European Medicines Agency
EMEA/H/C/638
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
REVATIO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Revatio?
Revatio is een geneesmiddel dat de werkzame stof sildenafil bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van ronde witte tabletten (20 mg).
Wanneer wordt Revatio voorgeschreven?
Revatio wordt voorgeschreven voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bij volwassen patiënten met functionele status klasse III om de inspanningscapaciteit (het vermogen lichamelijke activiteit uit te oefenen) te verbeteren.
PAH is een abnormaal hoge bloeddruk in de longslagader.
De ‘ klasse’ geeft de ernst van de aandoening aan: ‘ klasse III’ houdt een duidelijke beperking van de lichamelijke activiteit in.
Revatio is werkzaam gebleken bij primaire PAH (deze diagnose wordt gesteld als er geen andere oorzaak voor de hoge bloeddruk kan worden aangetoond) en PAH veroorzaakt door bindweefselziekte.
Aangezien het aantal patiënten met PAH klein is, wordt de ziekte als ‘ zeldzaam’ beschouwd, en Revatio werd op 12 december 2003 aangewezen als weesgeneesmiddel (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Revatio gebruikt?
De behandeling met Revatio moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.
De aanbevolen dosis bedraagt 20 mg driemaal daags.
De tabletten moeten met een tussenpoze van 6 – 8 uur worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
Patiënten met nier- of leverproblemen beginnen met dezelfde dosering.
Deze moet alleen worden verlaagd als de patiënt de normale dosering niet verdraagt.
Revatio kan worden ingenomen met epoprostenol (een ander middel dat bij PAH wordt voorgeschreven).
Hoe werkt Revatio?
Pulmonale arteriële hypertensie is een slopende ziekte waarbij sprake is van ernstige vernauwing van de longbloedvaten.
Dit leidt tot een zeer hoge bloeddruk in de vaten die bloed van het hart naar de longen voeren.
Als gevolg hiervan kan er minder zuurstof in het bloed komen, zodat het moeilijker wordt om lichamelijke activiteit uit te voeren.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Sildenafil, de werkzame stof in Revatio, behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodiësteraseremmers van het type 5 (PDE5) wordt genoemd.
Het middel blokkeert het PDE5- enzym.
Dit enzym wordt in de bloedvaten van de longen aangetroffen.
Wanneer dit wordt geblokkeerd kan een bepaalde stof, cyclisch guaninemonofosfaat (cGMP) genaamd, niet worden afgebroken, zodat deze in de vaten blijft en ervoor zorgt dat deze ontspannen en zich verwijden (vasodilatatie).
Bij patiënten met PAH verwijdt sildenafil de longslagader en andere longvaten, zodat de bloeddruk in de longslagader terugloopt.
Hoe is Revatio onderzocht?
Drie doses Revatio (20, 40 en 80 mg) zijn bij 277 patiënten vergeleken met placebo (schijnbehandeling).
Een onderzoek vergeleek ook de effecten van toevoeging van Revatio of placebo aan epoprostenol bij 267 patiënten.
In dit onderzoek werd aangevangen met een dosis Revatio van 20 mg driemaal daags, die werd opgevoerd tot 40 mg en vervolgens tot 80 mg in respectievelijk week 4 en week 8.
In alle onderzoeken was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de afstand die patiënten in een tijdbestek van 6 minuten konden afleggen.
Dit meet de inspanningscapaciteit van de patiënten.
Welke voordelen bleek Revatio tijdens de studies te hebben?
Patiënten konden na een behandeling met Revatio aanzienlijk verder lopen.
Voor de behandeling was de gemiddelde loopafstand 345 meter, die na een behandeling van 12 weken met 45 – 50 meter toenam.
Dit is weliswaar geen grote stijging, maar wel een belangrijke verbetering.
Aangezien de drie doses Revatio vergelijkbare effecten hadden, werd voor de laagste dosis (20 mg) gekozen.
Revatio was doeltreffender dan placebo als toevoeging aan epoprostenol: de afstand die de patiënten konden afleggen na 16 weken behandeling nam met respectievelijk 30,1 en 4,1 meter toe.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Revatio in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, blozen, dyspepsie (maag- en darmstoornissen), diarree en pijn in de ledematen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Revatio.
Revatio mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor sildenafil of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag ook niet worden ingenomen door patiënten die ooit (tijdelijk) hun gezichtsvermogen hebben verloren als gevolg van een probleem met de bloedtoevoer naar de oogzenuw (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION).
Revatio mag niet worden ingenomen in combinatie met nitraten (een groep geneesmiddelen ter behandeling van angina), met ketonazol of itraconazol (bestrijding van schimmelinfecties) of met ritonavir (behandeling van HIV-infectie).
Daar Revatio niet onderzocht is bij patiënten met ernstige leveraandoeningen, ernstige hypotensie (zeer lage bloeddruk) noch bij patiënten die kort geleden een beroerte of een myocardinfarct (hartaanval) hebben gehad, mogen zij het middel niet gebruiken.
Waarom is Revatio goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Revatio een alternatieve behandeloptie biedt bij PAH en heeft besloten dat de voordelen van Revatio groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van PAH geclassificeerd als WHO functionele klasse III, om de inspanningscapaciteit te verbeteren.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Revatio.
Revatio werd oorspronkelijk goedgekeurd onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ daar de aandoening zelden voorkomt en er hierdoor op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verlangde aanvullende informatie heeft geleverd, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 25 augustus 2008 niet langer van kracht.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Revatio te waarborgen?
Voordat Revatio in iedere lidstaat op de markt wordt gebracht, zal de fabrikant een brief naar artsen, apothekers en verpleegkundig personeel zenden waarin hij duidelijk maakt dat het middel niet met nitraten mag worden ingenomen.
Overige informatie over Revatio:
De Europese Commissie heeft op op 28 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Revatio verleend aan Pfizer Limited.
2/3 Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Revatio.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Revatio.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/05/318/001
Revatio
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/Alu)
90 tabletten
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
Revatio tabletten bevatten ook lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met “ PFIZER” en aan de andere zijde met “ RVT 20”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, geclassificeerd als WHO functionele klasse III, om de inspanningstolerantie te verbeteren.
Werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Revatio is bedoeld voor oraal gebruik.
De behandeling dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.
In geval van klinische verslechtering ondanks de behandeling met Revatio, dienen alternatieve therapieën te worden overwogen.
