European Medicines Agency
EMEA/H/C/713
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
SEBIVO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Sebivo?
Sebivo is een geneesmiddel met als werkzame stof telbivudine.
Het is verkrijgbaar in de vorm van gele, ovale tabletten (600 mg) en als drank (20 mg/ml).
Wanneer wordt Sebivo voorgeschreven?
Sebivo wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B (een leverziekte veroorzaakt door een infectie met het hepatitis B-virus).
Het wordt gebruikt bij patiënten met gecompenseerde leverziekte (d.w.z. wanneer de lever beschadigd is maar normaal functioneert) die tekenen vertonen van actieve virale vermenigvuldiging en van leverbeschadiging (verhoogde concentratie leverenzymen of tekenen van beschadiging bij microscopisch onderzoek van leverweefsel).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Sebivo gebruikt?
De behandeling met Sebivo moet worden ingeleid door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B.
De aanbevolen dosis Sebivo is één tablet per dag, met of zonder voedsel in te nemen.
De drank is een optie voor patiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten.
Het kan zijn dat patiënten met leverproblemen een lagere dagelijkse dosis in drankvorm nodig hebben.
Als dit niet mogelijk is, moeten ze de tabletten minder vaak innemen.
Patiënten met nierproblemen moeten nauwlettend worden geobserveerd.
Zie voor alle details de samenvatting van de productkenmerken, die ook onderdeel van dit EPAR is.
Hoe werkt Sebivo?
De werkzame stof in Sebivo, telbivudine, is een antiviraal geneesmiddel dat behoort tot de klasse van de "nucleoside-analogen".
Telbivudine beïnvloedt de werking van DNA-polymerase, een viraal enzym dat betrokken is bij de vorming van viraal DNA.
Telbivudine stopt de DNA-aanmaak door het virus en voorkomt daardoor dat het zich vermenigvuldigt en verspreidt.
Hoe is Sebivo onderzocht?
De werking van Sebivo werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Sebivotabletten werden vergeleken met lamivudine (een ander geneesmiddel ter behandeling van chronische hepatitis B) in een twee jaar lopend onderzoek waaraan 1 367 patiënten deelnamen.
De patiënten waren hoofdzakelijk van Aziatische afkomst en waren gemiddeld 36 jaar oud.
Geen van deze patiënten was eerder met nucleoside-analogen behandeld.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat na een jaar positief op de behandeling had gereageerd.
Een dergelijke positieve respons werd als volgt gedefinieerd: een lage concentratie viraal DNA in het bloed in combinatie met óf een weer normaal ALT-gehalte (ALT is de afkorting voor alanine aminotransferase, een leverenzym) óf verdwijning van de merkstof voor het hepatitis B-virus uit het bloed.
De firma diende ook de resultaten in van een onderzoek waaruit bleek dat de drank dezelfde hoeveelheid werkzame stof in het bloed produceerde als de tabletten.
Welke voordelen bleek Sebivo tijdens de studies te hebben?
Over het algemeen was Sebivo even werkzaam als lamivudine: ongeveer drie kwart van de patiënten reageerde na een jaar op de behandeling.
Deze resultaten werden ook afzonderlijk berekend bij ‘ HBeAg-positieve (met het algemene hepatitis- B-virus geïnfecteerde) patiënten en ‘ HBeAG-negatieve’ patiënten.
Laatstgenoemden zijn geïnfecteerd met een gemuteerd virus dat een vorm van chronische hepatitis B veroorzaakt, die moeilijker te behandelen is.
Sebivo was effectiever dan lamivudine bij de HBeAg-positieve patiënten:
75% van deze patiënten reageerde op Sebivo en 67% op lamivudine.
Bij de HBeAg-negatieve patiënten, was Sebivo even effectief als lamivudine (met een percentage van respectievelijk 75 en 77).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Sebivo in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Sebivo (waargenomen bij 1 tot 10 van 100 patiënten) zijn duizeligheid, hoofdpijn, hoesten, een aantal verhoogde enzymspiegels in het bloed (amylase, lipase. creatinefosfokinase, alanine-aminotransferase), diaree, misselijkheid, buikpijn, huiduitslag en vermoeidheid.
Aangezien creatinefosfokinase een enzym is waarvan de concentratie toeneemt als spieren beschadigd worden, moeten artsen alle bijwerkingen die verband houden met het spierstelsel nauwlettend in de gaten houden.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Sebivo.
Sebivo mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor telbivudine of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Sebivo goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Sebivo groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte, die tekenen vertonen van virale vermenigvuldiging, aanhoudend hoge serumalanine-aminotransferase (ALT) - spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose.
Aangezien de onderzoeken voornamelijk in Azië zijn uitgevoerd en minder patiënten van het Indo-Europese ras bevatte dan het comité gewenst zou hebben voor het onderzoek, heeft het de firma verzocht nog een studie in Europa uit te voeren.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Sebivo.
Overige informatie over Sebivo:
De Europese Commissie heeft op 24 april 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Sebivo verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Sebivo.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
2/2
EU-nummer EU/1/07/388/001 EU/1/07/388/002
Fantasienaam Sebivo Sebivo
Sterkte 600 mg 600 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PVC/alu) Blisterverpakking (PVC/alu)
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte 28 tabletten 98 tabletten
EU/1/07/388/003
Sebivo
20 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (glas)
300 ml (20 mg/ml)
1 fles + 1 maatbekertje
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sebivo 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg telbivudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte tot enigszins gelige, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met “ LDT” op één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Sebivo is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, aanhoudend verhoogde serumalanineaminotransferase (ALT) - spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose.
Zie rubriek 5.1 voor de details van het onderzoek en de specifieke patiëntenkenmerken waarop deze indicatie gebaseerd is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet geïnitieerd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B-infectie.
Volwassenen De aanbevolen dosering van Sebivo is eenmaal daags 600 mg (één tablet), oraal ingenomen, met of zonder voedsel.
Voor patiënten die problemen hebben met het slikken van tabletten kan Sebivo drank in overweging worden genomen.
Duur van de behandeling De optimale behandelingsduur is onbekend.
Beëindiging van de behandeling moet als volgt worden overwogen: • Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose moet de behandeling ten minste gedurende 6-12 maanden worden voortgezet nadat HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA waarbij anti-HBe is waargenomen) is bevestigd of tot HBs-seroconversie optreedt of er bewijs van verminderde werkzaamheid is.
Serum ALT en HBV DNA spiegels moeten regelmatig gevolgd worden na het stoppen met de behandeling om een late virologische terugval aan het licht te brengen. • Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs-seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
Bij een langdurige behandeling gedurende meer dan 2 jaar wordt een regelmatige
2 nieuwe beoordeling aanbevolen om te bevestigen dat continuering van de geselecteerde therapie geschikt blijft voor de patiënt.
Het is aangetoond dat de respons tijdens behandeling in week 24 voorspellend is voor de respons op de langere termijn (zie Tabel 7 in rubriek 5.1) en geschikt zou kunnen zijn om de behandeling van patiënten die met telbivudine monotherapie behandeld worden te bepalen.
Verminderde nierfunctie Een aanpassing van de aanbevolen dosering van telbivudine is niet nodig bij patiënten met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief die met eindstadium nierfalen die hemodialyse ondergaan, is een aanpassing van de dosering vereist.
Een reductie in de dagelijkse dosering, gebruikmakend van Sebivo drank, wordt aanbevolen, zoals beschreven in Tabel 1.
Indien gebruik van de drank niet mogelijk is, kunnen Sebivo filmomhulde tabletten als alternatief gebruikt worden en dient de dosering aangepast te worden door het tijdsinterval tussen de doses te vergroten, zoals beschreven in Tabel 1.
Tabel 1
Aanpassing van het doseringsregime van Sebivo bij patiënten met verminderde nierfunctie
Creatinineklaring (ml/min)
Telbivudine 20 mg/ml drank Aanpassing dagelijkse dosering
Telbivudine 600 mg filmomhulde tablet Alternatieve * doseringsaanpassing met vergoot doseringsinterval
≥ 50
600 mg (30 ml) eenmaal daags
600 mg eenmaal daags
30-49
400 mg (20 ml) eenmaal daags
600 mg elke 48 uur
< 30 (waarbij geen dialyse vereist is)
200 mg (10 ml) eenmaal daags
600 mg elke 72 uur
Eindstadium nierfalen
120 mg (6 ml) eenmaal daags
600 mg elke 96 uur
* In het geval dat gebruik van de drank niet mogelijk is
De voorgestelde doseringsaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie en is mogelijk niet optimaal.
De veiligheid en effectiviteit van deze richtlijnen voor het aanpassen van de dosering zijn niet klinisch geëvalueerd.
Daarom wordt nauwkeurige klinische controle aanbevolen bij deze patiënten.
Patiënten met eindstadium nierfalen Bij patiënten met eindstadium nierfalen moet Sebivo worden toegediend na hemodialyse (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie Een aanpassing van de aanbevolen dosering van Sebivo is niet nodig bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Kinderen en jongeren Sebivo wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren jonger dan 16 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen (ouder dan 65 jaar) Er zijn geen gegevens beschikbaar ter ondersteuning van een specifieke doseringsaanbeveling voor patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).
3 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ernstige acute exacerbaties van chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande stijgingen van serum ALT.
Na de start van een antivirale behandeling kan bij sommige patiënten het serum ALT stijgen terwijl de serumspiegels van HBV DNA dalen (zie rubriek 4.8).
Gemiddeld duurde het 4-5 weken voordat er een exacerbatie optrad bij patiënten die behandeld werden met telbivudine.
Over het algemeen kwamen de ALT-verhogingen vaker voor bij HBeAg-positieve patiënten dan bij HBeAg-negatieve patiënten.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaat deze stijging van serum ALT over het algemeen niet gepaard met verhoogde serum bilirubinespiegels of met andere tekenen van leverdecompensatie.
Het risico op leverdecompensatie – en een daarop volgende exacerbatie van hepatitis – kan groter zijn bij patiënten met cirrose.
Deze patiënten moeten daarom nauwkeurig worden gecontroleerd.
Exacerbaties van hepatitis zijn ook gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de behandeling van hepatitis B.
ALT-verhogingen na de behandeling worden normaliter geassocieerd met stijgingen van serum HBV DNA spiegels en het grootste deel van deze gevallen bleek zelflimiterend te zijn.
Er zijn echter ook meldingen van ernstige – en soms fatale – exacerbaties als gevolg van ziekte na de behandeling.
De leverfunctie moet daarom regelmatig worden gecontroleerd door middel van klinische follow-up en laboratoriumonderzoek tot ten minste 6 maanden na het beëindigen van de hepatitis B-behandeling.
Met het gebruik van nucleoside-/nucleotideanaloga is lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie) gemeld, die soms fataal en over het algemeen geassocieerd is met ernstig hepatomegalie met steatose.
Aangezien telbivudine een nucleoside-analogon is, kan dit risico niet uitgesloten worden.
De behandeling met nucleoside-analoga moet worden gestopt wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/lactaatacidose met onbekende oorzaak optreden.
Goedaardige spijsverteringssymptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, waren geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/leversteatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer nucleoside-analoga worden voorgeschreven aan een patiënt (vooral vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd.
Spiereffecten Er zijn gevallen van myopathie en myalgie gemeld enkele weken tot maanden na het starten van de behandeling met telbivudine (zie rubriek 4.8).
Er moet rekening worden gehouden met myopathie, gedefinieerd als aanhoudende onverklaarbare spierpijn en/of spierzwakte ongeacht van de mate van toename van creatinekinasespiegels, bij elke patiënt met diffuse onverklaarbare myalgie, gevoelige spieren, spierzwakte of myositis (gedefinieerd als myopathie met histologisch bewijs van spierschade).
Patiënten moet geadviseerd worden om elke aanhoudende onverklaarbare spierpijn, pijn, gevoeligheid of zwakte direct te melden.
Als één van deze symptomen wordt gemeld, dan moet een gedetailleerd spieronderzoek uitgevoerd worden om de spierfunctie te evalueren.
De behandeling met telbivudine moet worden gestaakt als myopathie wordt gediagnosticeerd.
Het is niet bekend of het risico op myopathie groter is gedurende de behandeling met telbivudine, wanneer andere geneesmiddelen die geassocieerd zijn met myopathie, gelijktijdig toegediend worden (bijv. statines, fibraten of ciclosporine).
Artsen die gelijktijdige behandeling overwegen met andere middelen die worden geassocieerd met myopathie, moeten zorgvuldig de mogelijke voordelen en
4 risico’ s afwegen.
Tevens moeten zij de patiënten controleren op tekenen of symptomen die duiden op myopathie.
Perifere neuropathie Perifere neuropathie is gemeld als een bijwerking die soms voorkomt bij patiënten die met telbivudine behandeld worden.
Indien perifere neuropathie wordt vermoed moet de behandeling met telbivudine opnieuw in overweging genomen worden (zie rubriek 4.8).
Er is een verhoogd risico op perifere neuropathie waargenomen wanneer telbivudine en gepegyleerd interferon alfa-2a samen toegediend worden (zie rubriek 4.5).
Een dergelijk verhoogd risico kan niet worden uitgesloten voor andere interferonen alfa (gepegyleerd of standaard).
Bovendien is het voordeel van deze combinatie van telbivudine met interferon alfa (gepegyleerd of standaard) nog niet vastgesteld.
Nierfunctie Aangezien telbivudine hoofdzakelijk geëlimineerd wordt door renale excretie, wordt een aanpassing van het doseringsinterval aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse ondergaan.
Het effect van de aanpassing van het doseringsinterval is niet klinisch geëvalueerd.
De virologische respons moet daarom nauwkeurig worden gecontroleerd bij patiënten met een verhoogd doseringsinterval (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met cirrose zonder decompensatie Als gevolg van de beperkt beschikbare gegevens (ongeveer 3% van de patiënten die deelnamen, had cirrose) moet telbivudine bij cirrosepatiënten met uitzonderlijke voorzichtigheid gebruikt worden.
Deze patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden op klinische, biochemische en virologische parameters die geassocieerd zijn met hepatitis B gedurende de behandeling en nadat de behandeling is beëindigd.
Patiënten met cirrose met decompensatie Er zijn geen gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met gedecompenseerde cirrose.
