European Medicines Agency
EMEA/H/C/597
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PROCORALAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Procoralan?
Procoralan is een zalmkleurig tablet (langwerpig 5 mg, driehoekig 7,5 mg) voor oraal gebruik.
Procoralan bevat het actieve bestanddeel ivabradine in doses van 5 mg of 7,5 mg.
Wanneer wordt Procoralan voorgeschreven?
Procoralan wordt voorgeschreven voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris (pijn op de borst, aan de kaak en de rug bij lichamelijke inspanning veroorzaakt door problemen met de bloedtoevoer naar het hart).
Procoralan is bedoeld voor patiënten met een normale hartslag die geen bètablokkers (een ander geneesmiddel voor de behandeling van angina) kunnen nemen of kunnen verdragen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Procoralan gebruikt?
Procoralan wordt tweemaal daags oraal ingenomen, een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd.
De normaal aanbevolen startdosis Procoralan is 5 mg tweemaal daags.
Een startdosis van 2,5 mg kan worden toegediend aan patiënten ouder dan 75 jaar voordat zij overgaan op de dosis van 5 mg.
Na drie tot vier weken behandeling kan de dosis worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de respons van de patiënt.
Hoe werkt Procoralan?
De symptomen van angina (pijn op de borst, aan de arm of de kaak) worden veroorzaakt als er onvoldoende zuurstofrijk bloed naar het hart wordt toegevoerd.
Bij chronische stabiele angina treden deze symptomen op bij lichamelijke inspanning.
Procoralan verlaagt de frequentie van de hartslag.
Ivabradine, de werkzame stof in Procoralan, werkt via remming van de lf-kanalen: dit zijn speciale cellen in de sinusknoop, de‘ pacemaker’ voor het hart die de hartslagen en de hartfrequentie bepaalt.
Als de kanalen geblokkeerd zijn, neemt de hartfrequentie af, heeft het hart minder werk te doen en heeft het minder zuurstofrijk bloed nodig.
Procoralan beperkt of voorkomt bijgevolg de symptomen van angina.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ï£© EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Procoralan onderzocht?
Procoralan is onderzocht in vier klinische studies, die 3 tot 4 maanden hebben geduurd, op een totaal van 3 222 patiënten, waarvan er 2 168 Procoralan kregen.
Het geneesmiddel werd vergeleken met een placebobehandeling, en met atenolol of amlodipine (andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van angina).
Het werd eveneens bestudeerd als een aanvullende behandeling bij patiënten die ook amlodipine kregen.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren inspanningstests, waarbij gekeken werd hoeveel inspanning een patiënt kon doen vooraleer angina optrad.
Welke voordelen bleek Procoralan tijdens de studies te hebben?
Procoralan was significant beter dan een placebobehandeling in het verhogen van de inspanningscapaciteit en was even werkzaam als atenolol en amlodipine.
Het gebruik van Procoralan naast amlodipine leverde echter geen bijkomend voordeel op.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Procoralan in?
De meest voorkomende bijwerking (vastgesteld bij meer dan 10% van de patiënten) is het waarnemen van lichtverschijnselen (‘ fosfenen’, een tijdelijke helderheid in het gezichtsveld).
Andere bijwerkingen zijn wazig zicht, bradycardie (heel lage hartfrequentie), onregelmatige hartslag, hoofdpijn (in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling) en duizeligheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Procoralan.
Procoralan mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor ivabradine of voor een van de andere bestanddelen van het middel; noch aan patiënten die een hartfrequentie in rust hebben van minder dan 60 slagen/minuut, die een zeer lage bloeddruk hebben, die verschillende types hartziekten hebben (cardiogene shock, hartritmestoornissen, hartaanval of hartfalen), die ernstige leverproblemen hebben, of die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties.
Waarom is Procoralan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Procoralan voldoende werkzaam is tegen angina, en dat het een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft zodat het een alternatieve behandeling vormt voor patiënten met chronische stabiele angina pectoris met een normale hartslag die geen bètablokkers kunnen nemen.
Het besloot verder dat de voordelen van Procoralan groter waren dan de risico’ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Procoralan.