Gebruik door volwassenen (≥ 18 jaar):
De aanbevolen dosering is 20 mg driemaal daags.
De tabletten moeten met tussenpozen van ongeveer 6 tot 8 uur worden ingenomen, al of niet in combinatie met voedsel.
Gebruik door ouderen (≥ 65 jaar):
Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij ouderen.
De klinische werkzaamheid, gemeten als de 6-minuten loopafstand, zou minder kunnen zijn bij oudere patiënten.
Gebruik door patiënten met verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is aanpassing van de startdosering niet nodig, ook niet bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Alleen als de behandeling niet goed wordt verdragen, dient een vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te worden overwogen na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico’ s.
Gebruik door patiënten met verminderde leverfunctie:
Bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse A en B) is aanpassing van de startdosering niet nodig.
Alleen indien de behandeling niet goed wordt verdragen, dient een vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te worden overwogen na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico’ s.
Revatio is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child Pugh klasse C), (zie rubriek 4.3).
2 Gebruik door kinderen en adolescenten (< 18 jaar):
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet in uitgebreide gecontroleerde klinische studies onderzocht.
Daarom wordt het gebruik van sildenafil niet aanbevolen bij deze patiënten.
Stopzetten van de behandeling Beperkte gegevens suggereren dat het abrupt stoppen van de behandeling met Revatio niet geassocieerd is met een rebound verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie.
Om echter het mogelijke optreden van plotselinge klinische verslechtering na de stopzetting te vermijden, dient een geleidelijke doseringsvermindering te worden overwogen.
Extra controle wordt aanbevolen tijdens de periode van afbouwen.
Gebruik door patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken:
Er heeft een evaluatie plaatsgevonden van gelijktijdige toediening van sildenafil en intraveneus epoprostenol (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere behandelingen voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. bosentan, iloprost) zijn niet in gecontroleerde klinische studies onderzocht.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van Revatio bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers zijn niet bestudeerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
In overeenstemming met zijn bekende effecten op het stikstofoxide/cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) mechanisme (zie rubriek 5.1), bleek sildenafil het hypotensieve effect van nitraten te versterken.
Gelijktijdige toediening van sildenafil met stikstofoxide-donoren (zoals amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan ook is daarom gecontraïndiceerd.
Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek 4.5).
Revatio is gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd in de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik ervan is daarom gecontraïndiceerd: ernstige leverfunctiestoornissen, recent doorgemaakte beroerte of myocardinfarct, ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) bij aanvang.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële hypertensie (functionele klasse IV).
Indien de klinische situatie verslechtert, dienen therapieën die aanbevolen zijn bij het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) overwogen te worden (zie rubriek 4.2).
3 De voordeel/risico ratio van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten met functionele classificatie klasse I van pulmonale arteriële hypertensie.
Er zijn geen studies uitgevoerd bij verwante vormen van pulmonale arteriële hypertensie anders dan gerelateerd aan bindweefselziekte en chirurgische correctie.
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve afwijkingen van de retina zoals retinitis pigmentosa (een klein deel van deze patiënten heeft genetische afwijkingen van de fosfodiësterasen in de retina) en het gebruik ervan wordt daarom niet aangeraden.
In het algemeen dienen doseringsaanpassingen alleen te worden toegepast na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico’ s.
Een verlaging van de dosering tot 20 mg tweemaal daags dient te worden overwogen wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten die reeds worden behandeld met matige CYP3A4-remmers zoals erythromycine of saquinavir.
Een vermindering van de dosering tot 20 mg éénmaal daags wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers van gemiddelde sterkte zoals clarithromycine, telithromycine en nefazodon.
Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) met sildenafil voor pulmonale arteriële hypertensie is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Doseringsaanpassingen van sildenafil kunnen nodig zijn bij gelijktijdige toediening van CYP3A4- inductoren (zie rubriek 4.5).
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of patiënten met bepaalde onderliggende aandoeningen negatieve effecten zouden kunnen ondervinden door de licht tot matige vaatverwijdende effecten van sildenafil, bijvoorbeeld patiënten met hypotensie, patiënten met vochtdepletie, ernstige linkerventrikel outflow-obstructie of autonome disfunctie (zie rubriek 4.4).
Sildenafil versterkt het hypotensieve effect van nitraten en daarom is gelijktijdig gebruik van Revatio met nitraten gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Tijdens de post-marketing periode van sildenafil bij erectiestoornissen is een aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, plotselinge hartdood, ventriculaire aritmie, hersenbloeding, TIA, hypertensie en hypotensie gerapporteerd gedurende het gebruik van sildenafil.
De meeste van deze patiënten, maar niet allemaal, hadden reeds aanwezige cardiovasculaire risicofactoren.
Van vele van deze voorvallen werd gemeld dat zij tijdens of kort na de geslachtsgemeenschap optraden en van enkele dat zij vlak na het gebruik van sildenafil optraden zonder dat daarbij seksuele activiteit plaatsvond.
Het is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen direct verband houden met deze of andere factoren.
Sildenafil dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische misvormingen van de penis (zoals angulatie, caverneuze fibrose of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met aanleg voor priapisme (zoals bij sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Visusstoornissen en voorvallen van non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy zijn gemeld in relatie met de inname van sildenafil en andere PDE5-remmers.
De patiënt dient te worden geadviseerd, om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van Revatio stop te zetten en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid wordt aangeraden bij de toediening van sildenafil aan patiënten die een alfablokker gebruiken, aangezien de gelijktijdige toediening kan leiden tot symptomatische hypotensie bij daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5).
Om de kans op orthostatische hypotensie te verkleinen, dienen de patiënten hemodynamisch stabiel te zijn ingesteld op alfablokkers voordat wordt gestart met de behandeling met sildenafil.
Artsen dienen hun patiënten te laten weten hoe ze moeten handelen in geval van symptomen van orthostatische hypotensie.
4 Uit onderzoek met menselijke bloedplaatjes blijkt, dat sildenafil in vitro het antiaggregatie-effect van natriumnitroprusside versterkt.
Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van sildenafil bij patiënten met bloedingsstoornissen of een actief ulcus pepticum.
Daarom dient toediening van sildenafil aan deze patiënten alleen te geschieden na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico’ s.
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan er mogelijk een verhoogd risico zijn van bloedingen wanneer sildenafil wordt gestart bij patiënten die reeds een vitamine K antagonist gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van bindweefselziekte.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen.
