European Medicines Agency
EMEA/H/C/480
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
XAGRID
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Xagrid?
Xagrid is beschikbaar als witte capsules met het werkzame bestanddeel anagrelide 0,5 mg.
Wanneer wordt Xagrid voorgeschreven?
Xagrid wordt gebruikt voor verlaging van het aantal bloedplaatjes (kleine bloeddeeltjes die een rol spelen bij de bloedstolling) bij patiënten met essentiële trombocytemie (een ziekte waarbij het bloed te veel bloedplaatjes bevat).
Xagrid wordt gebruikt wanneer patiënten niet op hun huidige behandeling reageren of deze niet verdragen en wanneer ze een risico lopen vanwege hun leeftijd (ouder dan 60 jaar), omdat hun bloed zeer veel bloedplaatjes bevat of omdat zich bij hen eerder stollingsproblemen hebben voorgedaan.
Omdat essentiële trombocytemie maar bij zeer weinig mensen voorkomt, betreft het een zeldzame ziekte en werd Xagrid op 29 december 2000 aangemerkt als een ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel dat bij zeldzame ziekten wordt gebruikt).
Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Xagrid gebruikt?
Een behandeling met Xagrid dient alleen te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van essentiële trombocytemie.
De aanbevolen aanvangsdosis van Xagrid is 1 mg/dag, die via de mond wordt toegediend (als één capsule tweemaal daags).
Na één week wordt de dosis aangepast: de doses kunnen wekelijks met 0,5 mg/dag worden verhoogd en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 2,5 mg.
Het doel is het aantal bloedplaatjes te laten dalen tot minder dan 600 miljoen bloedplaatjes/ml maar het liefst tot een aantal tussen de 150 en 400 miljoen/ml.
De resultaten worden normaal gesproken binnen 2 tot 3 weken na het begin van de behandeling zichtbaar.
Hoe werkt Xagrid?
Essentiële trombocytemie (ET) is een ziekte waarbij het beenmerg te veel bloedplaatjes aanmaakt.
Hierdoor bestaat er bij de patiënt een risico dat er stolsels in het bloed ontstaan of zich stollingsproblemen voordoen.
Het werkzame bestanddeel in Xagrid, anagrelide, blokkeert de ontwikkeling en groei van megakaryocyten (de beenmergcellen waaruit de bloedplaatjes ontstaan) en verlaagt zo het aantal bloedplaatjes; dit helpt patiënten met ET.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Xagrid onderzocht?
De werking van Xagrid werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De firma heeft ook gegevens uit gepubliceerde artikelen gepresenteerd.
De werkzaamheid van Xagrid is onderzocht in vier klinische studies waaraan een aantal patiënten deelnam met diverse myeloproliferatieve aandoeningen (aandoeningen waarbij het beenmerg te veel cellen aanmaakt), waaronder bijna 3000 patiënten met ET.
In twee van deze studies werd Xagrid gebruikt in een ‘ compassionate use’ -programma (een programma waarbij artsen voor één van hun patiënten om een geneesmiddel voor een specifieke ziekte kunnen vragen voordat het geneesmiddel volledig is goedgekeurd).
Xagrid is niet met een ander geneesmiddel vergeleken.
Patiënten werden tot 5 jaar met Xagrid behandeld.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid (volledige respons) was een afname van het aantal bloedplaatjes met ten minste 50% ten opzichte van het begin van de behandeling of tot een aantal lager dan 600 miljoen/ml.
Welke voordelen bleek Xagrid tijdens de studies te hebben?
Xagrid was werkzaam wat betreft verlaging van het aantal bloedplaatjes.
In de grootste studie vertoonden 628 van de 934 patiënten met ET (67,2%) die met Xagrid werden behandeld een volledige respons op behandeling.
Wanneer specifiek werd gekeken naar patiënten die andere behandelingen niet verdroegen of hier niet op reageerden, bedroeg het percentage 66,2%.
Tijdens de studies nam het aantal stolsels en bloedingen af, maar het positieve effect hiervan werd niet overtuigend aangetoond.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Xagrid in?
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn (waargenomen bij 14% van de patiënten), palpitaties (het zich bewust zijn van een krachtige hartslag die snel of onregelmatig kan zijn, 9%), vasthouden van vocht (6%), misselijkheid (6%) en diarree (5%).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Xagrid.
Xagrid mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor anagrelide of een van de andere bestanddelen.
Xagrid mag niet worden gebruikt bij patiënten met matige of ernstige leverziekte of bij patiënten met matige of ernstige nierziekte.
Waarom is Xagrid goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat is aangetoond dat Xagrid werkzaam is wat betreft verlaging van het aantal bloedplaatjes bij patiënten met ET.
Het Comité heeft besloten dat de voordelen van Xagrid groter zijn dan de risico’ s als tweedelijnsbehandeling bij risicopatiënten met essentiële trombocytemie en heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Xagrid.
De goedkeuring voor Xagrid is verleend onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’.
Dit houdt in dat het, omdat het een zeldzame ziekte betreft, niet mogelijk is volledige informatie over Xagrid te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Xagrid?
De firma die Xagrid op de markt brengt, zal nog verdere studies uitvoeren, waarbij in het bijzonder de werkzaamheid van Xagrid wordt vergeleken met die van hydroxyureum (een ander geneesmiddel dat bij ET wordt gebruikt), en wordt gekeken naar het gebruik tijdens zwangerschap en naar de manier waarop het geneesmiddel bij jonge en oudere patiënten wordt opgenomen.