Patiënten met een antivirale resistente HBV-infectie Beschikbaar bewijs ondersteunt het gebruik van telbivudine monotherapie niet bij patiënten met een vastgestelde lamivudine-resistente hepatitis B-virusinfectie.
Telbivudine was in vitro niet actief tegen de HBV-stammen die rtM204V/rtL180M of rtM204I mutaties bevatten (zie rubriek 5.1).
De werkzaamheid van telbivudine tegen HBV, die de M204V-mutatie bevat, is niet vastgesteld in klinische studies.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over telbivudinebehandeling bij patiënten met vastgestelde enkelvoudige mutaties van rtN236T of A181V in het adefovir-resistente hepatitis B-virus.
De voorlopige resultaten van de op cellen gebaseerde assay lieten zien dat de met adefovir resistentie- geassocieerde substitutie A181V een 3,7-keer verminderde gevoeligheid had voor telbivudine.
De incidentie van genotypisch bevestigde telbivudineresistentie in het pivotale onderzoek was 2,7% na 48 weken.
Levertransplantatiepatiënten De veiligheid en werkzaamheid van telbivudine bij levertransplantatiepatiënten zijn onbekend.
5 Ouderen Onvoldoende aantallen patiënten van ≥ 65 jaar namen deel aan klinische onderzoeken van telbivudine om te bepalen of zij verschillend reageren vergeleken met jongere personen.
Over het algemeen moet voorzichtigheid in acht genomen worden wanneer Sebivo wordt voorgeschreven aan oudere patiënten, omdat een verslechterde nierfunctie als gevolg van een andere ziekte of het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen bij deze patiënten vaker optreedt.
Andere speciale populaties Sebivo is niet onderzocht bij hepatitis B-patiënten met co-infectie (bijv. patiënten die ook geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntie virus [HIV], het hepatitis C-virus [HCV] of het hepatitis D- virus [HDV]).
Algemeen Aan patiënten moet gemeld worden dat het niet aangetoond is dat de behandeling met Sebivo het risico op transmissie van HBV op anderen door seksueel contact of besmetting via bloed vermindert.
Het gebruik van telbivudine met lamivudine wordt niet aanbevolen, omdat in een fase II onderzoek de waargenomen respons op de behandeling met een combinatietherapie van telbivudine en lamivudine lager was dan met telbivudine alleen.
Er zijn momenteel geen gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid van andere antivirale combinaties met telbivudine.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien telbivudine hoofdzakelijk geëlimineerd wordt door renale excretie, kunnen de plasmaconcentraties van telbivudine en/of het gelijktijdig toegediende middel beïnvloed worden wanneer Sebivo gelijktijdig toegediend wordt met middelen die de nierfunctie beïnvloeden (zoals aminoglycosiden, lisdiuretica, platinaverbindingen, vancomycine, amfotericine B).
De combinatie van telbivudine met deze geneesmiddelen moet met voorzichtigheid gebruikt worden.
De steady-state farmacokinetiek van telbivudine was onveranderd nadat meervoudige doseringen toegediend werden in combinatie met lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovirdisoproxilfumaraat, ciclosporine of gepegyleerd interferon alfa-2a.
Bovendien verandert telbivudine de farmacokinetiek van lamivudine, adefovirdipivoxil, tenofovirdisoproxilfumaraat of ciclosporine niet.
Er kan geen definitieve conclusie getrokken worden met betrekking tot de effecten van telbivudine op de farmacokinetiek van gepegyleerd interferon vanwege de hoge interindividuele variabiliteit van de gepegyleerd interferon alfa-2a concentraties.
Een klinische studie die de combinatie onderzoekt van telbivudine, 600 mg eenmaal daags, en gepegyleerd interferon alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week via subcutane toediening, wijst erop dat deze combinatie geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie.
Het mechanisme achter deze gebeurtenissen is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Telbivudine is geen substraat, remmer of induceerder van het cytochroom P450 (CYP450) enzymsysteem (zie rubriek 5.2).
De kans op CYP450-gemedieerde geneesmiddeleninteracties met Sebivo is daarom klein.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor telbivudine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen toonden aan dat telbivudine de placenta passeert.
Onderzoeken bij zwangere konijnen toonden vroeggeboorte en/ of abortus, secundair aan maternale toxiciteit.
Sebivo dient alleen gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
6 Er zijn geen gegevens betreffende het effect van telbivudine op de overdracht van HBV van moeder op kind.
Geschikte maatregelen moeten daarom genomen worden om te voorkomen dat de pasgeborene geïnfecteerd wordt met HBV.
Telbivudine wordt uitgescheiden in de melk van ratten.
Het is niet bekend of telbivudine wordt uitgescheiden in de humane moedermelk.
Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven wanneer zij Sebivo innemen.
Er zijn geen klinische gegevens betreffende de effecten van telbivudine op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.
Er is in reproductieve toxicologieonderzoeken geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid in mannelijke en vrouwelijke ratten bij systemische blootstellingen van ongeveer 14 keer de therapeutische dosering die is waargenomen bij de mens.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is hoofdzakelijk gebaseerd op twee studies (NV-02B-007 “ GLOBE” en NV-02B-015) waaraan 1.699 patiënten met chronische hepatitis B deelnamen die een dubbelblinde behandeling met 600 mg/ dag telbivudine (n = 847) of lamivudine (n = 852) ontvingen gedurende 104 weken.
In de 104-weken durende klinische studies waren de gemelde bijwerkingen gewoonlijk geclassificeerd als mild of matig in ernst.
De meest voorkomende ongewenste effecten met tenminste een mogelijk verband met telbivudine waren creatinekinasestijgingen tot graad 3 of 4 (6,8%), vermoeidheid (4,4%), hoofdpijn (3,0%) en misselijkheid (2,6%).
Tabel 2 geeft een overzicht van de bijwerkingen die gemeld zijn in de samengevoegde 104-weken durende NV-02B-007 GLOBE en NV-02B-015 studies.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeemorgaanklasse en naar frequentie, met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
7 Tabel 2
Klinische bijwerkingen van patiënten met chronische hepatitis B, behandeld met 600 mg telbivudine in de samengevoegde 104-weken durende NV-02B-007 (GLOBE) en NV-02B-015 studies*
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid, hoofdpijn Perifere neuropathie, dysgeusie, hypoaesthesia, paresthesie, sciatica
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Verhoogd amylase in het bloed, diarree, verhoogd lipase in het bloed, misselijkheid, buikpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak Soms
Verhoogd creatinefosfokinase in het bloed Artralgie, myalgie, myopathie/ myositis, pijn in de ledematen, rugpijn, spierspasme, nekpijn, flankpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms
Vermoeidheid Malaise
Lever- en galaandoeningen
Vaak Soms
Verhoogd alanineaminotransferase in het bloed Verhoogd aspartaataminotransferase
* Als gevolg van de testgrootte van de samengevoegde analyse (NV-02B-007 [GLOBE] en NV- 02B-015) zijn er onvoldoende aantallen met telbivudine behandelde patiënten om de zelden voorkomende en de zeer zelden voorkomende bijwerkingen te kunnen waarnemen.
In de samengevoegde analyse kwamen na 104 weken van behandeling creatinekinasestijgingen tot graad 3 of 4 (> 7x ULN) voor bij 12,6% van de met telbivudine behandelde patiënten en bij 4,0% van de met lamivudine behandelde patiënten.
De meeste creatinekinasestijgingen waren asymptomatisch en gewoonlijk waren de creatinekinasewaarden gedaald bij het volgende bezoek bij voortgezette behandeling.
In het pivotale onderzoek NV-02B-007 (GLOBE) waren bij beide behandelingsgroepen hogere CK-waarden voor de behandeling en het blanke ras geïdentificeerd als voorspellende factoren voor stijgingen tot graad 3 of 4 tot en met 104 weken.
De incidentie van de alanineaminotransferase (ALT)-verhogingen tijdens behandeling in de twee behandelingsarmen volgens de AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitie (ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x ULN) is hieronder verder beschreven in de tabel 3.
8 Tabel 3
Samenvatting van ALT (IU/ L)-verhoging tijdens behandeling – Samengevoegde NV- 02B-007/ NV-02B-015
ALT-verhoging:
ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x ULN
Lamivudine n/ N (%)
Telbivudine n/ N (%)
Totaal Uitgangswaarde tot week 24 Week 24 tot einde van studie
67/ 852 (7,9) 25/ 852 (2,9) 44/ 837 (5,3)
41/ 847 (4,8) 25/ 847 (3,0) 17/ 834 (2,0)
Periodieke controle van de leverfunctie gedurende de behandeling wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Exacerbaties van hepatitis B na het beëindigen van de behandeling Er zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis B gemeld bij patiënten die de anti-hepatitis B- behandeling (waaronder telbivudine) hebben beëindigd (zie rubriek 4.4).
De incidentie van alanineaminotransferase (ALT)-verhogingen na behandeling in de twee behandelingsarmen is hieronder verder beschreven in de tabel 4.
Tabel 4
Samenvatting van ALT-verhogingen na behandeling – 007/ NV-02B-015
Samengevoegde NV-02B-
Lamivudine
Telbivudine
ALT-verhoging ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x
n/ N (%)
n/ N (%)
ULN
10/ 180 (5,6)
9/ 154 (5,8)
4.9
Overdosering
Er is geen informatie over opzettelijke overdosering met telbivudine, maar één persoon kreeg een onopzettelijke overdosering toegediend, welke asymptomatisch was.
Geteste doseringen tot 1.800 mg/ dag, drie maal hoger dan de aanbevolen dagelijkse dosering, werden goed verdragen.
Een maximale verdraagbare dosering van telbivudine is niet vastgesteld.
In het geval van een overdosering dient de behandeling met Sebivo gestopt te worden en zo nodig dient een geschikt algemeen ondersteunende behandeling toegepast te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers, ATC-code:
J05AF11
Telbivudine is een synthetische thymidine nucleoside-analogon met activiteit tegen HBV DNA- polymerase.
Het wordt efficiënt gefosforyleerd door cellulaire kinases tot de actieve trifosfaatvorm en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 14 uur.
Telbivudine 5’ -trifosfaat remt de HBV DNA- polymerase (reverse transcriptase) door te concurreren met het natuurlijke substraat, thymidine 5’ - trifosfaat.
Door incorporatie van telbivudine 5’ -trifosfaat in het virale DNA wordt de opbouw van de DNA-keten gestopt wat leidt tot een remming van HBV-replicatie.
Telbivudine is een remmer van de synthese van beide HBV DNA-ketens (EC50 = 0,4-1,3 μ M) en (EC50 = 0,12-0,24 μ M) en toont een
9 duidelijke voorkeur voor het remmen van de tweede keten-productie.
Telbivudine 5’ - trifosfaatconcentraties tot 100 μ M daarentegen remden de cellulaire DNA-polymerases α, β of γ niet.
In analyses met betrekking tot mitochondriale structuur, functie en DNA-inhoud ontbrak bij telbivudine een waarneembaar toxisch effect bij concentraties tot 10 μ M en telbivudine verhoogde de productie van lactaatzuur in vitro niet.
De antivirale activiteit in vitro van telbivudine werd bepaald aan de hand van de humaan hepatoom HBV-expressie cellijn 2.2.15.
Telbivudine remt effectief 50% van de virale synthese (EC50) met een concentratie van ongeveer 0,2 μ M.
De antivirale activiteit van telbivudine is specifiek voor het hepatitis B-virus en de gerelateerde hepadnavirussen.
Telbivudine was niet actief tegen HIV in vitro.
De afwezigheid van activiteit van telbivudine tegen HIV is niet geëvalueerd in klinische studies.
Klinische ervaring De veiligheid en werkzaamheid van Sebivo-behandeling op lange termijn (104 weken) werden geëvalueerd in twee actief-gecontroleerde klinische studies die 1.699 patiënten met chronische hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE en NV-02B-015) bevatten.
NV-02B-007 GLOBE onderzoek Het NV-02B-007 GLOBE-onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind, multinationaal fase III onderzoek waarbij telbivudine en lamivudine met elkaar vergeleken werden, over een behandelingsperiode van 104 weken, bij 1.367 nucleoside-naïeve chronische hepatitis B HBeAg- positieve en HBeAg-negatieve patiënten.
Het merendeel van de populatie die deelnam was Aziatisch.
De meest voorkomende HBV-genotypen waren B (26%) en C (51%).
Een klein aantal (totaal 98) blanke patiënten werd behandeld met telbivudine.
Nadat alle patiënten week 52 bereikt hadden, werd de eerste gegevensanalyse uitgevoerd.
HBeAg-positieve patiënten:
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 32 jaar, 74% was man, 82% was Aziaat, 12% was blank en 6% had vooraf een alfa-interferonbehandeling ondergaan.
HBeAg-negatieve patiënten:
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 43 jaar, 79% was man, 65% was Aziaat, 23% was blank en 11% had vooraf een alfa-interferonbehandeling ondergaan.
Klinische resultaten in week 52 Klinische en virologische eindpunten betreffende werkzaamheid werden afzonderlijk geëvalueerd bij de HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiëntenpopulaties.
Het primaire eindpunt van de therapeutische respons was een samengesteld serologisch eindpunt dat remming van HBV DNA tot < 5 log10 kopieën/ ml vereist in combinatie met ofwel het verlies van serum HBeAg ofwel het normaliseren van ALT.
Secundaire eindpunten waren histologische respons, ALT-normalisatie en verschillende maten van antivirale werkzaamheid.
Ongeacht de uitgangswaardekenmerken toonde het merendeel van de patiënten die Sebivo innam, histologische, virologische, biochemische en serologische responsen op de behandeling.
De uitgangswaarde ALT-spiegels > 2 x ULN en de uitgangswaarde HBV DNA < 9 log10 kopieën/ ml waren geassocieerd met hogere maten van eAg-seroconversie bij HBeAg-positieve patiënten.
Patiënten die HBV DNA-spiegels < 3 log10 kopieën/ml bereikten tot week 24 hadden een optimale respons op de behandeling; patiënten met HBV DNA-spiegels > 4 log10 kopieën/ ml na 24 weken hadden minder gunstige waarden in week 52.