Er zijn echter gevallen van levensbedreigend pulmonaal oedeem gemeld met vaatverwijders (voornamelijk prostacycline) bij gebruik bij deze patiënten.
Daarom dient de mogelijkheid van een geassocieerde veno-occlusieve aandoening te worden overwogen, mochten tekenen van longoedeem zich voordoen wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten met pulmonale hypertensie.
Lactosemonohydraat is aanwezig in de filmomhulling van de tablet.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sildenafil In vitro onderzoek:
Sildenafilmetabolisme wordt hoofdzakelijk gemedieerd door de cytochroom P450 (CYP) isovormen 3A4 (hoofdroute) en 2C9 (nevenroute).
Remmers van deze iso-enzymen kunnen daarom de klaring van sildenafil verminderen en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de klaring van sildenafil vergroten.
In vivo onderzoek:
Populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens uit klinische studies naar pulmonale arteriële hypertensie liet zien dat de sildenafilklaring werd verminderd en/of de orale biologische beschikbaarheid werd vergroot bij gelijktijdige toediening met substraten van CYP3A4 en de combinatie van CYP3A4 substraten en bètablokkers.
Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.
De blootstelling aan sildenafil bij patiënten die CYP3A4-substraten en CYP3A4- substraten plus bètablokkers gebruikten was respectievelijk 43% en 66% hoger dan bij patiënten die geen geneesmiddelen van deze klassen gebruikten.
De blootstelling aan sildenafil was vijfmaal hoger bij een dosering van 80 mg driemaal daags dan bij een dosering van 20 mg driemaal daags.
Deze concentratiereeks omvat de toename van de blootstelling aan sildenafil die werd waargenomen in speciaal opgezette onderzoeken naar geneesmiddelinteractie met CYP3A4-remmers (behalve sterkere CYP3A4-remmers zoals bijv. ketoconazol, itraconazol en ritonavir).
CYP3A4 inductoren leken een substantiële invloed op de farmacokinetiek van sildenafil te hebben bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, hetgeen werd bevestigd in de in vivo interactiestudie met de CYP3A4 inductor bosentan.
Gelijktijdige toediening van bosentan (een matige inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk CYP2C19) 125 mg tweemaal per dag met sildenafil 80 mg driemaal per dag (in de ‘ steady state’) gedurende 6 dagen bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een 63% vermindering van de AUC van sildenafil.
Voorzichtigheid is geboden in geval van gelijktijdige toediening.
De werkzaamheid van sildenafil dient nauwkeurig te worden gecontroleerd bij patiënten die gelijktijdig sterke CYP3A4 inductoren gebruiken zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, Sint Jans-kruid en rifampicine.
5 Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer ritonavir, een zeer sterke P450-remmer, in de ‘ steady state’ (500 mg tweemaal daags) met sildenafil (100 mg enkele dosis) leidde tot een 300% (viervoudige) toename van de sildenafil-Cmax en een 1.000% (11-voudige) toename van de plasma- AUC van sildenafil.
Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog ongeveer 200 ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml bij toediening van sildenafil alleen.
Dit is in overeenstemming met de uitgesproken effecten van ritonavir op een breed scala van P450-substraten.
Op grond van deze farmacokinetische bevindingen is gelijktijdig gebruik van sildenafil en ritonavir gecontraïndiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer saquinavir, een CYP3A4-remmer, in de ‘ steady state’ (1200 mg driemaal daags) en sildenafil (100 mg enkele dosis) leidde tot een 140% toename van de Cmax van sildenafil en een 210% toename van de AUC van sildenafil.
Sildenafil had geen effect op de farmacokinetiek van saquinavir.
Bij gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 100 mg sildenafil met erythromycine, een specifieke CYP3A4-remmer, in de ‘ steady state’ (500 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen), nam de systemische blootstelling aan sildenafil (AUC) toe met 182%.
Bij normale gezonde mannelijke vrijwilligers waren er geen aanwijzingen voor een effect van azitromycine (500 mg per dag gedurende 3 dagen) op de AUC, Cmax, Tmax, eliminatiesnelheidsconstante of de daaruit volgende halfwaardetijd van sildenafil of zijn belangrijkste circulerende metaboliet.
Cimetidine (800 mg), een cytochroom P450-remmer en een niet-specifieke CYP3A4-remmer veroorzaakte een 56% toename van de plasmaconcentraties van sildenafil wanneer het samen met sildenafil (50 mg) werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
Sterke CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol hebben naar verwachting effecten vergelijkbaar met die van ritonavir (zie rubriek 4.3).
Van CYP3A4-remmers van gemiddelde sterkte (bijv. clarithromycine, telithromycine en nefazodon) wordt verwacht dat zij een effect hebben dat tussen dat van ritonavir en dat van matige CYP3A4-remmers (bijv. saquinavir/erythromycine) ligt, een zevenvoudige verhoging van de blootstelling wordt verondersteld.
Daarom worden doseringsaanpassingen aanbevolen bij gebruik van CYP3A4-remmers van gemiddelde sterkte (zie rubriek 4.4).
De populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie suggereerde dat gelijktijdige toediening van bètablokkers in combinatie met CYP3A4-substraten zou kunnen resulteren in een additionele toename in sildenafilblootstelling in vergelijking met toediening van CYP3A4-substraten alleen.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van het CYP3A4-metabolisme in de darmwand en kan een lichte verhoging van de plasmaspiegels van sildenafil veroorzaken.
Enkelvoudige doses antacida (magnesiumhydroxide / aluminiumhydroxide) hadden geen effect op de biologische beschikbaarheid van sildenafil.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol 30 μ g en levonorgestrel 150 μ g) had geen effect op de farmacokinetiek van sildenafil.
Nicorandil is een hybride van een kaliumkanaalactivator en een nitraat.
Door de nitraatcomponent kan het ernstige interacties met sildenafil hebben.
6 Effect van sildenafil op andere geneesmiddelen In vitro onderzoek:
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450-isovormen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 (IC50 > 150 μ M).
Er zijn geen gegevens over interacties van sildenafil met niet-specifieke fosfodiësteraseremmers zoals theofylline en dipyridamol.
In vivo onderzoek:
Bij gelijktijdige toediening van sildenafil (50 mg) met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40 mg), die beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9, werden geen significante interacties aangetoond.