Ze zullen het CHMP ook op de hoogte stellen van alle informatie die over de werkzaamheid van het geneesmiddel wordt gepubliceerd.
Overige informatie over Xagrid:
De Europese Commissie heeft op 16 november 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Xagrid verleend aan Shire Pharmaceutical Contracts Limited.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2006.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummer EU/1/04/295/001
Fantasienaam Xagrid
Sterkte 0,5 mg
Farmaceutische vorm Capsule, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Fles (HDPE)
Verpakkingsgrootte 100 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xagrid 0,5 mg harde capsule
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk capsule bevat 0,5 mg anagrelide (als 0,61 mg anagrelidehydrochloride) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Een opake, witte, harde capsule met de opdruk S 063
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Xagrid is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht.
Een patiënt met een verhoogd risico Een essentiële trombocytose patiënt met een verhoogd risico wordt gedefinieerd door één of meer van de volgende kenmerken: > 60 jaar of Trombocyten-aantal > 1000 x 109/l of Voorgeschiedenis van trombohaemorrhagie in de anamnese.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Xagrid capsules moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de beheersing van essentiële trombocytose.
De aanbevolen startdosering van anagrelide is 1 mg/dag en moet worden ingenomen in twee opgesplitste doses (0,5 mg/dosis).
De startdosis moet gedurende ten minste een week worden aangehouden.
Na een week kan de dosering op individuele basis worden getitreerd om de laagste werkzame dosering te bereiken die de trombocytentelling onder 600 x 109/l, en in het ideale geval tussen 150 x 109/l en 400 x 109/l, brengt en/of houdt.
De stappen waarin de dosering wordt verhoogd, mogen in een gegeven wekelijks interval niet meer bedragen dan 0,5 mg/dag en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis mag niet meer bedragen dan 2,5 mg (zie rubriek 4.9).
Gedurende klinisch onderzoek zijn doseringen van 10 mg/dag toegepast.
Het effect van de behandeling met anagrelide moet regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Als de startdosis > 1 mg/dag bedraagt, moet gedurende de eerste week van de behandeling om de twee dagen een trombocytentelling worden uitgevoerd en daarna ten minste wekelijks totdat een stabiele onderhoudsdosis wordt verkregen.
Doorgaans wordt binnen 14 tot 21 dagen na instelling van de behandeling een daling in de trombocytentelling waargenomen en bij de meeste patiënten wordt een voldoende grote therapeutische respons waargenomen en gehandhaafd bij een dosering van 1 tot 3 mg/dag (voor aanvullende informatie over de klinische effecten, zie rubriek 5.1).
2 Ouderen De opgemerkte farmacokinetische verschillen tussen bejaarden en jonge patiënten met ET (zie rubriek 5.2) rechtvaardigen niet het gebruik van een ander startregime of andere dosistitratiestap voor het bereiken van een individueel patiënt-geoptimaliseerd anagrelideregime.
Gedurende klinisch onderzoek was ongeveer 50% van de patiënten behandeld met anagrelide ouder dan 60 jaar, en bij deze patiënten waren geen leeftijdsspecifieke dosisaanpassingen vereist.
Zoals verwacht kwamen echter in deze leeftijdsgroep twee maal zoveel ernstige bijwerkingen voor (vooral cardiaal).
Nierinsufficiëntie Momenteel zijn er geen specifieke farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar en moeten de potentiële risico’ s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen.
Leverinsufficiëntie Momenteel zijn er geen specifieke farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar.
De leverstofwisseling vormt echter de belangrijkste route voor klaring van het geneesmiddel.
De leverfunctie zal dus waarschijnlijk dit proces beïnvloeden.
Derhalve wordt afgeraden patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie met anagrelide te behandelen.
De potentiële risico's en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Kinderen en adolescenten:
De ervaring bij kinderen is beperkt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor anagrelide of een of meer van de hulpstoffen in het product.
Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie.
Patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leverinsufficiëntie:
(zie rubriek 4.2 en 4.3) de potentiële risico’ s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen.
Gebruik bij patiënten met verhoogde transaminasewaarden (> 5 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde) wordt afgeraden.
Nierinsufficiëntie:
(zie rubriek 4.2 en 4.3) de potentiële risico's en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen.
Algemeen: de therapie vereist zorgvuldig klinisch toezicht op de patiënt, onder meer volledige tellingen van bloedcellen (hemoglobine en witte bloedcellen en trombocyten) en beoordeling van de leverfunctie (ALT en AST) en de nierfunctie (serumcreatinine en ureum).
Trombocyten: de trombocytentelling zal binnen 4 dagen na het staken van de behandeling met Xagrid toenemen en zal daarna binnen 10 tot 14 dagen terugkeren naar de waarden van vóór de behandeling.
Cardiovasculair: er zijn gevallen van cardiomegalie en gevallen van congestief hartfalen gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Anagrelide dient zorgvuldig te worden gebruikt bij patiënten van elke leeftijd met bekende of vermoedelijke hartaandoeningen, en uitsluitend als de potentiële voordelen van therapie opwegen tegen de potentiële risico's.
Anagrelide is een remmer van cyclisch-fosfodiësterase
3 III en vanwege de positieve inotrope effecten wordt cardiovasculair onderzoek (met nader onderzoek zoals echocardiografie, elektrocardiogram) vóór de behandeling aanbevolen.
Patiënten moeten tijdens de behandeling onder controle blijven voor het geval zij cardiovasculaire problemen ontwikkelen waarvoor nader cardiovasculair onderzoek noodzakelijk is.
