European Medicines Agency
EMEA/H/C/910
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TESAVEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is TESAVEL?
TESAVEL is een geneesmiddel dat de werkzame stof sitagliptine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van ronde tabletten.
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Januvia.
De fabrikant van Januvia heeft ermee ingestemd dat de wetenschappelijke gegevens met betrekking tot Januvia voor TESAVEL worden gebruikt.
Wanneer wordt TESAVEL voorgeschreven?
TESAVEL wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2 diabetes om de bloedsuikerregulatie te verbeteren.
Het wordt voorgeschreven met dieet en lichaamsbeweging, samen met een of meer antidiabetica: • in combinatie met metformine, bij patiënten voor wie metformine alleen onvoldoende regulerend werkt; • in combinatie met een sulfonylureum bij patiënten voor wie sulfonylureum alleen onvoldoende regulerend werkt en wanneer metformine niet geschikt is; • in combinatie met zowel metformine als een sulfonylureum, indien beide geneesmiddelen de diabetes van de patiënt onvoldoende kunnen reguleren; • in combinatie met een PPAR-gamma-agonist, zoals een thiazolidinedione, bij patiënten die niet voldoende gereguleerd kunnen worden met uitsluitend de PPAR-gamma-agonist.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt TESAVEL gebruikt?
TESAVEL wordt in een dosis van 100 mg eenmaal daags al dan niet met voedsel ingenomen.
De dosering van de andere geneesmiddelen die met TESAVEL worden ingenomen hoeft niet te worden veranderd, behalve indien TESAVEL in combinatie met een sulfonylureum wordt ingenomen.
In dergelijke gevallen mag de dosering van het sulfonylureum worden verlaagd om het risico op hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) te verminderen.
TESAVEL wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matige of ernstige nierproblemen of bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Hoe werkt TESAVEL?
Type 2 diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel (het gehalte aan suiker) onder controle te houden of waarbij het lichaam insuline 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged niet effectief kan gebruiken.
De werkzame stof in TESAVEL, sitagliptine, is een dipeptidylpeptidase- 4-remmer (DPP-4 -remmer).
De werking berust op blokkering van de afbraak van zogeheten incretinehormonen in het lichaam.
Deze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier aan tot de aanmaak van insuline.
Doordat sitagliptine de incretinehormonen in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedsuikerwaarden hoog zijn.
Sitagliptine werkt niet wanneer de bloedsuiker laag is.
Sitagliptine verlaagt ook de hoeveelheid door de lever aangemaakte suiker, doordat het de insulineconcentraties verhoogt en de spiegels van het hormoon glucagon verlaagt.
Samen verlagen deze processen de bloedsuikerspiegels en dragen ze bij aan de regulering van type 2 diabetes.
Hoe is TESAVEL onderzocht?
De werking van TESAVEL werd eerst in het laboratorium getest voordat het bij mensen werd onderzocht.
TESAVEL werd bestudeerd in vijf grote onderzoeken die maximaal een jaar duurden, waarin bijna 4 000 patiënten met type 2 diabetes waren opgenomen bij wie de bloedsuikerspiegels onvoldoende werden gereguleerd.
In vier van de onderzoeken werd TESAVEL vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en werd afzonderlijk (twee onderzoeken met 1 262 patiënten) of als aanvullende behandeling met metformine (bij 702 patiënten) of met de PPAR-gamma-agonist pioglitazon (bij 353 patiënten).
In het vijfde onderzoek werd TESAVEL bij 1 172 patiënten vergeleken met glipizide (een sulfonylureum) als aanvulling van metformine.
In een extra onderzoek (bij 441 patiënten) werd TESAVEL vergeleken met placebo, indien gebruikt als een aanvulling van glimepiride (een ander sulfonylureum) al dan niet met metformine.
In alle onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering in de bloedspiegel van een bepaalde stof, geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c), die een indicatie geeft van de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte.
Welke voordelen bleek TESAVEL tijdens de studies te hebben?
TESAVEL was werkzamer dan placebo bij toepassing alleen of in combinatie met andere middelen tegen diabetes.
In combinatie met metformine was met een dagdosis van 100 mg TESAVEL na 24 weken het HbA1c – gehalte met 0,70% (van 7,90 naar 7,26%) gedaald, tegenover een daling met 0,08% bij de patiënten die placebo als aanvulling kregen.
In combinatie met pioglitazon verlaagde 100 mg TESAVEL de HbA1c-waarden met 0,88% na 24 weken tegenover een daling met 0,18% bij de patiënten die placebo als aanvulling kregen.
In het onderzoek waarin TESAVEL en glipizide als aanvulling op metformine werden vergeleken, was glipizide aanvankelijk werkzamer dan TESAVEL wat betreft de verlaging van de HbA1c-waarden.
Echter, bij patiënten die TESAVEL of glipizide bleven gebruiken, waren de twee geneesmiddelen na een jaar behandeling even werkzaam.
TESAVEL was ook effectiever dan placebo in combinatie met glimepiride (met en zonder metformine).
TESAVEL en glimepiride verlaagden bij patiënten de HbA1c-waarden na 24 weken met 0,3% en met 0,6% bij patiënten die tevens metformine ontvingen naast TESAVEL en glimepiride.
Welke risico’ s houdt het gebruik van TESAVEL in?
De meest voorkomende bijwerking bij het gebruik van TESAVEL in combinatie met andere geneesmiddelen is hypoglykemie.
Dit wordt waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten indien TESAVEL in combinatie met een sulfonylureum wordt ingenomen (al dan niet met metformine) en bij 1 tot 10 op de 100 patiënten indien TESAVEL wordt ingenomen met een PPAR-gamma-agonist.