Sildenafil had geen significant effect op de atorvastatineblootstelling (de AUC nam met 11% toe), hetgeen suggereert dat sildenafil geen klinisch relevant effect op CYP3A4 heeft.
Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (enkele dosis van 100 mg) en acenocoumarol.
Sildenafil (50 mg) potentieerde de verlenging van de bloedingstijd door acetylsalicylzuur (150 mg) niet.
Het bloeddrukverlagende effect van alcohol bij gezonde vrijwilligers met een gemiddelde maximum alcoholbloedspiegel van 80 mg/dl werd niet versterkt door sildenafil (50 mg).
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers gaf sildenafil in de ‘ steady state’ (80 mg driemaal daags) een 50% toename van de AUC van bosentan (125 mg tweemaal per dag).
Voorzichtigheid is geboden in geval van gelijktijdige toediening.
In een specifieke interactiestudie, waarin sildenafil (100 mg) gelijktijdig met amlodipine werd toegediend aan patiënten met verhoogde bloeddruk, werd een additionele daling van de bloeddruk in liggende houding van 8 mmHg waargenomen.
De daarbij horende additionele verlaging van de diastolische bloeddruk in liggende houding was 7 mmHg.
Deze additionele bloeddrukverlagingen waren vergelijkbaar met bloeddrukverlagingen die het gevolg waren van toediening van alleen sildenafil aan gezonde vrijwilligers.
In drie specifieke geneesmiddeleninteractiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg) en sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne prostaathyperplasie (BPH), die stabiel waren ingesteld op doxazosine.
In deze studiepopulaties werd een gemiddelde additionele daling van de systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg waargenomen en een gemiddelde additionele daling van de bloeddruk in staande houding van respectievelijk 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, en 4/5 mmHg.
Bij gelijktijdige toediening van sildenafil en doxazosine aan patiënten die stabiel waren ingesteld op doxazosine, werden af en toe symptomatische orthostatische hypotensie gerapporteerd, zoals duizeligheid en licht gevoel in het hoofd; er waren echter geen meldingen van syncope.
Gelijktijdige toediening van sildenafil aan patiënten die alfablokkers gebruiken kan leiden tot symptomatische hypotensie bij daarvoor gevoelige individuen (zie rubriek 4.4).
Sildenafil (100 mg enkele dosis) had geen invloed op de ‘ steady state’ farmacokinetiek van de HIV- proteaseremmer saquinavir, dat een CYP3A4 substraat/remmer is.
In overeenstemming met zijn bekende effecten op het stikstofmonoxide/cGMP mechanisme (zie rubriek 5.1), bleek sildenafil het hypotensieve effect van nitraten te versterken.
Gelijktijdige toediening van sildenafil met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil had geen klinisch significante invloed op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol 30 μ g en levonorgestrel 150 μ g).
7 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sildenafil door zwangere vrouwen.
Studies bij dieren geven geen directe of indirecte aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap en embryonale/foetale ontwikkeling.
Studies in dieren hebben toxiciteit laten zien met betrekking tot postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Vanwege gebrek aan gegevens mag Revatio niet gebruikt worden door zwangere vrouwen tenzij het strikt noodzakelijk is.
Het is onbekend of sildenafil overgaat in de moedermelk.
Revatio mag niet worden toegediend aan moeders die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat in klinisch onderzoek van sildenafil duizeligheid en visusstoornissen zijn gerapporteerd, is het van belang dat patiënten weten hoe ze op Revatio reageren, voordat ze gaan autorijden of machines gaan bedienen.
Er zijn geen studies gedaan naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In het belangrijkste placebogecontroleerde onderzoek naar Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie, werden in totaal 207 patiënten behandeld met Revatio in dagelijkse doses die varieerden van 20 mg tot 80 mg driemaal daags en werden 70 patiënten behandeld met placebo.
De duur van de behandeling bedroeg 12 weken.
259 proefpersonen die het onderzoek voltooiden, werden opgenomen in een langlopend vervolgonderzoek.
Doses tot 80 mg driemaal daags (viermaal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) werden bestudeerd (N=149 patiënten werden behandeld gedurende ten minste 1 jaar, 101 van hen met 80 mg driemaal daags).
De totale frequentie van stopzetten van de behandeling was laag bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dagelijkse dosis van driemaal daags 20 mg sildenafil (2,9%) en was dezelfde als bij patiënten die placebo kregen (2,9%).
In een placebogecontroleerde studie van Revatio als toevoeging aan intraveneus epoprostenol bij pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 134 patiënten behandeld met Revatio (in een vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags) en epoprostenol; 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol.
De duur van de behandeling was 16 weken.
De totale frequentie van stopzetten tengevolge van ongewenste voorvallen was bij de met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten 5,2% vergeleken met 10,7% bij de met placebo/epoprostenol behandelde patiënten.
Nieuw gerapporteerde bijwerkingen, die frequenter voorkwamen in de sildenafil/epoprostenolgroep, waren met bloed doorlopen ogen/rode ogen, wazig zien, verstopte neus, nachtelijk zweten, rugpijn en een droge mond.
De bekende bijwerkingen hoofdpijn, blozen, pijn in de extremiteiten en oedeem werden in een hogere frequentie waargenomen bij patiënten behandeld met sildenafil/epoprostenol vergeleken met patiënten behandeld met placebo/epoprostenol.
In de twee placebogecontroleerde studies waren de bijwerkingen in het algemeen licht tot matig- ernstig.
De meest gerapporteerde bijwerkingen die optraden (vaker of gelijk aan 10%) bij Revatio in vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in de armen of benen.
8 In de onderstaande tabel worden bijwerkingen weergegeven die voorkwamen bij > 1% van de patiënten die met Revatio behandeld werden en die vaker (> 1% verschil) voorkwamen bij Revatio in de belangrijkste studie of in de Revatio gecombineerde gegevensverzameling van beide placebogecontroleerde studies van pulmonale arteriële hypertensie bij doses van 20, 40 of 80 mg driemaal daags.
Ze worden weergegeven per klasse en frequentiegroep (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100) en onbekend (kan niet geschat worden op basis van de beschikbare gegevens)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Meldingen uit postmarketing ervaring worden cursief weergegeven.
