European Medicines Agency
EMEA/H/C/792
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZALASTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Zalasta?
Zalasta is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat.
Het is verkrijgbaar als ronde gele tabletten (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg) en als ronde, gele orodispergeerbare tabletten (5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg).
Orodispergeerbare tabletten zijn tabletten die in de mond oplossen.
Zalasta is een generiek geneesmiddel.
Dit betekent dat Zalasta hetzelfde is als de zogenoemde referentiegeneesmiddelen die al in de Europese Unie (EU) zijn toegelaten onder de naam Zyprexa en Zyprexa Velotab.
Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en- antwoorddocument.
Wanneer wordt Zalasta voorgeschreven?
Zalasta wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiënten.
Schizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeën.
Zalasta is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiënten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen.
Zalasta wordt ook gebruikt ter behandeling matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiënt extreem goed gehumeurd is).
Het middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van de symptomen te voorkomen bij patiënten met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zalasta gebruikt?
De aanbevolen begindosis van Zalasta hangt af van de aard van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg.
Als in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg.
De dosis wordt vervolgens aangepast op basis van het klinisch beeld van de patiënt: hoe reageert hij/zij op de behandeling en hoe wordt deze verdragen?
Het gebruikelijke doseringsbereik ligt tussen 5 en 20 mg per dag.
De oplosbare tabletten, die als alternatief voor de tabletten kunnen worden voorgeschreven, 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. worden op de tong gelegd waar zij snel in het speeksel oplossen.
Ze kunnen ook in water worden opgelost en gedronken.
Bij patiënten boven de 65 en patiënten met lever- of nierproblemen moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosis van 5 mg per dag.
Hoe werkt Zalasta?
De werkzame stof van Zalasta, olanzapine, is een antipsychoticum (een geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).
Het staat bekend als een ‘ atypisch’ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.
De exacte werking is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.
Dit belemmert de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via 'neurotransmitters', chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Het positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert.
Daar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af.
Hoe is Zalasta onderzocht?
Zalasta is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bioequivalent is aan de referentiemiddelen (dat wil zeggen dat de geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren).
Hoe is de baten/risicoverhouding van Zalasta?
Zalasta is een generiek geneesmiddel en bioequivalent aan de referentiemiddelen en de baten en risico’ s van het middel worden dus geacht hetzelfde als de referentiemiddelen te zijn.
Waarom is Zalasta goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Zalasta van vergelijkbare kwaliteit is als en bioequivalent aan Zyprexa en Zyprexa Velotab.
Daarom was het CHMP van mening dat, net als in het geval van Zyprexa en Zyprexa Velotab, het voordeel van het middel groter is dan het vastgestelde risico.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zalasta.
Overige informatie over Zalasta:
De Europese Commissie heeft op 27 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zalasta verleend aan de firma Krka d.d., Novo mesto.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zalasta.
De volledige EPARs voor de referentiemiddelen staan eveneens op de website van het EMEA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/07/415/001 EU/1/07/415/002 EU/1/07/415/003 EU/1/07/415/004 EU/1/07/415/005 EU/1/07/415/006 EU/1/07/415/007 EU/1/07/415/008 EU/1/07/415/009 EU/1/07/415/010 EU/1/07/415/011 EU/1/07/415/012 EU/1/07/415/013 EU/1/07/415/014 EU/1/07/415/015 EU/1/07/415/016 EU/1/07/415/017 EU/1/07/415/018 EU/1/07/415/019 EU/1/07/415/020 EU/1/07/415/021 EU/1/07/415/022 EU/1/07/415/023 EU/1/07/415/024 EU/1/07/415/025 EU/1/07/415/026 EU/1/07/415/027 EU/1/07/415/028 EU/1/07/415/029 EU/1/07/415/030 EU/1/07/415/031
Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta
2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC)
14 28 35 56 70 14 28 35 56 70 14 28 35 56 70 7 14 28 35 56 70 14 28 35 56 70 14 28 35 56 70
1/2 EU/1/07/415/032 EU/1/07/415/033 EU/1/07/415/034 EU/1/07/415/035 EU/1/07/415/036 EU/1/07/415/037 EU/1/07/415/038 EU/1/07/415/039 EU/1/07/415/040 EU/1/07/415/041 EU/1/07/415/042 EU/1/07/415/043 EU/1/07/415/044 EU/1/07/415/045 EU/1/07/415/046 EU/1/07/415/047 EU/1/07/415/048 EU/1/07/415/049 EU/1/07/415/050 EU/1/07/415/051 EU/1/07/415/052 EU/1/07/415/053 EU/1/07/415/054 EU/1/07/415/055 EU/1/07/415/056
Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta Zalasta
5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet Orodispergeerbare tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC) Blisterverp (Al / / OPA/Al/PVC)
14 28 35 56 70 14 28 35 56 70 14 28 35 56 70 14 28 35 56 70 14 28 35 56 70
2/2
ANNEX I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 2,5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 2,5 mg olanzapine.
