European Medicines Agency
EMEA/H/C/141
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
APROVEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Aprovel?
Aprovel is een geneesmiddel dat de werkzame stof irbesartan bevat.
Het is beschikbaar in witte, ovaalvormige tabletten (75, 150 en 300 mg).
Wanneer wordt Aprovel voorgeschreven?
Aprovel wordt toegediend aan patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk). ‘ Essentieel’ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Aprovel wordt ook gebruikt om renale aandoeningen (nieren) te behandelen bij patiënten met hypertensie en type 2- diabetes (niet insuline-afhankelijke diabetes).
Aprovel wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Aprovel gebruikt?
Aprovel moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.
De normale aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags.
Indien de bloeddruk niet voldoende onder controle is, kan de dosis worden verhoogd naar 300 mg per dag of kunnen andere bloeddrukverlagende middelen worden toegevoegd, zoals hydrochloorthiazide.
Aan patiënten die hemodialyse (een bloedzuiveringstechniek) ontvangen of die ouder zijn dan 75 jaar kan een startdosis van 75 mg worden toegediend.
Bij patiënten met hypertensie en type 2-diabetes, wordt Aprovel toegevoegd aan andere bloeddrukverlagende middelen.
De behandeling wordt gestart bij 150 mg eenmaal daags en wordt gewoonlijk verhoogd naar 300 mg eenmaal daags.
Hoe werkt Aprovel?
Het werkzame bestanddeel in Aprovel, irbesartan is een angiotensine II-receptorantagonist.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Aprovel onderzocht?
Aprovel werd oorspronkelijk onderzocht in elf studies naar het effect ervan op de bloeddruk.
Aprovel werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling) bij 712 patiënten en vergeleken met andere bloeddrukverlagende middelen (atenolol, enalapril of amlodipine) bij 823 patiënten.
Ook is de werking ervan in combinatie met hydrochloorthiazide onderzocht bij 1 736 patiënten.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
Voor de behandeling van nieraandoeningen werd Aprovel onderzocht in twee grote studies waarbij in totaal 2 326 patiënten met type 2-diabetes waren betrokken.
Aprovel werd ten minste twee jaar gebruikt.
Eén studie onderzocht kenmerken van nierbeschadiging door te meten of de nieren het eiwit albumine in de urine uitscheiden.
De tweede studie onderzocht of Aprovel de tijdsduur verlengt die nodig is voor patiënten om een verdubbeling van hun creatininespiegels in het bloed te ervaren (een kenmerk voor nieraandoeningen), voor een niertransplantatie of totdat ze een nierdialyse nodig hebben, of tot aan het overlijden van de patiënt.
In deze studie werd Aprovel vergeleken met placebo en met amlodipine.
Welke voordelen bleek Aprovel tijdens de studies te hebben?
In de studies die de bloeddruk maten, was Aprovel werkzamer dan placebo in het verlagen van de diastolische bloeddruk en toonde effecten die vergelijkbaar waren met die van andere bloeddrukverlagende middelen.
Bij gebruik met hydrochloorthiazide waren de effecten van de twee geneesmiddelen additief.
In de eerste studie omtrent nieraandoeningen, was Aprovel werkzamer dan placebo in het verlagen van het risico van nierbeschadiging, gemeten door de uitscheiding van eiwit.
In de tweede studie omtrent nieraandoeningen verlaagde Aprovel, in vergelijking met placebo, het relatieve risico met 20% op het verdubbelen van de creatininespiegels in het bloed, op een niertransplantatie of de behoefte aan nierdialyse of op overlijden tijdens de studie.
De relatieve risicoverlaging in vergelijking met amlodipine was 23%.
Het belangrijkste voordeel lag in het effect op de creatininespiegels in het bloed.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Aprovel in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Aprovel (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, vermoeidheid en verhoogde concentraties creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt) in het bloed.
Daarnaast komen bij meer dan 1 op de 100 patiënten met type 2-diabetes en nieraandoeningen de volgende bijwerkingen voor: hyperkaliëmie (hoge kaliumspiegels in het bloed), orthostatische duizeligheid (duizeligheid bij het gaan staan), spier- en gewrichtspijn en orthostatische hypotensie (lage bloeddruk bij het gaan staan).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Aprovel.
