EMEA Procedurenummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings -grootte
EU/1/99/112/001
Ziagen
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/Alu)
-
60 tabletten
EU/1/99/112/002
Ziagen
20 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
240 ml
1 fles + 1 do- seerspuit + 1 verbindings- stuk
1/1 ï£© EMEA 2005
Europees Geneesmiddelenbureau
EMEA/H/C/252
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZIAGEN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Ziagen?
Ziagen is een geneesmiddel dat de werkzame stof abacavir bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van gele, capsulevormige tabletten (300 mg) en als orale oplossing (20 mg/ml).
Wanneer wordt Ziagen voorgeschreven?
Ziagen is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus (hiv), een virus dat het ‘ acquired immune deficiency syndrome’ (aids) veroorzaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ziagen gebruikt?
Ziagen mag alleen worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.
De aanbevolen dosis Ziagen voor patiënten vanaf 12 jaar is 600 mg per dag.
De patiënt kan eenmaal daags 600 mg of tweemaal daags 300 mg innemen.
Voor patiënten jonger dan 12 jaar is de dosering afhankelijk van het lichaamsgewicht.
Kinderen die met Ziagen in de vorm van tabletten worden behandeld moeten nauwkeurig op bijwerkingen worden gecontroleerd.
Informatie over het gebruik van Ziagen bij kinderen jonger dan drie maanden is erg beperkt.
Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De tabletten moeten het liefst in zijn geheel worden doorgeslikt.
Patiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten moeten de orale oplossing gebruiken of de tabletten verpulveren en samen met een kleine hoeveelheid voedsel of drank direct innemen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Voor aanvang van de behandeling met Ziagen, moeten alle patiënten getest worden op een bepaald gen, genaamd ‘ HLA-B (type 5701 )’.
Patiënten met dit gen lopen een groter risico op een allergische reactie op abacavir, derhalve moeten zij alleen Ziagen nemen als er geen andere behandelopties zijn.
Patiënten die Ziagen innemen moeten de speciale waarschuwingskaart ontvangen met de belangrijkste veiligheidsinformatie over het geneesmiddel.
Hoe werkt Ziagen?
De werkzame stof in Ziagen, abacavir, is een nucleoside-reversetranscriptaseremmer (NRTI).
Deze stof belemmert de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv wordt geproduceerd en 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged met behulp waarvan het virus cellen in het lichaam kan infecteren en nog meer virussen kan produceren.
Door dit enzym te blokkeren verlaagt Ziagen, in combinatie met andere antivirale middelen, de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze laag.
Ziagen kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan wel de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen vertragen.
Hoe is Ziagen onderzocht?
Ziagen is onderzocht in drie hoofdonderzoeken waaraan 1 843 met hiv geïnfecteerde volwassenen deelnamen.
Ziagen werd alleen ingenomen of toegevoegd aan een combinatie van lamivudine en zidovudine (andere antivirale geneesmiddelen) of aan de bestaande hiv-behandeling van de patiënt.
In een studie met 784 patiënten werd het verschil in werkzaamheid onderzocht van Ziagen wanneer het middel eenmaal daags of tweemaal daags werd ingenomen, in combinatie met lamivudine en efavirenz (andere antivirale geneesmiddelen).
Ziagen is ook onderzocht in drie studies waaraan 489 met hiv geïnfecteerde kinderen tussen de 3 maanden en 18 jaar oud deelnamen.
De werking van Ziagen werd vergeleken met die van andere antivirale geneesmiddelen, placebo (een schijnbehandeling) of geen behandeling.
De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid van Ziagen waren het aantal hiv- deeltjes in het bloed (virale last) en het aantal CD4-T-cellen in het bloed (de CD4-celtelling).
CD4-T- cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.
Welke voordelen bleek Ziagen tijdens de studies te hebben?
Uit alle studies bleek dat Ziagen een vermindering van de virale last veroorzaakte, met name als het in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen werd ingenomen.
Het bleek werkzamer dan placebo, en even werkzaam als andere antivirale geneesmiddelen voor het verminderen van de virale last.
Ook stegen bij patiënten die Ziagen kregen de CD4-celtellingen.
Na 16 weken behandeling had 77% van de volwassen die Ziagen met lamivudine en zidovudine innamen een virale last van minder dan 400 kopieën (67 van de 87), tegen 38% van de volwassenen die alleen lamivudine en zidovudine hadden gebruikt (33 van de 86).
Ziagen was even werkzaam als indinavir, waarbij ongeveer tweederde van de patiënten na 16 weken een virale last had van minder dan 400 kopieën/ml.
Het middel had zowel bij een inname van eenmaal of tweemaal daags een soortgelijk effect op de virale last, waarbij ongeveer tweederde van de patiënten na 48 weken een virale last had van minder dan 50 kopieën/ml.
Uit de studies onder kinderen bleek Ziagen, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, na 24 weken de virale last te verminderen tot een vergelijkbaar niveau als andere combinaties.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Ziagen in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Ziagen bij de orale inname van (waargenomen bij 1 tot 10 van de patiënten) zijn anorexie (gebrek aan eetlust), hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, uitslag, koorts, lusteloosheid en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Ziagen.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) komen voor bij 5% van de patiënten die Ziagen innemen, meestal binnen de eerste zes behandelingsweken.
In sommige gevallen kunnen deze reacties een fatale afloop hebben.
Het risico van overgevoeligheidsreacties ligt hoger bij patiënten met het HLA-B (type 5701) - gen.
Tot de symptomen behoren bijna altijd koorts of uitslag, maar ook vaak misselijkheid, braken, diarree, buikpuin, dyspneu (bemoeilijkte ademhaling), hoesten, koorts, lusteloosheid, malaise (gevoel van onbehagen), hoofdpijn, tekenen van leverbeschadiging in het bloed en myalgie (spierpijn).
Patiënten die met Ziagen worden behandeld ontvangen een kaart met een beschrijving van deze symptomen zodat zij zich hiervan bewust zijn, en moeten hun arts onmiddellijk raadplegen als ze een reactie ontwikkelen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Ziagen mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leveraandoening of die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor abacavir of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Evenals bij andere geneesmiddelen tegen hiv lopen patiënten die Ziagen gebruiken, het risico op lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (het afsterven van botweefsel) of immuunreactiveringssyndroom (infectiesymptomen veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Ziagen een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging.
Net als alle andere NRTI’ s kan Ziagen ook melkzuuracidose veroorzaken (ophoping van melkzuur in het lichaam) veroorzaken en bij de baby’ s van moeders die Ziagen tijdens de zwangerschap 2/3 gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Ziagen goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ziagen groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van met hiv geïnfecteerde patiënten, voor gebruik in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het Comité stelde dat het bewijs voor de werkzaamheid van Ziagen voornamelijk is gebaseerd op basis op de resultaten van studies waarbij het geneesmiddel hoofdzakelijk tweemaal daags werd ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen die nog niet eerder een hiv-behandeling hadden ondergaan.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ziagen.
Overige informatie over Ziagen:
De Europese Commissie heeft op 8 juli 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ziagen verleend aan Glaxo Group Ltd.
Deze vergunning werd op 8 juli 2004 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ziagen.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat).
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
De tabletten met breukgleuf zijn geel, biconvex, capsulevormig en hebben de inscriptie GX 623 aan beide zijden.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infecties.
De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies met naïeve volwassen patiënten, die combinatietherapie op basis van tweemaal daags doseren kregen (zie rubriek 5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke HIV-patiënt gescreend moeten worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras.
Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel, tenzij er voor deze patiënten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie.
Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze fijn te maken.