Systeem/Orgaanklasse volgens MedDRA Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking
Vaak Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Cellulitis, influenza, sinusitis niet nader gespecificeerd
Vaak
Niet nader gespecificeerde anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Vochtretentie
Psychische stoornissen Vaak Slapeloosheid, angst
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak
Hoofdpijn Migraine niet nader gespecificeerd, tremor, paresthesie, branderig gevoel niet nader gespecificeerd, hypesthesie
Oogaandoeningen
Vaak
Retinale bloeding, visusstoornissen niet nader gespecificeerd, wazig zien, fotofobie, chromatopsie, cyanopsie, oogirritatie, met bloed doorlopen ogen/rode ogen, Verminderde gezichtsscherpte, diplopie,
Soms Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
abnormaal gevoel in het oog
Vaak Onbekend
Vertigo Plotselinge doofheid *
Bloedvataandoeningen Zeer vaak
Blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Bronchitis niet nader gespecificeerd, epistaxis, rhinitis niet nader gespecificeerd, hoest, verstopte neus
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak
Diarree, dyspepsie Gastritis niet nader gespecificeerd, gastro- enteritis niet nader gespecificeerd, gastro- oesofagale refluxaandoening, aambeien, opzwelling van de buik, droge mond
9 Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Alopecia, erytheem, nachtelijk zweten Onbekend
Huiduitslag
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Zeer vaak Vaak
Pijn in armen of benen Spierpijn, rugpijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms Gynaecomastie Onbekend
Priapisme, aanhoudende erectie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Koorts
* Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is in een klein aantal gevallen na het op de markt komen en in klinische studies gerapporteerd bij het gebruik van alle PDE5-remmers waaronder sildenafil.
Bijwerkingen die gedurende postmarketing surveillance met een onbekende frequentie werden gemeld bij patiënten die sildenafil gebruikten voor de behandeling van erectiestoornissen, zijn onder andere:
Oogaandoeningen:
Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION), retinale bloedvatocclusie, gezichtsvelddefect.
4.9 Overdosering
In onderzoeken bij vrijwilligers met eenmalige doseringen tot 800 mg waren de bijwerkingen gelijk aan die bij lagere doseringen, zij het ernstiger en met een toegenomen incidentie.
Bij enkelvoudige doses van 200 mg was de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen, duizeligheid, dyspepsie, verstopte neus en visusstoornissen) verhoogd.
Bij overdosering moeten de noodzakelijke standaard ondersteunende maatregelen worden getroffen.
Nierdialyse zal de klaring van sildenafil waarschijnlijk niet kunnen versnellen, aangezien sildenafil zich sterk bindt aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt geëlimineerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC code:
G04B E03
10 Sildenafil is een sterke en selectieve remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) - specifiek fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP.
Naast de aanwezigheid van dit enzym in het corpus cavernosum van de penis, is PDE5 ook aanwezig in het pulmonale vaatstelsel.
Sildenafil verhoogt dus de hoeveelheid cGMP in de gladde spiercellen in de longvaten, waardoor relaxatie optreedt.
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan dit leiden tot vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en, in mindere mate, tot vasodilatatie in de systemische circulatie.
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat sildenafil selectief is voor PDE5.
Het effect op PDE5 is sterker dan op andere bekende fosfodiësterases.
Het is 10 keer selectiever voor PDE5 dan voor PDE6, dat betrokken is bij het fototransductiemechanisme in de retina.
De selectiviteit voor PDE5 is 80 maal groter dan voor PDE1 en meer dan 700 maal groter dan voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11.
Met name is de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 meer dan 4000 maal groter dan die voor PDE3, de cAMP- specifieke fosfodiësterase isovorm dat een rol speelt bij de regulering van de contractiliteit van het hart.
Sildenafil veroorzaakt een lichte en voorbijgaande daling van de systemische bloeddruk die in de meeste gevallen geen klinische verschijnselen tot gevolg heeft.
Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de systolische en diastolische bloeddruk een afname van respectievelijk 9,4 mmHg en 9,1 mmHg.
Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, werd een geringere afname van de bloeddruk gevonden (een verlaging van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg).
Bij de aanbevolen dosering van 20 mg driemaal daags zijn geen verminderingen in systolische of diastolische bloeddruk waargenomen.
Enkelvoudige orale doses van sildenafil tot 100 mg hadden bij gezonde vrijwilligers geen klinisch relevante invloed op het ECG.
Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met pulmonale arteriële hypertensie werden geen klinisch relevante effecten op het ECG gerapporteerd.
In een studie naar de hemodynamische effecten van een eenmalige orale toediening van 100 mg sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekten (> 70% vernauwing van tenminste één kransslagader) daalde de gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in rust met respectievelijk 7% en 6%, vergeleken met de uitgangswaarde.
De gemiddelde pulmonale systolische bloeddruk daalde met 9%.
Sildenafil had geen effect op het hartminuutvolume en verstoorde de bloedstroom door de vernauwde kransslagaders niet.
In sommige gevallen zijn 1 uur na inname van een 100 mg dosis milde veranderingen van voorbijgaande aard in het kleuronderscheidend vermogen (blauw/groen) gezien; 2 uur na inname waren deze effecten niet meer meetbaar.
Er werd hiervoor gebruik gemaakt van de Farnsworth- Munsell 100 kleurschakeringtest.
Het veronderstelde mechanisme voor deze verandering in kleuronderscheidend vermogen is gerelateerd aan de remming van PDE6, dat betrokken is bij de fototransductiecascade van de retina.
Sildenafil heeft geen effect op de gezichtsscherpte of de contrastgevoeligheid.
In een kleinschalige, placebogecontroleerde studie bij patiënten met vastgestelde maculaire degeneratie op jonge leeftijd (n=9), toonde sildenafil (enkele dosis, 100 mg) geen significante verschillen in de uitgevoerde visuele testen (gezichtsscherpte, macula onderzoek, kleuronderscheidend vermogen met gesimuleerd verkeerslicht, Humphrey perimeter en fotostress).
11 Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 278 patiënten met primaire pulmonale hypertensie, PAH geassocieerd met bindweefselziekte en PAH na chirurgische correctie van congenitale hartafwijkingen.
Patiënten werden gerandomiseerd naar één van de vier behandelgroepen: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal daags.
Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen er 277 minstens één dosis onderzoeksmedicatie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 (75%) vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 49 jaar (spreiding 18 tot 81 jaar) en met een baseline 6-minuten loopafstand tussen 100 en 450 meter (inclusief) (gemiddelde:
344 meter).