Telbivudine was superieur in therapeutische respons ten opzichte van lamivudine bij HBeAg-positieve patiënten (75,3% vs.
67,0% responders; p = 0,0047).
Telbivudine was niet inferieur ten opzichte van lamivudine bij HBeAg-negatieve patiënten (75,2% en 77,2% responders; p = 0,6187).
Het blanke ras werd geassocieerd met een lagere respons op de behandeling voor beide antivirale middelen die gebruikt werden in het GLOBE-onderzoek; echter, de blanke patiëntenpopulatie was erg klein (n = 98).
10 In week 24 bereikten 203 HBeAg-positieve en 178 HBeAg-negatieve personen niet-waarneembare HBV DNA-spiegels.
Van deze HBeAg-positieve personen bereikte 95% niet-waarneembaar HBV DNA, 39% bereikte HBeAg-seroconversie, 90% bereikte ALT-normalisatie in week 52 en 0,5% vertoonde resistentie in week 48.
Op dezelfde manier bereikte van deze HBeAg-negatieve patiënten 96% niet-waarneembaar HBV DNA, bereikte 79% ALT-normalisatie in week 52 en vertoonde 0% resistentie in week 48.
Geselecteerde virologische, biochemische en serologische waarden zijn weergegeven in tabel 5 en de histologische respons is weergegeven in tabel 6.
Tabel 5
Virologische, biochemische en serologische eindpunten in week 52 (NV-02B-007 GLOBE-onderzoek)
HBeAg-positief (n = 921) HBeAg-negatief (n = 446)
Responsparameter
Telbivudine 600 mg (n = 458)
Lamivudine 100 mg (n = 463)
Telbivudine 600 mg (n = 222)
Lamivudine 100 mg (n = 224)
Gemiddelde HBV DNA- reductie t. o. v. de uitgangswaarde (log10 kopieën/ ml) ± SEM1,2,3
-6,45 (0,11) *
-5,54 (0,11)
-5,23 (0,13) *
-4,40 (0,13)
% Patiënten HBV DNA- negatief m. b. v.
PCR
60%*
40%
88%*
71%
ALT-normalisatie4 HBeAg- seroconversie4 5
77% 23%
75% 22%
74% -
79% -
HBeAg-verlies 1
26%
23%
-
-
SEM: ‘ Standard error of mean’ 2 Roche COBAS Amplicor® PCR-test (lagere limietbepaling ≤ 300 kopieën/ ml).
3 HBeAg-positief n = 443 en 444, HBeAg-negatief n = 219 en 219, voor respectievelijk telbivudine en lamivudine groepen.
Het verschil in populaties is het gevolg van patiënten die gestopt zijn met het onderzoek en het ontbreken van HBV DNA-bepaling in week 52.
4 HBeAg-positief n = 440 en 446, HBeAg-negatief n = 203 en 207, voor respectievelijk telbivudine- en lamivudinegroepen.
ALT-normalisatie alleen bepaald bij patiënten met ALT > ULN bij de uitgangswaarde.
5 n = 432 en 442, voor respectievelijk telbivudine- en lamivudinegroepen.
HBeAg-seroconversie en HBeAg-verlies alleen bepaald bij patiënten met waarneembaar HBeAg bij de uitgangswaarde. *p < 0,0001
11 Tabel 6
Histologische verbetering en verandering in Ishak-fibrosescore in week 52 (NV-02B- 007 GLOBE-onderzoek)
HBeAg-positief (n = 921) HBeAg-negatief (n = 446) Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg 1 (n = 384) (n = 386)1 (n = 199) 1 (n = 207)1
Histologische respons2
Verbetering Geen verbetering
71%* 17%
61% 24%
71% 21%
70% 24%
Ishak-fibrosescore3
Verbetering Geen verandering Verslechtering
42% 39% 8%
47% 32% 7%
49% 34% 9%
45% 43% 5%
Ontbrekende biopsie in week 52 1
12%
15%
9%
7%
Patiënten met ≥ één dosering van de studiemedicatie met evalueerbare uitgangswaarde leverbiopsie en uitgangswaarde Knodell Histological Activity Index (HAI) score > 3.
2 Histologische respons gedefinieerd als een ≥ 2 punt verlaging in Knodell necro-ontstekingsscore t. o. v. de uitgangswaarde zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
3 Voor Ishak-fibrosescore, verbetering gemeten als ≥ 1 punt reductie in Ishak-fibrosescore vanaf de uitgangswaarde tot week 52. *p = 0,0024
Klinische resultaten in week 104 In het algemeen waren de klinische resultaten in week 104 in de met telbivudine behandelde patiënten consistent met die in week 52.
Dit laat de duurzaamheid van de effectiviteitsrespons zien voor de met telbivudine behandelde patiënten met voortgezette behandeling.
Onder HBeAg-positieve patiënten liet de therapeutische respons (63% vs.
48%; p < 0,0001) en de belangrijkste secundaire eindpunten (gemiddelde log10 HBV DNA reductie: -5,74 vs. -4,42; p < 0,0001, PCR negativiteit:
56% vs.
39%; p < 0,0001 en ALT normalisatie van 70% vs.
62%) een ruimer wordend verschil zien in week 104 tussen respectievelijk telbivudine en lamivudine.
Een trend naar een hogere mate van HBeAg verlies (35% vs.
29%) en seroconversie (30% vs.
25%) werd ook gezien bij telbivudine.
Bovendien bereikten in de subgroep van patiënten met uitgangswaarde ALT spiegels ≥ 2x ULN (320) een significant hoger deel van de telbivudine-patiënten dan van de lamivudine-patiënten HBeAg seroconversies in week 104 (respectievelijk 36% vs.
28%).
Onder de HBeAg-negatieve patiënten waren de verschillen in therapeutische respons (78% vs.
66%) en de belangrijkste secundaire eindpunten (gemiddelde log10 HBV DNA reductie: -5,00 vs, -4,17, en PCR negativiteit:
82% vs.
57%; p < 0,0001) hoger voor telbivudine tot en met week 104.
De ALT normalisatiecijfers (78% vs.
70%) bleven hoger tot en met week 104.
Voorspelbaarheid in week 24 in week 24 hadden 203 HBeAg-positieve (44%) en 177 HBeAg-negatieve (80%) met telbivudine behandelde patiënten niet-detecteerbare HBV DNA concentraties bereikt.
Voor zowel HBeAg-positieve als -negatieve patiënten waren de HBV DNA resultaten in week 24 een voorspeller van gunstige resultaten op de lange termijn.
Telbivudine-behandelde patiënten die PCR negativiteit bereikten in week 24, hadden de hoogste percentages PCR negativiteit en HBeAg seroconversie (in HBeAg-positieve patiënten) en het laagste algehele percentage van virologische doorbraak in week 104.
12 De resultaten in week 104, gebaseerd op het niveau van HBV DNA in week 24, worden voor zowel HBeAg-positieve als HBeAg-negatieve patiënten gepresenteerd in tabel 7.
Tabel 7
Belangrijkste effectiviteitseindpunten in week 104 uitgezet tegen serum HBV DNA niveaus in week 24, telbivudine patiënten (NV-02B-007 GLOBE)
Resultaat voor de belangrijkste effectiviteitseindpunten op 104 weken, gebaseerd in week 24 resultaten
HBV DNA in week 24
Therapeutische PCR- HBeAg ALT Virologische respons negatieve seroconversie normalisatie doorbraak* n/ N (%) HBV n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) DNA n/ N (%)
HBeAg-positief < 300 kopieën/ ml
172/ 203 (85)
166/ 203 (82)
84/ 183 (46)
160/ 194 (82)
22/ 203 (11)
300 kopieën/ ml tot < 3 log10 kopieën/ ml
36/ 57 (63)
35/ 57 (61)
21/ 54 (39)
40/ 54 (74)
18/ 57 (32)
≥ 3 log10 kopieën/ ml HBeAg-negatief
82/ 190 (43)
54/ 190 (28)
23/ 188 (12)
106/ 184 (58)
90/ 190 (47)
< 300 kopieën/ ml
146/ 177 (82)
156/ 177 (88)
n. v. t
131/ 159 (82)
11/ 177 (6)
300 kopieën/ ml tot < 3 log10 kopieën/ ml
13/ 18 (72)
14/ 18 (78)
n. v. t
13/ 17 (76)
4/ 18 (22)
≥ 3 log10 kopieën/ ml
13/ 26 (50)
12/ 26 (46)
n. v. t
14/ 26 (54)
12/ 26 (46)
n. v. t. = niet van toepassing * Virologische doorbraak: “ 1 log boven nadir” definitie bepaald in week 104
Studie NV-02B-015 De resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de 007 GLOBE studie werden bevestigd in studie NV-02B-015.
Deze studie is een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde studie van telbivudine 600 mg eenmaal daags vergeleken met lamivudine 100 mg eenmaal daags voor een behandelduur van 104 weken in 332 nucleoside-naïeve, chronische hepatitis B HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve Chinese patiënten.
Duurzaamheid van HBeAg-seroconversie De duurzaamheid van HBeAg seroconversie was bepaald uit samengevoegde gegevens van studies NV-02B-007 en NV-02B-015.
De Kaplan-Meier schattingen van het deel van de patiënten die HBeAg seroconversie behielden gedurende minstens 52 weken na stoppen met de behandeling, waren 86,2% voor telbivudine en 92,8% voor lamivudine.
Patiënten die in deze analyse opgenomen waren, hadden ≥ 52 weken van behandeling met het studiegeneesmiddel afgemaakt en lieten HBeAg verlies voor ≥ 24 weken zien, met HBV DNA < 5 log10 kopieën/ ml bij de laatste visite, of, als ze HBeAg-negatief waren bij de entree, maakten ≥ 52 weken van behandeling met het studiegeneesmiddel af EN hadden HBsAg verlies op ≥ 2 opeenvolgende studievisites.
13 Klinische resistentie Analyse van patiënten met een virologische rebound (bevestigde verhoging van ≥ 1 log10 kopieën/ ml HBV DNA vanaf nadir) in de pivotale studie (NV-02B-007) in week 48, toonde aan dat van de HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten die telbivudine ontvingen respectievelijk 5% (23/ 458) en 2% (5/ 222) een virologische rebound hadden met waarneembare HBV-resistentiemutaties.
De cumulatieve cijfers van genotypisch bevestigde tebivudine resistentie in week 104 waren 25,1% (115/ 458) voor HBeAg-positieve patiënten en 10,8% (24/ 222) voor HBeAg-negatieve patiënten.
Genotypische analyse van 203 evalueerbare monsterparen met HBV DNA ≥ 1,000 kopieën/ ml in week 104 liet zien dat de primaire mutatie die geassocieerd was met telbivudine resistentie, rtM204I was.
Deze was vaak geassocieerd met mutaties rtL180M en rtL80I/ V en zelden met rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I en rtA200V.
Basislijnfactoren die geassocieerd waren met de ontwikkeling van genotypische geneesmiddelresistentie bevatten: lamivudine-behandeling, hogere uitgangswaarden van HBV DNA, lagere uitgangswaarden van serum ALT en verhoogd lichaamsgewicht/ BMI.
De responsparameters tijdens behandeling in week 24 die het verschijnen van een geneesmiddelresistent virus voorspelden in week 104, waren HBV DNA > 300 kopieën/ ml en verhoging van serum ALT.
Wanneer de patiënten met een virale doorbraak op 104 weken in beschouwing genomen worden, was de mate van resistentie bij patiënten met HBV DNA < 300 kopieën/ ml in week 24 lager dan bij patiënten met HBV DNA ≥ 300 kopieën/ ml in week 24.
Bij HBeAg-positieve patiënten met HBV DNA < 300 kopieën/ ml in week 24 was de resistentie 1% (3/ 203) op 48 weken en 9% (18/ 203) in week 104, terwijl bij patiënten met HBV DNA ≥ 300 kopieën/ ml de resistentie 8% (20/ 247) was op 48 weken en 39% (97/ 247) in week 104.
Bij HBeAg-negatieve patiënten met HBV DNA < 300 kopieën/ ml in week 24 was de resistentie 0% (0/ 177) op 48 weken en 5% (9/ 177) in week 104, terwijl bij patiënten met HBV DNA ≥ 300 kopieën/ ml de weerstand 11% (5/ 44) was op 48 weken en 34% (15/ 44) in week 104.
Kruisresistentie Kruisresistentie is waargenomen bij HBV-nucleoside-analoga (zie rubriek 4.4).
In celtesten hadden lamivudine-resistente HBV-stammen, die ofwel de rtM204I-mutatie ofwel de rtL180M/ rtM204V dubbel mutatie bevatten, een ≥ 1.000-voudig verminderde gevoeligheid voor telbivudine.
Telbivudine hield alleen wildtype fenotypische activiteit (1,2-voudige reductie) tegen de lamivudine resistentie- geassocieerde mutatie rtM204V.
HBV die voor de adefovir resistentie-geassocieerde substituties rtN236T of rtA181V codeert, had respectievelijk een 0,5 en 3,7-voudige verandering in gevoeligheid voor telbivudine in celcultuur (zie rubriek 4.4).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van telbivudine van enkel- en meervoudige doseringen was geëvalueerd bij gezonde personen en bij patiënten met chronische hepatitis B.
De farmacokinetiek van telbivudine was niet geëvalueerd bij patiënten met chronische hepatitis B met de aanbevolen dosering van 600 mg.
Echter, de farmacokinetiek van telbivudine is gelijk tussen beide populaties.
Absorptie De piekplasmaconcentratie (Cmax) van telbivudine was 3,2 ± 1,1 μ g/ ml (gemiddeld ± SD), na een orale toediening van een enkelvoudige dosering van 600 mg telbivudine aan gezonde personen (n = 42) waarbij de mediaan werd vastgesteld op 3,0 uur na doseren.
Het oppervlak onder de plasmaconcentratietijdscurve (AUC0-â) van telbivudine was 28,0 ± 8,5 μ g.• uur/ ml (gemiddeld ± SD).
De interindividuele variabiliteit tussen personen (CV%) voor metingen van systemische blootstellingen (Cmax, AUC) was gewoonlijk ongeveer 30%.
14 Effect van voedsel op orale absorptie De absorptie en blootstelling van telbivudine waren onveranderd na een enkelvoudige dosering van 600 mg met voedsel.