Ziagen is ook beschikbaar als drank voor gebruik bij kinderen ouder dan drie maanden en die minder wegen dan 14 kg en voor die patiënten voor wie tabletten ongeschikt zijn.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd.
Hierna moet het mengsel onmiddellijk worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en kinderen (12 jaar en ouder):
De aanbevolen dosering Ziagen is 600 mg per dag.
Dit kan toegediend worden als 300 mg (één tablet) tweemaal daags of als 600 mg (twee tabletten) eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
2 Patiënten die overgaan op de eenmaal daagse dosering dienen 300 mg tweemaal daags in te nemen en de volgende morgen over te gaan op de 600 mg eenmaal daagse dosering.
Wanneer ’ s avonds doseren wordt geprefereerd, dan dient men de eerste ochtend 300 mg Ziagen in te nemen gevolgd door 600 mg dezelfde avond.
Wanneer patiënten weer terug willen gaan naar tweemaal daags doseren, dan dienen ze de dagdosering af te maken en de volgende morgen te starten met 300 mg tweemaal daags.
Kinderen (jonger dan 12 jaar):
Voor Ziagen tabletten wordt een dosering volgens lichaamsgewicht aanbevolen.
Het doseringsschema voor kinderen die 14-30 kg wegen is voornamelijk gebaseerd op farmacokinetische modellering.
Een overmatige farmacokinetische blootstelling van abacavir kan voorkomen aangezien er geen nauwkeurige dosering voor deze formulering kan worden verkregen.
Een strenge controle op veiligheid is daarom noodzakelijk bij deze patiënten.
Kinderen die minimaal 30 kg wegen: de dosis voor volwassenen van 300 mg dient tweemaal daags te worden ingenomen.
Kinderen die meer dan 21 kg, maar minder dan 30 kg wegen: een halve Ziagen tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.
Kinderen die 14 tot 21 kg wegen: tweemaal daags een halve Ziagen tablet.
Kinderen jonger dan 3 maanden:
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Ziagen in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie:
Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
Echter, Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie:
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
Er kunnen geen aanbevelingen gedaan worden voor de dosering bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie.
Er bestaan geen gegevens bij patiënten met matige leverinsufficiëntie waardoor het gebruik van abacavir niet wordt aanbevolen behalve wanneer het noodzakelijk wordt geacht.
Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie is een nauwkeurige controle vereist, en, waar mogelijk, wordt controle van abacavir plasmaconcentraties aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Abacavir is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Ouderen:
Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Ziagen is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Zie de OMKADERDE INFORMATIE OVER OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES in rubrieken 4.4 en 4.8.
Ziagen is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreactie (zie ook rubriek 4.8):
In klinische studies trad bij circa 5% van de patiënten die abacavir kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze gevallen waren levensbedreigend met een fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen.
3 Studies hebben aangetoond dat het drager zijn van het HLA-B*5701-allel in verband wordt gebracht met een significant verhoogd risico op een overgevoeligheidsreactie op abacavir.
Uit de prospectieve studie CNA106030 (PREDICT-1) blijkt, dat de toepassing van screening voorafgaand aan behandeling op het HLA-B*5701-allel en het vervolgens vermijden van het gebruik van abacavir bij patiënten met dit allel, leidt tot een significante afname in het optreden van overgevoeligheidsreacties op abacavir.
In populaties vergelijkbaar met de populaties die deelnamen aan de PREDICT-1, wordt geschat dat 48% tot 61% van de patiënten met het HLA-B*5701-allel een mogelijke overgevoeligheidsreactie ontwikkelt tijdens de behandeling met abacavir ten opzichte van 0% tot 4% van de patiënten die het HLA-B*5701-allel niet hebben.
Deze resultaten komen overeen met de resultaten uit eerdere retrospectieve studies.
Vandaar dat, voor het starten van de behandeling met abacavir, bij elke met HIV geïnfecteerde patiënt een screening op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel dient plaats te vinden, ongeacht het ras.
Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel, tenzij er voor deze patiënten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubriek 4.1).
Bij elke patiënt die wordt behandeld met abacavir dient de klinische diagnose van verdenking van een overgevoeligheidsreactie voor abacavir de basis te blijven voor de klinische besluitvorming.
Het moet worden opgemerkt, dat bij patiënten met een klinische verdenking van een mogelijke overgevoeligheidsreactie, een deel van hen geen drager was van het HLA-B*5701-allel.
Het is daarom, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, belangrijk om de behandeling met abacavir definitief te staken en niet opnieuw te starten indien een overgevoeligheidsreactie op klinische gronden niet kan worden uitgesloten, dit vanwege de mogelijkheid op het optreden van een ernstige of zelfs fatale overgevoeligheidsreactie.
Het testen van huidpatches werd gebruikt als een onderzoeksmethode in de PREDICT-1 studie, maar dit is niet bruikbaar bij de klinische behandeling van patiënten en dient daarom niet te worden toegepast in de klinische praktijk.
• Klinische beschrijving
Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en/of huiduitslag deel uit van het syndroom.
Andere tekens en symptomen kunnen o.a. zijn: respiratoire tekens en symptomen zoals dyspnoe, pijnlijke keel of hoesten en abnormale radiologische bevindingen van de thorax (voornamelijk infiltraten die kunnen worden gelokaliseerd), gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik en dit kan leiden tot misdiagnose omdat een overgevoeligheidsreactie wordt aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.
Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie kunnen o.a. zijn: lethargie of malaise en symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, zelden myolyse, artralgie).
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreactie verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn.
Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de behandeling met Ziagen.
• Klinisch beleid
Hoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, treden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste twee maanden van de behandeling met Ziagen, waarbij elke twee weken contact met de arts dient plaats te vinden.
4 Patiënten bij wie een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld tijdens de behandeling MOETEN de behandeling met Ziagen onmiddellijk staken.
Behandeling met Ziagen, of enig ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d.w.z.
Kivexa, Trizivir), MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling ten gevolge van een overgevoeligheidsreactie.
Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren.
Deze hernieuwde reactie is gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Om een vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, dient de behandeling met Ziagen definitief te worden gestopt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
Speciale aandacht is nodig voor patiënten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Ziagen en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non- nucleoside reverse transcriptaseremmers – NNRTI’ s).
Dit vanwege het feit dat het momenteel moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties, die in verband staan met het gebruik van abacavir.
• Beleid na onderbreken van de behandeling met Ziagen
Als de behandeling met Ziagen om welke reden dan ook stopgezet is en hervatting van de behandeling in overweging wordt genomen, dient de reden voor het stopzetten van de behandeling vastgesteld te worden om te bepalen of de patiënt enig symptoom van een overgevoeligheidsreactie had.
Wanneer een overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten mag er nooit opnieuw worden gestart met Ziagen of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (d.w.z.
Kivexa, Trizivir).
Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn voorgekomen bij patiënten bij wie de behandeling met Ziagen werd hervat en die maar één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (huiduitslag, koorts, gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) hadden voordat de behandeling met Ziagen werd gestopt.
Het meest voorkomende geïsoleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie was huiduitslag.
Tevens zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden.
In beide gevallen, als de beslissing wordt genomen om de behandeling met Ziagen te hervatten, dient dit alleen te gebeuren in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
• Belangrijke patiënteninformatie
Voorschrijvers dienen zich ervan te vergewissen dat patiënten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie:
- Patiënten moeten worden gewezen op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op
abacavir, die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden.
- Patiënten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met een
overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN.
- Patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir dienen eraan herinnerd te worden dat zij nooit
meer Ziagen of enig ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d.w.z.
Kivexa, Trizivir) mogen gebruiken.