175 van de geïncludeerde patiënten (63%) werden gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie, 84 (30%) werden gediagnosticeerd met PAH geassocieerd met bindweefselziekte en 18 (7%) van de patiënten werden gediagnosticeerd met PAH na chirurgische correctie van aangeboren hartafwijkingen.
De meeste patiënten behoorden aanvankelijk tot WHO Functionele Klasse II (107/277, 39%) of III (160/277, 58%) met een gemiddelde baseline 6- minuten loopafstand van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten behoorden tot Klasse I (1/277, 0,4%) of IV (9/277, 3%).
Patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie < 45% of een linkerventrikel-verkortingsfractie < 0,2 werden niet in het onderzoek opgenomen.
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de basismedicatie van de patiënten, die onder andere kon bestaan uit een combinatie van antistollingsmedicatie, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica of zuurstof.
Het gebruik van prostacycline of verwante stoffen en endothelinereceptorantagonisten was niet toegestaan als aanvullende therapie, net zo min als argininesuppletie.
Patiënten die eerder niet hadden gereageerd op behandeling met bosentan werden geëxcludeerd van de studie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand in week 12 ten opzichte van baseline.
Een statistisch significante toename van de 6-minuten loopafstand in vergelijking met placebo werd waargenomen in alle 3 sildenafildosisgroepen.
De placebogecorrigeerde toenames van de loopafstand bedroegen respectievelijk 45 meter (p < 0,0001), 46 meter (p < 0,0001) en 50 meter (p < 0,0001) voor sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg.
Er was geen significant verschil in effect tussen de verschillende doses sildenafil.
De verbetering van de loopafstand werd duidelijk na 4 weken behandeling en het effect hield aan in de weken 8 en 12.
De resultaten waren over het algemeen consistent in subgroepen ten aanzien van baseline loopafstand, etiologie (primaire en met bindweefselziekte geassocieerde PAH), WHO functionele klasse, geslacht, ras, locatie, gemiddelde pulmonale arteriële bloeddruk en pulmonale vaatweerstandsindex (PVWI).
Bij patiënten werd met alle doses sildenafil, in vergelijking met placebo, een statistisch significante verlaging van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) bereikt.
Het placebogecorrigeerde behandelingseffect was – 2,7 mmHg (p=0,04) voor sildenafil 20 mg driemaal daags.
Er was geen bewijs voor een verschil in effect tussen sildenafil 20 mg en de onderzochte hogere doseringen.
De gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline van de pulmonale vaatweerstand (PVW) was – 122 dyne.sec/cm5 voor sildenafil 20 mg driemaal daags.
De procentuele vermindering van PVW voor sildenafil 20 mg na 12 weken (11,2%) was proportioneel groter dan de vermindering van de systemische vaatweerstand (SVW) (7,2%).
Het effect van sildenafil op de mortaliteit is onbekend.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met PAH (indien gebruikt in combinatie met epoprostenol) Er is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 267 patiënten met PAH, die waren gestabiliseerd op intraveneus epoprostenol.
Onder de PAH-patiënten waren personen met Primaire Pulmonale Arteriële Hypertensie (212/267, 79%) en met PAH geassocieerd met bindweefselziekte (55/267, 21%) geïncludeerd.
De meeste patiënten behoorden op uitgangsniveau tot WHO Functionele Klasse II (68/267, 26%) of III (175/267, 66%); minder patiënten behoorden tot Klasse I (3/267, 1%) of IV (16/267, 6%); voor een paar patiënten (5/267, 2%) was de WHO Functionele Klasse onbekend.
De patiënten werden gerandomiseerd op placebo of sildenafil (in een vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags), indien gebruikt in combinatie met intraveneus epoprostenol.
12 Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand in week 16 ten opzichte van de uitgangswaarde.
Vergeleken met placebo was er een statistisch significant voordeel van sildenafil in de 6-minuten loopafstand.
Er werd een gemiddelde, placebogecorrigeerde toename in de loopafstand van 26 meter waargenomen ten gunste van sildenafil (95% CI:
10,8; 41,2) (p=0,0009).
Voor patiënten bij wie de uitgangswaarde van de loopafstand ≥ 325 meter was, was het effect van de behandeling 38,4 meter ten gunste van sildenafil; voor patiënten bij wie de uitgangswaarde van de loopafstand < 325 meter was, was het effect van de behandeling 2,3 meter ten gunste van placebo.
Voor patiënten met primaire PAH was het effect van de behandeling 31,1 meter vergeleken met 7,7 meter voor patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte.
Het verschil in resultaten tussen deze randomisatie subgroepen kan, door de beperkte grootte van de groepen, bij toeval ontstaan zijn.
Patiënten op sildenafil bereikten een statistisch significante afname in gemiddelde Pulmonale Arteriële Druk (mPAP) vergeleken met de placebopatiënten.
Een gemiddeld placebogecorrigeerd behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen ten gunste van sildenafil (95% CI: -5,7; -2,1) (p=0,00003).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Sildenafil wordt snel geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden bereikt binnen 30 tot 120 minuten (mediaan:
60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand.
De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is 41% (spreiding 25 - 63%).
Na een driemaal daagse orale dosering sildenafil nemen de AUC en de Cmax proportioneel toe met de dosis over het doseringsgebied van 20-40 mg.
Na orale driemaal daagse dosering van 80 mg is een grotere dan proportionele toename van de sildenafil plasmaspiegels waargenomen.
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie was de orale biologische beschikbaarheid van sildenafil na driemaal daags 80 mg gemiddeld 43% (90% BI:
27% - 60%) hoger in vergelijking met de lagere doses.
Als sildenafil samen met voedsel wordt ingenomen, wordt de absorptiesnelheid verminderd met een gemiddelde vertraging van de Tmax van 60 minuten en een gemiddelde afname van Cmax van 29%, maar de mate van absorptie wordt niet significant beïnvloed (AUC met 11% verminderd).
Verdeling:
Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state (Vss) van sildenafil bedraagt 105 l, hetgeen de verdeling over de weefsels aangeeft.
Na orale doses van 20 mg driemaal daags bedraagt de gemiddelde maximum totale plasmaconcentratie van sildenafil in de ‘ steady state’ ongeveer 113 ng/ml.
Sildenafil en zijn belangrijkste circulerende N-desmethyl-metaboliet zijn voor ongeveer 96% aan plasma- eiwitten gebonden.
De eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentratie.
Metabolisme:
Sildenafil wordt vooral geklaard door de microsomale hepatische iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute) en CYP2C9 (nevenroute).