Elke tablet bevat 40,4 mg lactose.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Tabletten zijn ronde, licht biconvexe, lichtgele tabletten met mogelijk gele spikkels.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te beha ndelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
2 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie,
3 ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
4 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
5 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose Zalasta tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
6 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger wi llen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de
7 bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen 1 Gewichtstoename Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QT c-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of
8
Zeer vaak
Vaak levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
9 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11
10 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels 12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
11 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
12 boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
13 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van
14 tenminste 3mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Microkristallijne cellulose Gepregelatiniseerd maiszetmeel Maiszetmeel Colloidaal silicium, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (OPA/Al/PVC, Al-folie):
14, 28, 35, 56 of 70 tabletten in een doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/001-005
15 9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg olanzapine.
Elke tablet bevat 80,9 mg lactose.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Tabletten zijn ronde, licht biconvexe, lichtgele tabletten met mogelijk gele spikkels en een ” 5” inscriptie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
17 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie,
18 ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
19 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
20 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose Zalasta tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
21 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger wi llen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de
22 bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen 1 Gewichtstoename Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QT c-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of
23
Zeer vaak
Vaak levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
24 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11
25 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
26 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
27 boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
28 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van
29 tenminste 3mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Microkristallijne cellulose Gepregelatiniseerd maiszetmeel Maiszetmeel Colloidaal silicium, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (OPA/Al/PVC, Al-folie):
14, 28, 35, 56 of 70 tabletten in een doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/006-010
30 9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bur eau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 7,5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 7,5 mg olanzapine.
Elke tablet bevat 121,3 mg lactose.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Tabletten zijn ronde, licht biconvexe, lichtgele tabletten met mogelijk gele spikkels en een ” 7,5” inscriptie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
32 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie,
33 ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie wer den geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
34 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
35 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose Zalasta tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
36 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger wi llen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de
37 bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen 1 Gewichtstoename Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QT c-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of
38
Zeer vaak
Vaak levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
39 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11
40 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
41 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
42 boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
43 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van
44 tenminste 3mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Microkristallijne cellulose Gepregelatiniseerd maiszetmeel Maiszetmeel Colloidaal silicium, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (OPA/Al/PVC, Al-folie):
14, 28, 35, 56 of 70 tabletten in een doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/011-015
9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
45 Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bur eau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg olanzapine.
Elke tablet bevat 161,8 mg lactose.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Tabletten zijn ronde, licht biconvexe, lichtgele tabletten met mogelijk gele spikkels en een ” 10” inscriptie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapi e om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
47 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsber eik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie,
48 ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
49 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
50 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose Zalasta tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
51 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger wi llen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de
52 bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen 1 Gewichtstoename Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QT c-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of
53
Zeer vaak
Vaak levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
54 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11
55 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
56 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
57 boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
58 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van
59 tenminste 3mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Microkristallijne cellulose Gepregelatiniseerd maiszetmeel Maiszetmeel Colloidaal silicium, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (OPA/Al/PVS, Al-folie):
7, 14, 28, 35 of 70 tabletten in een doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/016-021
60 9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bur eau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
61 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 15 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg olanzapine.
Elke tablet bevat 242,7 mg lactose.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Tabletten zijn ronde, licht biconvexe, lichtgele tabletten met mogelijk gele spikkels en een ” 15” inscriptie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
62 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie,
63 ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
64 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
65 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose Zalasta tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
66 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger wi llen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de
67 bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen 1 Gewichtstoename Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QT c-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of
68
Zeer vaak
Vaak levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
69 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11
70 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
71 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
72 boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
73 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van
74 tenminste 3mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Microkristallijne cellulose Gepregelatiniseerd maiszetmeel Maiszetmeel Colloidaal silicium, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (OPA/Al/PVC, Al-folie):
14, 28, 35, 56 of 70 tabletten in een doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/022-026
75 9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bur eau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
76 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 20 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 20 mg olanzapine.
Elke tablet bevat 323,5 mg lactose.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Tabletten zijn ronde, licht biconvexe, lichtgele tabletten met mogelijk gele spikkels en een ” 20” inscriptie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
77 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie,
78 ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
79 Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
80 dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose Zalasta tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
81 vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger wi llen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de
82 bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen 1 Gewichtstoename Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QT c-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of
83
Zeer vaak
Vaak levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
84 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11
85 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels 12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
86 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
87 boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
88 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van
89 tenminste 3mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat Microkristallijne cellulose Gepregelatiniseerd maiszetmeel Maiszetmeel Colloidaal silicium, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (OPA/Al/PVC, Al-folie):
14, 28, 35, 56 of 70 tabletten in een doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/027-031
90 9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
91 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 5 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 0,50 mg aspartaam.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet.
Tabletten zijn gele, ronde, licht biconvexe, gemarbreerde tabletten met mogelijk spikkels.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
92 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Zalasta orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet in de mond te nemen.
