de verpakking De tabletten zijn oranje, filmomhuld, capsulevormig en aan één zijde voorzien van de inscriptie GS FC2.
Ze worden geleverd in flessen of in blisterverpakkingen van 30 tabletten en blisterverpakkingen van 90 (3x30) tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
40 Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Operations UK Ltd (handelend onder de naam Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
41 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Export Ltd.
Eesti filiaal Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal GlaxoSmithKline - Produtos Farmacêutica, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 medical. x. si@gsk. com
42 Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
43