Overige informatie over Procoralan:
De Europese Commissie heeft op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Procoralan verleend aan Les Laboratoires Servier.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Procoralan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2006
ï£© EMEA 2006
2/2
EU-nummer EU/1/05/316/001 EU/1/05/316/002 EU/1/05/316/003 EU/1/05/316/004 EU/1/05/316/005 EU/1/05/316/006 EU/1/05/316/007 EU/1/05/316/008 EU/1/05/316/009 EU/1/05/316/010 EU/1/05/316/011 EU/1/05/316/012 EU/1/05/316/013 EU/1/05/316/014
Fantasienaam Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan Procoralan
Sterkte 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC)
Verpakkingsgrootte 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten 112 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten 112 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine als hydrochloride).
Hulpstof:
63,91 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhuld tablet.
Zalmkleurig, langwerpig, filmomhuld tablet, met aan beide zijden een breukstreep, met “ 5” op één kant en
op de andere kant.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme, die gecontra-indiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.
De normaal aanbevolen startdosis ivabradine is 5 mg tweemaal daags.
Na drie tot vier weken behandeling, kan de dosering worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de therapeutische respons.
Als tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de mogelijke dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een half 5 mg tablet tweemaal daags).
De behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.4).
Tabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d.w.z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).
Bejaarden Ivabradine is onderzocht bij een beperkt aantal patiënten van 75 jaar of ouder.
Daarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).
Nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/min (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/min.
Ivabradine dient daarom voorzichtig gebruikt worden bij deze populatie.
2 Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.
Ivabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 4.3 en 5.2).
Kinderen en adolescenten Procoralan wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)
- Hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut vóór behandeling
- Cardiogene shock
- Acuut myocard infarct
- Ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg)
- Ernstige leverinsufficiëntie
- Sick sinus syndroom
- Sino-atriaal blok
- Patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie III-IV vanwege een gebrek aan
gegevens
- Pacemaker afhankelijkheid
- Instabiele angina pectoris
- 3e graads AV-blok
- Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol,
itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubriek 4.5 en 5.2)
- Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Cardiale aritmieën Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie).
Ivabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.
Geadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal).
Indien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).
Gebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.
Gebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).
Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).
3 Combinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine.
Extra werkzaamheid van ivabradine in combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Chronisch hartfalen Hartfalen dient adequaat onder controle zijn voor de ivabradine behandeling kan worden overwogen.
Het gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen met een NYHA functionele classificatie III- IV, vanwege een gebrek aan gegevens over klinische werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met asymptomatische linker hartkamer disfunctie, evenals bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie II vanwege een beperkt aantal patiënten dat bestudeerd is.
Beroerte Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.
Gezichtsfunctie Ivabradine heeft invloed op de functie van de retina (zie rubriek 5.1).
Tot op heden is er geen bewijs van een toxische werking van ivabradine op de retina, maar de gevolgen voor de functie van de retina van behandeling met ivabradine op de lange termijn langer dan één jaar zijn momenteel nog niet bekend.
Staken van de behandeling moet worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtfunctie optreedt.
Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.
Voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
Patiënten met hypotensie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Ivabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) (zie rubriek 4.3).
Atriumfibrilleren - Cardiale aritmieën Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten.
Echter door het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine.
Gebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.
Gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/min) (zie rubriek 4.2).
4 Hulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen
- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,
ibutilide, amiodaron).
- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,
mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).
Het gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interactie
Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.
Het is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).
CYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.
Onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.
Verhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.
Gelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen
- Matige CYP3A4 remmers:
Het gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4
remmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.
- Grapefruitsap/pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de gelijktijdige
toediening van grapefruitsap.
Daarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.
- CYP3A4 inductoren:
CYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum
perforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van 5 de dosis ivabradine.
De combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.
De inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.
Ander gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.
Bovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.
In centrale fase III klinische onderzoeken bestond geen restrictie voor de combinatie met ivabradine van de volgende geneesmiddelen en deze werden daarom routinematig gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-converterend-enzymremmers, angiotensine II antagonisten, diuretica, kort en lang werkende nitraten, HMG CoA reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-plaatjes middelen.
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.
Dierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Een specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.
Ivabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ivabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).
Indien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.
4.8 Bijwerkingen
Procoralan is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.
Ongeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.
De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.
De volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Onderzoeken:
Soms:
- Hyperuricaemie
- Eosinofilie
- Verhoogde creatinine in het bloed
Cardiovasculaire aandoeningen:
6 Vaak:
Bradycardie:
3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de behandeling.
0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.