Omdat het orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
93 Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en
94 patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
95 Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine Zalasta orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-
96 remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
97 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- 7 verschijnselen
Bradycardie QT c-verlenging (zie
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie
98 Zeer vaak Bloedvataandoeningen
Vaak
Soms rubriek 4.4)
Niet bekend plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
99 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
100 In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels 12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
101 aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
102 In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
103 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbae tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbae tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
104 omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circuler ende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3mg/kg (9 maal de ma ximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Microkristallijne cellulose Crospovidone Hydroxypropylcellulose Aspartaam Calciumsilicaat
105 Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zalasta orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 of 70 tabletten verpakt in doordrukstrips (Al/OPA/Al/PVC).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/032-036
9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
106 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 7,5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 7,5 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 0,75 mg aspartaam.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet.
Tabletten zijn gele, ronde, licht biconvexe, gemarbreerde tabletten met mogelijk spikkels.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
107 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Zalasta orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet in de mond te nemen.
Omdat het orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
108 Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en
109 patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
110 Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine Zalasta orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-
111 remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
112 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- 7 verschijnselen
Bradycardie QT c-verlenging (zie
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie
113 Zeer vaak Bloedvataandoeningen
Vaak
Soms rubriek 4.4)
Niet bekend plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
114 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
115 In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels 12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
116 aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
117 In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
118 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbae tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbae tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
119 omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circuler ende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3mg/kg (9 maal de ma ximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Microkristallijne cellulose Crospovidone Hydroxypropylcellulose Aspartaam Calciumsilicaat
120 Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zalasta orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 of 70 tabletten verpakt in doordrukstrips (Al/OPA/Al/PVC).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/037-041
9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
121 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 10 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 1,00 mg aspartaam.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet.
Tabletten zijn gele, ronde, licht biconvexe, gemarbreerde tabletten met mogelijk spikkels.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
122 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Zalasta orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet in de mond te nemen.
Omdat het orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
123 Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en
124 patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
125 Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine Zalasta orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van ola nzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-
126 remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
127 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- 7 verschijnselen
Bradycardie QT c-verlenging (zie
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie
128 Zeer vaak Bloedvataandoeningen
Vaak
Soms rubriek 4.4)
Niet bekend plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
129 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
130 In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels 12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
131 aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
132 In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
133 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbae tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbae tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
134 omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circuler ende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3mg/kg (9 maal de ma ximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Microkristallijne cellulose Crospovidone Hydroxypropylcellulose Aspartaam Calciumsilicaat
135 Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zalasta orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 of 70 tabletten verpakt in doordrukstrips (Al/OPA/Al/PVC).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/042-046
9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
136 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 15 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 1,50 mg aspartaam.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet.
Tabletten zijn gele, ronde, licht biconvexe, gemarbreerde tabletten met mogelijk spikkels.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
137 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Zalasta orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet in de mond te nemen.
Omdat het orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
138 Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongenees middelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en
139 patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
140 Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine Zalasta orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-
141 remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
142 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- 7 verschijnselen
Bradycardie QT c-verlenging (zie
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie
143 Zeer vaak Bloedvataandoeningen
Vaak
Soms rubriek 4.4)
Niet bekend plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie -gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
144 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten
145 Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels 12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
146 Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
147 In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbae tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbae tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
148 Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische
149 symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circuler ende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3mg/kg (9 maal de ma ximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Microkristallijne cellulose Crospovidone Hydroxypropylcellulose Aspartaam Calciumsilicaat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
150 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zalasta orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 of 70 tabletten verpakt in doordrukstrips (Al/OPA/Al/PVC).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/047-051
9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
151 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 20 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 20 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke orodispergeerbare tablet bevat 2,00 mg aspartaam.
Voor een volledige lijst der hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet.
Tabletten zijn gele, ronde, licht biconvexe, gemarbreerde tabletten met mogelijk spikkels.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg, als eenmalige dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosis is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode, dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde, of depressieve periode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk), met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis, kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
152 Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt stopgezet.
Zalasta orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden gebracht alwaar het snel oplost in de speekselvloeistof zodat het gemakkelijk kan worden ingeslikt.
Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet in de mond te nemen.
Omdat het orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct na het openen van de blister te worden ingenomen.
Als alternatief kan het vlak voor gebruik worden gedispergeerd in een vol glas water.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Het heeft dezelfde dosering en frequentie van toediening als olanzapine tabletten.
Olanzapine orodispergeerbare tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie ook rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers de startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig te worden aangepast voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus), dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
153 Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongenees middelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en
154 patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
155 Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Fenylalanine Zalasta orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, dat een bron is van fenylalanine.
Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit isoenzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-
156 remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld, bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3 ° trimester.