Indien TESAVEL uitsluitend met metformine wordt ingenomen is de meest voorkomende bijwerking misselijkheid (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van TESAVEL.
TESAVEL mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor sitagliptine of een van de andere bestanddelen.
Waarom is TESAVEL goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van TESAVEL groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met type 2 diabetes ter verbetering van de glykemische controle in combinatie met metformine en/of sulfonylureum of een PPAR-gamma-agonist, wanneer dieet en lichaamsbeweging plus de andere
©EMEA 2008
2/3
geneesmiddelen onvoldoende controle van de bloedsuikerspiegel bieden.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van TESAVEL.
Overige informatie over TESAVEL:
De Europese Commissie heeft op 10 januari 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van TESAVEL verleend aan Merck Sharp & Dohme Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor TESAVEL.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.
©EMEA 2008
3/3
EMEA Procedure nummer Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EMEA/H/C/910/01 TESAVEL 25 mg EMEA/H/C/910/02 TESAVEL 25 mg EMEA/H/C/910/03 TESAVEL 25 mg EMEA/H/C/910/04 TESAVEL 25 mg EMEA/H/C/910/05 TESAVEL 25 mg EMEA/H/C/910/06 TESAVEL 25 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
14 28 56 84 98 50 x 1
EMEA/H/C/910/07 TESAVEL 50 mg EMEA/H/C/910/08 TESAVEL 50 mg EMEA/H/C/910/09 TESAVEL 50 mg EMEA/H/C/910/10 TESAVEL 50 mg EMEA/H/C/910/11 TESAVEL 50 mg EMEA/H/C/910/12 TESAVEL 50 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
14 28 56 84 98 50 x 1
EMEA/H/C/910/13 TESAVEL 100 mg EMEA/H/C/910/14 TESAVEL 100 mg EMEA/H/C/910/15 TESAVEL 100 mg EMEA/H/C/910/16 TESAVEL 100 mg EMEA/H/C/910/17 TESAVEL 100 mg EMEA/H/C/910/18 TESAVEL 100 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu) Geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/alu)
14 28 56 84 98 50 x 1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 25 mg sitagliptine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Ronde, roze filmomhulde tablet met aan één zijde "221".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij patiënten met type 2-diabetes mellitus is TESAVEL geïndiceerd voor:
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPAR -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is TESAVEL geïndiceerd:
• in combinatie met de PPAR -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPAR - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van TESAVEL is 100 mg 1 dd.
De dosering van metformine of de PPAR -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend.
Als TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geïnduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
2 Als een dosis TESAVEL wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt.
Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.
TESAVEL kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 50 ml/min) hoeft de dosering van TESAVEL niet te worden aangepast.
De ervaring met klinisch onderzoek naar TESAVEL bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie is beperkt.
Daarom wordt gebruik van TESAVEL in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
TESAVEL is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiënten 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht.
Kinderen TESAVEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen TESAVEL mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen In klinisch onderzoek met TESAVEL als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiënten die placebo kregen.
Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8).
Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2).
Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Nierinsufficiëntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie niet met TESAVEL behandeld te worden (zie rubriek 5.2).
3 Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met TESAVEL behandelde patiënten.
Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling met TESAVEL, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan het gebruik van TESAVEL, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en start een alternatieve behandeling voor de diabetes (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:
Metformine:
Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes.
Cyclosporine:
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Daarom worden er met andere remmers van p-glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Digoxine:
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg TESAVEL gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
Maar patiënten met een risico op
4 digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van TESAVEL bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag TESAVEL niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden.
TESAVEL mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiënten behandeld met TESAVEL 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPAR -preparaat.
In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen.
Bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met het controlemiddel werden behandeld.
Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiënten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, < 1/10); soms (1/1.000, < 1/100); zelden (1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1.
De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met Sitagliptine met metformine1 een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3
Sitagliptine met een PPAR agonist (pioglitazon)4
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypoglykemie *
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Zenuwstelsel- aandoeningen
5 Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met Sitagliptine met metformine1 een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3
Sitagliptine met een PPAR agonist (pioglitazon)4
Slaperigheid
Soms
Maagdarmstelsel -aandoeningen
Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik
Soms Vaak Soms
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen Perifeer oedeem
Vaak
Onderzoeken Verlaagd bloedglucose *
Soms
Tijdens klinisch onderzoek met TESAVEL als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypoglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiënten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%.
3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
6 4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiënten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%.
Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij patiënten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid.
Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiënten die met TESAVEL werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis.
Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiënten die met TESAVEL werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met TESAVEL > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / µl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
Er zijn bij behandeling met TESAVEL geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Postmarketingervaring:
Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria, en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
7 Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01.
TESAVEL behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmers genoemd worden.
De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen.
Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd.
De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase.
Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bètacellen in de pancreas.
Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bètacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren.
Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op.
Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas.
Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen.
De effecten van GLP-1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen.
Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt.
Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet.
De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten.
Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd.
Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze.
Bij patiënten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties.
Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiënten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken.
Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9.
In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2).
Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van TESAVEL in monotherapie.
Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo.
Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bètacelfunctie, waaronder HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bètacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal
8 tolerence test.
De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met TESAVEL behandelde patiënten was vergelijkbaar met placebo.
In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiënten die placebo kregen.
In een onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo.
Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiënten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2).
Het aantal patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiënten te bevestigen.
Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo.
In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine.
De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht.
In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieën een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde.