- 1e graads AV-blok
- Ventriculaire extrasystolen
Soms:
- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen
De volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.
Gezichtsaandoeningen:
Zeer vaak:
- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven
als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.
Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.
Fosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.
Fosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.
Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.
Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.
Vaak:
- Wazig zien
Gastrointestinale aandoeningen:
Soms:
- Misselijkheid
- Obstipatie
- Diarree
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:
Vaak:
- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.
- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.
Soms:
- Vertigo
- Dyspnoe
- Spierkrampen
4.9 Overdosering
Overdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).
Ernstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.
In het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.
Tijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.
7 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:
C01EB17.
Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.
De cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.
Ivabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.
Het neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.
Onder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.
Waarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).
De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.
Analyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).
Bij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.
Dit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.
Ivabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:
- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of
intraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;
- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en
45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Procoralan werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).
Aan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.168 ivabradine kregen.
Ivabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.
De effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.
In het bijzonder werd het extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek vergeleken met atenolol:
Met 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 seconden behaald.
In dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.
De effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.
De tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.
In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).
8 De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.
Er was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.
De invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.
Er werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld.
Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Onder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).
Ivabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.
Het N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.
Absorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.
De absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.
Voedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.
De inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).
Distributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.
De maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).
De gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.
Biotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
De belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.
Het CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.
Ivabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.
Omgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.
De totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.
Excretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.
Ongeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.
Lineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 – 24 mg.
9 Speciale populaties
- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen
bejaarde (≥ 65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (≥ 75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).
- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)
op de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).
- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de
ongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).
Farmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.
Bij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.
Hoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.
Als drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.
Bij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.
Deze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.
Andere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)
Filmomhulsel Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) 10 Magnesium stearaat (E 470 B) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
11 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.
Verpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 316/ 001-007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25/ 10/ 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine als hydrochloride).
Hulpstof:
61.215 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhuld tablet.
Zalmkleurig, driehoekig, filmomhuld tablet met “ 7.5” op één kant en
op de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme, die gecontra-indiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.
De normaal aanbevolen startdosis ivabradine is 5 mg tweemaal daags.
Na drie tot vier weken behandeling, kan de dosering worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de therapeutische respons.
Als tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de mogelijke dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een half 5 mg tablet tweemaal daags).
De behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.4).
Tabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d. w. z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).
Bejaarden Ivabradine is onderzocht bij een beperkt aantal patiënten van 75 jaar of ouder.
Daarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d. w. z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).
Nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/ min (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/ min.
Ivabradine dient daarom voorzichtig gebruikt worden bij deze populatie.
13 Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.
Ivabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 4.3 en 5.2).
Kinderen en adolescenten Procoralan wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)
- Hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut vóór behandeling
- Cardiogene shock
- Acuut myocard infarct
- Ernstige hypotensie (< 90/ 50 mmHg)
- Ernstige leverinsufficiëntie
- Sick sinus syndroom
- Sino-atriaal blok
- Patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie III-IV vanwege een gebrek aan
gegevens
- Pacemaker afhankelijkheid
- Instabiele angina pectoris
- 3e graads AV-blok
- Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol,
itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubriek 4.5 en 5.2)
- Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Cardiale aritmieën Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie).
Ivabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.
Geadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal).
Indien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).
Gebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.
Gebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).
Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).
14 Combinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine.
Extra werkzaamheid van ivabradine in combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Chronisch hartfalen Hartfalen dient adequaat onder controle zijn voor de ivabradine behandeling kan worden overwogen.
Het gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen met een NYHA functionele classificatie III- IV, vanwege een gebrek aan gegevens over klinische werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met asymptomatische linker hartkamer disfunctie, evenals bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie II vanwege een beperkt aantal patiënten dat bestudeerd is.
Beroerte Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.
Gezichtsfunctie Ivabradine heeft invloed op de de functie van de retina (zie rubriek 5.1).
Tot op heden is er geen bewijs van een toxische werking van ivabradine op de retina, maar de gevolgen voor de functie van de retina van behandeling met ivabradine op de lange termijn langer dan één jaar zijn momenteel nog niet bekend.
Staken van de behandeling moet worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtfunctie optreedt.
Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.
Voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
Patiënten met hypotensie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Ivabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/ 50 mmHg) (zie rubriek 4.3).