Borstvoeding: in een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady state' werd geschat op 1.8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
157 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olazapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling 1% met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine, cholesterol, glucose en triglyceride spiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥% en < 1%), zelden (≥
10
0,1
0,01% en < 0,1%),
zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- 7 verschijnselen
Bradycardie QT c-verlenging (zie
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie
158 Zeer vaak Bloedvataandoeningen
Vaak
Soms rubriek 4.4)
Niet bekend plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels 8
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
159 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
160 In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (ï³ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels 12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
161 aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosis
Klachten en symptomen Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; ï¼ 100 nM) voor serotonine 5HT 2A/2C-, 5HT3 - en 5HT6 -receptoren, dopamine D1 -, D2-, D3-, D4 - en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m 5), ï¡ -adrenerge receptoren en histamine H1 -receptoren.
1 Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT 2 - dan dopamine D 2-receptoren en grotere 5HT 2 -activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
162 In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT 2A-receptorbezetting dan dopamine D2 - receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D 2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
163 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbae tablet is bio-equivalent aan olanzapine tabletten met een gelijke snelheid en mate van absorptie.
Olanzapine orodispergeerbae tablet kan als alternatief worden gebruikt voor olanzapine tabletten.
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek-plasmaconcentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51.8 uur t.o.v.
33.8 uur), en de klaring was afgenomen (17.5 t.o.v.
18.2 l/uur).
De farmakokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36.7 uur t.o.v.
32.3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18.9 t.o.v.
27.3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n=467) als bij mannelijke patiënten (n=869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37.7 t.o.v.
32.4 uur) of klaring (21.2 t.o.v.
25.0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39.3 uur) verlengd en de klaring (18.0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48.8 uur en 14.1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38.6 t.o.v.
30.4 uur) verlengd en de klaring (18.6 t.o.v.
27.7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen, en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht, of roken op de klaring en halfwaardtijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de drie populaties.
De plasma eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α -zure-glycoproteïne.
1
Paediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
164 omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane lethale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis, en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostatie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten, en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactine spiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus, en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit: effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis -afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen, en aspecifieke verlagingen van circuler ende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal de dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, thrombocytopenie, of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestrus cycli beïnvloed bij doses van tenminste 1.1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3mg/kg (9 maal de ma ximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Microkristallijne cellulose Crospovidone Hydroxypropylcellulose Aspartaam Calciumsilicaat
165 Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zalasta orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 of 70 tabletten verpakt in doordrukstrips (Al/OPA/Al/PVC).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/052-056
9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 2007.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
166 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
167 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto Š marješ cesta 6 ka 8501 Novo mesto Slovenië
KRKA Polska Sp. z o.o.
Ul.
Równoległ 5, Warszawa a Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ï· ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem De registratiehouder moet een farmacovigilantie systeem verzekeren, zoals beschreven in Module 1.8.1 versie 2, dat is geïnstalleerd en functioneert alvorens en tijdens het product op de markt is.
PSUR Het schema voor het indienen van de PSUR’ s van Zalasta tabletten en orodispergeerbare tabletten dient het PSUR schema van het referentie product te volgen.
168 ANNEX III
169 A.
ETIKETTERING
170 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor ” Zalasta 2.5 mg tabletten”
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 2,5 mg tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 2,5 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 35 tabletten 56 tabletten 70 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
171 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/001 (14 tabletten) EU/1/07/415/002 (28 tabletten) EU/1/07/415/003 (35 tabletten) EU/1/07/415/004 (56 tabletten) EU/1/07/415/005 (70 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 2,5 mg tabletten
172 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 2,5 mg tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 2,5 mg tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
173 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor ” Zalasta 5 mg tabletten”
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 5 mg tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 35 tabletten 56 tabletten 70 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
174 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/006 (14 tabletten) EU/1/07/415/007 (28 tabletten) EU/1/07/415/008 (35 tabletten) EU/1/07/415/009 (56 tabletten) EU/1/07/415/010 (70 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 5 mg tabletten
175 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 5 mg tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 5 mg tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
176 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor ” Zalasta 7,5 mg tabletten”
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 7,5 mg tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 7,5 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 35 tabletten 56 tabletten 70 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
177 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/011 (14 tabletten) EU/1/07/415/012 (28 tabletten) EU/1/07/415/013 (35 tabletten) EU/1/07/415/014 (56 tabletten) EU/1/07/415/015 (70 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 7,5 mg tabletten
178 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 7,5 mg tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 7,5 mg tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
179 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor ” Zalasta 10 mg tabletten”
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 10 mg tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 35 tabletten 56 tabletten 70 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
180 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/016 (7 tabletten) EU/1/07/415/017 (14 tabletten) EU/1/07/415/018 (28 tabletten) EU/1/07/415/019 (35 tabletten) EU/1/07/415/020 (56 tabletten) EU/1/07/415/021 (70 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 10 mg tabletten
181 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 10 mg tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 10 mg tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
182 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor ” Zalasta 15 mg tabletten”
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 15 mg tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 15 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 35 tabletten 56 tabletten 70 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
183 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/022 (14 tabletten) EU/1/07/415/023 (28 tabletten) EU/1/07/415/024 (35 tabletten) EU/1/07/415/025 (56 tabletten) EU/1/07/415/026 (70 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 15 mg tabletten
184 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 15 mg tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 15 mg tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
185 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor ” Zalasta 20 mg tabletten”
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 20 mg tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 20 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 35 tabletten 56 tabletten 70 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
186 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/027 (14 tabletten) EU/1/07/415/028 (28 tabletten) EU/1/07/415/029 (35 tabletten) EU/1/07/415/030 (56 tabletten) EU/1/07/415/031 (70 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 20 mg tabletten
187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 20 mg tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 20 mg tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor » Zalasta 5 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke orodispergeerbare tablet bevat 5 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat aspartaam zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 orodispergeerbare tabletten 28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
Pak de tabletten niet met natte handen, de tabletten kunnen uit elkaar vallen.