5
- Om te voorkomen dat patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad toch opnieuw
Ziagen gaan gebruiken moet worden gevraagd de overgebleven Ziagen-tabletten of -drank in te leveren bij de apotheek.
- Patiënten die zijn gestopt met Ziagen, om welke reden dan ook en vooral vanwege mogelijke
bijwerkingen of ziekte, moeten erop gewezen worden om contact op te nemen met hun arts voordat ze de behandeling hervatten.
- Patiënten moeten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen.
- Iedere patiënt moet eraan worden herinnerd de bijsluiter in de Ziagen-verpakking te lezen.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat het belangrijk is het Waarschuwingskaartje, dat is bijgesloten in de verpakking, uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd bij het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van
6 de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Pancreatitis:
Pancreatit is is gemeld, maar een oorzakelijk verband met Ziagen-behandeling is onzeker.
Triple nucleoside therapie:
Bij patiënten met een hoge viral load (> 100.000 kopieën/ml) dient de keuze van een triple combinatie met abacavir, lamivudine en zidovudine speciale aandacht te krijgen (zie rubriek 5.1).
Er is een hoge mate van virologisch falen en optreden van resistentie gemeld in een vroeg stadium van het eenmaal daagse doseringsregime wanneer abacavir werd gecombineerd met tenofovir disoproxil fumaraat en lamivudine.
Eenmaal daagse dosering (abacavir 600 mg):
De meerwaarde van het eenmaal daags doseren van abacavir is voornamelijk gebaseerd op een studie uitgevoerd in combinatie met efavirenz en lamivudine, bij volwassen patiënten die niet eerder met anti-retrovirale middelen zijn behandeld (zie rubriek 5.1).
Leverinsufficiëntie:
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen is niet vastgesteld bij patiënten met ernstig onderliggend leverlijden.
Ziagen is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.
Een farmacokinetische studie is uitgevoerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie.
Een definitieve aanbeveling voor dosisvermindering is echter niet mogelijk door de aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir (AUC) bij deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.2).
De klinische veiligheidsgegevens van abacavir die beschikbaar zijn voor patiënten met verminderde leverfunctie zijn beperkt.
Door de mogelijke verhoogde blootstelling bij sommige patiënten is nauwkeurige controle vereist.
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met matige tot ernstige vermindering van de leverfunctie.
Naar verwachting zal de abacavir plasmaconcentratie substantieel toenemen.
Daarom is het gebruik van abacavir bij patiënten met matige vermindering van de leverfunctie niet aanbevolen tenzij het noodzakelijk wordt geacht, waarbij een nauwkeurige controle wordt vereist.
Bij patiënten met ernstige vermindering van de leverfunctie is Ziagen gecontra- ïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie:
Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
7 Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Opportunistische infecties:
Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met HIV geassocieerde ziekten.
Transmissie:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Ziagen het risico van HIV overdracht via seksueel contact of bloedcontaminatie voorkomt.
De geschikte voorzorgsmaatregelen moeten blijvend worden genomen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatie- routes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir gering.
P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir en abacavir remt het metabolisme via CYP 3A4 enzym niet.
Ook blijkt abacavir in vitro in klinische relevante concentraties CYP 3A4, CYP2C9 of CYP2D6 enzymen niet te remmen.
Inductie van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen.
Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale PI’ s en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen worden gemetaboliseerd.
Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden.
Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP- glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
Ethanol:
Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%.
Gezien het veiligheidsprofiel van abacavir worden deze bevindingen klinisch niet significant geacht.
Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van alcohol.
Methadon: in een farmacokinetische studie werd bij gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir tweemaal daags en methadon een 35% reductie van de Cmax van abacavir waargenomen en één uur vertraging in tmax, maar de AUC was onveranderd.
De veranderingen in de farmacokinetiek van abacavir worden niet beschouwd als klinisch relevant.
In deze studie verhoogde abacavir de gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%.
De inductie van geneesmiddel- metaboliserende enzymen kan daarom niet worden uitgesloten.
Patiënten die worden behandeld met methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van de methadondosis kan nodig zijn.
Retinoïden: retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase.
Een interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Ziagen wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Het veilige gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Bij dieren is aangetoond dat overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta plaatsvindt.
Toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus trad op bij de rat, maar niet bij konijnen (zie rubriek 5.3).
Het teratogene potentieel van abacavir kon niet worden vastgesteld uit dierstudies.
8 Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Het wordt verwacht dat deze ook worden uitgescheiden in moedermelk bij de mens, ofschoon dit niet is bevestigd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van abacavir wanneer dit wordt toegediend aan baby’ s jonger dan 3 maanden.
Daarom wordt aanbevolen dat moeders hun baby’ s geen borstvoeding geven terwijl ze worden behandeld met Ziagen.
Bovendien wordt geadviseerd dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby’ s in geen geval borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Overgevoeligheid (zie ook rubriek 4.4):
In klinische studies trad bij circa 5% van de patiënten die Ziagen kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op.
In klinische studies met 600 mg abacavir eenmaal daags bleef het gerapporteerde aantal overgevoeligheidsreacties binnen de range die voor 300 mg abacavir tweemaal daags werd waargenomen.
Sommige van deze overgevoeligheidsreacties waren levensbedreigend met fatale afloop, ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen.
Deze reactie wordt gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen.
Bijna alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (gewoonlijk maculopapilair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden zonder huiduitslag of koorts.
De tekenen en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd.
Deze zijn opgemerkt tijdens klinische studies of door post-marketing surveillance.
Deze die gemeld zijn door ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt weergegeven.
Huid Huiduitslag (gewoonlijk maculopapilair of urticarieel)
Gastro-intestinaal
Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de mond
Respiratoir
Dyspnoe, hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire insufficiëntie
Overig
Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie, hypotensie, conjunctivitis, anafylaxie
Neurologisch/psychiatrie
Hoofdpijn, paresthesieën
Hematologisch
Lymfopenie
Lever/pancreas
Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen
Spier- en skeletstelsel
Myalgie, zelden myolyse, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase
Urologie
Verhoogd creatinine, nierfalen
Huiduitslag (respectievelijk 81% vs.
67%) en gastro-intestinale verschijnselen (respectievelijk 70% vs.
54%) werden bij kinderen vaker gerapporteerd dan bij volwassenen.
9 Van sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie werd aanvankelijk gedacht dat zij leden aan gastro-enteritis, een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of een griepachtige ziekte.
De vertraging in het stellen van de diagnose overgevoeligheidsreactie heeft ertoe geleid dat de behandeling met Ziagen werd voortgezet of hervat, met als gevolg ernstigere overgevoeligheidsreacties of overlijden.
De diagnose overgevoeligheidsreactie moet dan ook zorgvuldig worden overwogen bij patiënten die symptomen van bovengenoemde aandoeningen vertonen.
Hoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling kunnen voorkomen, traden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir (de mediane duur van de behandeling voordat de reacties optraden was elf dagen).
Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste twee maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een controlebezoek dient plaats te vinden.
Het is waarschijnlijk dat het onderbreken van de behandeling het risico van het ontwikkelen van overgevoeligheid vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties.
Daarom moeten patiënten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen.
Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren.
Deze hernieuwde reactie was gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Patiënten die deze overgevoeligheidsreactie ontwikkelen dienen te stoppen met de behandeling met Ziagen en moeten nooit meer Ziagen of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (d.w.z.
Kivexa, Trizivir) gebruiken.
Om een vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, dient de behandeling met Ziagen definitief te worden gestopt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn voorgekomen bij patiënten bij wie de behandeling met Ziagen werd hervat en die maar één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (huiduitslag, koorts, gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) hadden voordat de behandeling met Ziagen werd gestopt.