Atriumfibrilleren - Cardiale aritmieën Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten.
Echter door het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine.
Gebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.
Gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/ min) (zie rubriek 4.2).
15 Hulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen
- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,
ibutilide, amiodaron).
- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,
mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).
Het gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interactie
Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.
Het is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).
CYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.
Onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.
Verhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.
Gelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen
- Matige CYP3A4 remmers:
Het gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4
remmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.
- Grapefruitsap/ pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de
gelijktijdige toediening van grapefruitsap.
Daarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.
- CYP3A4 inductoren:
CYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum
perforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.
16 Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.
De combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.
De inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.
Ander gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.
Bovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.
In centrale fase III klinische onderzoeken bestond geen restrictie voor de combinatie met ivabradine van de volgende geneesmiddelen en deze werden daarom routinematig gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-converterend-enzymremmers, angiotensine II antagonisten, diuretica, kort en lang werkende nitraten, HMG CoA reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-plaatjes middelen.
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.
Dierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Een specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.
Ivabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ivabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).
Indien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.
4.8 Bijwerkingen
Procoralan is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.
Ongeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.
De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.
De volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Onderzoeken:
Soms:
- Hyperuricaemie
- Eosinofilie
- Verhoogde creatinine in het bloed
17 Cardiovasculaire aandoeningen:
Vaak:
- Bradycardie:
3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de
behandeling.
0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.
- 1e graads AV-blok
- Ventriculaire extrasystolen
Soms:
- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen
De volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.
Gezichtsaandoeningen:
Zeer vaak:
- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven
als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.
Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.
Fosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.
Fosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.
Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.
Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.
Vaak:
- Wazig zien
Gastrointestinale aandoeningen:
Soms:
- Misselijkheid
- Obstipatie
- Diarree
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:
Vaak:
- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.
- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.
Soms:
- Vertigo
- Dyspnoe
- Spierkrampen
4.9 Overdosering
Overdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).
Ernstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.
In het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.
Tijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.
18 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:
C01EB17.
Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.
De cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.
Ivabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.
Het neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.
Onder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.
Waarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).
De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.
Analyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).
Bij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.
Dit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.
Ivabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:
- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of
intraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;
- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en
45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Procoralan werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).
Aan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.168 ivabradine kregen.
Ivabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.
De effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.
In het bijzonder werd het extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek vergeleken met atenolol:
Met 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 seconden behaald.
In dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.
De effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.
De tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.
In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).
19 De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.
Er was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.
De invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.
Er werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld.
Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Onder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).
Ivabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.
Het N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.
Absorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.
De absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.
Voedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.
De inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).
Distributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.
De maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).
De gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.
Biotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
De belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.
Het CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.
Ivabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.
Omgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.
De totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.
Excretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.
Ongeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.
Lineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 – 24 mg.
20 Speciale populaties
- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen
bejaarde (≥ 65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (≥ 75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).
- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)
op de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).
- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de
ongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).
Farmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.
Bij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.
Hoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.
Als drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.
Bij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.
Deze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.
Andere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)
Filmomhulsel Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearaat (E 470 B) 21 Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.
Verpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen.
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 316/ 008-014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
25/ 10/ 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
22 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
23 A HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, Frankrijk Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road – Arklow – Co.
Wicklow, Ierland Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S. A., ul.
Annopol 6B – 03-236 Warschau, Polen Akmon farmacevtske industrije d. o. o., Industrijska cesta 1J - 1290 Grosuplje – Slovenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres vermelden van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIGEN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDDEL
Niet van toepassing.
24 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
25 A.
ETIKETTERING
26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
{Doos}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten ivabradine
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Een filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor overige hulpstoffen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten [28 filmomhulde tabletten] [56 filmomhulde tabletten] [84 filmomhulde tabletten] [98 filmomhulde tabletten] [100 filmomhulde tabletten] [112 filmomhulde tabletten]
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 27 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 316/ 001 [EU/ 1/ 05/ 316/ 002] [EU/ 1/ 05/ 316/ 003] [EU/ 1/ 05/ 316/ 004] [EU/ 1/ 05/ 316/ 005] [EU/ 1/ 05/ 316/ 006] [EU/ 1/ 05/ 316/ 007]
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PROCORALAN 5 mg
28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
{Blister}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten ivabradine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIGE
Afkortingen voor de dagen van de week
MAA DIN WOE DON VRI ZAT ZON
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
{Doos}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten ivabradine
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor overige hulpstoffen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten [28 filmomhulde tabletten] [56 filmomhulde tabletten] [84 filmomhulde tabletten] [98 filmomhulde tabletten] [100 filmomhulde tabletten] [112 filmomhulde tabletten]
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
30 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 316/ 008 [EU/ 1/ 05/ 316/ 009] [EU/ 1/ 05/ 316/ 010] [EU/ 1/ 05/ 316/ 011] [EU/ 1/ 05/ 316/ 012] [EU/ 1/ 05/ 316/ 013] [EU/ 1/ 05/ 316/ 014]
13.