Distributie De in vitro-binding van telbivudine aan humane plasma-eiwitten is laag (3,3%).
Biotransformatie Er zijn geen metabolieten van telbivudine waargenomen na toediening van 14C-telbivudine bij de mens.
Telbivudine is geen substraat, remmer of induceerder van het cytochroom P450 (CYP450) enzymsysteem.
Eliminatie Na het bereiken van de piekconcentratie daalde de plasmadispositie van telbivudine op een bi- exponentiële manier met een terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/ 2) van 41,8 ± 11,8 uur.
Telbivudine wordt hoofdzakelijk geëlimineerd door excretie via de urine als onveranderde stof.
De renale klaring van telbivudine nadert normale glomerulaire filtratiesnelheden, wat suggereert dat filtratie het belangrijkste mechanisme is van de excretie.
Ongeveer 42% van de dosering is terug te vinden in de urine na 7 dagen na een orale enkelvoudige dosering van 600 mg van telbivudine.
Aangezien renale excretie de belangrijkste eliminatieroute is, is aanpassing van het doseringsinterval vereist bij patiënten met matige tot ernstige nierdisfunctie en bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2).
Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van telbivudine is doseringsproportioneel over een bereik van 25 tot 1.800 mg.
Steady-state na eenmaal daagse toediening werd bereikt na 5 tot 7 dagen, met accumulatie van systemische blootstelling tot ongeveer het 1,5-voudige.
Dit suggereert een effectieve accumulatiehalfwaardetijd van ongeveer 15 uur.
Na een eenmaal daagse toediening van 600 mg telbivudine waren de steady-state dalplasmaconcentraties ongeveer 0,2-0,3 μ g/ ml.
Speciale populaties Geslacht Er zijn geen significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van telbivudine.
Ras Er zijn geen significante rasgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van telbivudine.
Kinderen en ouderen Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen of ouderen.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van telbivudine na een enkelvoudige dosering (200, 400 en 600 mg) is geëvalueerd bij patiënten (zonder chronische hepatitis B) met verschillende mate van verminderde nierfunctie (bepaald aan de hand van de creatinineklaring).
Op basis van de resultaten, die weergegeven zijn in tabel 8, wordt een aanpassing van het doseringsinterval voor telbivudine aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/ min (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
15 Tabel 8
Farmacokinetische parameters (gemiddeld ± SD) van telbivudine bij personen met een verschillende mate van nierfunctie
Nierfunctie (creatinineklaring in ml/ min) Normaal Mild (50-80) Matig (30-49) Ernstig (< 30) Eindstadium (> 80) (n = 8) (n = 8) (n = 6) nierfalen / (n = 8) 600 mg 400 mg 200 mg Hemodialyse 600 mg (n = 6) 200 mg
Cmax (μ g/ ml) AUC0-â (μ g• uur/ ml)
3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 2,8 ± 1,3 1,6 ± 0,8 2,1 ± 0,9 28,5 ± 9,6 32,5 ± 10,1 36,0 ± 13,2 32,5 ± 13,2 67,4 ± 36,9
CLNIER (ml/ min)
126,7 ± 48,3 83,3 ± 20,0 43,3 ± 20,0 11,7 ± 6,7 -
Patiënten met verminderde nierfunctie die hemodialyse ondergaan Hemodialyse (tot 4 uur) vermindert de systemische telbivudineblootstelling met ongeveer 23%.
Na aanpassing van het doseringsinterval voor creatinineklaring is geen additionele doseringsaanpassing nodig gedurende routinehemodialyse (zie rubriek 4.2).
Telbivudine moet na hemodialyse toegediend worden.
Verminderde leverfunctie De farmacokinetiek van telbivudine na een enkelvoudige dosering van 600 mg is bestudeerd bij patiënten (zonder chronische hepatitis B) met verschillende mate van verminderde leverfunctie.
Er waren geen veranderingen in de farmacokinetiek van telbivudine bij personen met verminderde leverfunctie in vergelijking met personen zonder verminderde leverfunctie.
De resultaten van deze onderzoeken tonen aan dat er geen doseringsaanpassing nodig is voor patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit.
Telbivudine toonde geen carcinogeen potentieel.
Er is geen bewijs gevonden van een direct toxisch effect van telbivudine in standaardtesten op het gebied van reproductietoxicologie.
Bij konijnen werd een verhoogde incidentie van abortus en vroeggeboorte waargenomen bij blootstellingen van 37 keer de therapeutische dosering (600 mg) van telbivudine die is waargenomen bij de mens.
Dit effect werd beschouwd als secundair ten opzichte van maternale toxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Microkristallijne cellulose Povidon Natriumzetmeelglycolaat Watervrij colloïdaal silicium Magnesiumstearaat
16 Tablet filmomhulsel Titaniumdioxide (E171) Macrogol Talk Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten:
28 of 98 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 388/ 001 EU/ 1/ 07/ 388/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
24.04.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sebivo 20 mg/ ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 20 mg telbivudine.
Hulpstof:
Een dosis van 600 mg (30 ml) drank bevat ongeveer 47 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Sebivo is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, aanhoudend verhoogde serumalanineaminotransferase (ALT)-spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/ of fibrose.
Zie rubriek 5.1 voor de details van het onderzoek en de specifieke patiëntenkenmerken waarop deze indicatie gebaseerd is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet geïnitieerd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B-infectie.
Volwassenen De aanbevolen dosering van Sebivo is eenmaal daags 30 ml, wat een dosisequivalent van 600 mg oplevert, oraal ingenomen, met of zonder voedsel.
Duur van de behandeling De optimale behandelingsduur is onbekend.
Beëindiging van de behandeling moet als volgt worden overwogen: • Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose moet de behandeling ten minste gedurende 6-12 maanden worden voortgezet nadat HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA waarbij anti-HBe is waargenomen) is bevestigd of tot HBs-seroconversie optreedt of er bewijs van verminderde werkzaamheid is.
Serum ALT en HBV DNA spiegels moeten regelmatig gevolgd worden na het stoppen met de behandeling om een late virologische terugval aan het licht te brengen. • Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs-seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
Bij een langdurige behandeling gedurende meer dan 2 jaar wordt een regelmatige nieuwe beoordeling aanbevolen om te bevestigen dat continuering van de geselecteerde therapie geschikt blijft voor de patiënt.
18 Het is aangetoond dat de respons tijdens behandeling in week 24 voorspellend is voor de respons op de langere termijn (zie Tabel 7 in rubriek 5.1) en geschikt zou kunnen zijn om de behandeling van patiënten die met telbivudine monotherapie behandeld worden te bepalen.
Verminderde nierfunctie Een aanpassing van de aanbevolen dosering van telbivudine is niet nodig bij patiënten met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/ min.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/ min, inclusief die met eindstadium nierfalen die hemodialyse ondergaan, is een aanpassing van de dosering vereist.
Een reductie in de dagelijkse dosering, gebruikmakend van Sebivo drank, wordt aanbevolen, zoals beschreven in Tabel 1.
Indien gebruik van de drank niet mogelijk is, kunnen Sebivo filmomhulde tabletten als alternatief gebruikt worden en dient de dosering aangepast te worden door het tijdsinterval tussen de doses te vergroten, zoals beschreven in Tabel 1.
Tabel 1
Aanpassing van het doseringsregime van Sebivo bij patiënten met verminderde nierfunctie
Creatinineklaring (ml/ min)
Telbivudine 20 mg/ ml drank Aanpassing dagelijkse dosering
Telbivudine 600 mg filmomhulde tablet Alternatieve* doseringsaanpassing met vergoot doseringsinterval
≥ 50
600 mg (30 ml) eenmaal daags
600 mg eenmaal daags
30-49
400 mg (20 ml) eenmaal daags
600 mg elke 48 uur
< 30 (waarbij geen dialyse vereist is)
200 mg (10 ml) eenmaal daags
600 mg elke 72 uur
Eindstadium nierfalen
120 mg (6 ml) eenmaal daags
600 mg elke 96 uur
* In het geval dat gebruik van de drank niet mogelijk is
De voorgestelde doseringsaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie en is mogelijk niet optimaal.
De veiligheid en effectiviteit van deze richtlijnen voor het aanpassen van de dosering zijn niet klinisch geëvalueerd.
Daarom wordt nauwkeurige klinische controle aanbevolen bij deze patiënten.
Patiënten met eindstadium nierfalen Bij patiënten met eindstadium nierfalen moet Sebivo worden toegediend na hemodialyse (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie Een aanpassing van de aanbevolen dosering van Sebivo is niet nodig bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Kinderen en jongeren Sebivo wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren jonger dan 16 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen (ouder dan 65 jaar) Er zijn geen gegevens beschikbaar ter ondersteuning van een specifieke doseringsaanbeveling voor patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).
19 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ernstige acute exacerbaties van chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande stijgingen van serum ALT.
Na de start van een antivirale behandeling kan bij sommige patiënten het serum ALT stijgen terwijl de serumspiegels van HBV DNA dalen (zie rubriek 4.8).
Gemiddeld duurde het 4-5 weken voordat er een exacerbatie optrad bij patiënten die behandeld werden met telbivudine.
Over het algemeen kwamen de ALT-verhogingen vaker voor bij HBeAg-positieve patiënten dan bij HBeAg-negatieve patiënten.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaat deze stijging van serum ALT over het algemeen niet gepaard met verhoogde serum bilirubinespiegels of met andere tekenen van leverdecompensatie.
Het risico op leverdecompensatie – en een daarop volgende exacerbatie van hepatitis – kan groter zijn bij patiënten met cirrose.
Deze patiënten moeten daarom nauwkeurig worden gecontroleerd.
Exacerbaties van hepatitis zijn ook gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de behandeling van hepatitis B.
ALT-verhogingen na de behandeling worden normaliter geassocieerd met stijgingen van serum HBV DNA spiegels en het grootste deel van deze gevallen bleek zelflimiterend te zijn.
Er zijn echter ook meldingen van ernstige – en soms fatale – exacerbaties als gevolg van ziekte na de behandeling.
De leverfunctie moet daarom regelmatig worden gecontroleerd door middel van klinische follow-up en laboratoriumonderzoek tot ten minste 6 maanden na het beëindigen van de hepatitis B-behandeling.
Met het gebruik van nucleoside-/ nucleotideanaloga is lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie) gemeld, die soms fataal en over het algemeen geassocieerd is met ernstig hepatomegalie met steatose.
Aangezien telbivudine een nucleoside-analogon is, kan dit risico niet uitgesloten worden.
De behandeling met nucleoside-analoga moet worden gestopt wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/ lactaatacidose met onbekende oorzaak optreden.
Goedaardige spijsverteringssymptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, waren geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/ leversteatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer nucleoside-analoga worden voorgeschreven aan een patiënt (vooral vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd.
Spiereffecten Er zijn gevallen van myopathie en myalgie gemeld enkele weken tot maanden na het starten van de behandeling met telbivudine (zie rubriek 4.8).
Er moet rekening worden gehouden met myopathie, gedefinieerd als aanhoudende onverklaarbare spierpijn en/ of spierzwakte ongeacht van de mate van toename van creatinekinasespiegels, bij elke patiënt met diffuse onverklaarbare myalgie, gevoelige spieren, spierzwakte of myositis (gedefinieerd als myopathie met histologisch bewijs van spierschade).
Patiënten moet geadviseerd worden om elke aanhoudende onverklaarbare spierpijn, pijn, gevoeligheid of zwakte direct te melden.
Als één van deze symptomen wordt gemeld, dan moet een gedetailleerd spieronderzoek uitgevoerd worden om de spierfunctie te evalueren.
De behandeling met telbivudine moet worden gestaakt als myopathie wordt gediagnosticeerd.
Het is niet bekend of het risico op myopathie groter is gedurende de behandeling met telbivudine, wanneer andere geneesmiddelen die geassocieerd zijn met myopathie, gelijktijdig toegediend worden (bijv. statines, fibraten of ciclosporine).
Artsen die gelijktijdige behandeling overwegen met andere middelen die worden geassocieerd met myopathie, moeten zorgvuldig de mogelijke voordelen en
20 risico’ s afwegen.
Tevens moeten zij de patiënten controleren op tekenen of symptomen die duiden op myopathie.
Perifere neuropathie Perifere neuropathie is gemeld als een bijwerking die soms voorkomt bij patiënten die met telbivudine behandeld worden.
Indien perifere neuropathie wordt vermoed moet de behandeling met telbivudine opnieuw in overweging genomen worden (zie rubriek 4.8).
Er is een verhoogd risico op perifere neuropathie waargenomen wanneer telbivudine en gepegyleerd interferon alfa-2a samen toegediend worden (zie rubriek 4.5).
Een dergelijk verhoogd risico kan niet worden uitgesloten voor andere interferonen alfa (gepegyleerd of standaard).
Bovendien is het voordeel van deze combinatie van telbivudine met interferon alfa (gepegyleerd of standaard) nog niet vastgesteld.
Nierfunctie Aangezien telbivudine hoofdzakelijk geëlimineerd wordt door renale excretie, wordt een aanpassing van het doseringsinterval aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/ min, inclusief patiënten die hemodialyse ondergaan.
Het effect van de aanpassing van het doseringsinterval is niet klinisch geëvalueerd.
De virologische respons moet daarom nauwkeurig worden gecontroleerd bij patiënten met een verhoogd doseringsinterval (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met cirrose zonder decompensatie Als gevolg van de beperkt beschikbare gegevens (ongeveer 3% van de patiënten die deelnamen, had cirrose) moet telbivudine bij cirrosepatiënten met uitzonderlijke voorzichtigheid gebruikt worden.
Deze patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden op klinische, biochemische en virologische parameters die geassocieerd zijn met hepatitis B gedurende de behandeling en nadat de behandeling is beëindigd.
Patiënten met cirrose met decompensatie Er zijn geen gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met gedecompenseerde cirrose.
Patiënten met een antivirale resistente HBV-infectie Beschikbaar bewijs ondersteunt het gebruik van telbivudine monotherapie niet bij patiënten met een vastgestelde lamivudine-resistente hepatitis B-virusinfectie.
Telbivudine was in vitro niet actief tegen de HBV-stammen die rtM204V/ rtL180M of rtM204I mutaties bevatten (zie rubriek 5.1).