Kinderen:
(zie rubriek 5.1) er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van anagrelide bij kinderen, en anagrelide mag daarom bij deze patiëntengroep slechts met zorg worden gebruikt.
Klinisch relevante interacties: anagrelide is een remmer van cyclisch-AMP-fosfodiësterase III (C- AMP-PDE III).
Gelijktijdig gebruik van anagrelide met andere PDE-III-remmers, bijvoorbeeld milrinon, amrinon, enoximon, olprinon en cilostazol wordt afgeraden.
Hulpstoffen:
Dit product bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn slechts beperkte farmacokinetische en/of farmacodynamische onderzoeken uitgevoerd naar mogelijke interacties tussen anagrelide en andere geneesmiddelen.
Geneesmiddeleninteracties: effecten van andere stoffen op anagrelide • Anagrelide wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP1A2.
Het is bekend dat CYP1A2 wordt geremd door verscheidene geneesmiddelen, onder meer fluvoxamine en omeprazol, en dergelijke geneesmiddelen kunnen theoretisch een negatieve invloed hebben op de klaring van anagrelide. • In vivo bij de mens blijkt dat digoxine en warfarine geen effect hebben op de farmacokinetische eigenschappen van anagrelide.
Geneesmiddeleninteracties: effecten van anagrelide op andere stoffen • Anagrelide heeft een beperkte remmende werking op CYP1A2, wat theoretisch kan betekenen dat er mogelijke interactie optreedt met andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die hetzelfde klaringsmechanisme gebruiken, bijvoorbeeld theofylline. • Anagrelide is een remmer van PDE III.
De effecten van geneesmiddelen met vergelijkbare eigenschappen, bijvoorbeeld de inotrope middelen milrinon, enoximon, amrinon, olprinon en cilostazol, kunnen door anagrelide worden versterkt. • In vivo bij de mens blijkt dat anagrelide geen effect heeft op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine en warfarine. • In de doses aanbevolen voor gebruik bij de behandeling van essentiële trombocytose kan anagrelide theoretisch de effecten versterken van andere geneesmiddelen die trombocytenaggregatie remmen of modificeren, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur. • In een klinisch interactieonderzoek bij gezonde proefpersonen, werd aangetoond dat gelijktijdige toediening van een herhalingsdosis anagrelide 1 mg eenmaal daags en acetylsalicylzuur 75 mg eenmaal daags de antibloedplaatjesaggregatie-effecten van elk geneesmiddel kan verhogen in vergelijking met toediening van acetylsalicylzuur alleen.
In verband met het ontbreken van gegevens m.b.t.
ET-patiënten, moeten de potentiële risico’ s van gelijktijdig gebruik van anagrelide met acetylsalicylzuur daarom tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen, met name bij patiënten met een hoog risicoprofiel voor hemorragie. • Anagrelide kan bij bepaalde patiënten ingewandsstoornissen en de resorptie van hormonale anticonceptiemiddelen voor oraal gebruik negatief beïnvloeden.
Interacties met voedsel: • Voedsel vertraagt de absorptie van anagrelide maar veroorzaakt geen significante wijziging in de systemische blootstelling.
4
•
De effecten van voedsel op de biologische beschikbaarheid worden niet als klinisch relevant voor het gebruik van anagrelide beschouwd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over het gebruik van anagrelide bij zwangere vrouwen.
Uit onderzoeken bij dieren blijkt er reproductietoxiciteit te bestaan (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Gebruik van Xagrid gedurende de zwangerschap wordt afgeraden.
Als Xagrid gedurende de zwangerschap wordt toegepast of als de patiënte zwanger raakt terwijl zij het geneesmiddel gebruikt, dan moet zij worden ingelicht over het potentiële risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met anagrelide een adequate vorm van geboortebeperking toepassen.
Borstvoeding.
Het is niet bekend of anagrelidehydrochloride in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Aangezien veel geneesmiddelen bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden en omdat er potentieel bijwerkingen in zuigelingen kunnen optreden, dienen moeders voor de duur van de inname van Xagrid het geven van borstvoeding te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Gedurende klinisch onderzoek werd vaak duizeligheid gemeld.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat zij niet mogen autorijden of machines mogen bedienen als zij tijdens het gebruik van Xagrid duizeligheid ondervinden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van anagrelide is onderzocht in 4 open-label klinische onderzoeken.
In 3 van de onderzoeken ontvingen 942 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid.
In deze onderzoeken ontvingen 22 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 4 jaar.
In het latere onderzoek ontvingen 3660 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid.
In dit onderzoek ontvingen 34 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 5 jaar.
De vaakst gerapporteerde aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waren hoofdpijn, bij ongeveer 14% van de patiënten, palpitaties, bij ongeveer 9% van de patiënten, vochtretentie en misselijkheid, beide bij ongeveer 6% van de patiënten, en diarree bij 5% van de patiënten.
Deze bijwerkingen zijn voorspelbaar op grond van de farmacologie van anagrelide (remming van PDE III).
Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.4).
Voor de frequentie van bijwerkingen is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); onbekend (kan aan de hand van de beschikbare gegevens niet vastgesteld worden).