De belangrijkste circulerende metaboliet ontstaat door N-demethylering van sildenafil.
Het fosfodiësterase-selectiviteitsprofiel van deze metaboliet is vergelijkbaar met dat van sildenafil en het heeft in vergelijking met de moederstof een in vitro werkzaamheid voor PDE5 van ongeveer 50%.
De N-desmethyl-metaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van circa 4 uur.
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de plasmaspiegels van de N-desmethyl-metaboliet echter ongeveer 72% van die van sildenafil na driemaal daagse dosering van 20 mg, (hetgeen neerkomt op een bijdrage van 36% aan het farmacologische effect van sildenafil).
Het hieruit volgende effect op de werkzaamheid is niet bekend.
13 Eliminatie:
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 3-5 uur.
Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil voor het grootste deel als metabolieten in de feces uitgescheiden (ongeveer 80% van de oraal toegediende dosis) en in mindere mate via de urine (ongeveer 13% van de oraal toegediende dosis).
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen Ouderen:
Bij oudere gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder) was de klaring van sildenafil verminderd, resulterend in ongeveer 90% hogere plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve N-desmethyl- metaboliet dan de concentraties die bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) werden aangetroffen.
Door leeftijdsgebonden verschillen in de plasma-eiwitbinding was de bijbehorende toename van de ongebonden sildenafil plasmaconcentratie ongeveer 40%.
Nierfunctiestoornissen:
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) was de farmacokinetiek van sildenafil na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg niet veranderd.
Bij vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de klaring van sildenafil verminderd, hetgeen leidde tot een gemiddelde toename van de AUC en de Cmax van respectievelijk 100% en 88% in vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder nierfunctiestoornis.
Bovendien zijn de AUC en de Cmax van de N-desmethyl-metaboliet ook significant verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij mensen met ernstige nierfunctiestoornissen in vergelijking met mensen met een normale nierfunctie.
Leverfunctiestoornissen:
Bij vrijwilligers met lichte tot matig-ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse A en B) was de klaring van sildenafil verminderd, wat leidde tot een verhoging van de AUC (85%) en de Cmax (47%) in vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder leverfunctiestoornis.
Bovendien waren de AUC en Cmax-waarden voor de N-desmethyl-metaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154% en 87% bij personen met cirrose in vergelijking met personen met een normale leverfunctie.
De farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek:
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde concentraties in de ‘ steady state’ binnen de onderzochte dosisspreiding van 20 – 80 mg driemaal daags 20 – 50% hoger dan bij gezonde vrijwilligers.
De Cmin was tweemaal zo hoog als bij gezonde vrijwilligers.
Beide bevindingen suggereren een lagere klaring en/of een hogere orale biologische beschikbaarheid van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens uit conventioneel niet-klinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde doseringen, genotoxiciteit en potentiële carcinogeniteit, vruchtbaarheid en embryonale/foetale ontwikkeling hebben geen bijzonder gevaar voor de mens aan het licht gebracht.
In jongen van ratten die pre- en postnataal behandeld waren met 60 mg/kg sildenafil, werden een verminderde nestgrootte, een lager jonggewicht op dag 1 en een verminderde 4-daagse overleving gezien bij blootstellingen die ongeveer vijftig keer de verwachte humane blootstelling bij driemaal daags 20 mg bedroegen.
Deze effecten werden waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger dan de maximale humane blootstelling geacht werden om te wijzen op weinig relevantie voor klinisch gebruik.
14 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: microkristallijne cellulose calciumwaterstoffosfaat (watervrij) natriumcroscarmellose magnesiumstearaat
Filmomhulling: hypromellose titaandioxide (E171) lactosemonohydraat glyceroltriacetaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisterverpakking met 90 tabletten (15 tabletten per doordrukstrip) in een kartonnen buitenverpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
28 oktober 2005
15 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
16 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
17 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer PGM Zone Industrielle, 29 route des Industries 37530 Pocé-sur-Cisse FRANKRIJK
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.1 overgelegd in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.1 van het Risk Management Plan (RMP) overgelegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.
Conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.
Daarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend • wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantieplan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie • binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal • op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten Sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat Zie bijsluiter voor nadere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
21 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/001
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Revatio 20 mg
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg Sildenafil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
OVERIGE
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Revatio 20 mg filmomhulde tabletten Sildenafilcitraat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Revatio is en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Revatio inneemt 3.
Hoe wordt Revatio ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Revatio 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS REVATIO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Revatio behoort tot een groep van geneesmiddelen, fosfodiësterase type 5-remmers genoemd.
Revatio verlaagt de pulmonaire bloeddruk door de bloedvaten in de longen te verwijden.
Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REVATIO INNEEMT
Neem Revatio niet in
− Als u allergisch (overgevoelig) bent voor sildenafil of voor één van de andere bestanddelen van Revatio.
− Als u geneesmiddelen gebruikt die nitraten bevatten of stikstofmonoxide donoren, zoals amylnitriet (“ poppers”).
Deze medicijnen worden vaak ter verlichting van angina pectoris (of “ pijn op de borst”) gegeven.
Revatio kan een sterke toename van de effecten van deze geneesmiddelen veroorzaken.
Vertel het uw arts als u een van deze medicijnen gebruikt.
Als u dit niet zeker weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
− Als u recent een beroerte of een hartaanval heeft gehad of als u een ernstige leveraandoening heeft of verlaagde bloeddruk (< 90/50 mmHg).
− Als u een geneesmiddel gebruikt dat ketoconazol of itraconazol (om schimmelinfecties te behandelen) bevat of dat ritonavir (voor HIV) bevat.
− Als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION).
25 Wees extra voorzichtig met Revatio
Vertel uw arts
- Als u ernstige hartproblemen heeft.
- Als u lijdt aan Retinitis pigmentosa (een zeldzame erfelijke oogziekte).
- Als u lijdt aan sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedlichaampjes), leukemie (kanker
van de bloedcellen), multipel myeloom (beenmergkanker), of als u een ziekte of misvorming van uw penis heeft.
- Als u een maagzweer of bloedingsstoornis (zoals hemofilie) heeft of als u regelmatig een
bloedneus heeft.
- Als uw ziekte wordt veroorzaakt door een afgesloten of vernauwde ader in de longen in plaats
van door een afgesloten of vernauwde slagader.
- Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart, stop dan de
inname van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Speciale voorzorgen bij kinderen en adolescenten Revatio mag niet worden gebruikt door kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Speciale voorzorgen bij patiënten met nier- of leverziekten Als u problemen met nieren of lever heeft, moet u dit melden aan de arts.
Het kan namelijk nodig zijn dat uw dosis moet worden aangepast.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u andere therapieën gebruikt voor de behandeling van pulmonale hypertensie, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u Revatio inneemt.
Als u geneesmiddelen gebruikt die de bloedstolling remmen (bijvoorbeeld warfarine), vertel dit dan aan uw arts of apotheker voordat u Revatio inneemt.
Als u andere geneesmiddelen gebruikt die erythromycine, clarithromycine, telithromycine (dit zijn antibiotica voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor depressie) bevatten, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u Revatio inneemt, omdat het mogelijk nodig is om uw dosering aan te passen.
Als u geneesmiddelen gebruikt die ketoconazol of itraconazol bevatten voor de behandeling van een schimmelinfectie, mag u geen Revatio gebruiken.
Revatio kan een belangrijke toename geven van de effecten van nitraten en stikstofmonoxide donoren zoals amylnitriet (“ poppers”).
Deze geneesmiddelen worden vaak ter verlichting van angina pectoris (of “ pijn op de borst”) gegeven.
Als u deze middelen gebruikt, mag u geen Revatio gebruiken.
Als u ritonavir gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie, mag u geen Revatio gebruiken.
Als u een alfablokker gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk of prostaatproblemen, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u Revatio inneemt.
Inname van Revatio met voedsel en drank Revatio kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
26 Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Revatio inneemt als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Revatio mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Stop met het geven van borstvoeding wanneer u begint met de Revatiobehandeling.
Revatio mag niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven, omdat het niet bekend is of het geneesmiddel overgaat in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Revatio kan duizeligheid veroorzaken en kan het gezichtsvermogen beïnvloeden.
U dient zich ervan bewust te zijn hoe u op het geneesmiddel reageert voordat u gaat autorijden of machines gaat gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Revatio Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
3.
HOE WORDT REVATIO INGENOMEN?
Volg bij inname van Revatio nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is 20 mg driemaal per dag (met tussenpozen van 6 tot 8 uur).
Innemen met of zonder voedsel.
Wat u moet doen als u meer van Revatio heeft ingenomen dan u zou mogen
U mag nooit meer tabletten innemen dan uw arts heeft voorgeschreven.
Als u toch teveel tabletten heeft ingenomen, neem dan contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Revatio in te nemen
Als u vergeet om Revatio in te nemen, neem dan zo snel mogelijk een dosis en ga dan volgens het gebruikelijke tijdschema verder.
Neem nooit een dubbele dosis om zo de vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Revatio
Plotseling stoppen met uw behandeling met Revatio kan ertoe leiden dat uw verschijnselen erger worden.
Stop niet met het innemen van Revatio tenzij uw arts u zegt dit te doen.
Uw arts zal u mogelijk aanraden de dosering over een paar dagen te verminderen alvorens volledig te stoppen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Revatio bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In klinisch onderzoek waren zeer vaak gerapporteerde bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) hoofdpijn, blozen, spijsverteringsstoornissen, diarree en pijn in de armen of benen.
27 Andere vaak gerapporteerde bijwerkingen (waargenomen bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten) waren onder andere: infectie onder de huid, griepachtige symptomen, sinusitis (neusbijholteontsteking), bloedarmoede, vocht vasthouden, slaapproblemen, angst, migraine, tremor (beven), tintelingen, branderig gevoel, verminderd gevoel op de huid, bloeding aan de achterzijde van het oog, verandering van het gezichtsvermogen, wazig zien en lichtovergevoeligheid, effecten op het kleurenzien, oogirritatie, met bloed doorlopen ogen/rode ogen, duizelingen, bronchitis, bloedneus, loopneus, hoesten, verstopte neus, maagontsteking, maagdarmontsteking, zuurbranden, aambeien, opgezwollen buik, droge mond, haarverlies, roodheid van de huid, nachtelijk zweten, spierpijn, rugpijn en verhoogde lichaamstemperatuur.
Andere, minder frequent gemelde bijwerkingen (waargenomen bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 patiënten) zijn: verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog en borstvergroting bij mannen.
Huiduitslag is ook gerapporteerd.
Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gerapporteerd.
Revatio bevat hetzelfde werkzame bestanddeel, sildenafil, als gebruikt in Viagra dat gebruikt wordt voor de behandeling van mannen met erectiestoornissen.
Sildenafil behoort tot een klasse van geneesmiddelen die de fosfodiësterase type 5 (PDE5) remmers wordt genoemd.
Bij gebruik voor de behandeling van erectiestoornissen zijn de volgende bijwerkingen die verband houden met het gezichtsvermogen gerapporteerd met PDE5-remmers, waaronder sildenafil: gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente vermindering of verlies van het gezichtsvermogen in één oog of in beide ogen.
Aanhoudende en soms pijnlijke erecties zijn gerapporteerd na inname van sildenafil.
Als bij u een dergelijke erectie optreedt, die zonder onderbreking langer dan 4 uur duurt, dient u onmiddellijk een arts te raadplegen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U REVATIO?
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Revatio niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30 ° C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Revatio
- Het werkzame bestanddeel is sildenafil.
Iedere tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, calciumwaterstoffosfaat (watervrij), natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), lactosemonohydraat, glyceroltriacetaat.
28 Hoe ziet Revatio er uit en wat is de inhoud van de verpakking Revatio filmomhulde tabletten zijn wit en rond van vorm.
De tabletten zijn aan de ene zijde gemerkt met “ PFIZER” en aan de andere zijde met “ RVT 20”.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 90 tabletten (15 tabletten per blisterstrip).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Pfizer PGM, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrijk.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique / Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑÐºÑÐµÐ¼Ð±ÑÑÐ³ Ð¡ÐÐ Ð, ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Č eská republika Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: + 356 21 22 01 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Ελλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 678 5800
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
29 Ireland Pfizer Healthcare Ireland
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s področ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel:
1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizač ná zlož ka Tel: +421-2-3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40
Κύπρος GEO.
PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel: + 46 (0)8 550 520 00
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiā le Latvijā Tel: +371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu Er zijn ook links naar andere websites over zeldzame ziekten en behandelingen.
30