De werkzaamheid van telbivudine tegen HBV, die de M204V-mutatie bevat, is niet vastgesteld in klinische studies.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over telbivudinebehandeling bij patiënten met vastgestelde enkelvoudige mutaties van rtN236T of A181V in het adefovir-resistente hepatitis B-virus.
De voorlopige resultaten van de op cellen gebaseerde assay lieten zien dat de met adefovir resistentie- geassocieerde substitutie A181V een 3,7-keer verminderde gevoeligheid had voor telbivudine.
De incidentie van genotypisch bevestigde telbivudineresistentie in het pivotale onderzoek was 2,7% na 48 weken.
Levertransplantatiepatiënten De veiligheid en werkzaamheid van telbivudine bij levertransplantatiepatiënten zijn onbekend.
21 Ouderen Onvoldoende aantallen patiënten van ≥ 65 jaar namen deel aan klinische onderzoeken van telbivudine om te bepalen of zij verschillend reageren vergeleken met jongere personen.
Over het algemeen moet voorzichtigheid in acht genomen worden wanneer Sebivo wordt voorgeschreven aan oudere patiënten, omdat een verslechterde nierfunctie als gevolg van een andere ziekte of het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen bij deze patiënten vaker optreedt.
Andere speciale populaties Sebivo is niet onderzocht bij hepatitis B-patiënten met co-infectie (bijv. patiënten die ook geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntie virus [HIV], het hepatitis C-virus [HCV] of het hepatitis D- virus [HDV]).
Sebivo drank bevat ongeveer 47 mg natrium per dosis van 600 mg (30 ml), hetgeen door patiënten op een gecontroleerd natriumdieet in overweging dient te worden genomen.
Algemeen Aan patiënten moet gemeld worden dat het niet aangetoond is dat de behandeling met Sebivo het risico op transmissie van HBV op anderen door seksueel contact of besmetting via bloed vermindert.
Het gebruik van telbivudine met lamivudine wordt niet aanbevolen, omdat in een fase II onderzoek de waargenomen respons op de behandeling met een combinatietherapie van telbivudine en lamivudine lager was dan met telbivudine alleen.
Er zijn momenteel geen gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid van andere antivirale combinaties met telbivudine.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien telbivudine hoofdzakelijk geëlimineerd wordt door renale excretie, kunnen de plasmaconcentraties van telbivudine en/of het gelijktijdig toegediende middel beïnvloed worden wanneer Sebivo gelijktijdig toegediend wordt met middelen die de nierfunctie beïnvloeden (zoals aminoglycosiden, lisdiuretica, platinaverbindingen, vancomycine, amfotericine B).
De combinatie van telbivudine met deze geneesmiddelen moet met voorzichtigheid gebruikt worden.
De steady-state farmacokinetiek van telbivudine was onveranderd nadat meervoudige doseringen toegediend werden in combinatie met lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovirdisoproxilfumaraat, ciclosporine of gepegyleerd interferon alfa-2a.
Bovendien verandert telbivudine de farmacokinetiek van lamivudine, adefovirdipivoxil, tenofovirdisoproxilfumaraat of ciclosporine niet.
Er kan geen definitieve conclusie getrokken worden met betrekking tot de effecten van telbivudine op de farmacokinetiek van gepegyleerd interferon vanwege de hoge interindividuele variabiliteit van de gepegyleerd interferon alfa-2a concentraties.
Een klinische studie die de combinatie onderzoekt van telbivudine, 600 mg eenmaal daags, en gepegyleerd interferon alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week via subcutane toediening, wijst erop dat deze combinatie geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie.
Het mechanisme achter deze gebeurtenissen is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Telbivudine is geen substraat, remmer of induceerder van het cytochroom P450 (CYP450) enzymsysteem (zie rubriek 5.2).
De kans op CYP450-gemedieerde geneesmiddeleninteracties met Sebivo is daarom klein.
22 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor telbivudine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen toonden aan dat telbivudine de placenta passeert.
Onderzoeken bij zwangere konijnen toonden vroeggeboorte en/of abortus, secundair aan maternale toxiciteit.
Sebivo dient alleen gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Er zijn geen gegevens betreffende het effect van telbivudine op de overdracht van HBV van moeder op kind.
Geschikte maatregelen moeten daarom genomen worden om te voorkomen dat de pasgeborene geïnfecteerd wordt met HBV.
Telbivudine wordt uitgescheiden in de melk van ratten.
Het is niet bekend of telbivudine wordt uitgescheiden in de humane moedermelk.
Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven wanneer zij Sebivo innemen.
Er zijn geen klinische gegevens betreffende de effecten van telbivudine op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.
Er is in reproductieve toxicologieonderzoeken geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid in mannelijke en vrouwelijke ratten bij systemische blootstellingen van ongeveer 14 keer de therapeutische dosering die is waargenomen bij de mens.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is hoofdzakelijk gebaseerd op twee studies (NV-02B-007 “GLOBE”en NV-02B-015) waaraan 1. 699 patiënten met chronische hepatitis B deelnamen die een dubbelblinde behandeling met 600 mg/dag telbivudine (n = 847) of lamivudine (n = 852) ontvingen gedurende 104 weken.
In de 104-weken durende klinische studies waren de gemelde bijwerkingen gewoonlijk geclassificeerd als mild of matig in ernst.
De meest voorkomende ongewenste effecten met tenminste een mogelijk verband met telbivudine waren creatinekinasestijgingen tot graad 3 of 4 (6,8%), vermoeidheid (4,4%), hoofdpijn (3,0%) en misselijkheid (2,6%).
Tabel 2 geeft een overzicht van de bijwerkingen die gemeld zijn in de samengevoegde 104-weken durende NV-02B-007 GLOBE en NV-02B-015 studies.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeemorgaanklasse en naar frequentie, met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
23 Tabel 2
Klinische bijwerkingen van patiënten met chronische hepatitis B, behandeld met 600 mg telbivudine in de samengevoegde 104-weken durende NV-02B-007 (GLOBE) en NV-02B-015 studies*
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid, hoofdpijn Perifere neuropathie, dysgeusie, hypoaesthesia, paresthesie, sciatica
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Verhoogd amylase in het bloed, diarree, verhoogd lipase in het bloed, misselijkheid, buikpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak Soms
Verhoogd creatinefosfokinase in het bloed Artralgie, myalgie, myopathie/ myositis, pijn in de ledematen, rugpijn, spierspasme, nekpijn, flankpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms
Vermoeidheid Malaise
Lever- en galaandoeningen
Vaak Soms
Verhoogd alanineaminotransferase in het bloed Verhoogd aspartaataminotransferase
* Als gevolg van de testgrootte van de samengevoegde analyse (NV-02B-007 [GLOBE] en NV- 02B-015) zijn er onvoldoende aantallen met telbivudine behandelde patiënten om de zelden voorkomende en de zeer zelden voorkomende bijwerkingen te kunnen waarnemen.
In de samengevoegde analyse kwamen na 104 weken van behandeling creatinekinasestijgingen tot graad 3 of 4 (> 7x ULN) voor bij 12,6% van de met telbivudine behandelde patiënten en bij 4,0% van de met lamivudine behandelde patiënten.
De meeste creatinekinasestijgingen waren asymptomatisch en gewoonlijk waren de creatinekinasewaarden gedaald bij het volgende bezoek bij voortgezette behandeling.
In het pivotale onderzoek NV-02B-007 (GLOBE) waren bij beide behandelingsgroepen hogere CK-waarden voor de behandeling en het blanke ras geïdentificeerd als voorspellende factoren voor stijgingen tot graad 3 of 4 tot en met 104 weken.
De incidentie van de alanineaminotransferase (ALT)-verhogingen tijdens behandeling in de twee behandelingsarmen volgens de AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitie (ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x ULN) is hieronder verder beschreven in de tabel 3.
24 Tabel 3
Samenvatting van ALT (IU/ L)-verhoging tijdens behandeling – Samengevoegde NV- 02B-007/ NV-02B-015
ALT-verhoging:
ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x ULN
Lamivudine n/ N (%)
Telbivudine n/ N (%)
Totaal Uitgangswaarde tot week 24 Week 24 tot einde van studie
67/ 852 (7,9) 25/ 852 (2,9) 44/ 837 (5,3)
41/ 847 (4,8) 25/ 847 (3,0) 17/ 834 (2,0)
Periodieke controle van de leverfunctie gedurende de behandeling wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Exacerbaties van hepatitis B na het beëindigen van de behandeling Er zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis B gemeld bij patiënten die de anti-hepatitis B- behandeling (waaronder telbivudine) hebben beëindigd (zie rubriek 4.4).
De incidentie van alanineaminotransferase (ALT)-verhogingen na behandeling in de twee behandelingsarmen is hieronder verder beschreven in de tabel 4.
Tabel 4
Samenvatting van ALT-verhogingen na behandeling – 007/ NV-02B-015
Samengevoegde NV-02B-
Lamivudine
Telbivudine
ALT-verhoging ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x
n/ N (%)
n/ N (%)
ULN
10/ 180 (5,6)
9/ 154 (5,8)
4.9
Overdosering
Er is geen informatie over opzettelijke overdosering met telbivudine, maar één persoon kreeg een onopzettelijke overdosering toegediend, welke asymptomatisch was.
Geteste doseringen tot 1.800 mg/ dag, drie maal hoger dan de aanbevolen dagelijkse dosering, werden goed verdragen.
Een maximale verdraagbare dosering van telbivudine is niet vastgesteld.
In het geval van een overdosering dient de behandeling met Sebivo gestopt te worden en zo nodig dient een geschikt algemeen ondersteunende behandeling toegepast te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers, ATC-code:
J05AF11
Telbivudine is een synthetische thymidine nucleoside-analogon met activiteit tegen HBV DNA- polymerase.
Het wordt efficiënt gefosforyleerd door cellulaire kinases tot de actieve trifosfaatvorm en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 14 uur.
Telbivudine 5’ -trifosfaat remt de HBV DNA- polymerase (reverse transcriptase) door te concurreren met het natuurlijke substraat, thymidine 5’ - trifosfaat.
Door incorporatie van telbivudine 5’ -trifosfaat in het virale DNA wordt de opbouw van de DNA-keten gestopt wat leidt tot een remming van HBV-replicatie.
Telbivudine is een remmer van de synthese van beide HBV DNA-ketens (EC50 = 0,4-1,3 μ M) en (EC50 = 0,12-0,24 μ M) en toont een
25 duidelijke voorkeur voor het remmen van de tweede keten-productie.
Telbivudine 5’ - trifosfaatconcentraties tot 100 μ M daarentegen remden de cellulaire DNA-polymerases α, β of γ niet.
In analyses met betrekking tot mitochondriale structuur, functie en DNA-inhoud ontbrak bij telbivudine een waarneembaar toxisch effect bij concentraties tot 10 μ M en telbivudine verhoogde de productie van lactaatzuur in vitro niet.
De antivirale activiteit in vitro van telbivudine werd bepaald aan de hand van de humaan hepatoom HBV-expressie cellijn 2.2.15.
Telbivudine remt effectief 50% van de virale synthese (EC50) met een concentratie van ongeveer 0,2 μ M.
De antivirale activiteit van telbivudine is specifiek voor het hepatitis B-virus en de gerelateerde hepadnavirussen.
Telbivudine was niet actief tegen HIV in vitro.
De afwezigheid van activiteit van telbivudine tegen HIV is niet geëvalueerd in klinische studies.
Klinische ervaring De veiligheid en werkzaamheid van Sebivo-behandeling op lange termijn (104 weken) werden geëvalueerd in twee actief-gecontroleerde klinische studies die 1.699 patiënten met chronische hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE en NV-02B-015) bevatten.
NV-02B-007 GLOBE onderzoek Het NV-02B-007 GLOBE-onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind, multinationaal fase III onderzoek waarbij telbivudine en lamivudine met elkaar vergeleken werden, over een behandelingsperiode van 104 weken, bij 1.367 nucleoside-naïeve chronische hepatitis B HBeAg- positieve en HBeAg-negatieve patiënten.
Het merendeel van de populatie die deelnam was Aziatisch.
De meest voorkomende HBV-genotypen waren B (26%) en C (51%).
Een klein aantal (totaal 98) blanke patiënten werd behandeld met telbivudine.
Nadat alle patiënten week 52 bereikt hadden, werd de eerste gegevensanalyse uitgevoerd.
HBeAg-positieve patiënten:
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 32 jaar, 74% was man, 82% was Aziaat, 12% was blank en 6% had vooraf een alfa-interferonbehandeling ondergaan.
HBeAg-negatieve patiënten:
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 43 jaar, 79% was man, 65% was Aziaat, 23% was blank en 11% had vooraf een alfa-interferonbehandeling ondergaan.
Klinische resultaten in week 52 Klinische en virologische eindpunten betreffende werkzaamheid werden afzonderlijk geëvalueerd bij de HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiëntenpopulaties.
Het primaire eindpunt van de therapeutische respons was een samengesteld serologisch eindpunt dat remming van HBV DNA tot < 5 log10 kopieën/ml vereist in combinatie met ofwel het verlies van serum HBeAg ofwel het normaliseren van ALT.
Secundaire eindpunten waren histologische respons, ALT-normalisatie en verschillende maten van antivirale werkzaamheid.
Ongeacht de uitgangswaardekenmerken toonde het merendeel van de patiënten die Sebivo innam, histologische, virologische, biochemische en serologische responsen op de behandeling.
De uitgangswaarde ALT-spiegels > 2 x ULN en de uitgangswaarde HBV DNA < 9 log10 kopieën/ ml waren geassocieerd met hogere maten van eAg-seroconversie bij HBeAg-positieve patiënten.
Patiënten die HBV DNA-spiegels < 3 log10 kopieën/ml bereikten tot week 24 hadden een optimale respons op de behandeling; patiënten met HBV DNA-spiegels > 4 log10 kopieën/ ml na 24 weken hadden minder gunstige waarden in week 52.
Telbivudine was superieur in therapeutische respons ten opzichte van lamivudine bij HBeAg-positieve patiënten (75,3% vs.
67,0% responders; p = 0,0047).