Bloede en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie Soms: trombocytopenie, pancytopenie, ecchymose, bloedingen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: vochtretentie Soms: oedeem, gewichtsverlies Zelden:
gewichtstoename
5 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
hoofdpijn duizeligheid paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, hypo-esthesie, zenuwachtigheid, droge mond, amnesie
Zelden:
somnolentie, afwijkende coördinatie, dysartrie, migraine
Zintuigen
Zelden: afwijkende visus, tinnitus, diplopie
Hartaandoeningen Vaak: palpitaties, tachycardie Soms: congestief hartfalen, hypertensie, aritmie, atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, syncope Zelden:
angina pectoris, myocardinfarct, cardiomegalie, cardiomyopathie, pericardiale effusie, vasodilatatie, posturale hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: dyspneu, epistaxis, pleura-effusie, longontsteking Zelden:
Onbekend:
pulmonale hypertensie, pulmonale infiltraten allergische alveolitis
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, diarree, buikpijn, flatulentie, braken Soms: dyspepsie, anorexie, pancreatitis, obstipatie, gastro-intestinale bloedingen, gastro- intestinale stoornissen Zelden:
colitis, gastritis, bloedend tandvlees,
Lever- en galaandoeningen Soms: verhoogde leverenzymen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag Soms: alopecie, huidverkleuring, pruritus Zelden:
droge huid
Skeletspierstelsel-- en bindweefselaandoeningen Soms: myalgie, artralgie, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: impotentie Zelden:
nycturie, nierfalen
Onderzoeken
Zelden:
verhoogde creatinineconcentratie in het bloed
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst, gevoel van zwakte, rillingen, malaise, koorts Zelden:
asthenie, pijn, griepachtig syndroom
6 4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van opzettelijke overdosering met anagrelide gerapporteerd na het in de handel brengen van het geneesmiddel.
De gemelde symptomen zijn onder meer sinustachycardie en braken.
De symptomen verdwenen met conservatief beleid.
Er is geen specifiek antidotum voor anagrelide vastgesteld.
In geval van overdosering is zorgvuldig klinisch toezicht op de patiënt vereist; dit omvat regelmatige trombocytentellingen met het oog op trombocytopenie.
De dosering dient eventueel te worden verlaagd of stopgezet, totdat de trombocytentelling tot normale waarden terugkeert.
In een hogere dan de aanbevolen dosis is van Xagrid aangetoond dat het de bloeddruk verlaagt met zo nu en dan een episode van hypotensie.
Een enkele dosis anagrelide van 5 mg kan tot bloeddrukdaling leiden, doorgaans gepaard gaand met duizeligheid.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
ATC-code:
L01XX35 (overige antineoplastica)
Het specifieke werkingsmechanisme waardoor anagrelide het aantal trombocyten doet dalen, is nog niet geheel bekend, maar er is in onderzoek, zowel in vitro als in vivo, aangetoond dat anagrelide specifiek werkt op trombocyten.
In in vitro onderzoeken van humane megakaryocytopoëse is vastgesteld dat de remmende werking van anagrelide op de vorming van trombocyten bij de mens gemedieerd wordt door vertraging van de rijping van megakaryocyten en door vermindering van hun grootte en ploïdie.
Aanwijzingen voor een vergelijkbare werking in vivo werden verkregen uit beenmergbiopten afkomstig van behandelde patiënten.
Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP fosfodiësterase III.
De veiligheid en werkzaamheid van anagrelide als een middel dat het aantal trombocyten doet verminderen zijn beoordeeld in vier open-label, niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (onderzoeknummers 700-012, 700-014, 700-999 en 13970-301) waaraan meer dan 4000 patiënten met myeloproliferatieve aandoeningen deelnamen.
Bij patiënten met essentiële trombocytose werd een volledige respons gedefinieerd als een afname in het aantal trombocyten tot ≤ 600 x109/l of een daling van ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde en behoud van deze daling gedurende ten minste 4 weken.
In onderzoek 700-012, 700-014, 700-999 en 13970-301 varieerde de tijd tot een volledige respons van 4 tot 12 weken.
Het klinisch profijt in termen van hemorragische symptomen is niet overtuigend aangetoond.
Kinderen en adolescenten:
Een open-label klinisch onderzoek met een behandelingsperiode van 3 maanden heeft geen veiligheidsrisico’ s opgeleverd voor anagrelide bij 17 kinderen/adolescenten met ET (in de leeftijd van 7-14 jaar), vergeleken met 18 volwassen patiënten.
Eerder tijdens de klinische ontwikkeling werd een beperkt aantal (12) kinderen (in de leeftijd van 5-17 jaar) met essentiële trombocytemie met anagrelide behandeld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van anagrelide bij de mens wordt ten minste 70% geresorbeerd vanuit het maagdarmkanaal.
Bij nuchtere proefpersonen wordt de piekplasmaconcentratie ongeveer 1 uur na een dosis van 0,5 mg bereikt; de eliminatiehalfwaardetijd is kort, ongeveer 1,3 uur.
Er is sprake van lineariteit met de dosis binnen het dosisbereik 0,5 mg tot 2 mg.
7 Anagrelide wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP1A2; minder dan 1% wordt als anagrelide teruggevonden in de urine.
Er zijn twee belangrijke metabolieten in de urine geïdentificeerd:
2-amino- 5, 6-dichloor-3, 4-dihydroquinazoline en N-(5,6-dichloor-3, 4-dihydroquinazalin-2-yl)-2- oxoacetamide.
De gemiddelde terugwinning van 2-amino-5, 6-dichloor-3,4-dihydroquinazoline uit urine bedraagt ongeveer 18-35% van de toegediende dosis.
Farmacokinetische gegevens van gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat voedsel de Cmax- waarde van anagrelide met 14% doet dalen, maar de AUC-waarde met 20% doet stijgen.