PARTIJNUMMER
LOT
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PROCORALAN 7.5 mg
31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
{Blister}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten ivabradine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIGE
Afkortingen voor de dagen van de week
MAA DIN WOE DON VRI ZAT ZON
32 B.
BIJSLUITER
33 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)
Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten Procoralan 7.5 mg filmomhulde tabletten Ivabradine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog een door te lezen.
- Heeft u nog vragen raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Procoralan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Procoralan inneemt 3.
Hoe wordt Procoralan ingenomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Procoralan 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PROCORALAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Procoralan is een geneesmiddel voor het hart dat wordt gebruikt voor de behandeling van stabiele angina pectoris dat pijn op de borst veroorzaakt, als bètablokkers (zoals atenolol, propranolol, metoprolol enz., voor hoge bloeddruk, hartritmestoornissen, of angina pectoris) niet geschikt zijn.
Over stabiele angina pectoris:
Stabiele angina pectoris is een hartaandoening die zich voordoet als het hart onvoldoende zuurstof krijgt toegevoerd.
Het doet zich gewoonlijk voor tussen de 40 en 50 jaar.
De meest voorkomende indicatie van angina pectoris is pijn op de borst of een gevoel van benauwdheid.
Angina pectoris zal eerder voorkomen als het hart sneller klopt in situaties zoals bij lichamelijke inspanning, bij emoties, blootstelling aan de kou of na het eten.
Deze verhoging van de hartfrequentie kan de pijn op de borst veroorzaken bij mensen die aan angina pectoris lijden.
Hoe werkt Procoralan?
Procoralan werkt hoofdzakelijk door de hartfrequentie een paar slagen per minuut te verlagen.
Dit verlaagt de behoefte van het hart aan zuurstof vooral in situaties waarin de kans op een angina pectoris aanval groter is.
Op deze wijze helpt Procoralan mee het aantal angina pectoris aanvallen te beheersen en terug te dringen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PROCORALAN INNEEMT
Neem Procoralan niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ivabradine of voor één van de andere bestanddelen van
Procoralan;
- als uw hartfrequentie in rust vóór behandeling te laag is (minder dan 60 slagen per minuut);
- als u lijdt aan cardiogene shock (een hartaandoening die in het ziekenhuis wordt behandeld);
- als u last heeft van een hartritmestoornis;
- als u een hartaanval heeft;
- als u lijdt aan zeer lage bloeddruk;
34
- als u lijdt aan onstabiele angina pectoris (een ernstige vorm waarbij pijn op de borst zeer vaak
optreedt bij en zonder inspanning);
- als u lijdt aan ernstig hartfalen (als uw hart niet naar behoren werkt);
- als u een pacemaker heeft;
- als u lijdt aan ernstige leverproblemen;
- als u reeds medicijnen gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties (zoals ketoconazole,
itraconazole), macrolide antibiotica (zoals josamycine, clarithromycine, telithromycine, of erythromycine oraal toegediend) of geneesmiddelen om HIV infecties te behandelen (zoals nelfinavir, ritonavir) of nefazodon (geneesmiddel tegen depressie) (zie “ Gebruik van Procoralan samen met andere geneesmiddelen”);
- als u zwanger bent;
- als u borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Procoralan:
- als u lijdt aan een hartritmestoornis;
- als u klachten heeft zoals vermoeidheid of kortademigheid (dit zou kunnen betekenen dat uw hart
te veel vertraagt);
- als u reeds diltiazem, verapamil neemt;
- als u QT verlengende medicijnen gebruikt ter behandeling van hartritmestoornissen of andere
aandoeningen (zie de producten in de lijst “ Gebruik van andere medicijnen”);
- als u lijdt aan voortdurend atriumfibrilleren (een type onregelmatige hartslag);
- als u onlangs een beroerte heeft gehad (cerebraal accident);
- als u last heeft van lichte tot matige lage bloeddruk;
- als u lijdt aan chronisch hartfalen (als uw hart niet naar behoren werkt);
- als u lijdt aan een chronische retinale aandoening;
- als u lijdt aan matige leverproblemen;
- als u lijdt aan ernstige nierproblemen.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is moet u dit bespreken met uw arts vóór of tijdens het gebruik van Procoralan.