De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 2:
HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies *
Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in
(%) in week 24†
HbA1c (%)
week 24†
(95 %-BI)
Monotherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 -0,6‡ dd§ (N= 193) Sitagliptine 100 mg 1
8,0
-0,5
(-0,8, -0,4) -0,8‡
dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,0
-0,6
(-1,0, -0,6) -0,7‡
eerder ingesteld metformine (N=453)
8,0
-0,7
(-0,8, -0,5)
9 Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in
(%) in week 24†
HbA1c (%)
week 24†
(95 %-BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan -0,7‡ eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,1
-0,9
(-0,9, -0,5) -0,6‡
eerder ingesteld glimepiride (N=102) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,4
-0,3
(-0,8, -0,3)
eerder ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling 2 dd:
Sitagliptine 50
8,3
-0,6
-0,9‡ (-1,1, -0,7) -1,6‡
mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling 2 dd:
Sitagliptine 50
8,8
-1,4
(-1,8, -1,3) -2,1‡
mg + metformine 1000 mg (N=178)
8,8
-1,9
(-2,3, -1,8)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). † Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. ‡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. § HbA1c (%) in week 18.
In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van TESAVEL 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c.
De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van 5 mg/dag nodig had.
Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg).
In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter.
De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
10 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 µM• u, de Cmax was 950 nM.
De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%.
Omdat toediening van TESAVEL met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan TESAVEL met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe.
Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe).
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter.
De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden.
6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma.
Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden.
De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur.
Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal.
De renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt.
Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine.
De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld.
Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine.
Maar cyclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters.
In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport.
In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
11 Nierinsufficiëntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende mates van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiënten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
TESAVEL wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiënten te beperkt is (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 9) hoeft de dosering TESAVEL niet te worden aangepast.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9).
Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiëntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met TESAVEL verricht.
Andere kenmerken van patiënten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast.
Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen.
Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig.
De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling.
Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens.
Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau.
12 Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld.
Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen.
Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen.
Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis.
Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens.
Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens.
Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens.
Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat
Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
13 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/435/001 EU/1/07/435/002 EU/1/07/435/003 EU/1/07/435/004 EU/1/07/435/005 EU/1/07/435/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10 januari 2008.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 50 mg sitagliptine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Ronde, lichtbeige filmomhulde tablet met aan één zijde "112”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij patiënten met type 2-diabetes mellitus is TESAVEL geïndiceerd voor:
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPAR -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is TESAVEL geïndiceerd:
• in combinatie met de PPAR -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPAR - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van TESAVEL is 100 mg 1 dd.
De dosering van metformine of de PPAR -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend.
Als TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geïnduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
15 Als een dosis TESAVEL wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt.
Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.
TESAVEL kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 50 ml/min) hoeft de dosering van TESAVEL niet te worden aangepast.
De ervaring met klinisch onderzoek naar TESAVEL bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie is beperkt.
Daarom wordt gebruik van TESAVEL in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
TESAVEL is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiënten 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht.
Kinderen TESAVEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen TESAVEL mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen In klinisch onderzoek met TESAVEL als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiënten die placebo kregen.
Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8).
Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2).
Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Nierinsufficiëntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie niet met TESAVEL behandeld te worden (zie rubriek 5.2).
16 Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met TESAVEL behandelde patiënten.
Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling met TESAVEL, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan het gebruik van TESAVEL, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en start een alternatieve behandeling voor de diabetes (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:
Metformine:
Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes.
Cyclosporine:
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Daarom worden er met andere remmers van p-glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Digoxine:
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg TESAVEL gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
Maar patiënten met een risico op
17 digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van TESAVEL bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag TESAVEL niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden.
TESAVEL mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiënten behandeld met TESAVEL 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPAR -preparaat.
In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen.
Bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met het controlemiddel werden behandeld.
Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiënten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, < 1/10); soms (1/1.000, < 1/100); zelden (1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1.
De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met Sitagliptine met metformine1 een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3
Sitagliptine met een PPAR agonist (pioglitazon)4
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypoglykemie *
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Zenuwstelsel- aandoeningen
18 Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met Sitagliptine met metformine1 een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3
Sitagliptine met een PPAR agonist (pioglitazon)4
Slaperigheid
Soms
Maagdarmstelsel -aandoeningen
Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik
Soms Vaak Soms
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen Perifeer oedeem
Vaak
Onderzoeken Verlaagd bloedglucose *
Soms
Tijdens klinisch onderzoek met TESAVEL als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypoglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiënten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%.
3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
19 4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiënten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%.
Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij patiënten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid.
Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiënten die met TESAVEL werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis.
Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiënten die met TESAVEL werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met TESAVEL > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / µl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
Er zijn bij behandeling met TESAVEL geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Postmarketingervaring:
Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria, en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
20 Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01.
TESAVEL behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmers genoemd worden.
De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen.
Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd.
De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase.
Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bètacellen in de pancreas.
Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bètacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren.
Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op.
Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas.
Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen.
De effecten van GLP-1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen.
Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt.
Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet.
De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten.
Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd.
Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze.
Bij patiënten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties.
Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiënten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken.
Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9.
In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2).
Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van TESAVEL in monotherapie.
Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo.
Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bètacelfunctie, waaronder HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bètacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal
21 tolerence test.
De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met TESAVEL behandelde patiënten was vergelijkbaar met placebo.
In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiënten die placebo kregen.
In een onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo.
Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiënten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2).
Het aantal patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiënten te bevestigen.
Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo.
In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine.
De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht.
In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieën een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde.