Telbivudine was niet inferieur ten opzichte van lamivudine bij HBeAg-negatieve patiënten (75,2% en 77,2% responders; p = 0,6187).
Het blanke ras werd geassocieerd met een lagere respons op de behandeling voor beide antivirale middelen die gebruikt werden in het GLOBE-onderzoek; echter, de blanke patiëntenpopulatie was erg klein (n = 98).
26 In week 24 bereikten 203 HBeAg-positieve en 178 HBeAg-negatieve personen niet-waarneembare HBV DNA-spiegels.
Van deze HBeAg-positieve personen bereikte 95% niet-waarneembaar HBV DNA, 39% bereikte HBeAg-seroconversie, 90% bereikte ALT-normalisatie in week 52 en 0,5% vertoonde resistentie in week 48.
Op dezelfde manier bereikte van deze HBeAg-negatieve patiënten 96% niet-waarneembaar HBV DNA, bereikte 79% ALT-normalisatie in week 52 en vertoonde 0% resistentie in week 48.
Geselecteerde virologische, biochemische en serologische waarden zijn weergegeven in tabel 5 en de histologische respons is weergegeven in tabel 6.
Tabel 5
Virologische, biochemische en serologische eindpunten in week 52 (NV-02B-007 GLOBE-onderzoek)
HBeAg-positief (n = 921) HBeAg-negatief (n = 446)
Responsparameter
Telbivudine 600 mg (n = 458)
Lamivudine 100 mg (n = 463)
Telbivudine 600 mg (n = 222)
Lamivudine 100 mg (n = 224)
Gemiddelde HBV DNA- reductie t. o. v. de uitgangswaarde (log10 kopieën/ ml) ± SEM1,2,3
-6,45 (0,11) *
-5,54 (0,11)
-5,23 (0,13) *
-4,40 (0,13)
% Patiënten HBV DNA- negatief m. b. v.
PCR
60%*
40%
88%*
71%
ALT-normalisatie4 HBeAg- seroconversie4 HBeAg-verlies5 1
77% 23% 26%
75% 22% 23%
74% - -
79% - -
SEM: ‘ Standard error of mean’ 2 Roche COBAS Amplicor® PCR-test (lagere limietbepaling ≤ 300 kopieën/ ml).
3 HBeAg-positief n = 443 en 444, HBeAg-negatief n = 219 en 219, voor respectievelijk telbivudine en lamivudine groepen.
Het verschil in populaties is het gevolg van patiënten die gestopt zijn met het onderzoek en het ontbreken van HBV DNA-bepaling in week 52.
4 HBeAg-positief n = 440 en 446, HBeAg-negatief n = 203 en 207, voor respectievelijk telbivudine- en lamivudinegroepen.
ALT-normalisatie alleen bepaald bij patiënten met ALT > ULN bij de uitgangswaarde.
5 n = 432 en 442, voor respectievelijk telbivudine- en lamivudinegroepen.
HBeAg-seroconversie en HBeAg-verlies alleen bepaald bij patiënten met waarneembaar HBeAg bij de uitgangswaarde. *p < 0,0001
27 Tabel 6
Histologische verbetering en verandering in Ishak-fibrosescore in week 52 (NV-02B- 007 GLOBE-onderzoek)
HBeAg-positief (n = 921) HBeAg-negatief (n = 446) Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg 1 (n = 384) (n = 386)1 (n = 199) 1 (n = 207)1
Histologische respons2
Verbetering Geen verbetering
71%* 17%
61% 24%
71% 21%
70% 24%
Ishak-fibrosescore3
Verbetering Geen verandering Verslechtering
42% 39% 8%
47% 32% 7%
49% 34% 9%
45% 43% 5%
Ontbrekende biopsie in week 52 1
12%
15%
9%
7%
Patiënten met ≥ één dosering van de studiemedicatie met evalueerbare uitgangswaarde leverbiopsie en uitgangswaarde Knodell Histological Activity Index (HAI) score > 3.
2 Histologische respons gedefinieerd als een ≥ 2 punt verlaging in Knodell necro-ontstekingsscore t. o. v. de uitgangswaarde zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.
3 Voor Ishak-fibrosescore, verbetering gemeten als ≥ 1 punt reductie in Ishak-fibrosescore vanaf de uitgangswaarde tot week 52. *p = 0,0024
Klinische resultaten in week 104 In het algemeen waren de klinische resultaten in week 104 in de met telbivudine behandelde patiënten consistent met die in week 52.
Dit laat de duurzaamheid van de effectiviteitsrespons zien voor de met telbivudine behandelde patiënten met voortgezette behandeling.
Onder HBeAg-positieve patiënten liet de therapeutische respons (63% vs.
48%; p < 0,0001) en de belangrijkste secundaire eindpunten (gemiddelde log10 HBV DNA reductie: -5,74 vs. -4,42; p < 0,0001, PCR negativiteit:
56% vs.
39%; p < 0,0001 en ALT normalisatie van 70% vs.
62%) een ruimer wordend verschil zien in week 104 tussen respectievelijk telbivudine en lamivudine.
Een trend naar een hogere mate van HBeAg verlies (35% vs.
29%) en seroconversie (30% vs.
25%) werd ook gezien bij telbivudine.
Bovendien bereikten in de subgroep van patiënten met uitgangswaarde ALT spiegels ≥ 2x ULN (320) een significant hoger deel van de telbivudine-patiënten dan van de lamivudine-patiënten HBeAg seroconversies in week 104 (respectievelijk 36% vs.
28%).
Onder de HBeAg-negatieve patiënten waren de verschillen in therapeutische respons (78% vs.
66%) en de belangrijkste secundaire eindpunten (gemiddelde log10 HBV DNA reductie: -5,00 vs, -4,17, en PCR negativiteit:
82% vs.
57%; p < 0,0001) hoger voor telbivudine tot en met week 104.
De ALT normalisatiecijfers (78% vs.
70%) bleven hoger tot en met week 104.
Voorspelbaarheid in week 24 in week 24 hadden 203 HBeAg-positieve (44%) en 177 HBeAg-negatieve (80%) met telbivudine behandelde patiënten niet-detecteerbare HBV DNA concentraties bereikt.
Voor zowel HBeAg-positieve als -negatieve patiënten waren de HBV DNA resultaten in week 24 een voorspeller van gunstige resultaten op de lange termijn.
Telbivudine-behandelde patiënten die PCR negativiteit bereikten in week 24, hadden de hoogste percentages PCR negativiteit en HBeAg seroconversie (in HBeAg-positieve patiënten) en het laagste algehele percentage van virologische doorbraak in week 104.
28 De resultaten in week 104, gebaseerd op het niveau van HBV DNA in week 24, worden voor zowel HBeAg-positieve als HBeAg-negatieve patiënten gepresenteerd in tabel 7.
Tabel 7
Belangrijkste effectiviteitseindpunten in week 104 uitgezet tegen serum HBV DNA niveaus in week 24, telbivudine patiënten (NV-02B-007 GLOBE)
Resultaat voor de belangrijkste effectiviteitseindpunten op 104 weken, gebaseerd in week 24 resultaten
HBV DNA in week 24
Therapeutische PCR- HBeAg ALT Virologische respons negatieve seroconversie normalisatie doorbraak* n/ N (%) HBV n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) DNA n/ N (%)
HBeAg-positief < 300 kopieën/ ml
172/ 203 (85)
166/ 203 (82)
84/ 183 (46)
160/ 194 (82)
22/ 203 (11)
300 kopieën/ ml tot < 3 log10 kopieën/ ml
36/ 57 (63)
35/ 57 (61)
21/ 54 (39)
40/ 54 (74)
18/ 57 (32)
≥ 3 log10 kopieën/ ml HBeAg-negatief
82/ 190 (43)
54/ 190 (28)
23/ 188 (12)
106/ 184 (58)
90/ 190 (47)
< 300 kopieën/ ml
146/ 177 (82)
156/ 177 (88)
n. v. t
131/ 159 (82)
11/ 177 (6)
300 kopieën/ ml tot < 3 log10 kopieën/ ml
13/ 18 (72)
14/ 18 (78)
n. v. t
13/ 17 (76)
4/ 18 (22)
≥ 3 log10 kopieën/ ml
13/ 26 (50)
12/ 26 (46)
n. v. t
14/ 26 (54)
12/ 26 (46)
n. v. t. = niet van toepassing * Virologische doorbraak: “ 1 log boven nadir” definitie bepaald in week 104
Studie NV-02B-015 De resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de 007 GLOBE studie werden bevestigd in studie NV-02B-015.
Deze studie is een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde studie van telbivudine 600 mg eenmaal daags vergeleken met lamivudine 100 mg eenmaal daags voor een behandelduur van 104 weken in 332 nucleoside-naïeve, chronische hepatitis B HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve Chinese patiënten.
Duurzaamheid van HBeAg-seroconversie De duurzaamheid van HBeAg seroconversie was bepaald uit samengevoegde gegevens van studies NV-02B-007 en NV-02B-015.
De Kaplan-Meier schattingen van het deel van de patiënten die HBeAg seroconversie behielden gedurende minstens 52 weken na stoppen met de behandeling, waren 86,2% voor telbivudine en 92,8% voor lamivudine.
Patiënten die in deze analyse opgenomen waren, hadden ≥ 52 weken van behandeling met het studiegeneesmiddel afgemaakt en lieten HBeAg verlies voor ≥ 24 weken zien, met HBV DNA < 5 log10 kopieën/ ml bij de laatste visite, of, als ze HBeAg-negatief waren bij de entree, maakten ≥ 52 weken van behandeling met het studiegeneesmiddel af EN hadden HBsAg verlies op ≥ 2 opeenvolgende studievisites.
29 Klinische resistentie Analyse van patiënten met een virologische rebound (bevestigde verhoging van ≥ 1 log10 kopieën/ ml HBV DNA vanaf nadir) in de pivotale studie (NV-02B-007) in week 48, toonde aan dat van de HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten die telbivudine ontvingen respectievelijk 5% (23/ 458) en 2% (5/ 222) een virologische rebound hadden met waarneembare HBV-resistentiemutaties.
De cumulatieve cijfers van genotypisch bevestigde tebivudine resistentie in week 104 waren 25,1% (115/ 458) voor HBeAg-positieve patiënten en 10,8% (24/ 222) voor HBeAg-negatieve patiënten.
Genotypische analyse van 203 evalueerbare monsterparen met HBV DNA ≥ 1,000 kopieën/ ml in week 104 liet zien dat de primaire mutatie die geassocieerd was met telbivudine resistentie, rtM204I was.
Deze was vaak geassocieerd met mutaties rtL180M en rtL80I/ V en zelden met rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I en rtA200V.
Basislijnfactoren die geassocieerd waren met de ontwikkeling van genotypische geneesmiddelresistentie bevatten: lamivudine-behandeling, hogere uitgangswaarden van HBV DNA, lagere uitgangswaarden van serum ALT en verhoogd lichaamsgewicht/ BMI.
De responsparameters tijdens behandeling in week 24 die het verschijnen van een geneesmiddelresistent virus voorspelden in week 104, waren HBV DNA > 300 kopieën/ ml en verhoging van serum ALT.
Wanneer de patiënten met een virale doorbraak op 104 weken in beschouwing genomen worden, was de mate van resistentie bij patiënten met HBV DNA < 300 kopieën/ ml in week 24 lager dan bij patiënten met HBV DNA ≥ 300 kopieën/ ml in week 24.
Bij HBeAg-positieve patiënten met HBV DNA < 300 kopieën/ ml in week 24 was de resistentie 1% (3/ 203) op 48 weken en 9% (18/ 203) in week 104, terwijl bij patiënten met HBV DNA ≥ 300 kopieën/ ml de resistentie 8% (20/ 247) was op 48 weken en 39% (97/ 247) in week 104.
Bij HBeAg-negatieve patiënten met HBV DNA < 300 kopieën/ ml in week 24 was de resistentie 0% (0/ 177) op 48 weken en 5% (9/ 177) in week 104, terwijl bij patiënten met HBV DNA ≥ 300 kopieën/ ml de weerstand 11% (5/ 44) was op 48 weken en 34% (15/ 44) in week 104.
Kruisresistentie Kruisresistentie is waargenomen bij HBV-nucleoside-analoga (zie rubriek 4.4).
In celtesten hadden lamivudine-resistente HBV-stammen, die ofwel de rtM204I-mutatie ofwel de rtL180M/ rtM204V dubbel mutatie bevatten, een ≥ 1.000-voudig verminderde gevoeligheid voor telbivudine.
Telbivudine hield alleen wildtype fenotypische activiteit (1,2-voudige reductie) tegen de lamivudine resistentie- geassocieerde mutatie rtM204V.
HBV die voor de adefovir resistentie-geassocieerde substituties rtN236T of rtA181V codeert, had respectievelijk een 0,5 en 3,7-voudige verandering in gevoeligheid voor telbivudine in celcultuur (zie rubriek 4.4).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van telbivudine van enkel- en meervoudige doseringen was geëvalueerd bij gezonde personen en bij patiënten met chronische hepatitis B.
De farmacokinetiek van telbivudine was niet geëvalueerd bij patiënten met chronische hepatitis B met de aanbevolen dosering van 600 mg.
Echter, de farmacokinetiek van telbivudine is gelijk tussen beide populaties.
Absorptie De piekplasmaconcentratie (Cmax) van telbivudine was 3,2 ± 1,1 μ g/ ml (gemiddeld ± SD), na een orale toediening van een enkelvoudige dosering van 600 mg telbivudine aan gezonde personen (n = 42) waarbij de mediaan werd vastgesteld op 3,0 uur na doseren.
Het oppervlak onder de plasmaconcentratietijdscurve (AUC0-â) van telbivudine was 28,0 ± 8,5 μ g.• uur/ ml (gemiddeld ± SD).
De interindividuele variabiliteit tussen personen (CV%) voor metingen van systemische blootstellingen (Cmax, AUC) was gewoonlijk ongeveer 30%.
Filmomhulde tabletten die 600 mg telbivudine bevatten, zijn bioequivalent aan 30 ml telbivudine drank (20 mg/ ml).
30 Effect van voedsel op orale absorptie De absorptie en blootstelling van telbivudine waren onveranderd na een enkelvoudige dosering van 600 mg met voedsel.