Inname met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zorg dat uw arts op de hoogte wordt gesteld als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt omdat dan de dosis Procoralan moet worden aangepast of controle nodig kan zijn:
- diltiazem, verapamil (voor hoge bloeddruk of angina pectoris);
- fluconazol (een antischimmel middel);
- rifampicine (een antibioticum);
- barbituraten (voor slaapproblemen of epilepsie);
- fenytoïne (voor epilepsie);
- Hypericum perforatum of sint-janskruid (kruidenbehandeling tegen depressie).
- QT verlengende geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen of andere
aandoeningen zoals:
- quinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodaron (voor de behandeling van
hartritmestoornissen);
- bepridil (voor de behandeling van angina pectoris);
- bepaalde soorten geneesmiddelen voor de behandeling van angst, schizofrenie of andere
psychoses (zoals pimozide, ziprasidone, sertindole);
- anti-malaria geneesmiddelen (zoals mefloquine of halofantrine);
- erythromycine IV (een antibioticum);
- pentamidine (een antiparasitair middel);
- cisapride (tegen de reflux van maaginhoud in de slokdarm).
Inname van Procoralan met voedsel en drank:
Beperk uw consumptie van grapefruitsap tijdens de behandeling met Procoralan.
35 Zwangerschap en borstvoeding:
Neem Procoralan niet in als u zwanger bent of zwanger wilt worden (zie “ Gebruik Procoralan niet”).
Als u zwanger bent en Procoralan heeft gebruikt, moet u dit met uw arts bespreken..
U moet Procoralan niet gebruiken als u borstvoeding geeft (zie “ Gebruik Procoralan niet”).
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Procoralan kan tijdelijk lichtverschijnselen veroorzaken (zie “ 4.
Mogelijke bijwerkingen”).
Als u hier last van heeft, moet u voorzichtig zijn tijdens het rijden of bij het bedienen van machines op tijden dat er een plotse verandering in de lichtintensiteit kan optreden, vooral als u 's nachts rijdt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Procoralan:
Procoralan bevat lactose.
Als uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, moet u contact opnemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
3.
HOE WORDT PROCORALAN INGENOMEN
Volg bij het innemen van Procoralan nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker..
De normaal aanbevolen aanvangsdosis is 1 tablet Procoralan 5 mg tweemaal daags wat indien nodig kan worden opgevoerd tot 1 tablet Procoralan 7,5 mg tweemaal daags.
Uw arts bepaalt de juiste dosering voor u.
De gebruikelijke dosering is één tablet 's morgens en één tablet 's avonds.
In sommige gevallen (bijvoorbeeld als u op leeftijd bent), kan uw arts u de halve dosis voorschrijven d.w.z. een half tablet Procoralan 5 mg (dit komt overeen met 2,5 mg ivabradine) 's morgens en een half 5 mg tablet 's avonds.
Procoralan moet tijdens de maaltijd worden ingenomen.
Als u vindt dat de werking van Procoralan te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Procoralan is niet geschikt om te worden gebruikt door kinderen en adolescenten jonger dan 18.
Wat u moet doen wanneer u meer van Procoralan heeft ingenomen dan u zou mogen:
Door een grote dosis Procoralan kunt u zich buiten adem of moe voelen omdat uw hart te veel vertraagt.
Als dit gebeurt, onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Procoralan in te nemen:
Als u vergeten bent een dosis Procoralan in te nemen, moet u de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
De kalender die op de blisterverpakking staat waar de tabletten in zitten dient als geheugensteuntje, zodat u weet wanneer u het laatst een Procoralan tablet heeft ingenomen.
Als u stopt met het innemen van Procoralan:
Aangezien de behandeling van angina pectoris meestal levenslang is, dient u uw arts te raadplegen voordat u stopt met dit geneesmiddel.