De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 2:
HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies *
Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in
(%) in week 24†
HbA1c (%)
week 24†
(95 %-BI)
Monotherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 -0,6‡ dd§ (N= 193) Sitagliptine 100 mg 1
8,0
-0,5
(-0,8, -0,4) -0,8‡
dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,0
-0,6
(-1,0, -0,6) -0,7‡
eerder ingesteld metformine (N=453)
8,0
-0,7
(-0,8, -0,5)
22 Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in
(%) in week 24†
HbA1c (%)
week 24†
(95 %-BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan -0,7‡ eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,1
-0,9
(-0,9, -0,5) -0,6‡
eerder ingesteld glimepiride (N=102) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,4
-0,3
(-0,8, -0,3)
eerder ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling 2 dd:
Sitagliptine 50
8,3
-0,6
-0,9‡ (-1,1, -0,7) -1,6‡
mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling 2 dd:
Sitagliptine 50
8,8
-1,4
(-1,8, -1,3) -2,1‡
mg + metformine 1000 mg (N=178)
8,8
-1,9
(-2,3, -1,8)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). † Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. ‡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. § HbA1c (%) in week 18.
In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van TESAVEL 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c.
De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van 5 mg/dag nodig had.
Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg).
In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter.
De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
23 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 µM• u, de Cmax was 950 nM.
De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%.
Omdat toediening van TESAVEL met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan TESAVEL met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe.
Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe).
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter.
De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden.
6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma.
Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden.
De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur.
Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal.
De renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt.
Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine.
De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld.
Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine.
Maar cyclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters.
In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport.
In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
24 Nierinsufficiëntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende mates van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiënten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
TESAVEL wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiënten te beperkt is (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 9) hoeft de dosering TESAVEL niet te worden aangepast.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9).
Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiëntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met TESAVEL verricht.
Andere kenmerken van patiënten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast.
Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen.
Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig.
De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling.
Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens.
Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau.
25 Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld.
Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen.
Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen.
Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis.
Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens.
Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens.
Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens.
Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat
Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
26 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/435/007 EU/1/07/435/008 EU/1/07/435/009 EU/1/07/435/010 EU/1/07/435/011 EU/1/07/435/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10 januari 2008.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 100 mg sitagliptine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Ronde, beige filmomhulde tablet met aan één zijde "277".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij patiënten met type 2-diabetes mellitus is TESAVEL geïndiceerd voor:
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus alleen metformine de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat als met dieet en lichaamsbeweging plus de maximale verdragen dosis van alleen een sulfonylureumderivaat de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht en als metformine ongeschikt is omdat het gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt.
• verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus behandeling met deze beide middelen de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie gebruik van een PPAR -agonist (d.w.z. een thiazolidinedion) gepast is, is TESAVEL geïndiceerd:
• in combinatie met de PPAR -agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPAR - agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van TESAVEL is 100 mg 1 dd.
De dosering van metformine of de PPAR -agonist moet onveranderd blijven en sitagliptine moet gelijktijdig worden toegediend.
Als TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt gebruikt, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureumderivaat geïnduceerde hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Als een dosis TESAVEL wordt overgeslagen, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt.
Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.
28 TESAVEL kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 50 ml/min) hoeft de dosering van TESAVEL niet te worden aangepast.
De ervaring met klinisch onderzoek naar TESAVEL bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie is beperkt.
Daarom wordt gebruik van TESAVEL in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
TESAVEL is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar bij patiënten 75 jaar; met deze groep moet voorzichtigheid worden betracht.
Kinderen TESAVEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen TESAVEL mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie bij gebruik in combinatie met andere antihyperglykemische middelen In klinisch onderzoek met TESAVEL als monotherapie en als onderdeel van combinatietherapie met middelen waarvan niet bekend is dat deze hypoglykemie veroorzaken (zoals metformine of pioglitazon), was de gemelde frequentie van hypoglykemie met sitagliptine ongeveer gelijk aan die bij patiënten die placebo kregen.
Als sitagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo (zie rubriek 4.8).
Daarom kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.2).
Gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Nierinsufficiëntie Omdat de ervaring beperkt is, dienen patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie niet met TESAVEL behandeld te worden (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met TESAVEL behandelde patiënten.
Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling met TESAVEL, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan het gebruik van TESAVEL, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en start een alternatieve behandeling voor de diabetes (zie rubriek 4.8).
29 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens maken aannemelijk dat sitagliptine weinig gevoelig is voor klinisch significante interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:
Metformine:
Gelijktijdige toediening van meerdere tweemaaldaagse doses van 1000 mg metformine met 50 mg sitagliptine gaf geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes.
Cyclosporine:
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Daarom worden er met andere remmers van p-glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Digoxine:
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg TESAVEL gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
Maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
30 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van TESAVEL bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Vanwege het gebrek aan gegevens bij de mens mag TESAVEL niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Borstvoeding Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd sitagliptine in de moedermelk uitgescheiden.
TESAVEL mag niet tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
4.8 Bijwerkingen
In 9 grootschalige klinische onderzoeken die tot 2 jaar duurden zijn meer dan 2700 patiënten behandeld met TESAVEL 100 mg 1 dd alleen of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of een PPAR -preparaat.
In deze studies was de frequentie van stopzettingen wegens bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen 0,8% met 100 mg/dag en 1,5% met andere behandelingen.
Bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld, werden geen bijwerkingen gemeld die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met het controlemiddel werden behandeld.
Bijwerkingen die geneesmiddelgerelateerd werden geacht bij met sitagliptine behandelde patiënten en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die met placebo werden behandeld, staan hieronder (Tabel 1) per systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, < 1/10); soms (1/1.000, < 1/100); zelden (1/10.000, < 1/1.000); en zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1.