1.
Houdt de stripverpakking bij de hoeken vast.
Haal een blister van de strip af door de blister voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren.
2.
Licht de rand van de folie op en trek de folie volledig los.
3.
Druk de tablet uit op uw hand.
4.
Plaats de tablet op de tong zodra deze verwijdert is uit de verpakking.
Slik de tablet in met of zonder water.
U kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water.
Drink het direct op.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
189 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/032 (14 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/033 (28 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/034 (35 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/035 (56 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/036 (70 orodispergeerbare tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 5 mg orodispergeerbare tabletten
190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 5 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
1.
Scheur af 2.
Trek folie los
191 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor » Zalasta 7,5 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 7,5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke orodispergeerbare tablet bevat 7,5 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat aspartaam zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 orodispergeerbare tabletten 28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
Pak de tabletten niet met natte handen, de tabletten kunnen uit elkaar vallen.
1.
Houdt de stripverpakking bij de hoeken vast.
Haal een blister van de strip af door de blister voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren.
2.
Licht de rand van de folie op en trek de folie volledig los.
3.
Druk de tablet uit op uw hand.
4.
Plaats de tablet op de tong zodra deze verwijdert is uit de verpakking.
Slik de tablet in met of zonder water.
U kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water.
Drink het direct op.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
192 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/037 (14 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/038 (28 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/039 (35 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/040 (56 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/041 (70 orodispergeerbare tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 7,5 mg orodispergeerbare tabletten
193 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 7,5 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 7,5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
1.
Scheur af 2.
Trek folie los
194 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor » Zalasta 10 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 10 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat aspartaam zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 orodispergeerbare tabletten 28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
Pak de tabletten niet met natte handen, de tabletten kunnen uit elkaar vallen.
1.
Houdt de stripverpakking bij de hoeken vast.
Haal een blister van de strip af door de blister voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren.
2.
Licht de rand van de folie op en trek de folie volledig los.
3.
Druk de tablet uit op uw hand.
4.
Plaats de tablet op de tong zodra deze verwijdert is uit de verpakking.
Slik de tablet in met of zonder water.
U kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water.
Drink het direct op.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
195 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/042 (14 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/043 (28 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/044 (35 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/045 (56 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/046 (70 orodispergeerbare tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 10 mg orodispergeerbare tabletten
196 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 10 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 10 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
1.
Scheur af 2.
Trek folie los
197 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor » Zalasta 15 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 15 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat aspartaam zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 orodispergeerbare tabletten 28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
Pak de tabletten niet met natte handen, de tabletten kunnen uit elkaar vallen.
1.
Houdt de stripverpakking bij de hoeken vast.
Haal een blister van de strip af door de blister voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren.
2.
Licht de rand van de folie op en trek de folie volledig los.
3.
Druk de tablet uit op uw hand.
4.
Plaats de tablet op de tong zodra deze verwijdert is uit de verpakking.
Slik de tablet in met of zonder water.
U kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water.
Drink het direct op.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
198 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/047 (14 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/048 (28 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/049 (35 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/050 (56 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/051 (70 orodispergeerbare tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 15 mg orodispergeerbare tabletten
199 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 15 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 15 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
1.
Scheur af 2.
Trek folie los
200 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doosje voor » Zalasta 20 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 20 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke orodispergeerbare tablet bevat 20 mg olanzapine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat aspartaam zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 orodispergeerbare tabletten 28 orodispergeerbare tabletten 35 orodispergeerbare tabletten 56 orodispergeerbare tabletten 70 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
Pak de tabletten niet met natte handen, de tabletten kunnen uit elkaar vallen.
4 Houdt de stripverpakking bij de hoeken vast.
Haal een blister van de strip af door de blister voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren.
5 Licht de rand van de folie op en trek de folie volledig los.
6 Druk de tablet uit op uw hand.
7 Plaats de tablet op de tong zodra deze verwijdert is uit de verpakking.
Slik de tablet in met of zonder water.
U kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water.
Drink het direct op.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
201 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/415/052 (14 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/053 (28 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/054 (35 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/055 (56 orodispergeerbare tabletten) EU/1/07/415/056 (70 orodispergeerbare tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zalasta 20 mg orodispergeerbare tabletten
202 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor » Zalasta 20 mg orodispergeerbare tabletten «
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zalasta 20 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
1.