Distributie De in vitro-binding van telbivudine aan humane plasma-eiwitten is laag (3,3%).
Biotransformatie Er zijn geen metabolieten van telbivudine waargenomen na toediening van 14C-telbivudine bij de mens.
Telbivudine is geen substraat, remmer of induceerder van het cytochroom P450 (CYP450) enzymsysteem.
Eliminatie Na het bereiken van de piekconcentratie daalde de plasmadispositie van telbivudine op een bi- exponentiële manier met een terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/ 2) van 41,8 ± 11,8 uur.
Telbivudine wordt hoofdzakelijk geëlimineerd door excretie via de urine als onveranderde stof.
De renale klaring van telbivudine nadert normale glomerulaire filtratiesnelheden, wat suggereert dat filtratie het belangrijkste mechanisme is van de excretie.
Ongeveer 42% van de dosering is terug te vinden in de urine na 7 dagen na een orale enkelvoudige dosering van 600 mg van telbivudine.
Aangezien renale excretie de belangrijkste eliminatieroute is, is aanpassing van het doseringsinterval vereist bij patiënten met matige tot ernstige nierdisfunctie en bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2).
Lineariteit / niet-lineariteit De farmacokinetiek van telbivudine is doseringsproportioneel over een bereik van 25 tot 1.800 mg.
Steady-state na eenmaal daagse toediening werd bereikt na 5 tot 7 dagen, met accumulatie van systemische blootstelling tot ongeveer het 1,5-voudige.
Dit suggereert een effectieve accumulatiehalfwaardetijd van ongeveer 15 uur.
Na een eenmaal daagse toediening van 600 mg telbivudine waren de steady-state dalplasmaconcentraties ongeveer 0,2-0,3 μ g/ ml.
Speciale populaties Geslacht Er zijn geen significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van telbivudine.
Ras Er zijn geen significante rasgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van telbivudine.
Kinderen en ouderen Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen of ouderen.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van telbivudine na een enkelvoudige dosering (200, 400 en 600 mg) is geëvalueerd bij patiënten (zonder chronische hepatitis B) met verschillende mate van verminderde nierfunctie (bepaald aan de hand van de creatinineklaring).
Op basis van de resultaten, die weergegeven zijn in tabel 8, wordt een aanpassing van het doseringsinterval voor telbivudine aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/ min (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
31 Tabel 8
Farmacokinetische parameters (gemiddeld ± SD) van telbivudine bij personen met een verschillende mate van nierfunctie
Nierfunctie (creatinineklaring in ml/ min) Normaal Mild (50-80) Matig (30-49) Ernstig (< 30) Eindstadium (> 80) (n = 8) (n = 8) (n = 6) nierfalen / (n = 8) 600 mg 400 mg 200 mg Hemodialyse 600 mg (n = 6) 200 mg
Cmax (μ g/ ml) AUC0-â (μ g• uur/ ml)
3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 2,8 ± 1,3 1,6 ± 0,8 2,1 ± 0,9 28,5 ± 9,6 32,5 ± 10,1 36,0 ± 13,2 32,5 ± 13,2 67,4 ± 36,9
CLNIER (ml/ min)
126,7 ± 48,3 83,3 ± 20,0 43,3 ± 20,0 11,7 ± 6,7 -
Patiënten met verminderde nierfunctie die hemodialyse ondergaan Hemodialyse (tot 4 uur) vermindert de systemische telbivudineblootstelling met ongeveer 23%.
Na aanpassing van het doseringsinterval voor creatinineklaring is geen additionele doseringsaanpassing nodig gedurende routinehemodialyse (zie rubriek 4.2).
Telbivudine moet na hemodialyse toegediend worden.
Verminderde leverfunctie De farmacokinetiek van telbivudine na een enkelvoudige dosering van 600 mg is bestudeerd bij patiënten (zonder chronische hepatitis B) met verschillende mate van verminderde leverfunctie.
Er waren geen veranderingen in de farmacokinetiek van telbivudine bij personen met verminderde leverfunctie in vergelijking met personen zonder verminderde leverfunctie.
De resultaten van deze onderzoeken tonen aan dat er geen doseringsaanpassing nodig is voor patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit.
Telbivudine toonde geen carcinogeen potentieel.
Er is geen bewijs gevonden van een direct toxisch effect van telbivudine in standaardtesten op het gebied van reproductietoxicologie.
Bij konijnen werd een verhoogde incidentie van abortus en vroeggeboorte waargenomen bij blootstellingen van 37 keer de therapeutische dosering (600 mg) van telbivudine die is waargenomen bij de mens.
Dit effect werd beschouwd als secundair ten opzichte van maternale toxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Benzoëzuur Natriumsacharine Passievrucht aroma Natriumhydroxide Citroenzuur anhydraat Gezuiverd water
32 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Gebruiken binnen 2 maanden na openen van de fles.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
300 ml bruine glazen fles met een kindveilige sluiting, waaronder een polyethyleen dichtingsschijfje en een polypropyleen veiligheidsring en een polypropyleen doseringsbekertje met een in reliëf aangebrachte schaalverdelingen van 5 tot 30 ml in stappen van 5 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 388/…
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
24.04.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
33 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma S. A. S.
26, rue de la Chapelle F-68330 Huningue Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0 (19 augustus 2008) omschreven in Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert vóór en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2 (12 februari 2008) van het Risico Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient elke bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd:
- Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties,
farmacovigilantieplan of risicobeperkende activiteiten kunnen beïnvloeden
- Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende)
mijlpaal
- Op verzoek van de EMEA.
35 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36 A.
ETIKETTERING
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sebivo 600 mg filmomhulde tabletten telbivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een tablet bevat 600 mg telbivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
38 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 388/ 001 EU/ 1/ 07/ 388/ 002
28 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Sebivo 600 mg
39 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sebivo 600 mg filmomhulde tabletten telbivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWKARTON EN ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sebivo 20 mg/ ml drank telbivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 20 mg telbivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 fles bevat 300 ml drank 1 maatbekertje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik binnen 2 maanden na openen van de fles.
41 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 388/…
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Sebivo 20 mg/ ml [alleen op vouwkarton]
42 B.
BIJSLUITER
43 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Sebivo 600 mg filmomhulde tabletten Telbivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Sebivo en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Sebivo inneemt 3.
Hoe wordt Sebivo ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Sebivo 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SEBIVO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Sebivo behoort tot de groep geneesmiddelen die antivirale geneesmiddelen genoemd worden.
Ze worden gebruikt ter behandeling van infecties die veroorzaakt worden door virussen.
Sebivo wordt gebruikt om volwassenen met chronische hepatitis B te behandelen.
Hepatitis B wordt veroorzaakt door infectie met het hepatitis B-virus, die zich vermenigvuldigt in de lever en leverbeschadiging veroorzaakt.
Een behandeling met Sebivo vermindert de hoeveelheid hepatitis B-virus in het lichaam door de groei ervan te blokkeren, wat leidt tot minder leverbeschadiging en een verbeterde leverfunctie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SEBIVO INNEEMT
Neem Sebivo niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor telbivudine of voor één van de andere bestanddelen
van Sebivo (zoals beschreven in de lijst in rubriek 6 van deze bijsluiter).
Als dit op u van toepassing is, neem dan geen Sebivo in.
Neem contact op met uw arts.
Als u denkt dat u allergisch (overgevoelig) kunt zijn, vraag uw arts dan om advies.
Wees extra voorzichtig met Sebivo
- als u nierproblemen heeft of heeft gehad.
Uw arts kan laboratoriumtesten laten uitvoeren om te
controleren of uw nieren voor en gedurende de behandeling goed werken.
Afhankelijk van de resultaten van deze testen kan uw arts u adviseren om het aantal maal dat u Sebivo inneemt te veranderen.
- als u lijdt aan cirrose van de lever (een ernstige aandoening die de vorming van littekens op de
lever veroorzaakt).
In dit geval zal uw arts u nauwkeuriger willen controleren.
- als u een levertransplantatie heeft ondergaan.
44
- als u geneesmiddelen inneemt die spierproblemen kunnen veroorzaken (raadpleeg bij twijfel uw
arts of apotheker).
- als u geïnfecteerd bent met HIV, hepatitis C of D, of als u behandeld wordt met antivirale
geneesmiddelen.
Als één of meer van deze gevallen op u van toepassing is, vertel het dan uw arts voordat u Sebivo inneemt.
- Sebivo kan aanhoudende onverklaarbare spierzwakte of spierpijn (myopathie) veroorzaken.
Soms kan Sebivo gevoelloosheid, tinteling, pijn en/ of een brandend gevoel in de armen en/ of benen veroorzaken (perifere neuropathie).
Als u één van deze symptomen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Andere effecten van dit type geneesmiddel Sebivo behoort tot een klasse van geneesmiddelen (een nucleoside-analogon), die een overmaat aan melkzuur in uw bloed (melkzuuracidose) en een vergroting van de lever (hepatomegalie) met vervetting van de lever (steatose) kunnen veroorzaken.
Melkzuuracidose is een zelden voorkomende maar ernstige bijwerking die af en toe fataal kan zijn.
Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, met name als zij ernstig overgewicht hebben.
Uw arts zal u regelmatig nauwkeurig controleren, terwijl u Sebivo gebruikt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u spierpijn, ernstige en aanhoudende maagpijn met misselijkheid en overgeven, ernstige en aanhoudende moeilijkheden met ademhalen en vermoeidheid ervaart terwijl u Sebivo inneemt.
Sommige mensen kunnen zeer ernstige symptomen van hepatitis krijgen als ze stoppen met het innemen van geneesmiddelen zoals Sebivo.
Uw arts zal uw gezondheid controleren en regelmatig bloedtesten uitvoeren om uw lever te controleren nadat u met de behandeling met Sebivo bent gestopt.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke symptomen die u opmerkt na het stoppen met de behandeling (zie “ Als u stopt met het innemen van Sebivo” in rubriek 3 van deze bijsluiter).
Zorg ervoor dat u niet andere mensen infecteert Sebivo verkleint niet het risico op het infecteren van anderen met het hepatitis B-virus (HBV) door seksueel contact of blootstelling aan besmet bloed of ander lichaamsvocht.
Gebruik altijd uw eigen naalden en geef deze niet aan een ander.
Gebruik niet samen met andere persoonlijke voorwerpen waar bloed of lichaamsvocht op kan zitten, zoals tandenborstels en scheermesjes.
Er is een vaccin beschikbaar om infectie met HBV te voorkomen.
Gebruik bij kinderen Het gebruik van Sebivo wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 16 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Uw arts of apotheker dient ervan op de hoogte te zijn als u andere geneesmiddelen gebruikt omdat sommige geneesmiddelen uw nieren kunnen aantasten en omdat Sebivo hoofdzakelijk via de nieren het lichaam verlaat met de urine.
Zwangerschap en borstvoeding
- Gebruik Sebivo niet tijdens de zwangerschap tenzij uw arts het u aanraadt.
Vertel het uw arts als
u zwanger bent of als u denkt dat u zwanger bent voordat u Sebivo inneemt.
Uw arts zal met u het mogelijke risico van het gebruik van Sebivo tijdens de zwangerschap bespreken.
- Als u hepatitis B heeft en zwanger wordt, bespreek dan met uw arts hoe u uw kind het beste
kunt beschermen.
Het is niet bekend of Sebivo het risico verkleint op het overdragen van uw hepatitis B-virus op uw ongeboren kind.
45
- Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Sebivo.
Vertel het uw arts als u
borstvoeding geeft.
3.
HOE WORDT SEBIVO INGENOMEN
Volg bij het innemen van Sebivo nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel Sebivo innemen De gebruikelijke dosering van Sebivo is eenmaal daags één tablet van 600 mg.
Neem de tablet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
De tablet kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Slik de tablet heel door met wat water.
Kauw niet op de tablet en breek en plet de tablet niet.
Het kan zijn dat u Sebivo minder vaak moet innemen als u nierproblemen heeft.
Vertel het uw arts als u nierproblemen heeft of ooit heeft gehad.
Hoe lang Sebivo innemen Verander uw dosering niet of stop niet met het innemen van Sebivo zonder hierover met uw arts te praten.
Neem Sebivo elke dag in en volg uw behandeling zoals die is voorgeschreven, tenzij uw arts u anders aanraadt.
Uw arts zal regelmatige controles uitvoeren om er zeker van te zijn dat Sebivo werkt.
Uw hepatitis B-symptomen kunnen verergeren of zeer ernstig worden als u stopt met het innemen van Sebivo.
Wat u moet doen als u meer van Sebivo heeft ingenomen dan u zou mogen Als u teveel Sebivo heeft ingenomen of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft ingenomen, ga dan onmiddellijk naar uw arts of ziekenhuis voor advies.
Neem de verpakking van de tabletten mee en laat deze aan uw arts zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Sebivo in te nemen
- Als u bent vergeten Sebivo in te nemen, neem het dan in zodra u het zich herinnert en neem de
volgende dosis op het vaste tijdstip.
- Echter, als het al bijna tijd wordt voor uw volgende dosering, neem de overgeslagen dosering
dan niet in en neem de volgende op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Dit kan de kans op ongewenste bijwerkingen vergroten.
Als u twijfelt, vraag dan uw arts of apotheker.
Als u stopt met het innemen van Sebivo Het stoppen van de behandeling met Sebivo kan resulteren in een verergering van uw hepatitis B- infectie.
Stop niet met Sebivo tenzij uw arts u adviseert dit te doen.
Zorg ervoor dat u niet zonder Sebivo komt te zitten zo lang u Sebivo gebruikt.
Uw arts zal uw gezondheid nauwkeurig controleren en regelmatig bloedonderzoek doen om uw lever te controleren nadat u de behandeling met Sebivo gestopt bent, aangezien uw hepatitis B-infectie kan verergeren of zeer ernstig kan worden na het stoppen met de behandeling.
Vertel uw arts onmiddellijk over iedere nieuwe of ongewone symptomen, die u waarneemt na het stoppen van de behandeling.