Het meest voorkomende geïsoleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie was huiduitslag.
Tevens zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden.
In beide gevallen, als de beslissing wordt genomen om de behandeling met Ziagen te hervatten, dient dit alleen te gebeuren in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Elke patiënt dient te worden gewaarschuwd over deze overgevoeligheidsreactie voor abacavir.
Voor veel van de andere gemelde bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.
Veel van de hieronder genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten met een overgevoeligheid voor abacavir.
Daarom dienen patiënten met één van deze symptomen nauwkeurig beoordeeld te worden op de aanwezigheid van deze overgevoeligheidsreactie.
Indien behandeling met Ziagen moet worden afgebroken bij patiënten die één van deze symptomen ervaren en bij wie de beslissing voor herstarten van een abacavir bevattend geneesmiddel wordt gemaakt, moet dit uitsluitend plaatsvinden op een locatie waar medische assistentie direct beschikbaar is (zie rubriek 4.4).
Zeer zelden worden gevallen gerapporteerd van erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse waarbij een
10 overgevoeligheidsreactie voor abacavir niet kan worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen dient het gebruik van abacavir bevattende geneesmiddelen definitief te worden gestaakt.
Veel bijwerkingen zijn geen reden geweest om de behandeling te staken.
De volgende overeenkomst is gebruikt voor de classificatie: zeer vaak (1 > 10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/1.000, < 1/10.000), zeer zelden (< 1/10.000).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexia
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Zelden: pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag (zonder systemische symptomen) Zeer zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: koorts, lethargie, vermoeidheid
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratorium afwijkingen In gecontroleerde studies waren abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen ongewoon, waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde patiënten en de controle-armen.
4.9 Overdosering
Enkelvoudige doses tot 1.200 mg en dagelijkse doses tot 1.800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek.
Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld.
Het effect van hogere doses is niet bekend.
In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk.
Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse.
11 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside reverse transcriptaseremmers, ATC-code:
J05A F06
Werkingsmechanisme:
Abacavir is een NRTI.
Het is een sterke, selectieve remmer van HIV-1 en HIV- 2.
Abacavir wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, carbovir 5’ -trifosfaat (TP).
In vitro studies hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot HIV de remming van het HIV reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale replicatiecyclus.
Abacavir laat in vitro synergie zien in combinatie met nevirapine en zidovudine.
Het is aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, lamivudine en stavudine.
In vitro resistentie:
Abacavir-resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon- gebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F).
Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs langzaam in vitro, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een klinisch relevante toename in EC50 ten opzichte van het “ wild-type” virus te bereiken.
In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten):
Isolaten van patiënten die in pivotal klinische studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V- of M184I-selectie (45%).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%), de selectie van L74V (5%), K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor (zie Tabel).
Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de frequentie van L74V en K65R selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine:
0/40, zonder zidovudine:
15/192, 8%).
abacavir +
abacavir +
Therapie
abacavir +
lamivudine +
lamivudine + PI
Totaal
Combivir1
NNRTI
(of PI/ritonavir)
Aantal personen Aantal met
282
1094
909
2285
virologisch falen Aantal op-therapie
43
90
158
306
genotypes
40
(100%)
51
(100%) 2
141
(100%)
232
(100%)
K65R
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V Y115F
0 0
9 (18%) 2 (4%)
3 (2%) 0
12 (5%) 2 (1%)
M184V/I TAM’ s3
34 (85%) 3 (8%)
22 (43%) 2 (4%)
70 (50%) 4 (3%)
126 (54%) 9 (4%)
1.
Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine 2.
Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen.
3.
Aantal personen met ≥ 1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’ s).
TAM’s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir.
In een meta- analyse van zes klinische studies werden TAM’ s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zodivudine bevatten (22/86, 26%).
In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten):
Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers.
In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de 12 therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N.
K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤ 3%).
Berekende regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma HIV- 1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012).
Bovendien veroorzaakt aminozuurinsertie op positie 69 of de Q151M mutatie, die normaalgesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.
Week 4
Reverse
(n = 166)
transcriptase mutatie
Mediane
Percentage met
op uitga
ngsniveau n
verandering
< 400 kopieën/ml vRNA
vRNA (log10 c/ml)
Geen
15
-0,96
40%
Alleen M184V
75
-0,74
64%
Een NRTI mutatie Twee NRTI-
82
-0,72
65%
geassocieerde mutaties Drie NRTI-
22
-0,82
32%
geassocieerde mutaties
19
-0,30
5%
Vier of meer NRTI-
geassocieerde mutaties
28
-0,07
11%
Fenotypische resistentie en kruisresistentie:
Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste één andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’ s.
Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI’ s met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke HIV-1 varianten.
Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine.
De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine.
Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir en antiretrovirale middelen uit een andere groep (bijv.
PI’ s of NNRTI’ s) is onwaarschijnlijk.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de meerwaarde van Ziagen is voornamelijk gebaseerd op de resultaten van studies, uitgevoerd bij volwassen patiënten die niet eerder met anti-retrovirale middelen zijn behandeld met een doseringsschema van tweemaal daags 300 mg Ziagen in combinatie met zidovudine en lamivudine.
Tweemaal daagse toediening (300 mg):
• Therapienaïeve volwassenen:
Van de volwassenen die werden behandeld met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine had ongeveer 70% na behandeling een niet detecteerbare viral load (< 400 kopieën/ml) met een overeenkomstige stijging in CD4-cellen ("intention-to-treat" analyse na 48 weken).
Eén gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij volwassenen heeft de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine.
Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de 13 patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken), kan geen definitieve conclusie getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken.
Hoewel een gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir en indinavir bevattende regimes in termen van deel van patiënten met niet-detecteerbare viral load (≤ 400 kopieën/ml; intention-to-treat analyse (ITT), 47% versus 49%; as-treated analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir en indinavir combinaties), zijn de resultaten gunstiger voor de indinavir-combinatie, voornamelijk voor patiënten met een hoge viral load (> 100.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).
In een multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30024) werden 654 HIV-geïnfecteerde, niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten gerandomiseerd om ofwel tweemaal daags 300 mg abacavir, ofwel tweemaal daags 300 mg zidovudine te krijgen, beide in combinatie met tweemaal daags 150 mg lamivudine en eenmaal daags 600 mg efavirenz.
De duur van de dubbelblinde behandeling was minimaal 48 weken.
In de ‘ intention-to-treat’ populatie (ITT) bereikten 70% van de patiënten in de abacavirgroep, in vergelijking met 69% van de patiënten in de zidovudinegroep, een virologische response van ≤ 50 plasma HIV-1 RNA kopieën/ml in week 48 (puntschatting van het behandelingsverschil:
0,8; 95% BHI -6,3, 7,9).
In de analyse ‘ as-treated’ (AT) was het verschil tussen beide armen meer uitgesproken (88% van de patiënten in de abacavirgroep tegen 95% van de patiënten in de zidovudinegroep (puntschatting van het behandelingsverschil: -6,8; 95% BHI -11,8, - 1,7).
Echter, beide analyses waren vergelijkbaar met een conclusie van non-inferioriteit tussen de beide behandelingsarmen.
ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij 1.147 antiretroviraalnaïeve, HIV-1 geïnfecteerde volwassenen 3 regimes heeft vergeleken: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs.
ZDV/3TC/EFV vs.
ZDV/3TC/ABC.
Na een mediane follow-up periode van 32 weken werd aangetoond dat de triple therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere behandelgroepen ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of > 100.000 kopieën/ml) met een virologisch falen (HIV RNA > 200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC- groep, bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen.