Aprovel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Waarom is Aprovel goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Aprovel groter waren dan de risico’ s voor de behandeling van essentiële hypertensie en voor de behandeling van nieraandoeningen bij hypertensieve patiënten met type 2-diabetes mellitus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Aprovel.
Overige inlichtingen over Aprovel:
De Europese Commissie heeft op 27 augustus 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Aprovel verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.
De handelsvergunning werd op 27 augustus 2002 en op 27 augustus 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Aprovel.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/046/001
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/002
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/003
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/004
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/005
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/006
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/007
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/008
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/009
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/010
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/011
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/012
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/013
Aprovel
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/014
Aprovel
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/015
Aprovel
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/016
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/017
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/018
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
1/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/046/019
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/020
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/021
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/022
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/023
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/024
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/025
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/026
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/97/046/027
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/97/046/028
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/97/046/029
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/97/046/030
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/97/046/031
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/97/046/032
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/97/046/033
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/97/046/034
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
30
EU/1/97/046/035
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
30
EU/1/97/046/036
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
30
2/3 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/046/037
Aprovel
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
90
EU/1/97/046/038
Aprovel
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
90
EU/1/97/046/039
Aprovel
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
90
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof:
15,37 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2771.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
2 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
3 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
4 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
5 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
6 Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
7 beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. ‘ Re-bound’ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De “ Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )” toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0– 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
8 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van “ Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )” toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤ 135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
9 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
10 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten.
Doos met 28 tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 56 tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 98 tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten:
7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
11 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/001-003 EU/1/97/046/010 EU/1/97/046/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof:
30,75 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2772.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
13 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
14 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
15 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
16 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
17 Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
18 beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. ‘ Re-bound’ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De “ Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )” toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0– 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
19 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van “ Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )” toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤ 135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
20 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
21 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten.
Doos met 28 tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 56 tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 98 tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten:
7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
22 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/004-006 EU/1/97/046/011 EU/1/97/046/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof:
61,50 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2773.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
24 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
25 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
26 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
27 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
28 Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
29 beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. ‘ Re-bound’ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De “ Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )” toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0– 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
30 vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van “ Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )” toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤ 135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
31 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
32 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking van 14 tabletten.
Doos met 28 tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 56 tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten.
Doos met 98 tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen van 14 tabletten Doos met 56 x 1 tabletten:
7 blisterverpakkingen met elk 8 x 1 tablet in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
33 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/007-009 EU/1/97/046/012 EU/1/97/046/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
34 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof:
25,50 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2871.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
35 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
36 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
37 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
38 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
39 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
40 aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. ‘ Re-bound’ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0– 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden
41 patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤ 135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
42 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
43 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 28 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 30 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten.
Doos met 56 filmomhulde tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 84 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 90 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten.
Doos met 98 filmomhulde tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten:
7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
44 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/016-020 EU/1/97/046/031 EU/1/97/046/034 EU/1/97/046/037
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
45 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof:
51,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2872.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
46 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
47 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
48 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
49 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
50 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
51 aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. ‘ Re-bound’ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0– 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden
52 patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤ 135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
53 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
54 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 28 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 30 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten.
Doos met 56 filmomhulde tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 84 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 90 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 15 filmomhulte tabletten.
Doos met 98 filmomhulde tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten:
7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
55 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/021-025 EU/1/97/046/032 EU/1/97/046/035 EU/1/97/046/038
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
56 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof:
102,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2873.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
57 Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij
58 patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt
59 voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Aprovel is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de borstvoeding.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.
60 De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie * kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine * gezien.
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid, orthostatische duizeligheid *
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarhe, dyspepsie/brandend maagzuur
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: pijn aan de skeletspieren *
Bloedvataandoeningen:
Vaak: orthostatische hypotensie * Soms: roodheid (flushing)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: sexuele disfunctie
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen onbekend:
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
61 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten.
(zie rubriek 4.4)
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Spierpijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09C A04
Werkingsmechanisme:
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
62 aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. ‘ Re-bound’ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0– 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden
63 patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤ 135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
64 wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voo vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
65 Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten:
1 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 28 filmomhulde tabletten:
2 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 30 filmomhulde tabletten:
3 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 10 filmomhulte tabletten.