De frequentie van bijwerkingen in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine met Sitagliptine met metformine1 een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3
Sitagliptine met een PPAR agonist (pioglitazon)4
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypoglykemie *
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Zenuwstelsel- aandoeningen Slaperigheid
Soms
31 Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Maagdarmstelsel -aandoeningen
Sitagliptine met Sitagliptine met metformine1 een sulfonyl- ureumderivaat2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureum- derivaat3
Sitagliptine met een PPAR agonist (pioglitazon)4
Diarree Misselijkheid Winderigheid Constipatie Pijn in de bovenbuik
Soms Vaak Soms
Vaak
Vaak
Algemene aandoeningen
Perifeer oedeem
Vaak
Onderzoeken Verlaagd Soms bloedglucose * Tijdens klinisch onderzoek met TESAVEL als monotherapie en sitagliptine als onderdeel van combinatietherapie met metformine of pioglitazon was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypoglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/metformine versus behandeling met placebo/metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine/metformine behandelde patiënten versus sulfonylureum/metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine/metformine met een sulfonylureumderivaat/metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine/glimepiride werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo/glimepiride 11,3% respectievelijk 6,6%.
3 In dit 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd in combinatie met glimepiride en metformine was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die met sitagliptine in combinatie met glimepiride/metformine werden behandeld in vergelijking met behandeling met placebo in combinatie met glimepiride/metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
32 4 In dit 24-weeks onderzoek met de combinatie van sitagliptine 100 mg 1 dd en pioglitazon was de incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine/pioglitazon versus patiënten die werden behandeld met placebo/pioglitazon 9,1% respectievelijk 9,0%.
Daarnaast waren in monotherapiestudies die tot 24 weken duurden met sitagliptine 100 mg 1 dd alleen versus placebo de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij patiënten die placebo kregen: hoofdpijn, hypoglykemie, verstopping en duizeligheid.
Naast de bovengenoemde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren bijwerkingen die ongeacht causaal verband met de medicatie werden gemeld en die optraden bij minstens 5% en vaker bij patiënten die met TESAVEL werden behandeld, onder meer bovensteluchtweginfectie en nasofaryngitis.
Overige bijwerkingen die werden gemeld ongeacht causaal verband met medicatie die vaker optraden bij patiënten die met TESAVEL werden behandeld (niet tot 5%, maar met een incidentie die met TESAVEL > 0,5% hoger was dan die in de controlegroep) waren artrose en pijn in extremiteiten.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld baseline-WBC ongeveer 6600 cellen / µl) waargenomen als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
Er zijn bij behandeling met TESAVEL geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Postmarketingervaring:
Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria, en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van
33 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
DPP-4-remmer, ATC-code:A10BH01.
TESAVEL behoort tot een klasse orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmers genoemd worden.
De verbetering in glykemische controle die met dit middel wordt waargenomen, wordt mogelijk gemedieerd door verhoging van de concentratie actieve incretinehormonen.
Incretinehormonen, waaronder glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) en glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd.
De incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van de glucosehomeostase.
Als de bloedglucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn, verhogen GLP-1 en GIP door intracellulaire signalen waarbij cyclisch AMP een rol speelt, de vorming en afgifte van insuline uit de bètacellen in de pancreas.
Behandeling met GLP-1 of met DPP-4-remmers in diermodellen van type 2-diabetes blijkt de reactiviteit van bètacellen op glucose te verbeteren en de biosynthese en afgifte van insuline te stimuleren.
Bij een hogere insulineconcentratie nemen de weefsels meer glucose op.
Daarnaast verlaagt GLP-1 de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas.
Lagere glucagonconcentraties, samen met hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor de glucoseconcentraties in het bloed afnemen.
De effecten van GLP-1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, zodat bij lage glucoseconcentraties in het bloed er geen stimulering van de insulineafgifte en onderdrukking van de glucagonuitscheiding door GLP-1 wordt waargenomen.
Voor zowel GLP-1 als GIP wordt de stimulering van de insulineafgifte versterkt als het glucose boven normale concentraties komt.
Daarnaast verstoort GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet.
De activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel hydrolyseert in onwerkzame producten.
Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd.
Door de concentraties actieve incretines te laten stijgen, verhoogt sitagliptine de insulineafgifte en vermindert het de glucagonconcentraties op glucoseafhankelijke wijze.
Bij patiënten met type 2-diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en glucagonconcentraties tot een lager hemoglobine A1c (HbA1c) en lagere nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties.
Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine is anders dan het mechanisme van de sulfonylureumderivaten, die ook de insulineafgifte verhogen als het glucose laag is en wat bij patiënten met type 2-diabetes en bij gezonde proefpersonen hypoglykemie kan veroorzaken.
Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en geeft bij therapeutische concentraties geen remming van de nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9.
In zijn algemeenheid verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie als het werd gegeven als monotherapie, in combinatie met metformine (aanvangs- of add-on-therapie), in combinatie met een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), en in combinatie met een thiazolidinedion, zoals vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie Tabel 2).
Er zijn 2 onderzoeken verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van TESAVEL in monotherapie.
Behandeling met sitagliptine 100 mg 1 dd als monotherapie gaf in twee studies, een van 18 en een van 24 weken, significante verbeteringen van het HbA1c, nuchter plasmaglucose (FPG), en glucose 2 uur postprandiaal (2-uurs-PPG) in vergelijking met placebo.
Een verbetering werd waargenomen van de surrogaatmarkers van de bètacelfunctie, waaronder HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), pro-insuline/insulineratio, en parameters van de bètacelreactiviteit uit de frequently-sampled meal tolerence test.