In week 48 waren de percentages van patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml 63%, 80% en 86% voor de ZDV/3TC/ABC-, ZDV/3TC/EFV- en ZDV/3TC/ABC/EFV-groepen, respectievelijk.
De “ Study Data Safety Monitoring Board” stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC-behandeling vanwege het hogere percentage patiënten met virologisch falen.
De overgebleven groepen bleven op blinde wijze doorgaan.
Na een mediane follow-up periode van 144 weken werd een virologisch falen geconstateerd bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV-groep en bij 26% uit de ZDV/3TC/EFV-groep.
Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen (p=0,73, log-rank test).
In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/3TC/EFV geen significant verbeterde werkzaamheid zien.
ZDV/3TC/ABC
ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/ABC/EFV
Virologisch falen (HIV RNA > 200 kopieën/ml)
32 weken 144 weken
26% -
16% 26%
13% 25%
Virologisch succes (48 weeks HIV RNA < 50 kopieën/ml)
63%
80%
86%
• Therapienaïeve kinderen:
In een studie bij kinderen waarin ongeblindeerde NRTI-combinaties (met of zonder geblindeerd nelfinavir) werden vergeleken, had een groter deel van de kinderen dat werd behandeld met abacavir en lamivudine (71%) of abacavir en zidovudine (60%) na 48 weken ≤ 400 HIV-1 RNA kopieën/ml in vergelijking met kinderen die waren behandeld met lamivudine en zidovudine (47%) [p=0,09, “intention-to-treat” analyse].
Evenzo hadden een groter aantal kinderen die werden behandeld met
14 abacavir en de combinatie na 48 weken ≤ 50 HIV-1 RNA kopieën/ml (respectievelijk:
53%, 42% en 28%, p=0,07).
• Eerder behandelde patiënten
Bij volwassenen die matig blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale therapie leidde het toevoegen van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van de viral load (mediane verlaging 0,44 log10 kopieën/ml na 16 weken).
Bij sterk met NRTI’ s voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering.
De mate waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor HIV-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met een kruisresistentie voor abacavir.
Eenmaal daagse toediening (600 mg):
• Therapienaïeve volwassenen:
Het eenmaal daagse doseerschema van abacavir wordt ondersteund door een 48 week durende, multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30021) met 770 HIV- geïnfecteerde, niet eerder behandelde volwassen patiënten.
Dit waren voornamelijk a-symptomatische HIV-geïnfecteerde patiënten (CDC stadium A).
Ze waren gerandomiseerd om ofwel eenmaal daags 600 mg abacavir ofwel tweemaal daags 300 mg te ontvangen, in combinatie met eenmaal daags efavirenz en lamivudine.
Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van behandelingsverschil – 1,7, 95% BHI – 8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema’ s.
Uit deze resultaten kan met 95% zekerheid worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4% in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema.
Dit mogelijke verschil is voldoende klein om een algemene conclusie van non- inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal daags abacavir te trekken.
Er werd een lage, vergelijkbare overall incidentie van virologisch falen waargenomen (viral load > 50 kopieën/ml) in zowel de eenmaal daagse doseringsgroep als in de tweemaal daagse doseringsgroep (respectievelijk 10% en 8%).
In het kleine monster voor genotypische analyse was een trend te zien naar een hoger aantal NRTI-geassocieerde mutaties in de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse doseerschema’ s van abacavir.
Geen harde conclusies konden worden getrokken vanwege de beperkte gegevens die deze studie oplevert.
Lange-termijngegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt.
• Eerder behandelde patiënten
In studie CAL30001 werden 182 voorbehandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en ze werden behandeld met ofwel de vast gecombineerde dosis abacavir/lamivudine (VGD) eenmaal daags ofwel 300 mg abacavir tweemaal daags samen met eenmaal daags 300 mg lamivudine, beiden in combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken.
De resultaten laten zien dat de VGD-groep non-inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde abacavirgroep, gebaseerd op vergelijkbare reducties in HIV-1 RNA gemeten als gemiddeld oppervlak onder de curve minus de baseline (AAUCMB, -1,65 log10 kopieën/ml versus -1,83 log10 kopieën/ml respectievelijk, 95% BHI - 0,13, 0,38).
De verhoudingen met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml (50% versus 47%) en < 400 kopieën/ml (54% versus 57%) waren ook vergelijkbaar in iedere groep (ITT populatie).
Echter, omdat er slechts matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline virale load in de verschillende armen, dienen deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie op een eerstelijns behandelschema bestaande uit 300 mg abacavir en 150 mg lamivudine, beiden tweemaal daags gedoseerd en een PI of een NNRTI, gerandomiseerd om ofwel deze behandeling voort te zetten ofwel om over te stappen op abacavir / lamivudine VGD met een PI of een NNRTI gedurende 48 weken.
De resultaten laten zien dat de VGD-groep werd geassocieerd met vergelijkbare virologische uitkomsten
15 (non-inferieur) in vergelijking met de abacavir plus lamivudinegroep, gebaseerd op aantallen patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95% BHI -2,7; 13,5).
• Aanvullende informatie
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met NNRTI’ s).
Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie rubriek 5.2) en heeft laten zien de HIV-1 spiegels in het CSV te reduceren.
Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS-dementie-complex.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening.
De absolute biobeschikbaarheid van oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%.
Na orale toediening bedraagt de gemiddelde tijd voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir ongeveer 1,5 uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank.
Bij een therapeutische dosering van tweemaal daags 300 mg zijn de gemiddelde (CV) steady-state Cmax en Cmin van abacavir ongeveer respectievelijk 3,00 microgram/ml (30%) en 0,01 microgram/ml (99%).
De gemiddelde (CV) AUC tijdens een doseringsinterval van 12 uur was 6,02 microgram.uur/ml (29%), vergelijkbaar met een dagelijkse AUC van ongeveer 12,0 microgram.uur/ml.
De Cmax waarde voor de drank ligt iets hoger dan voor de tablet.
Na een dosering van 600 mg abacavir tabletten, was de gemiddelde (CV) Cmax van abacavir ongeveer 4,26 microgram.uur/ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUCâ was 11,95 microgram.uur/ml (21%).
Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de Cmax maar had geen effect op plasmaconcentraties (AUC).
Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.
Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, voor de volle 100% vermengt en onmiddellijk inneemt.
Verdeling: na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg.
Deze gegevens duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels.
Studies bij met HIV geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het cerebrospinale vocht (CSV) laten zien, met een concentratieverhouding CSV: plasma van 30-44%.
Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax waarden 9 maal hoger dan de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.
Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (ca.
49%) bindt aan humane plasma-eiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
Metabolisme: abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5’ -carboxylzuur en het 5’ - glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen.
De metabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Eliminatie: de gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur.
Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir.
Eliminatie
16 van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine.
De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende abacavir-dosis in de urine.
De rest wordt geëlimineerd in de feces.
Intracellulaire farmacokinetiek
In een studie met 20 HIV-geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met tweemaal daags 300 mg abacavir, waarvan slechts een 300 mg dosis genomen wordt voorafgaand aan de monsterafname periode van 24 uur, was het geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire halfwaardetijd bij steady-state 20,6 uur, vergeleken met het geometrische gemiddelde abacavir halfwaardetijd in plasma in deze studie van 2,6 uur.
In een cross-overstudie bij 27 HIV-geïnfecteerde patiënten was de intracellulaire carbovir-TP blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg groep (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% en Cdal + 18%), vergeleken met de groep die tweemaal daags 300 mg ontving.
Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van eenmaal daags 600 mg abacavir voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten.