46 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Sebivo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak: vaak: soms: zelden: zeer zelden: niet bekend:
treedt op bij meer dan 1 op de 10 patiënten treedt op bij 1 tot 10 op de 100 patiënten treedt op bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten treedt op bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Enkele soms voorkomende bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
- Aanhoudende spierzwakte of spierpijn
- Gevoelloosheid, tinteling, pijn en/ of brandend gevoel in de armen en/ of benen
Als u één van bovenstaande bijwerkingen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Sebivo kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:
Vaak voorkomende bijwerkingen
- Duizeligheid, hoofdpijn
- Hoesten
- Diarree, misselijkheid (nausea), buikpijn
- Huiduitslag
- Vermoeidheid
- Resultaten van bloedtesten laten hogere spiegels van leverenzymen, amylase, lipase of
creatinekinase zien
Soms voorkomende bijwerkingen
- Gewrichtspijn
- Aanhoudende spierzwakte of spierpijn (myopathie/ myositis), spierkramp
- Rug-, nek- en flankpijn
- Gevoelloosheid, tinteling, pijn en/ of brandend gevoel in de armen en/ of benen of rond de mond
- Sciatica (pijn in de onderrug of heup en die kan uitstralen naar het been)
- Smaakstoornis
- Zich ziek voelen (malaise)
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U SEBIVO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Sebivo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Sebivo niet als u merkt dat de verpakking is beschadigd of tekenen van knoeien vertoont.
47 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Sebivo
- Het werkzaam bestanddeel is telbivudine.
Elke tablet bevat 600 mg telbivudine.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose; povidon; natriumzetmeelglycolaat;
watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; titaniumdioxide (E171); talk; macrogol.
Hoe ziet Sebivo er uit en wat is de inhoud van de verpakking Sebivo filmomhulde tabletten zijn witte tot enigszins gelige, ovale, filmomhulde tabletten, bedrukt met “ LDT” op één zijde.
Sebivo filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen van 28 of 98 tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in uw land in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma S. A. S.
26, rue de la Chapelle F-68330 Huningue Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
48 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
49 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Sebivo 20 mg/ ml drank Telbivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Sebivo en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Sebivo inneemt 3.
Hoe wordt Sebivo ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Sebivo 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SEBIVO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Sebivo behoort tot de groep geneesmiddelen die antivirale geneesmiddelen genoemd worden.
Ze worden gebruikt ter behandeling van infecties die veroorzaakt worden door virussen.
Sebivo wordt gebruikt om volwassenen met chronische hepatitis B te behandelen.
Hepatitis B wordt veroorzaakt door infectie met het hepatitis B-virus, die zich vermenigvuldigt in de lever en leverbeschadiging veroorzaakt.
Een behandeling met Sebivo vermindert de hoeveelheid hepatitis B-virus in het lichaam door de groei ervan te blokkeren, wat leidt tot minder leverbeschadiging en een verbeterde leverfunctie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SEBIVO INNEEMT
Neem Sebivo niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor telbivudine of voor één van de andere bestanddelen
van Sebivo (zoals beschreven in de lijst in rubriek 6 van deze bijsluiter).
Als dit op u van toepassing is, neem dan geen Sebivo in.
Neem contact op met uw arts.
Als u denkt dat u allergisch (overgevoelig) kunt zijn, vraag uw arts dan om advies.
Wees extra voorzichtig met Sebivo
- als u nierproblemen heeft of heeft gehad.
Uw arts kan laboratoriumtesten laten uitvoeren om te
controleren of uw nieren voor en gedurende de behandeling goed werken.
Afhankelijk van de resultaten van deze testen kan uw arts u adviseren om het aantal maal dat u Sebivo inneemt te veranderen.
- als u lijdt aan cirrose van de lever (een ernstige aandoening die de vorming van littekens op de
lever veroorzaakt).
In dit geval zal uw arts u nauwkeuriger willen controleren.
- als u een levertransplantatie heeft ondergaan.
50
- als u geneesmiddelen inneemt die spierproblemen kunnen veroorzaken (raadpleeg bij twijfel uw
arts of apotheker).
- als u geïnfecteerd bent met HIV, hepatitis C of D, of als u behandeld wordt met antivirale
geneesmiddelen.
Als één of meer van deze gevallen op u van toepassing is, vertel het dan uw arts voordat u Sebivo inneemt.
- Sebivo kan aanhoudende onverklaarbare spierzwakte of spierpijn (myopathie) veroorzaken.
Soms kan Sebivo gevoelloosheid, tinteling, pijn en/ of een brandend gevoel in de armen en/ of benen veroorzaken (perifere neuropathie).
Als u één van deze symptomen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Andere effecten van dit type geneesmiddel Sebivo behoort tot een klasse van geneesmiddelen (een nucleoside-analogon), die een overmaat aan melkzuur in uw bloed (melkzuuracidose) en een vergroting van de lever (hepatomegalie) met vervetting van de lever (steatose) kunnen veroorzaken.
Melkzuuracidose is een zelden voorkomende maar ernstige bijwerking die af en toe fataal kan zijn.
Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, met name als zij ernstig overgewicht hebben.
Uw arts zal u regelmatig nauwkeurig controleren, terwijl u Sebivo gebruikt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u spierpijn, ernstige en aanhoudende maagpijn met misselijkheid en overgeven, ernstige en aanhoudende moeilijkheden met ademhalen en vermoeidheid ervaart terwijl u Sebivo inneemt.
Sommige mensen kunnen zeer ernstige symptomen van hepatitis krijgen als ze stoppen met het innemen van geneesmiddelen zoals Sebivo.
Uw arts zal uw gezondheid controleren en regelmatig bloedtesten uitvoeren om uw lever te controleren nadat u met de behandeling met Sebivo bent gestopt.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke symptomen die u opmerkt na het stoppen met de behandeling (zie “ Als u stopt met het innemen van Sebivo” in rubriek 3 van deze bijsluiter).
Zorg ervoor dat u niet andere mensen infecteert Sebivo verkleint niet het risico op het infecteren van anderen met het hepatitis B-virus (HBV) door seksueel contact of blootstelling aan besmet bloed of ander lichaamsvocht.
Gebruik altijd uw eigen naalden en geef deze niet aan een ander.
Gebruik niet samen met andere persoonlijke voorwerpen waar bloed of lichaamsvocht op kan zitten, zoals tandenborstels en scheermesjes.
Er is een vaccin beschikbaar om infectie met HBV te voorkomen.
Gebruik bij kinderen Het gebruik van Sebivo wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 16 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Uw arts of apotheker dient ervan op de hoogte te zijn als u andere geneesmiddelen gebruikt omdat sommige geneesmiddelen uw nieren kunnen aantasten en omdat Sebivo hoofdzakelijk via de nieren het lichaam verlaat met de urine.
Inname van Sebivo met voedsel en drank U kunt Sebivo met of zonder voedsel innemen.
51 Zwangerschap en borstvoeding
- Gebruik Sebivo niet tijdens de zwangerschap tenzij uw arts het u aanraadt.
Vertel het uw arts als
u zwanger bent of als u denkt dat u zwanger bent voordat u Sebivo inneemt.
Uw arts zal met u het mogelijke risico van het gebruik van Sebivo tijdens de zwangerschap bespreken.
- Als u hepatitis B heeft en zwanger wordt, bespreek dan met uw arts hoe u uw kind het beste
kunt beschermen.
Het is niet bekend of Sebivo het risico verkleint op het overdragen van uw hepatitis B-virus op uw ongeboren kind.
- Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Sebivo.
Vertel het uw arts als u
borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Sebivo Sebivo drank bevat ongeveer 47 mg natrium per dosis van 600 mg (30 ml).
Als u op een gecontroleerd natriumdieet staat, vraag dan uw arts om advies.
3.
HOE WORDT SEBIVO INGENOMEN
Volg bij het innemen van Sebivo nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel Sebivo innemen De gebruikelijke dosering van Sebivo is eenmaal daags 30 ml drank (600 mg telbivudine).
Neem Sebivo elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.
Het kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Verwijder het doseringsbekertje en open de fles.
Giet langzaam en voorzichtig de vloeistof uit de fles in het doseringsbekertje totdat het de voorgeschreven hoeveelheid bereikt.
Slik de hele inhoud van het doseringsbekertje onmiddellijk door.
Zie rubriek “ Instructies voor gebruik” aan het einde van deze bijsluiter voor de volledige instructies hoe Sebivo in te nemen.
Uw dosering kan verlaagd worden als u nierproblemen heeft.
Vertel het uw arts als u nierproblemen heeft of ooit heeft gehad.
Hoe lang Sebivo innemen Verander uw dosering niet of stop niet met het innemen van Sebivo zonder hierover met uw arts te praten.
Neem Sebivo elke dag in en volg uw behandeling zoals die is voorgeschreven, tenzij uw arts u anders aanraadt.
Uw arts zal regelmatige controles uitvoeren om er zeker van te zijn dat Sebivo werkt.
Uw hepatitis B-symptomen kunnen verergeren of zeer ernstig worden als u stopt met het innemen van Sebivo.
Wat u moet doen als u meer van Sebivo heeft ingenomen dan u zou mogen Als u teveel Sebivo heeft ingenomen of als iemand anders per ongeluk uw drank heeft ingenomen, ga dan onmiddellijk naar uw arts of ziekenhuis voor advies.
Neem de verpakking mee en laat deze aan uw arts zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Sebivo in te nemen
- Als u bent vergeten Sebivo in te nemen, neem het dan in zodra u het zich herinnert en neem de
volgende dosis op het vaste tijdstip.
- Echter, als het al bijna tijd wordt voor uw volgende dosering, neem de overgeslagen dosering
dan niet in en neem de volgende op het gebruikelijke tijdstip.
52 Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Dit kan de kans op ongewenste bijwerkingen vergroten.
Als u twijfelt, vraag dan uw arts of apotheker.
Als u stopt met het innemen van Sebivo Het stoppen van de behandeling met Sebivo kan resulteren in een verergering van uw hepatitis B- infectie.
Stop niet met Sebivo tenzij uw arts u adviseert dit te doen.
Zorg ervoor dat u niet zonder Sebivo komt te zitten zo lang u Sebivo gebruikt.
Uw arts zal uw gezondheid nauwkeurig controleren en regelmatig bloedonderzoek doen om uw lever te controleren nadat u de behandeling met Sebivo gestopt bent, aangezien uw hepatitis B-infectie kan verergeren of zeer ernstig kan worden na het stoppen met de behandeling.
Vertel uw arts onmiddellijk over iedere nieuwe of ongewone symptomen, die u waarneemt na het stoppen van de behandeling.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Sebivo bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak: vaak: soms: zelden: zeer zelden: niet bekend:
treedt op bij meer dan 1 op de 10 patiënten treedt op bij 1 tot 10 op de 100 patiënten treedt op bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten treedt op bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Enkele soms voorkomende bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
- Aanhoudende spierzwakte of spierpijn
- Gevoelloosheid, tinteling, pijn en/ of brandend gevoel in de armen en/ of benen
Als u één van bovenstaande bijwerkingen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Sebivo kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:
Vaak voorkomende bijwerkingen
- Duizeligheid, hoofdpijn
- Hoesten
- Diarree, misselijkheid (nausea), buikpijn
- Huiduitslag
- Vermoeidheid
- Resultaten van bloedtesten laten hogere spiegels van leverenzymen, amylase, lipase of
creatinekinase zien
Soms voorkomende bijwerkingen
- Gewrichtspijn
- Aanhoudende spierzwakte of spierpijn (myopathie/ myositis), spierkramp
- Rug-, nek- en flankpijn
- Gevoelloosheid, tinteling, pijn en/ of brandend gevoel in de armen en/ of benen of rond de mond
- Sciatica (pijn in de onderrug of heup en die kan uitstralen naar het been)
- Smaakstoornis
- Zich ziek voelen (malaise)
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
53 5.
HOE BEWAART U SEBIVO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Sebivo niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en etiket op de fles na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30ºC.
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruiken binnen 2 maanden na openen van de fles.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Sebivo
- Het werkzaam bestanddeel is telbivudine.
30 ml drank bevat 600 mg telbivudine.
- De andere bestanddelen zijn: benzoëzuur, natriumsacharine, passievrucht aroma,
natriumhydroxide, citroenzuur anhydraat, water.
Hoe ziet Sebivo er uit en wat is de inhoud van de verpakking Sebivo 20 mg/ ml drank wordt geleverd als 300 ml heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing in een bruine glazen fles met een kindveilige, witte polypropyleen sluiting, waaronder een polyethyleen dichtingsschijf en een veiligheidsring.
De verpakking bevat een oraal doseringsbekertje gemaakt van polypropyleen met in reliëf aangebrachte schaalverdelingen van 5 tot 30 ml in stappen van 5 ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma S. A. S.
26, rue de la Chapelle F-68330 Huningue Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
54 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
55 Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
56 INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Gelieve deze instructies aandachtig te lezen zodat u weet hoe de drank op een juiste manier te gebruiken.
A.
B.
Fles die de drank bevat.
Kindveilige schroefdop en met een veiligheidsring.
Sluit na gebruik de fles altijd met de dop.
C.
Oraal doseringsbekertje om de dosis af te meten.
Plaats het doseringsbekertje altijd terug op de dop na gebruik en schoonmaken.
Voorbereiding van een dosis van het geneesmiddel
1.
2.
Verwijder het doseringsbekertje.
Druk (2a) en draai tegelijkertijd aan de kindveilige dop (2b) om de fles te openen.
3.
Controleer alvorens de drank in het bekertje te gieten de positie van de juiste schaalverdeling om mogelijk afval of verspilling te voorkomen.
Houd het bekertje op ooghoogte, giet voorzichtig en langzaam de voorgeschreven hoeveelheid oplossing uit de fles in het doseringsbekertje totdat de oplossing de hoogte van de juiste schaalverdeling bereikt.
Noot:
Als de hoeveelheid die in het bekertje geschonken is de
vereiste dosis overschrijdt, gooi dan het teveel weg in de gootsteen.
Schenk het niet terug in de fles.
4.
Drink de oplossing op of geef het onmiddellijk aan de patiënt.
5.
Sluit de fles door de dop er weer stevig op te draaien.
57 6.
Spoel onmiddellijk het doseringsbekertje met water.
7.
Verwijder het water uit het doseringsbekertje, veeg het af met een schoon zakdoekje en zet het terug bovenop de dop.
58