De waargenomen incidentie van hypoglykemie bij met TESAVEL behandelde
34 patiënten was vergelijkbaar met placebo.
In beide studies nam het lichaamsgewicht bij behandeling met sitagliptine niet toe vergeleken met de uitgangswaarde versus een geringe verlaging bij patiënten die placebo kregen.
In een onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes en chronische nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) werden de veiligheid en verdraagbaarheid van verminderde doses sitagliptine onderzocht en waren deze over het algemeen vergelijkbaar met placebo.
Daarnaast waren de verlagingen van het HbA1c en FPG met sitagliptine in vergelijking met placebo ongeveer vergelijkbaar met die welke in andere monotherapiestudies bij patiënten met een normale nierfunctie zijn waargenomen (zie rubriek 5.2).
Het aantal patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie was te laag om veilig gebruik van sitagliptine bij deze patiënten te bevestigen.
Sitagliptine 100 mg 1 dd gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie versus placebo in twee 24-weekse studies met sitagliptine als add-on-therapie, een in combinatie met metformine en een in combinatie met pioglitazon.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo.
In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie Er is een 24-weeks placebogecontroleerd onderzoek opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) te beoordelen als het wordt toegevoegd aan alleen glimepiride of glimepiride in combinatie met metformine.
De toevoeging van sitagliptine aan hetzij glimepiride alleen of aan glimepiride en metformine gaf significante verbeteringen van de bloedglucoseregulatie.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden in vergelijking met hen die placebo kregen een bescheiden verhoging van het lichaamsgewicht.
In een 24-weeks placebogecontroleerd factorieel onderzoek van een aanvangsbehandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) in vergelijking met beide monotherapieën een significante verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde.
De incidentie van hypoglykemie was voor de behandelingsgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 2:
HbA1c-resultaten in placebogecontroleerde monotherapie- en combinatietherapie- studies *
Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in
(%) in week 24†
HbA1c (%)
week 24†
(95 %-BI)
Monotherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 -0,6‡ dd§ (N= 193) Sitagliptine 100 mg 1
8,0
-0,5
(-0,8, -0,4) -0,8‡
dd (N= 229) Combinatietherapiestudies Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,0
-0,6
(-1,0, -0,6) -0,7‡
eerder ingesteld metformine (N=453)
8,0
-0,7
(-0,8, -0,5)
35 Voor placebo gecorrigeerde
Gem.
Gem. verandering t.o.v.
gem. verandering in HbA1c
Studie
baseline-
baseline-HbA1c (%) in
(%) in week 24†
HbA1c (%)
week 24†
(95 %-BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan -0,7‡ eerder ingesteld pioglitazon (N=163) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,1
-0,9
(-0,9, -0,5) -0,6‡
eerder ingesteld glimepiride (N=102) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan
8,4
-0,3
(-0,8, -0,3)
eerder ingesteld glimepiride + metformine (N=115) Aanvangsbehandeling 2 dd:
Sitagliptine 50
8,3
-0,6
-0,9‡ (-1,1, -0,7) -1,6‡
mg + metformine 500 mg (N=183) Aanvangsbehandeling 2 dd:
Sitagliptine 50
8,8
-1,4
(-1,8, -1,3) -2,1‡
mg + metformine 1000 mg (N=178)
8,8
-1,9
(-2,3, -1,8)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). † Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. ‡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling. § HbA1c (%) in week 18.
In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van TESAVEL 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c.
De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van 5 mg/dag nodig had.
Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht versus een significante gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (-1,5 vs. + 1,1 kg).
In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doelmatigheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter.
De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
36 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 µM• u, de Cmax was 950 nM.
De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%.
Omdat toediening van TESAVEL met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan TESAVEL met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe.
Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe).
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter.
De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden.
6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma.
Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isozymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden.
De klaarblijkelijke terminale T1/2 na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur.
Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal.
De renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt.
Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine.
De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld.
Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine.
Maar cyclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters.
In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport.
In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
37 Nierinsufficiëntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende mates van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiënten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
TESAVEL wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiënten te beperkt is (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 9) hoeft de dosering TESAVEL niet te worden aangepast.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9).
Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiëntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met TESAVEL verricht.
Andere kenmerken van patiënten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast.
Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen.
Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig.
De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling.
Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens.
Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau.
38 Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld.
Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen.
Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen.
Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis.
Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen- effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens.
Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens.
Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens.
Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet: microkristallijne cellulose (E460) calciumwaterstoffosfaat, watervrij (E341) natriumcroscarmellose (E468) magnesiumstearaat (E470b) natriumstearylfumaraat
Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaandioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
39 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleveringsverpakking)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/435/013 EU/1/07/435/014 EU/1/07/435/015 EU/1/07/435/016 EU/1/07/435/017 EU/1/07/435/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
10 januari 2008.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
40 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de houder van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia 21 IT-27100 Pavia Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 2 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende versies.
Risicobeheersplan De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.1. van het risicobeheersplan (Risk Management Plan – RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend • Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal • Als de EMEA daarom verzoekt
42 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43 A.
ETIKETTERING
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking voor TESAVEL 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 25 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 25 mg sitagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/435/001 EU/1/07/435/002 EU/1/07/435/003 EU/1/07/435/004 EU/1/07/435/005 EU/1/07/435/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
TESAVEL 25 mg
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor TESAVEL 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 25 mg tabletten Sitagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking voor TESAVEL 50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 50 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 50 mg sitagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
48 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/435/007 EU/1/07/435/008 EU/1/07/435/009 EU/1/07/435/010 EU/1/07/435/011 EU/1/07/435/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
TESAVEL 50 mg
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor TESAVEL 50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 50 mg tabletten Sitagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking voor TESAVEL 100 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 100 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat equivalent aan 100 mg sitagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 50 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
51 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/435/013 EU/1/07/435/014 EU/1/07/435/015 EU/1/07/435/016 EU/1/07/435/017 EU/1/07/435/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
TESAVEL 100 mg
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor TESAVEL 100 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TESAVEL 100 mg tabletten Sitagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
53 B.
BIJSLUITER
54 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
TESAVEL 25 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is TESAVEL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u TESAVEL gebruikt 3.