Voedsel had een significanter effect op de actieve metaboliet en deed de Cmax-waarde met 29% dalen, hoewel het geen invloed had op de AUC-waarde.
Zoals aan de hand van de halfwaardetijd te verwachten was, waren er geen aanwijzingen voor ophoping van anagrelide in plasma.
Daarnaast gaven deze resultaten geen aanwijzingen voor auto- inductie van de anagrelideklaring.
Speciale populaties
Kinderen en adolescenten Uit de farmacokinetische gegevens van nuchtere kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 7-14 jaar) met essentiële trombocytemie blijkt dat bij kinderen/adolescenten de waarden voor Cmax en AUC in voor dosis en lichaamsgewicht genormaliseerde blootstelling aan anagrelide lager waren dan bij volwassenen.
Er was eveneens een neiging tot lagere blootstelling aan de actieve metaboliet.
Deze observaties kunnen worden veroorzaakt door een efficiëntere metabole klaring bij jongere patiënten.
Ouderen Farmacokinetische gegevens over nuchtere bejaarde patiënten met ET (leeftijdsbereik van 65-75 jaar) in vergelijking met nuchtere volwassen patiënten (leeftijdsbereik van 22-50 jaar) geven aan dat de Cmax en AUC van anagrelide respectievelijk 36% en 61% hoger waren bij bejaarde patiënten, maar dat de Cmax en AUC van de werkzame metaboliet, 2-amino-5, 6-dichloor-3, 4-dihydroquinazoline, respectievelijk 42% en 37% lager waren bij de bejaarde patiënten.
Deze verschillen waren waarschijnlijk het gevolg van lager presystemisch metabolisme van anagrelide tot 2-amino-5, 6- dichloor-3, 4-dihydroquinazoline bij de bejaarde patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosering.
Na herhaalde toediening van anagrelide, in doses van 1 mg/kg/dag of hoger, traden subendocardiale bloeding en focale myocardiale necrose op bij honden.
Reproductietoxiciteit.
Maternaal toxische doses van anagrelide (60 mg/kg/dag en hoger) bij de rat en het konijn zijn in verband gebracht met hogere resorptie van embryo’ s en met foetale mortaliteit.
Potentiële mutageniteit en carcinogeniteit.
In onderzoeken naar het genotoxisch potentieel van anagrelide zijn geen mutagene of clastogene effecten vastgesteld.
In een twee jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten, zijn non-neoplastische en neoplastische vaststellingen gedaan.
Deze zijn in verband gebracht met of toegeschreven aan een te sterk farmacologisch effect.
Bij deze waarnemingen was de incidentie van adrenaal feochromocytoom verhoogd vergeleken met de controlegroep: bij mannelijke dieren in alle dosisniveaus (≥ 3 mg/kg/dag) en bij vrouwelijke dieren die 10 mg/kg/dag en meer kregen.
De laagste dosis bij mannelijke dieren (3 mg/kg/dag) stemt overeen met 37 maal de humane AUC- blootstelling na een dosis van 1 mg tweemaal daags.
Adenocarcinomen, van de baarmoeder van epigenetische oorsprong kunnen gerelateerd zijn aan enzym-inductie van de CYP1-familie.
Ze werden vastgesteld bij vrouwelijke dieren die 30 mg/kg/dag kregen, wat overeenstemt met 572 maal de humane AUC -blootstelling na een dosis van 1 mg tweemaal per daags.
8 Er is momenteel geen klinisch bewijs dat deze resultaten van enige betekenis zijn voor gebruik bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule Povidon (E1201) Watervrije lactose Lactose (monohydraat) Microkristallijne cellulose (E460) Crospovidon Magnesiumstearaat
Filmomhulsel capsule Gelatine Titaandioxide (E171)
Drukinkt Schellak Sterke ammoniumoplossing Kaliumhydroxide (E525) IJzeroxide, zwart (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor de bewaring.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) voorzien van een desiccans, een kindveilige sluiting en 100 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Verenigd Koninkrijk
9 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/295/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16-11-2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
11 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel en verantwoordelijk voor vrijgifte
Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten:
1.
Shire zal een veiligheidsonderzoek na toelating uitvoeren, onderzoek SPD422-401 “ Een niet- interventioneel, veiligheidsonderzoek na toelating om ononderbroken toezicht te houden op de veiligheid en de zwangerschapsuitkomsten in een cohort van patiënten die risico lopen op essentiële trombocytemie (ET) en die aan Xagrid zijn blootgesteld, in vergelijking met andere conventionele cytoreductieve behandelingen”.
Doelstellingen:
Primaire Ononderbroken toezicht houden op de veiligheid en de zwangerschapsuitkomsten in een cohort van patiënten die risico lopen op ET en die aan Xagrid zijn blootgesteld, in vergelijking met andere conventionele cytoreductieve behandelingen.
Secundaire Werkzaamheid (verlaging trombocyten, incidentie van trombohemorrhagische gebeurtenissen).
Gebruik van geneesmiddelen (soort geneesmiddel, dosis en duur).
Aanvullingen en voortgangsrapporten over patiënten die met Xagrid behandeld zijn, zullen om de 6 maanden gedurende 5 jaar na goedkeuring geleverd worden.
Na de beoordeling die gedurende 5 jaar heeft plaatsgevonden, kan het onderzoek nog 5 jaar voortgezet worden om specifieke gegevens te verkrijgen over: zwangerschapsuitkomsten en follow-up bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, hematologische veranderingen.
12 De werving voor het onderzoek is gestart in mei 2005.
De zesde en zevende halfjaarlijkse veiligheidsrapporten worden verwacht in respectievelijk mei 2008 en november 2008.