Scheur af 2.
Trek folie los
203 B.BIJSLUITER
204 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zalasta 2,5 mg tabletten Zalasta 5 mg tabletten Zalasta 7,5 mg tabletten Zalasta 10 mg tabletten Zalasta 15 mg tabletten Zalasta 20 mg tabletten Olanzapine
Lees deze bijsluiter zorgvuldig voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nog nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zalasta en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u Zalasta inneemt.
3.
Hoe wordt Zalasta ingenomen?
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Zalasta?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZALASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Zalasta behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Zalasta wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten; ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.
Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
Zalasta wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich 'high' voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.
Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkomt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZALASTE INNEEMT.
Neem Zalasta niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor één van de andere bestanddelen van
Zalasta.
Een allergische reactie kan herkend worden door huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen, of kortademigheid.
Als dit voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
- indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk
in het oog) bij u werd vastgesteld.
Wees extra voorzichtig met Zalasta â Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong veroorzaken.
Als dit optreedt terwijl u Zalasta gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen.
205 â In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.
Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. â Het gebruik van Zalasta bij oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen aangezien er enstige bijwerkingen kunnen optreden.
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: â Diabetes â hartaandoening â Lever- of nierziekte â Ziekte van Parkinson â Epilepsie â Prostaatklachten â Belemmerde darmpassage (paralytische ileus) â Bloedstoornissen â Beroerte of 'kleine' beroerte(tijdelijke symptomen van beroerte) â Indien u kort geleden een hartaanval heeft gehad, of een hartaandoening, inclusief sick sinus syndroom, instabiele angina of als u lijdt aan lage bloeddruk.
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of 'kleine' beroerte hebt gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.
Zalasta is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geld ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel uw arts wanneer u
- geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt
- geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquilizers)
gebruikt.
U kunt zich slaperig voelen wanneer u Zalasta samen gebruikt met deze geneesmiddelen.
- Fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie), of ciprofloxacine (een antibioticum) inneemt,
omdat het nodig kan zijn om uw dosis Zalasta aan te passen.
Inname van Zalasta met voedsel en drank Zalasta kan ingenomen worden met of zonder voedsel.
Drink geen alcohol als u Zalasta gebruikt omdat Zalasta en alcohol samen u slaperig kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.
U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.
Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Zalasta in de moedermelk terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u Zalasta gebruikt.
Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.
Vertel dit aan uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zalasta Zalasta bevat lactose.
206 Wanneer uw arts u verteld heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, dient u uw arts te raadplegen vooraleer u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ZALASTA INGENOMEN?
Volg bij de inname van Zalasta steeds nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Zalasta tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang.
De dagelijkse dosis Zalasta is tussen 5 en 20 mg.
Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van Zalasta tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
Zalasta tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.
U moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken.
Wat moet u doen wanneer meer van Zalasta heeft ingenomen dan u zou mogen Patiënten die meer Zalasta hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.
Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.
Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.
Laat de arts uw verpakking met tabletten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zalasta in te nemen Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt.
Neem niet 2 doses op een dag.
Wanneer u stopt met het gebruik van Zalasta Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.
Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
Indien u plotseling stopt met het gebruik van Zalasta kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.
Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zalasta tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers ï· Gewichtstoename. ï· Slaperigheid. ï· Toename van de prolactinespiegel in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed.
Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine.
Meer honger gevoel.
Duizeligheid.
Rusteloosheid.
Beven.
207 Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen).
Problemen met praten.
Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong).
Verstopping.
Droge mond.
Huiduitslag.
Krachtsverlies.
Extreme moeheid.
Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten.
In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.
Dit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers Langzame hartslag.
Gevoelig zijn voor zonlicht.
Haarverlies.
Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.
Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag).
Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma.
Verlaging van de normale lichaamstemperatuur.
Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie).
Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid.
Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt.
Afwijkende hartritmes.
Plotselinge onverklaarbare dood.
Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long.
Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken.
Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen.
Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen.
Moeilijkheden met plassen.
Langdurige en pijnlijke erectie.
Tijdens eens behandeling met olanzapine hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.
Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan Zalasta de symptomen verergeren.
Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik, bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de mestruele cyclus veroorzaakt.
Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.
Zeer zelden kunnen baby’ s van moeders die Zalasta namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3 ° trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZALASTA
208 Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Zalasta niet na de vervaldatum welke op de verpakking staat vermeld.
De vervaldatum refereert naar de laatste dag van de maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zalasta
- Het werkzame bestanddeel is olanzapine.
Elke tablet bevat 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg
of 20 mg actief bestanddeel.
- De andere bestanddelen zijn: lactose monohydraat, microkristallijne cellulose,
gepregelatiniseerd zetmeel (plantaardig), maïszetmeel, watervrij colloïdaal silicium, magnesiumstearaat.