Indien u meer vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Procoralan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) van Procoralan zijn lichtverschijnselen (korte ogenblikken van verhoogde helderheid, zeer vaak veroorzaakt door plotse veranderingen in de lichtintensiteit).
Andere vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 patiënten maar minder dan 1 op de 10 patiënten) hebben te maken met de wijze waarop het hart werkt (de symptomen zijn het gevolg van een vertraging van de hartfrequentie), hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien en hartkloppingen en extra hartslagen die soms (bij meer dan 1 op de 1000 patiënten maar minder dan 1 op de 100 patiënten) voorkomen.
Ook misselijkheid, obstipatie, diarree,
36 vertigo, dyspnoe en spierkrampen en veranderingen in laboratoriumwaarden (bloedtesten) werden soms gerapporteerd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstiger wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PROCORALAN
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Procoralan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Procoralan Het werkzame bestanddeel is ivabradine (als hydrochloride) Procoralan 5 mg: een filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradinehydrochloride).
Procoralan 7,5 mg: een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradinehydrochloride).
De andere bestanddelen zijn: lactose monohydraat, magnesium stearaat (E 470 B), maïszetmeel, maltodextrine, colloïdale watervrije silica (E 551), en in het tabletomhulsel: hypromellose (E 464), titanium dioxide (E 171), macrogol 6000, glycerol (E 422), magnesiumstearaat (E 470 B), geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Procoralan eruit en wat is de inhoud van verpakking Procoralan 5 mg tabletten zijn zalmkleurige, langwerpige, filmomhulde tabletten met aan beide zijden een breukstreep, met “ 5” op één kant en
op de andere.
Procoralan 7,5 mg tabletten zijn zalmkleurige, driehoekige, filmomhulde tabletten met “ 7.5” op één kant en
op de andere.
De tabletten
zijn verkrijgbaar in kalenderverpakkingen (blisterverpakkingen) van 14, 28, 56, 84, 98,
100 of 112 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine - Frankrijk
Fabrikant:
Les Laboratoires Servier Industrie 905 route de Saran 45520 Gidy - Frankrijk
en
37 Servier (Ireland) Industries Ltd.
Gorey Road Arklow - Co.
Wicklow - Ierland
en
Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S. A. ul.
Annopol 6B – 03-236 Warschau – Polen
en
Akmon farmacevtske industrije d. o. o.
Industrijska cesta 1J 1290 Grosuplje – Slovenië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien S. A.
Servier Benelux N. V.
Tél/ Tel: +32 (0)2 529 43 11
Luxembourg/ Luxemburg S. A.
Servier Benelux N. V.
Tél/ Tel: +32 (0)2 529 43 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð Les Laboratoires Servier Ð¢ÐµÐ».: +359 2 921 57 00
Magyarország Servier Hungaria Kft.
Tel.: + 36 1 238 77 99
Č eská republika Servier s. r. o.
Tel: +420 222 118 111
Malta Les Laboratoires Servier/ France Tel: +33 (0)1 55 72 60 00
Danmark Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60
Nederland Servier Nederland Farma B. V.
Tel: +31 (0)71 5246700
Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01
Norge Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60
Eesti CentralPharma Communications OÜ Tel: +372 640 00 07
Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99
Ελλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000
Polska Servier Polska SP.
Z O. O.
Tel.: + 48 (0) 22 594 90 00
España Laboratorios Servier S. L.
Tel: +34 91 748 96 30
Portugal Servier Portugal, Lda Tel: +351 21 312 20 00
France Les Laboratoires Servier Tél: +33 (0)1 55 72 60 00
România Servier Pharma SRL Tel: +40 21 402 09 11
38
Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 6638110
Slovenija Servier Pharma d. o. o.
Tel: +386 (0)1563 48 11
Ísland Servier Laboratories c/ o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r. o.
Tel: +421 0(2) 5920 41 11
Italia Servier Italia S. p. A.
Tel: +39 (06) 669081
Suomi/ Finland Servier Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0)9 279 80 80
Κύπρος Les Laboratoires Servier/ Γαλλία Τηλ: +33 (0)1 55 72 60 00
Sverige Les Laboratoires Servier/ Frankrike Tel: +33 (0)1 55 72 60 00
Latvija Servier International Pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: + 371 7502039
United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1 753 662744
Lietuva UAB ” SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
39