Daarnaast is de effectiviteit en de veiligheid van de eenmaal daags gedoseerde abacavir aangetoond in een centrale klinische studie (CNA30021 – zie rubriek 5.1).
Speciale populaties
Met verminderde leverfunctie: abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child- Pugh score 5-6) die een dosis van 600 mg ontvingen.
De resultaten toonden een 1,89-voudige [1,32; 2,70] verhoging van de abacavir-plasmaconcentratie en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir aan.
Er is geen aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met lichte vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Met verminderde nierfunctie: abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie.
Daarom is er geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Uitgaande van de beperkte ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
Kinderen: uit klinisch onderzoek blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit de drank toegediend aan kinderen.
De farmacokinetische parameters bij kinderen zijn over het algemeen vergelijkbaar met die van volwassenen.
Bij kinderen zien we een iets grotere variabiliteit in plasmaconcentraties.
De aanbevolen dosering voor kinderen van 3 maanden en met een gewicht van minder dan 30 kg is 8 mg/ kg tweemaal daags.
Dit levert iets hogere gemiddelde plasmaconcentraties op bij kinderen, waardoor de meerderheid met zekerheid therapeutische concentraties zal bereiken die overeenkomen met die na 300 mg tweemaal daags bij volwassenen.
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens om het gebruik van Ziagen bij baby’ s jonger dan 3 maanden aan te bevelen.
De beperkte gegevens die beschikbaar zijn wijzen erop dat een dosis van 2 mg/ kg in neonaten jonger dan 30 dagen leidt tot gelijke of hogere AUC’ s in vergelijking met de 8 mg/ kg dosering die wordt toegediend aan oudere kinderen.
Ouderen: de farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
17 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde activiteit in vitro in een humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muislymfoomtest en in de in vivo micronucleus- test.
Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen.
Deze resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken.
In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden.
Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten.
De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavir dosering van 330/ mg/ kg dag bij muizen en 600 mg/ kg/ dag bij ratten.
De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering, deze trad op bij een dosis van 110 mg/ kg bij muizen.
Dit komt overeen met drie en zeven maal de verwachte systemische blootstelling bij mensen.
Hoewel het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze data dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.
In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van lever bij apen en ratten verhoogt.
De klinische relevantie hiervan is onbekend.
Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies, dat abacavir hepatotoxisch is.
Bovendien is er geen autoinductie van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar.
De systemische blootstelling was gelijkwaardig met zeven tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling in de mens.
De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld.
In reproductietoxiciteitsstudies werd embryofoetale toxiciteit waargenomen bij ratten, maar niet bij konijnen.
Deze waarnemingen waren o. a. afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen/ misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten.
Er kan geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogene potentieel van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij silica
Tabletomhulling:
Triacetin Methylhydroxypropylcellulose Titaandioxide Polysorbaat 80 Geel ijzeroxide
18 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride / aluminiumfolie blisterverpakkingen met 60 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER (S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 112/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juli 1999
Datum van laatste hernieuwing:
8 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 20 mg/ ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Drank bevat 20 mg/ ml abacavir (als sulfaat).
Hulpstoffen Sorbitol (E420) 340 mg/ ml Methylparahydroxybenzoaat (E218) 1,5 mg/ ml Propylparahydroxybenzoaat (E216) 0,18 mg/ ml
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
De drank is een heldere tot weinig opaalachtig gele waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infectie.
De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies met naïeve volwassen patiënten, die combinatietherapie op basis van twee maal daags doseren kregen (zie rubriek 5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke HIV-patiënt gescreend moeten worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras.
Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel, tenzij er voor deze patiënten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie.
Volwassenen en kinderen:
De aanbevolen dosering Ziagen is 600 mg (30 ml) per dag.
Dit kan toegediend worden als 300 mg (15 ml) tweemaal daags of als 600 mg (30 ml) eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten die overgaan op de eenmaal daagse dosering dienen 300 mg (15 ml) tweemaal daags in te nemen en de volgende morgen over te gaan op de 600 mg (30 ml) eenmaal daagse dosering.
Wanneer ’ s avonds doseren wordt geprefereerd, dan dient men de eerste ochtend 300 mg (15 ml) Ziagen in te nemen gevolgd door 600 mg (30 ml) dezelfde avond.
Wanneer patiënten weer terug willen gaan naar tweemaal daags doseren, dan dienen ze de dagdosering af te maken en de volgende morgen te starten met 300 mg (15 ml) tweemaal daags.
20 Kinderen van 3 maanden tot 12 jaar:
De aanbevolen dosering is 8 mg/ kg tweemaal daags tot een maximum van 600 mg (30 ml) per dag.
Kinderen jonger dan 3 maanden:
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Ziagen in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 5.2).
Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Ziagen is ook beschikbaar in tabletvorm.
Verminderde nierfunctie:
Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
Echter, Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie:
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
Er kunnen geen aanbevelingen gedaan worden voor de dosering bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie.
Er bestaan geen gegevens bij patiënten met matig leverinsufficiëntie waardoor het gebruik van abacavir niet wordt aanbevolen behalve wanneer het noodzakelijk wordt geacht.
Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie is een nauwkeurige controle vereist, en, waar mogelijk, wordt controle van abacavir plasmaconcentraties aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Abacavir is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Ouderen:
Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
4.3 Contra-indicaties
Ziagen is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Zie de OMKADERDE INFORMATIE OVER OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES in rubrieken 4.4 en 4.8.
Ziagen is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreactie (zie ook rubriek 4.8):
In klinische studies trad bij circa 5% van de patiënten die abacavir kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze gevallen waren levensbedreigend met een fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen.
Studies hebben aangetoond dat het drager zijn van het HLA-B*5701-allel in verband wordt gebracht met een significant verhoogd risico op een overgevoeligheidsreactie op abacavir.
Uit de prospectieve studie CNA106030 (PREDICT-1) blijkt, dat de toepassing van screening voorafgaand aan behandeling op het HLA-B*5701-allel en het vervolgens vermijden van het gebruik van abacavir bij patiënten met dit allel, leidt tot een significante afname in het optreden van overgevoeligheidsreacties op abacavir.
In populaties vergelijkbaar met de populaties die deelnamen aan de PREDICT-1, wordt geschat dat 48% tot 61% van de patiënten met het HLA-B*5701-allel een mogelijke overgevoeligheidsreactie ontwikkelt tijdens de behandeling met abacavir ten opzichte van 0% tot 4% van de patiënten die het HLA-B*5701-allel niet hebben.
Deze resultaten komen overeen met de resultaten uit eerdere retrospectieve studies.
Vandaar dat, voor het starten van de behandeling met abacavir, bij elke met HIV geïnfecteerde patiënt een screening op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel dient plaats te vinden, ongeacht het ras.
Abacavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel, tenzij
21 er voor deze patiënten geen ander therapeutisch alternatief beschikbaar is op grond van de behandelhistorie en resistentietesten (zie rubriek 4.1).
Bij elke patiënt die wordt behandeld met abacavir dient de klinische diagnose van verdenking van een overgevoeligheidsreactie voor abacavir de basis te blijven voor de klinische besluitvorming.
Het moet worden opgemerkt, dat bij patiënten met een klinische verdenking van een mogelijke overgevoeligheidsreactie, een deel van hen geen drager was van het HLA-B*5701-allel.
Het is daarom, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, belangrijk om de behandeling met abacavir definitief te staken en niet opnieuw te starten indien een overgevoeligheidsreactie op klinische gronden niet kan worden uitgesloten, dit vanwege de mogelijkheid op het optreden van een ernstige of zelfs fatale overgevoeligheidsreactie.