Hoe ziet Zalasta er uit en de inhoud van de verpakking Zalasta 2,5 mg tabletten zijn: ronde, licht biconvexe, licht gele tabletten met mogelijk gele spikkels.
Zalasta 5 mg tabletten zijn: ronde, licht biconvexe, licht gele tabletten met mogelijk gele spikkels een '5' inscriptie.
Zalasta 7,5 mg tabletten zijn: ronde, licht biconvexe, licht gele tabletten met mogelijk gele spikkels een '7.5' inscriptie.
Zalasta 10 mg tabletten zijn: ronde, licht biconvexe, licht gele tabletten met mogelijk gele spikkels een '10 'inscriptie.
Zalasta 15 mg tabletten zijn: ronde, licht biconvexe, licht gele tabletten met mogelijk gele spikkels een '15 'inscriptie.
Zalasta 20 mg tabletten zijn: ronde, licht biconvexe, licht gele tabletten met mogelijk gele spikkels een '20 'inscriptie.
Zalasta 2,5 mg tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 5 mg tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 7,5 mg tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 10 mg tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 7, 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 15 mg tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 20 mg tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Registratiehouder KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
Fabrikant 1.
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka 2.
KRKA Polska Sp. z o.o., ul.
Równoległ 5, 02-235 Warsaw, Polen a
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
209 België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0)3 321 63 52 Ð Ð» Ð°Ð¸
Luxembourg KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)
Ñ Ð³Ñ Ñ KRKA, d.d., Novo mesto TeÐ» + 359 (02) 962 34 50
Magyarország KRKA Képviselet
.:
Č eská republika KRKA, zastoupení pro Č R Tel.: +420 (0)221 115 115 Danmark KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66 (SE) Deutschland TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0)1754 11 7697 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 372 6 597 365 Ε λδ
Tel.: + 361 (0)3558490 Malta KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE) Nederland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66 (SE) Österreich KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697
λά α KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143 España KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 615 089809 France KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +33 557 021 923 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 Ísland KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66 Italia KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827 Κ πο
Polska KRKA Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 (0)22 573 7503 Portugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda.
Tel.: + 351 (0)21 46 88 115 România KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 402 (0)1 310 66 05 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0)7 33 12 111 Slovenská republika KRKA, d.d., Slovensko o.z.
Tel: +421 (0)257104504 Suomi/Finland KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66
ύρς KRKA, d.d., Novo mesto Tel: +30 (0)210 9581143 (EL) Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610 Lietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)2 362 742
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66 United Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
210 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zalasta 5 mg orodispergeerbare tabletten Zalasta 7,5 mg orodispergeerbare tabletten Zalasta 10 mg orodispergeerbare tabletten Zalasta 15 mg orodispergeerbare tabletten Zalasta 20 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine
Lees deze bijsluiter zorgvuldig voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nog nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zalasta en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u Zalasta inneemt.
3.
Hoe wordt Zalasta ingenomen?
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Zalasta?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZALASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Zalasta behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
Zalasta wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten; ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.
Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
Zalasta wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich 'high' voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan norma al, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.
Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkomt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZALASTA INNEEMT
Neem Zalasta niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor één van de andere bestanddelen van
Zalasta.
Een allergische reactie kan herkend worden door huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen, of kortademigheid.
Als dit voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
- indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in
het oog) bij u werd vastgesteld.
Wees extra voorzichtig met Zalasta â Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong veroorzaken.
Als dit optreedt terwijl u Zalasta gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen.
211 â In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.
Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. â Het gebruik van Zalasta bij oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen aangezien er enstige bijwerkingen kunnen optreden.
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: â Diabetes â hartaandoeningLever- of nierziekte â Ziekte van Parkinson â Epilepsie â Prostaatklachten â Belemmerde darmpassage (paralytische ileus) â Bloedstoornissen â Beroerte of 'kleine' beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte) â Indien u kort geleden een hartaanval heeft gehad, of een hartaandoening, inclusief sick sinus syndroom, instabiele angina of als u lijdt aan lage bloeddruk.
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of 'kleine' beroerte hebt gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.
Zalasta is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geld ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel uw arts wanneer u
- geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.
- geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquilizers)
gebruikt.
U kunt zich slaperig voelen wanneer u Zalasta samen gebruikt met deze geneesmiddelen.
- Fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie), of ciprofloxacine (een antibioticum) inneemt,
omdat het nodig kan zijn om uw dosis Zalasta aan te passen.
Inname van Zalasta met voedsel en drank Zalasta kan ingenomen worden met of zonder voedsel.
Drink geen alcohol als u Zalasta gebruikt omdat Zalasta en alcohol samen u slaperig kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.
U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.
Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Zalasta in de moedermelk terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u Zalasta gebruikt.
Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.
Vertel dit aan uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zalasta Zalasta bevat een bron van fenylalanine.
Dit kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
212 3.
HOE WORDT ZALASTA INGENOMEN?
Volg bij de inname van Zalasta steeds nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Zalasta tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang.