2.
Shire zal een gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek verrichten bij patiënten met ET.
Onderzoek SPD422-403.
Een fase IIIb, gerandomiseerd onderzoek waarin de werkzaamheid, verdraagbaarheid en de veiligheid van anagrelide hydrochloride vergeleken wordt met hydroxyurea bij patiënten die een verhoogd risico lopen op essentiële trombocytemie.
Doelstellingen:
Primaire:
Vergelijken van de veiligheid van anagrelide en hydroxyurea bij kortdurend and langdurig gebruik tot maximaal 3 jaar, met speciale nadruk op de cardiovasculaire veiligheid (zoals bepaald met echocardiografie).
Secundaire:
Vergelijken van de werkzaamheid van anagrelide en hydroxyurea met betrekking tot het aantal trombocyten na 6 maanden behandeling.
Vergelijken van de werkzaamheid van anagrelide en hydroxyurea met betrekking tot het aantal trombocyten na 3 maanden behandeling.
Vergelijken van de werkzaamheid van anagrelide en hydroxyurea met betrekking tot het aantal patiënten die een volledige respons vertonen.
Vergelijken van het cytoreductieve effect van anagrelide en hydroxyurea op de cellijnen van witte en rode bloedcellen.
Onderzoeken van de verdraagbaarheid van anagrelide en hydroxyurea bij kortdurend en langdurig gebruik tot maximaal drie jaar.
Onderzoeken van het effect van anagrelide en hydroxyurea op de incidentie van trombotische en hemorrhagische complicaties die met de ziekte samenhangen.
Vergelijken van de gemiddelde tijd tot respons na behandeling met anagrelide of hydroxyurea.
Het onderzoek omvat een centrale en geblindeerde beoordeling van de echocardiogrammen die een onderdeel vormen van de beoordeling van het effect van beide behandelingen op de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF).
Interim veiligheidsrapport om de 6 maanden.
Naast de standaard PSURs (Periodic Safety Update Reports) zullen voortgangs- en wervingsrapporten geleverd worden.
Het uiteindelijke onderzoeksverslag wordt 4 maanden na sluiting van de database geleverd.
De werving voor het onderzoek is gestart in januari 2006.
De zesde en zevende halfjaarlijkse veiligheidsrapporten worden verwacht in respectievelijk mei 2008 en november 2008.
3.
Shire zal een farmacokinetisch onderzoek verrichten bij jonge en oudere patiënten met ET.
Onderzoek SPD422-203: een fase II, open label, multicenter, farmacokinetisch, farmacodynamisch en veiligheidsonderzoek naar anagrelide hydrochloride bij jonge (18 tot 50 jaar) en oudere (> 65 jaar) patiënten met essentiële trombocytemie.
Doelstellingen:
Primaire:
Vergelijken van het farmacokinetische profiel van het dynamisch evenwicht van anagrelide en de actieve metabolieten bij jonge (18 tot 50 jaar) en oudere (> 65 jaar) patiënten met essentiële trombocytemie (ET).
Secundaire:
Evalueren van de eventuele correlatie tussen een dagelijkse dosis anagrelide, de resulterende plasmaconcentraties van anagrelide en de veranderingen in het aantal trombocyten ten opzichte van het uitgangsniveau bij jonge (18 tot 50 jaar) en oudere (> 65 jaar) patiënten met ET.
13 Evalueren van de eventuele correlatie tussen de plasmaconcentraties van anagrelide en de actieve metabolieten enerzijds en de hartslag en bloeddruk anderzijds bij jonge (18 tot 50 jaar) en oudere (> 65 jaar) patiënten met ET.
Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van anagrelide bij jonge (18 tot 50 jaar) en oudere (> 65 jaar) patiënten met ET.
24 patiënten (12 per leeftijdsgroep) zullen aan het onderzoek meedoen.
Shire zal farmacodynamische gegevens van een cohort van oudere patiënten verschaffen.
Naast de standaard PSURs zullen voortgangs- en wervingsrapporten geleverd worden.
Het uiteindelijke onderzoeksverslag wordt 4 maanden na sluiting van de database geleverd.
De werving voor het onderzoek is gestart in september 2006.
4.
Shire zal jaarlijks een rapport met aanvullende gegevens verschaffen van alle gepubliceerde gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van anagrelide bij patiënten met ET samen met de jaarlijkse PSURs (jaar 1 tot en met 4 na goedkeuring en als onderdeel van de hernieuwingaanvraag).
Het vierde jaarlijkse rapport wordt verwacht als onderdeel van het vierde jaarlijkse herbeoordelingsrapport in november 2008.
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
{BUITENVERPAKKING EN ETIKET}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xagrid 0,5 mg harde capsules Anagrelide (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Een capsule bevat 0,5 mg anagrelide (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Xagrid capsules bevatten ook lactose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor opslag
17 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Basingstoke, RG24 8EP, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/295/001
13.
PARTIJNUMMER
PARTIJ
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Xagrid
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Xagrid 0,5 mg harde capsules (anagrelide)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel • Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig. • Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. • Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Xagrid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Xagrid inneemt 3.
Hoe wordt Xagrid ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Xagrid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS XAGRID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Xagrid is een geneesmiddel dat interfereert met de ontwikkeling van trombocyten.
Het verlaagt het aantal trombocyten dat door het beenmerg wordt geproduceerd, wat leidt tot een daling van de trombocytentelling in het bloed naar het normale niveau.