Doos met 56 filmomhulde tabletten:
4 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 84 filmomhulde tabletten:
6 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 90 filmomhulde tabletten:
9 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 10 filmomhulte tabletten.
Doos met 98 filmomhulde tabletten:
7 PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten:
7 blisterverpakkingen met 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
66 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/026-030 EU/1/97/046/033 EU/1/97/046/036 EU/1/97/046/039
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 augustus 1997 Datum van laatste hernieuwing:
27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
67 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
68 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk
Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk
Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 Frankrijk
Chinoin Private Co.
Ltd.
Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
69 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
70 A.
ETIKETTERING
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
72 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/010 14 tabletten EU/1/97/046/001 28 tabletten EU/1/97/046/002 56 tabletten EU/1/97/046/013 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/003 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 75 mg
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
75 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/011 14 tabletten EU/1/97/046/004 28 tabletten EU/1/97/046/005 56 tabletten EU/1/97/046/014 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/006 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 150 mg
76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
78 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/012 14 tabletten EU/1/97/046/007 28 tabletten EU/1/97/046/008 56 tabletten EU/1/97/046/015 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/009 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 300 mg
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
81 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/016 14 tabletten EU/1/97/046/017 28 tabletten EU/1/97/046/034 30 tabletten EU/1/97/046/018 56 tabletten EU/1/97/046/019 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/031 84 tabletten EU/1/97/046/037 90 tabletten EU/1/97/046/020 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 75 mg
82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 75 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
84 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/021 14 tabletten EU/1/97/046/022 28 tabletten EU/1/97/046/035 30 tabletten EU/1/97/046/023 56 tabletten EU/1/97/046/024 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/032 84 tabletten EU/1/97/046/038 90 tabletten EU/1/97/046/025 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 150 mg
85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 150 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
87 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/046/026 14 tabletten EU/1/97/046/027 28 tabletten EU/1/97/046/036 30 tabletten EU/1/97/046/028 56 tabletten EU/1/97/046/029 56 x 1 tabletten EU/1/97/046/033 84 tabletten EU/1/97/046/039 90 tabletten EU/1/97/046/030 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Aprovel 300 mg
88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aprovel 300 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
89 B.
BIJSLUITER
90 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 75 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’. als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
91 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAID’ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
92 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag).
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
93 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 75 mg bevat 75 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 75 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2771 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 75 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
94 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
96 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
97 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 150 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’. als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
98 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAID’ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
99 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
100 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 150 mg bevat 150 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 150 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2772 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 150 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
101 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
102 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
103 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
104 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 300 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’. als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
105 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAID’ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
106 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
107 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 300 mg bevat 300 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 300 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2773 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 300 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
108 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
109 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
110 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
111 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’ als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
112 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
113 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag).
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 – 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
114 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 75 mg bevat 75 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2871 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
115 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
116 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
117 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
118 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’ als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
119 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
120 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 – 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
121 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 150 mg bevat 150 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2872 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
122 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
123 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
124 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
125 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Aprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Aprovel inneemt 3.
Hoe wordt Aprovel ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Aprovel 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS APROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Aprovel behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Aprovel verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Aprovel vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Aprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U APROVEL INNEEMT
Gebruik Aprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Aprovel tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’ als u borstvoeding geeft.
Aprovel dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Aprovel Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Aprovel voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Aprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige
126 effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aprovel heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Aprovel met voedsel en drank Aprovel kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Aprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Aprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Aprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Aprovel zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Aprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Aprovel verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Aprovel Aprovel bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT APROVEL INGENOMEN
Volg bij het innemen van Aprovel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Aprovel is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Aprovel innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
127 Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 – 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Aprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Aprovel niet in te nemen Aprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Aprovel te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Aprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Aprovel en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Aprovel zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
128 Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Aprovel maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U APROVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Aprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Aprovel Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Aprovel 300 mg bevat 300 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Aprovel er uit en wat is de inhoud van de verpakking Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2873 ingegraveerd aan de andere zijde.
Aprovel 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
129 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
130 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
131 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
132