Hoe wordt TESAVEL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u TESAVEL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TESAVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
TESAVEL behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd.
Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiënten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte).
Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
TESAVEL helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt.
Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is.
Maar als TESAVEL wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden.
Uw arts heeft TESAVEL voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt.
TESAVEL wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging.
Uw arts schrijft TESAVEL voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten.
Uw lichaam kan ook te veel suiker maken.
Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op.
Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TESAVEL GEBRUIKT
Gebruik TESAVEL niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor één van de andere bestanddelen
van TESAVEL.
55 Wees extra voorzichtig met TESAVEL Als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden:
- type 1-diabetes
- diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel
gewichtsverlies, misselijkheid of braken)
- nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad.
Als u
problemen met de nieren heeft, is TESAVEL mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u
- een allergische reactie op TESAVEL.
Als u naast TESAVEL een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt.
Gebruik met andere geneesmiddelen TESAVEL kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen.
Gebruik van TESAVEL met voedsel en drank U kunt TESAVEL met of zonder voedsel en drank innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij TESAVEL innemen.U mag TESAVEL niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Het is onbekend of TESAVEL bij de mens in de moedermelk komt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u TESAVEL niet gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal TESAVEL uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen.
Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
3.
HOE WORDT TESAVEL GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van TESAVEL nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosis is:
- 1 filmomhulde tablet 100 mg
- 1x per dag
- via de mond.
Uw arts zal TESAVEL samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen.
Blijf TESAVEL gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft.
Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken.
Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u TESAVEL gebruikt.
Wat u moet doen als u meer van TESAVEL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis TESAVEL inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
56 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten TESAVEL in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis TESAVEL in.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan TESAVEL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiënten)
Sommige patiënten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid.
Sommige patiënten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose en winderigheid.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van TESAVEL en pioglitazon zwelling van de voet gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon).
Sommige patiënten hebben bij gebruik van alleen TESAVEL de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van TESAVEL de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn.
Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van TESAVEL en bel direct uw arts.
Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
57 5.
HOE BEWAART U TESAVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik TESAVEL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat TESAVEL
- Het werkzame bestanddeel is sitagliptine.
Elke filmomhulde tablet bevat
sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 25 mg sitagliptine.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat,
watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat.
De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet TESAVEL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ronde, roze filmomhulde tabletten met aan één zijde "221".
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21 27100 - Pavia Italië
58 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2397 6000 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@msd.dk
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
E Polska BIANE
.
MSD Polska Sp.z o.o.
: +3 0210 80091 11
Tel.: +48 22 549 51 00
Mailbox@vianex.gr
msdpolska@merck.com
España Laboratorios Almirall, S.A.
Tel: +34 93 291 30 00 comercial@almirall.es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
59 Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
talia Addenda Pharma S.r.l.
Tel.: +39 06 9139303 info@addenda.it
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddels is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
60 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
TESAVEL 50 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is TESAVEL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u TESAVEL gebruikt 3.
Hoe wordt TESAVEL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u TESAVEL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TESAVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
TESAVEL behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd.
Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiënten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte).
Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
TESAVEL helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt.
Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is.
Maar als TESAVEL wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden.
Uw arts heeft TESAVEL voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt.
TESAVEL wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging.
Uw arts schrijft TESAVEL voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten.
Uw lichaam kan ook te veel suiker maken.
Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op.
Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TESAVEL GEBRUIKT
Gebruik TESAVEL niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor één van de andere bestanddelen
van TESAVEL.
61 Wees extra voorzichtig met TESAVEL Als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden:
- type 1-diabetes
- diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel
gewichtsverlies, misselijkheid of braken)
- nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad.
Als u
problemen met de nieren heeft, is TESAVEL mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u
- een allergische reactie op TESAVEL.
Als u naast TESAVEL een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt.
Gebruik met andere geneesmiddelen TESAVEL kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen.
Gebruik van TESAVEL met voedsel en drank U kunt TESAVEL met of zonder voedsel en drank innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij TESAVEL innemen.U mag TESAVEL niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Het is onbekend of TESAVEL bij de mens in de moedermelk komt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u TESAVEL niet gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal TESAVEL uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen.
Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
3.
HOE WORDT TESAVEL GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van TESAVEL nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosis is:
- 1 filmomhulde tablet 100 mg
- 1x per dag
- via de mond.
Uw arts zal TESAVEL samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen.
Blijf TESAVEL gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft.
Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken.
Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u TESAVEL gebruikt.
Wat u moet doen als u meer van TESAVEL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis TESAVEL inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
62 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten TESAVEL in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis TESAVEL in.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan TESAVEL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiënten)
Sommige patiënten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid.
Sommige patiënten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose en winderigheid.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van TESAVEL en pioglitazon zwelling van de voet gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon).
Sommige patiënten hebben bij gebruik van alleen TESAVEL de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van TESAVEL de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn.
Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van TESAVEL en bel direct uw arts.
Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
63 5.
HOE BEWAART U TESAVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik TESAVEL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat TESAVEL
- Het werkzame bestanddeel is sitagliptine.