Daarom wordt het gebruikt voor de behandeling van patiënten met essentiële trombocytose.
Essentiële trombocytose is een aandoening die optreedt wanneer het beenmerg te veel bloedplaatjes, bepaalde bloedcellen, aanmaakt.
Een groot aantal bloedplaatjes in het bloed kan ernstige problemen met de bloedsomloop tot gevolg hebben en bloedproppen veroorzaken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U XAGRID INNEEMT
Neem Xagrid niet in: • als u overgevoelig (allergisch) bent voor anagrelide of een van de andere bestanddelen van Xagrid.
Controleer de bestanddelen van Xagrid die in rubriek 6 van deze bijsluiter staan.
Een allergische reactie kan tot uiting komen als huiduitslag, jeuk, een gezwollen gelaat of gezwollen lippen of kortademigheid. • als u matige of ernstige leverproblemen hebt • als u matige of ernstige nierproblemen hebt
Wees extra voorzichtig met Xagrid:
Alvorens de behandeling met Xagrid te starten, moet u uw arts inlichten als: • als u een hartprobleem heeft of denkt dat u het heeft • als u enig probleem met uw lever of nieren heeft • als u zwanger bent of borstvoeding geeft • als een arts u verteld heeft dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vertel uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen neemt:
Fluvoxamine gebruikt voor depressie
20 Omeprazole gebruikt voor maagdarmproblemen zoals reflux oesofagitis (zure oprispingen) en darm- en maagzweren Theofylline gebruikt voor ernstige astmatische en ademhalingsproblemen.
Medicijnen gebruikt voor de behandeling van hartstoornissen, bijvoorbeeld milrinone, enoximone, amrinone, olprinone en cilostazol Acetylsalicylzuur (aspirine) gebruikt voor de behandeling van lichte tot matig-ernstige pijn, bijvoorbeeld hoofdpijn Andere medicijnen gebruikt voor de behandeling van aandoeningen van de bloedplaatjes in het bloed
De mogelijkheid bestaat dat Xagrid of deze medicijnen niet goed werken wanneer ze samen worden ingenomen.
Raadpleeg als u twijfelt uw arts of uw apotheker voor advies.
Gebruik van Xagrid met voedsel en drank U mag uw capsules nemen met voedsel of na een maaltijd of op een lege maag.
Zie rubriek 3 voor meer informatie en de manier waarop u uw medicijn moet innemen.
Kinderen en jongvolwassenen:
De gegevens over het gebruik van Xagrid bij kinderen zijn beperkt en daarom moet Xagrid bij kinderen voorzichtig te worden toegediend..
Zwangerschap en borstvoeding:
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Xagrid mag niet worden ingenomen door zwangere vrouwen.
Vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, moeten er voor zorgen dat zij een effectief anticonceptiemiddel gebruiken wanneer zij Xagrid innemen.
Raadpleeg uw arts voor advies over anticonceptie.
Licht uw arts in als u borstvoeding geeft of als u van plan bent uw baby borstvoeding te geven.
Xagrid mag niet worden ingenomen terwijl u borstvoeding geeft.
U moet stoppen met het geven van borstvoeding als u Xagrid inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Door sommige patiënten die Xagrid innamen, is duizeligheid gemeld.
Rijd niet en gebruik geen machines als u hier last van heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Xagrid Lactose is een bestanddeel van Xagrid.
Als uw weet dat u niet tegen bepaalde suikers kunt, moet u contact opnemen met uw arts voordat u de capsules gebruikt.
3.
HOE WORDT XAGRID INGENOMEN
Volg bij het innemen van Xagrid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De hoeveelheid Xagrid die mensen innemen, kan verschillen, en dit hangt af van de aandoening.
Uw arts zal de beste dosis voor u voorschrijven.
De gebruikelijke begindosis van Xagrid is 1 mg (2 van deze capsules) per dag, in te nemen als tweemaal per dag één capsule gedurende ten minste één week.
Na die tijd kan de arts een groter of kleiner aantal capsules voor inname voorschrijven om de geschiktste dosis voor u te vinden die uw aandoening het effectiefst behandelt.
21 De capsules moeten in hun geheel met een glas water worden ingenomen.
Ze kunnen worden ingenomen samen met voedsel of na een maaltijd of op een lege maag.
Het is het beste om de capsules elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Neem niet meer capsules in dan uw arts heeft voorgeschreven.
Uw arts zal u periodiek vragen om een bloedonderzoek om te controleren of het geneesmiddel effectief werkt.
Wat u moet doen als u meer van Xagrid heeft ingenomen dan u zou mogen:
Als u meer van Xagrid heeft ingenomen dan u zou mogen of als iemand anders uw geneesmiddel heeft ingenomen, licht dan onmiddellijk uw arts of de apotheker in.
Laat ze de verpakking van Xagrid zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xagrid te gebruiken:
Neem uw capsules in zodra u het zich herinnert.
Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Xagrid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u zich zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 patiënten): hoofdpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten, maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten): duizeligheid (zelden tijdens het opstaan uit een stoel of uit bed), vermoeidheid, (snelle of onregelmatige hartkloppingen), misselijkheid, diarree, maagpijn, indigestie en winderigheid, braken, bloedarmoede (een kleine vermindering in het aantal rode bloedcellen en ijzergebrek), vochtretentie (inclusief gezwollen enkels) of huiduitslag.
Ernstige bijwerkingen.