De dagelijkse dosis Zalasta is tussen 5 en 20 mg.
Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van Zalasta tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
Zalasta tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.
Zalasta tabletten breken gemakkelijk.
U moet er daarom voorzichtig mee omgaan.
Pak de tabletten niet met natte handen omdat de tabletten uit elkaar kunnen vallen.
Neem de tablet uit de verpakking als volgt:
1.
Houdt de stripverpakking bij de hoeken vast.
Haal een blister van de strip af door de blister voorzichtig langs de perforatierand los te scheuren.
2.
Licht de rand van de folie op en trek de folie volledig los.
3.
Druk de tablet uit op uw hand.
4.
Plaats de tablet op de tong zodra deze verwijdert is uit de verpakking.
De tablet begint binnen enkele seconden uiteen te vallen in de mond en kan worden ingeslikt met of zonder water.
Uw mond dient leeg te zijn vooraleer de tablet op de tong wordt geplaatst.
U kunt de tablet ook toevoegen aan een vol glas of kopje water.
Drink het direct op.
Wat moet u doen wanneer meer van Zalasta heeft ingenomen dan u zou mogen Patiënten die meer Zalasta hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.
Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.
Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.
Laat de arts uw verpakking met tabletten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zalasta in te nemen Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt.
Neem niet 2 doses op een dag.
Wanneer u stopt met het gebruik van Zalasta Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.
Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
Indien u plotseling stopt met het gebruik van Zalasta kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.
Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.
213 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zalasta tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers ï· Gewichtstoename. ï· Slaperigheid. ï· Toename van de prolactinespiegel in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed.
Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine.
Meer honger gevoel.
Duizeligheid.
Rusteloosheid.
Beven.
Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen).
Problemen met praten.
Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong).
Verstopping.
Droge mond.
Huiduitslag.
Krachtsverlies.
Extreme moeheid.
Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten.
In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.
Dit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers Langzame hartslag.
Gevoelig zijn voor zonlicht.
Haarverlies.
Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.
Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag).
Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma.
Verlaging van de normale lichaamstemperatuur.
Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie).
Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid.
Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt.
Afwijkende hartritmes.
Plotselinge onverklaarbare dood.
Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long.
Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken.
Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen.
Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen.
Moeilijkheden met plassen.
214 Langdurige en pijnlijke erectie.
Tijdens eens behandeling met olanzapine hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.
Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan Zalasta de symptomen verergeren.
Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik, bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de mestruele cyclus veroorzaakt.
Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.
Zeer zelden kunnen baby’ s van moeders die Zalasta namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3 ° trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een b ijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZALASTA?
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Zalasta niet na de vervaldatum welke op de verpakking staat vermeld.
De vervaldatum refereert naar de laatste dag van de maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zalasta
- Het werkzame bestanddel is olanzapine.
Elke orodispergeerbare tablet bevat 5 mg, 7,5 mg,
10 mg, 15 mg of 20 mg olanzapine.
- De andere bestanddelen zijn mannitol, microkristallijne cellulose, crospovidon,
hydroxypropylcellulose, aspartaam, calciumsilicaat, magnesiumstearaat.
Hoe ziet Zalasta er uit en de inhoud van de verpakking Zalasta orodispergeerbare tabletten 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg of 20 mg zijn: gele, ronde, licht biconvexe, gemarbreerde tabletten met mogelijk spikkels.
Zalasta 5 mg orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 7,5 mg orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 10 mg orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 15 mg orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Zalasta 20 mg orodispergeerbare tabletten zijn beschikbaar in doosjes van 14, 28, 35, 56 en 70 tabletten in doordrukstrips.
Registratiehouder KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
215 Fabrikant 1.
KRKA, d.d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka 2.
KRKA Polska Sp. z o.o., ul.
Równoległ 5, 02-235 Warsaw, Polen a
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0)3 321 63 52 Ð Ð» Ð°Ð¸
Luxembourg KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)
Ñ Ð³Ñ Ñ KRKA, d.d., Novo mesto TeÐ» + 359 (02) 962 34 50
Magyarország KRKA Képviselet
.:
Č eská republika KRKA, zastoupení pro Č R Tel.: +420 (0)221 115 115 Danmark Krka Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66 (SE) Deutschland TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0) 4721 6060 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 372 6 597 365 Ε λδ
Tel.: + 361 (0)3558490 Malta KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE) Nederland Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66 (SE) Österreich KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697
λά α KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143 España KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 615 089809 France KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +33 557 021 923 Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 Ísland KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66 Italia KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827 Κ πο
Polska KRKA Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 (0)22 573 7503 Portugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda.
Tel.: + 351 (0)21 46 88 115 România KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 402 (0)1 310 66 05 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0)7 33 12 111 Slovenská republika KRKA, d.d., Slovensko o.z.
Tel: +421 (0)257104504 Suomi/Finland KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66
ύρς KRKA, d.d., Novo mesto Tel: +30 (0)210 9581143 (EL) Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 8 643 67 66 United Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)
216 Lietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)2 362 742
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
217