Elke filmomhulde tablet bevat
sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 50 mg sitagliptine.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat,
watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat.
De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet TESAVEL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ronde, licht beige filmomhulde tabletten met aan één zijde "112".
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21 27100 - Pavia Italië
64 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2397 6000 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@msd.dk
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
E Polska BIANE
.
MSD Polska Sp.z o.o.
: +3 0210 80091 11
Tel.: +48 22 549 51 00
Mailbox@vianex.gr
msdpolska@merck.com
España Laboratorios Almirall, S.A.
Tel: +34 93 291 30 00 comercial@almirall.es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
65 Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
talia Addenda Pharma S.r.l.
Tel.: +39 06 9139303 info@addenda.it
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddels is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
TESAVEL 100 mg filmomhulde tabletten Sitagliptine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is TESAVEL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u TESAVEL gebruikt 3.
Hoe wordt TESAVEL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u TESAVEL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TESAVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
TESAVEL behoort tot een klasse geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen en die DPP-4- remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd.
Deze geneesmiddelen verlagen de bloedglucose bij patiënten met type 2-diabetes mellitus (suikerziekte).
Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
TESAVEL helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt.
Het zal waarschijnlijk geen te lage bloedglucose veroorzaken, want het werkt niet als uw bloedglucose al laag is.
Maar als TESAVEL wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lage bloedglucose optreden.
Uw arts heeft TESAVEL voorgeschreven om uw bloedglucose te verlagen; uw bloedglucose is te hoog omdat u aan type 2-diabetes lijdt.
TESAVEL wordt gebruikt in combinatie met bepaalde andere medicijnen die de bloedglucose verlagen, die u al voor uw diabetes gebruikt samen met een dieet en schema voor lichaamsbeweging.
Uw arts schrijft TESAVEL voor als aanvullend medicijn om uw bloedglucose onder controle te krijgen.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten.
Uw lichaam kan ook te veel suiker maken.
Als dat gebeurt, hoopt deze glucose zich in het bloed op.
Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TESAVEL GEBRUIKT
Gebruik TESAVEL niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of voor één van de andere bestanddelen
van TESAVEL.
67 Wees extra voorzichtig met TESAVEL Als u één van de volgende aandoeningen heeft of heeft gehad, moet u dat uw arts melden:
- type 1-diabetes
- diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedglucose, snel
gewichtsverlies, misselijkheid of braken)
- nierproblemen, of alle andere problemen die u met uw gezondheid heeft of heeft gehad.
Als u
problemen met de nieren heeft, is TESAVEL mogelijk niet het juiste geneesmiddel voor u
- een allergische reactie op TESAVEL.
Als u naast TESAVEL een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een lage bloedglucose krijgen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlaagt.
Gebruik met andere geneesmiddelen TESAVEL kan met de meeste geneesmiddelen worden gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt voor geneesmiddelen die u op of zonder voorschrift kunt krijgen, en kruidensupplementen.
Gebruik van TESAVEL met voedsel en drank U kunt TESAVEL met of zonder voedsel en drank innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij TESAVEL innemen.U mag TESAVEL niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Het is onbekend of TESAVEL bij de mens in de moedermelk komt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u TESAVEL niet gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Naar verwachting zal TESAVEL uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen niet verminderen.
Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
3.
HOE WORDT TESAVEL GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van TESAVEL nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosis is:
- 1 filmomhulde tablet 100 mg
- 1x per dag
- via de mond.
Uw arts zal TESAVEL samen voorschrijven met bepaalde andere geneesmiddelen die de bloedglucose verlagen.
Blijf TESAVEL gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft.
Dieet en lichaamsbeweging kunnen uw lichaam helpen de bloedglucose beter te gebruiken.
Het is belangrijk om de adviezen van de arts voor dieet, lichaamsbeweging en gewichtsverlies op te volgen zolang als u TESAVEL gebruikt.
Wat u moet doen als u meer van TESAVEL heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis TESAVEL inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
68 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten TESAVEL in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis TESAVEL in.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan TESAVEL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten) Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar meer dan 1 op de 1000 patiënten)
Sommige patiënten hebben bij toevoeging van sitagliptine aan metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid.
Sommige patiënten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping
Sommige patiënten hebben bij gebruik van TESAVEL en pioglitazon de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose en winderigheid.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van TESAVEL en pioglitazon zwelling van de voet gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met sitagliptine en elk glitazonpreparaat (bv. rosiglitazon).
Sommige patiënten hebben bij gebruik van alleen TESAVEL de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping.
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van TESAVEL de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn.
Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van TESAVEL en bel direct uw arts.
Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
69 5.
HOE BEWAART U TESAVEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik TESAVEL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat TESAVEL
- Het werkzame bestanddeel is sitagliptine.
Elke filmomhulde tablet bevat
sitagliptinefosfaatmonohydraat, equivalent aan 100 mg sitagliptine.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat,
watervrij (E341), natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) en natriumstearylfumaraat.
De omhulling van de tablet bevat: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet TESAVEL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ronde, beige filmomhulde tabletten met aan één zijde "277".
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten en 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21 27100 - Pavia Italië
70 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2397 6000 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@msd.dk
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
E Polska BIANE
.
MSD Polska Sp.z o.o.
: +3 0210 80091 11
Tel.: +48 22 549 51 00
Mailbox@vianex.gr
msdpolska@merck.com
España Laboratorios Almirall, S.A.
Tel: +34 93 291 30 00 comercial@almirall.es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
71 Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
talia Addenda Pharma S.r.l.
Tel.: +39 06 9139303 info@addenda.it
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddels is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
72