Als u een van de volgende bijwerkingen ondervindt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts: ernstige pijn op de borst, hartkloppingen samenhangend met duizeligheid of een gevoel flauw te zullen vallen, flauwvallen, ernstige pijn in de buik of het maagdarmkanaal, het braken van bloed of bloed in de ontlasting/zwarte ontlasting, ademhalingsproblemen of kortademigheid, vooral als uw lippen of uw huid blauw worden.
Deze bijwerkingen kwamen niet vaak voor, maar zijn ernstig van aard.
Minder vaak voorkomende(kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten): een gevoel van zwakte of onwel voelen, hoge bloeddruk, rillingen of koorts, brandend maagzuur, gebrek aan eetlust, obstipatie, blauwe plekken, plaatselijke zwelling met vloeistof (oedeem), gewichtsverlies, spierpijnen, pijnlijke gewrichten, rugpijn, verminderd gevoel of tinteling in de tenen of vingers, slapeloosheid, depressie, verwardheid, zenuwachtigheid, droge mond, geheugenverlies, allergische hoest, buiten adem zijn, neusbloedingen, longinfectie, haarverlies, jeuk of verkleuring van de huid, impotentie.
Uw arts kan een bloedonderzoek doen dat een verhoging van uw leverenzymen kan aangeven.
Als een van deze bijwerkingen een probleem voor u vormt, praat dan met uw arts.
Zeldzame bijwerkingen (kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1000 patiënten): hartaanval, bloedend tandvlees, gewichtstoename, hartspieraandoening, verlies van coördinatie, spraakmoeilijkheden, droge huid, migraine, zichtstoornissen of dubbel zicht, oorsuizen, meer aandrang om 's nachts te plassen, pijn, ‘ griepachtige’ symptomen.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
22 5.
HOE BEWAART U XAGRID
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Er zijn voor Xagrid geen speciale bewaaromstandigheden bij gebruik binnen de Europese landen.
Gebruik Xagrid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Xagrid?
Het werkzame bestanddeel is anagrelide.
Elke capsule bevat 0,5mg anagrelide (als hydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Povidon (E1201), crospovidone, watervrije lactose, lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose (E460), magnesiumstearaat.
Capsule: gelatine en titaniumdioxide (E171) Drukinkt: schellak, sterke ammoniumoplossing, kaliumhydroxide (E525), zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Xagrid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Xagrid wordt verstrekt als opake, witte, harde capsules met de opdruk “ S 063”
De capsules worden geleverd in flesjes met 100 harde capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Shire Pharmaceutical Contracts Limited Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 8EP Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Wasdell Packaging Limited Upper Mills Estate Bristol Road, Stonehouse Gloucestershire GL10 2BJ Verenigd Koninkrijk
Tel: +44(0) 1256 894000 Fax: +44(0) 1256 894708
Email: medinfoglobal@shire.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
23 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ, Č eská Republika, Latvija, Lietuva, Magyarország, Österreich, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika
Shire Pharmaceuticals Ltd Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke Hampshire, RG24 8EP ÐÐµÐ»Ð¸ÐºÐ¾Ð±ÑÐ¸ÑÐ°Ð½Ð¸Ñ, Velká Británie, Lielbritā nija, Jungtinė Karalystė, Nagy-Britannia, Vereinigtes Königreich, Wielka Brytania, Marea Britanie, Velika Britanija, Vel’ ká Británia TeÐ» / Tel: +44 1256 894 000
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg/Nederland Shire Pharmaceuticals - BVBA Lambroekstraat 5C B-1831 Diegem België/Belgique Tel: +32 2 711 02 30
Italia Shire Italia S.p.A Corso Italia, 29 I-50123, Firenze Tel: +39 055 288860
Danmark Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5 DK-1403 København K Tlf: +45 32 96 68 69
Kύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd 2, Amfipoleos Street 1st floor, 2025 Strovolos Τηλ: +357 22 76 99 46
Deutschland Shire Deutschland GmbH Siegburger Straße 229b D-50679 Köln Tel: +49 221 8 02 500
Malta Vivian Corporation Ltd Sanitas Building, Tower Str.
Msida MSD 1824 Tel: +356 21 320338
Eesti United Pharma Services UAB PK 209 Tartu, 50002 Tel. +372 55596234
Norge Swedish Orphan AS Trollåsveien 6 N-1414 Trollåsen Tlf: +47 66 82 34 00
Ελλάδα Genesis Pharma SA 274, Kifissias Avenue Halandri, GR-152 32 Athens Τηλ: +30 210 877 1500
Portugal Shire Pharmaceuticals Ibérica, S.L.
Paseo Pintor Rosales, 44 Bajo Izda.
E-28008 Madrid Espanha Tel: +34 915 500 691
España Shire Pharmaceuticals Ibérica S.L.
Paseo Pintor Rosales, 44 Bajo Izda.
E-28008 Madrid Tel: +34 915 500 691
Suomi/Finland Oy Swedish Orphan AB Keilaranta 19 (7th floor) FIN-02150 Espoo Puh/Tel: +358 201 558 840
24 France Shire France S.A.
88, rue du Dôme F-92514 Boulogne-Billancourt Cedex Tél: +33 1 46 10 90 00
Sverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 S-111 60 Stockholm Tel: +46 8 412 9800
Ireland Shire Pharmaceuticals Ltd Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke Hampshire, RG24 8EP United Kingdom Tel:
1800 818 016
United Kingdom Shire Pharmaceuticals Ltd Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke Hampshire, RG24 8EP Tel:
0800 055 6614
Ísland Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5 DK-1403 Kaupmannahöfn K Danmörk Sími: +45 32 96 68 69
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
25