Het testen van huidpatches werd gebruikt als een onderzoeksmethode in de PREDICT-1 studie, maar dit is niet bruikbaar bij de klinische behandeling van patiënten en dient daarom niet te worden toegepast in de klinische praktijk.
• Klinische beschrijving
Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en/ of huiduitslag deel uit van het syndroom.
Andere tekens en symptomen kunnen o. a. zijn: respiratoire tekens en symptomen zoals dyspnoe, pijnlijke keel of hoesten, en abnormale radiologische bevindingen van de thorax (voornamelijk infiltraten die kunnen worden gelokaliseerd), gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik en dit kan leiden tot misdiagnose omdat een overgevoeligheidsreactie wordt aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.
Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie kunnen o. a. zijn: lethargie, of malaise en symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, zelden myolyse, artralgie).
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreactie verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn.
Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de behandeling met Ziagen.
• Klinisch beleid
Hoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, treden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste twee maanden van de behandeling met Ziagen, waarbij elke twee weken een contact met de arts dient plaats te vinden.
Patiënten bij wie een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld tijdens de behandeling MOETEN de behandeling met Ziagen onmiddellijk staken.
Behandeling met Ziagen, of enig ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d. w. z.
Kivexa, Trizivir), MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling ten gevolge van een overgevoeligheidsreactie.
Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren.
Deze hernieuwde reactie is gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o. a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Om een vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, dient de behandeling met Ziagen definitief te worden gestopt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
22 Speciale aandacht is nodig voor patiënten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Ziagen en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non- nucleoside reverse transcriptaseremmers – NNRTI’ s).
Dit vanwege het feit dat het momenteel moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties, die in verband staan met het gebruik van abacavir.
• Beleid na onderbreken van de behandeling met Ziagen
Als de behandeling met Ziagen om welke reden dan ook stopgezet is en hervatting van de behandeling in overweging wordt genomen, dient de reden voor het stopzetten van de behandeling vastgesteld te worden om te bepalen of de patiënt enig symptoom van een overgevoeligheidsreactie had.
Wanneer een overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten mag er nooit opnieuw worden gestart met Ziagen of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (d. w. z.
Kivexa, Trizivir).
Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn voorgekomen bij patiënten waarbij de behandeling met Ziagen werd hervat en die maar één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (huiduitslag, koorts, gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) hadden voordat de behandeling met Ziagen werd gestopt.
Het meest voorkomende geïsoleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie was huiduitslag.
Tevens zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden.
In beide gevallen, als de beslissing wordt genomen om de behandeling met Ziagen te hervatten, dient dit alleen te gebeuren in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
• Belangrijke patiënteninformatie
Voorschrijvers dienen zich ervan te vergewissen dat patiënten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie:
- Patiënten moeten worden gewezen op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op
abacavir, die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden.
- Patiënten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met een
overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN.
- Patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir dienen eraan herinnerd te worden dat zij nooit
meer Ziagen of enig ander geneesmiddel dat abacavir bevat (d. w. z.
Kivexa, Trizivir) mogen gebruiken.
- Om te voorkomen dat patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad toch opnieuw
Ziagen gaan gebruiken moet worden gevraagd de overgebleven Ziagen-tabletten of -drank in te leveren bij de apotheek.
- Patiënten die zijn gestopt met Ziagen, om welke reden dan ook en vooral vanwege mogelijke
bijwerkingen of ziekte, moeten erop gewezen worden om contact op te nemen met hun arts voordat ze de behandeling hervatten.
- Patiënten moeten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen.
- Iedere patiënt moet eraan worden herinnerd de bijsluiter in de Ziagen-verpakking te lezen.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat het belangrijk is het Waarschuwingskaartje, dat is bijgesloten in de verpakking uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen.
23 Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/ of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/ lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/ of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Pancreatitis:
Pancreatitis is gemeld, maar een oorzakelijk verband met Ziagen-behandeling is onzeker.
Triple nucleoside therapie:
Bij patiënten met een hoge viral load (> 100.000 kopieën/ ml) dient de keuze van een triple combinatie met abacavir, lamivudine en zidovudine speciale aandacht te krijgen (zie rubriek 5.1).
Er is een hoge mate van virologisch falen en optreden van resistentie gemeld in een vroeg stadium van het eenmaal daagse doseringsregime wanneer abacavir werd gecombineerd met tenofovir disoproxil fumaraat en lamivudine.
24 Eenmaal daagse dosering (abacavir 600 mg):
De meerwaarde van het eenmaal daags doseren van abacavir is voornamelijk gebaseerd op een studie uitgevoerd in combinatie met efavirenz en lamivudine, bij volwassen patiënten die niet eerder met anti-retrovirale middelen zijn behandeld (zie rubriek 5.1).
Leverinsufficiëntie:
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen is niet vastgesteld bij patiënten met ernstig onderliggend leverlijden.
Ziagen is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.
Een farmacokinetische studie is uitgevoerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie.
Een definitieve aanbeveling voor dosisvermindering is echter niet mogelijk door de aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir (AUC) bij deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.2).
De klinische veiligheidsgegevens van abacavir die beschikbaar zijn voor patiënten met verminderde leverfunctie zijn beperkt.
Door de mogelijke verhoogde blootstelling bij sommige patiënten is nauwkeurige controle vereist.
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met matige tot ernstige vermindering van de leverfunctie.
Naar verwachting zal de abacavir plasmaconcentratie substantieel toenemen.
Daarom is het gebruik van abacavir bij patiënten met matige vermindering van de leverfunctie niet aanbevolen tenzij het noodzakelijk wordt geacht, waarbij een nauwkeurige controle wordt vereist.
Bij patiënten met ernstige vermindering van de leverfunctie is Ziagen gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie:
Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Hulpstoffen:
Ziagen drank bevat 340 mg/ ml sorbitol.
Wanneer de drank volgens de doseringsaanbeveling wordt ingenomen bevat elke 15 ml dosering ongeveer 5 g sorbitol.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Sorbitol kan een mild laxerend effect hebben.
De caloriewaarde van sorbitol is 2,6 kcal/ g.
Ziagen drank bevat ook methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat, die overgevoeligheidsreacties (mogelijk vertraagd) kunnen veroorzaken.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
25 Opportunistische infecties:
Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met HIV geassocieerde ziekten.
Transmissie:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Ziagen het risico van HIV-overdracht via seksueel contact of bloedcontaminatie voorkomt.
De geschikte voorzorgsmaatregelen moeten blijvend worden genomen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatie- routes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 of van andere geneesmiddelen met abacavir gering.
P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir en abacavir remt het metabolisme via CYP 3A4 enzym niet.
Ook blijkt abacavir in vitro in klinische relevante concentraties CYP 3A4, CYP2C9 of CYP2D6 enzymen niet te remmen.
Inductie van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen.
Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale PI’ s en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen worden gemetaboliseerd.
Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden.
Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP- glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
Ethanol:
Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%.
Gezien het veiligheidsprofiel van abacavir worden deze bevindingen klinisch niet significant geacht.
Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol.
Methadon: in een farmacokinetische studie werd bij gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir tweemaal daags en methadon een 35% reductie van de Cmax van abacavir waargenomen en één uur vertraging in tmax, maar de AUC was onveranderd.
De veranderingen in de farmacokinetiek van abacavir worden niet beschouwd als klinisch relevant.
In deze studie verhoogde abacavir de gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%.
De inductie van geneesmiddel- metaboliserende enzymen kan daarom niet worden uitgesloten.
Patiënten die worden behandeld met methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van de methadondosis kan nodig zijn.
Retinoïden: retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase.
Een interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Ziagen wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Het veilige gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Bij dieren is aangetoond dat overdracht van abacavir en/ of de metabolieten ervan via de placenta plaatsvindt.
Toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus trad op bij de rat, maar niet bij konijnen.
(zie rubriek 5.3).
Het teratogene potentieel van abacavir kon niet worden vastgesteld uit dierstudies.
Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Het wordt verwacht dat deze ook worden uitgescheiden in moedermelk bij de mens, ofschoon dit niet is bevestigd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van abacavir wanneer dit wordt toegediend aan baby’ s jonger dan 3 maanden.
Daarom wordt aanbevolen dat moeders hun baby’ s geen borstvoeding geven terwijl ze worden behandeld met Ziagen.
Bovendien wordt geadviseerd dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby’ s in geen geval borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen.
26 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Overgevoeligheid (zie ook rubriek 4.4):
In klinische studies trad bij circa 5% van de patiënten die Ziagen kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op.
In klinische studies met 600 mg abacavir eenmaal daags bleef het gerapporteerde aantal overgevoeligheidsreacties binnen de range die voor 300 mg abacavir tweemaal daags werd waargenomen.;
Sommige van deze overgevoeligheidsreacties waren levensbedreigend met fatale afloop, ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen.
Deze reactie wordt gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen.
Bijna alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/ of huiduitslag (gewoonlijk maculopapilair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden zonder huiduitslag of koorts.
De tekenen en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd.
Deze zijn opgemerkt tijdens klinische studies of door post-marketing surveillance.
Deze die gemeld zijn door ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt weergegeven.
Huid Huiduitslag (gewoonlijk maculopapilair of urticarieel)
Gastro-intestinaal
Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de mond
Respiratoir
Dyspnoe, hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire insufficiëntie
Overig
Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie, hypotensie, conjunctivitis, anafylaxie
Neurologisch/ psychiatrie
Hoofdpijn, paresthesieën
Hematologisch
Lymfopenie
Lever/ pancreas
Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen
Spier- en skeletstelsel
Myalgie, zelden myolyse, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase
Urologie
Verhoogd creatinine, nierfalen
Huiduitslag (respectievelijk 81% vs.
67%) en gastro-intestinale verschijnselen (respectievelijk 70% vs.
54%) werden bij kinderen vaker gerapporteerd dan bij volwassenen.
Van sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie werd aanvankelijk gedacht dat zij leden aan gastro-enteritis, een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of een griepachtige ziekte.
De vertraging in het stellen van de diagnose overgevoeligheidsreactie heeft ertoe geleid dat de behandeling met Ziagen werd voortgezet of hervat, met als gevolg ernstigere overgevoeligheidsreacties of overlijden.
De diagnose overgevoeligheidsreactie moet dan ook zorgvuldig worden overwogen bij patiënten die symptomen van bovengenoemde aandoeningen vertonen.
27 Hoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling kunnen voorkomen, traden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir (de mediane duur van de behandeling voordat de reacties optraden was elf dagen).
Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste twee maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een controlebezoek dient plaats te vinden.
Het is waarschijnlijk dat het onderbreken van de behandeling het risico van het ontwikkelen van overgevoeligheid vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties.
Daarom moet patiënten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen.
Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren.
Deze hernieuwde reactie was gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o. a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Patiënten die deze overgevoeligheidsreactie ontwikkelen dienen te stoppen met de behandeling met Ziagen en moeten nooit meer Ziagen of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (d. w. z.
Kivexa, Trizivir) gebruiken.
Om een vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, dient de behandeling met Ziagen definitief te worden gestopt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
Snel optredende overgevoeligheidsreacties, waaronder levensbedreigende reacties, zijn voorgekomen bij patiënten bij wie de behandeling met Ziagen werd hervat en die maar één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (huiduitslag, koorts, gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen zoals lethargie en malaise) hadden voordat de behandeling met Ziagen werd gestopt.
Het meest voorkomende geïsoleerde symptoom van een overgevoeligheidsreactie was huiduitslag.
Tevens zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden.
In beide gevallen, als de beslissing wordt genomen om de behandeling met Ziagen te hervatten, dient dit alleen te gebeuren in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Elke patiënt dient te worden gewaarschuwd over deze overgevoeligheidsreactie voor abacavir.
Voor veel van de andere gemelde bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.
Veel van de hieronder genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten met een overgevoeligheid voor abacavir.
Daarom dienen patiënten met één van deze symptomen nauwkeurig beoordeeld te worden op de aanwezigheid van deze overgevoeligheidsreactie.
Indien behandeling met Ziagen moet worden afgebroken bij patiënten die één van deze symptomen ervaren en bij wie de beslissing voor herstarten van een abacavir bevattend geneesmiddel, wordt gemaakt, moet dit uitsluitend plaatsvinden op een locatie waar medische assistentie direct beschikbaar is (zie rubriek 4.4).
Zeer zelden worden gevallen gerapporteerd van erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse waarbij een overgevoeligheidsreactie voor abacavir niet kan worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen dient het gebruik van abacavir bevattende geneesmiddelen definitief te worden gestaakt.
Veel bijwerkingen zijn geen reden geweest om de behandeling te staken.
De volgende overeenkomst is gebruikt voor de classificatie: zeer vaak (1 > 10), vaak (> 1/ 100, < 1/ 10), soms (1/ 1.000, < 1/100), zelden (> 1/ 1.000, < 1/ 10000), zeer zelden (< 1/ 10000).
28 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexia
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Zelden: pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag (zonder systemische symptomen) Zeer zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: koorts, lethargie, vermoeidheid
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratorium afwijkingen In gecontroleerde studies waren abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen ongewoon, waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde patiënten en de controle-armen.
4.9 Overdosering
Enkelvoudige doses tot 1.200 mg en dagelijkse doses tot 1.800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek.
Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld.
Het effect van hogere doses is niet bekend.
In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk.
Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-reverse transcriptaseremmers, ATC-code:
J05A F06
29 Werkingsmechanisme:
Abacavir is een NRTI.
Het is een sterke, selectieve remmer van HIV-1 en HIV- 2.
Abacavir wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, carbovir 5’ -trifosfaat (TP).
In vitro studies hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot HIV de remming van het HIV reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale replicatiecyclus.
Abacavir laat in vitro synergie zien in combinatie met nevirapine en zidovudine.
Het is aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, lamivudine en stavudine.
In vitro resistentie:
Abacavir-resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon- gebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F).
Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs langzaam in vitro, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een klinisch relevante toename in EC50 ten opzichte van het “ wild-type” virus te bereiken.
In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten):
Isolaten van patiënten, die in pivotal klinische studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V of M184I selectie (45%).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%) en de selectie van L74V (5%), K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor (zie Tabel).
Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de frequentie van L74V en K65R selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine:
0/ 40, zonder zidovudine:
15/ 192, 8%).
abacavir +
abacavir +
Therapie
abacavir +
lamivudine +
lamivudine + PI
Totaal
Combivir1
NNRTI
(of PI/ ritonavir)
Aantal personen Aantal met
282
1094
909
2285
virologisch falen Aantal op-therapie
43
90
158
306
genotypes
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V Y115F
0 0
9 (18%) 2 (4%)
3 (2%) 0
12 (5%) 2 (1%)
M184V/ I TAM’ s3
34 (85%) 3 (8%)
22 (43%) 2 (4%)
70 (50%) 4 (3%)
126 (54%) 9 (4%)
1.
Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine 2.
Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen.
3.
Aantal personen met ≥ 1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’ s).
TAM’ s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir.
In een meta- analyse van zes klinische studies werden TAM’ s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/ 127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zodivudine bevatten (22/ 86, 26%).
In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten):
Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers.
In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/ I, 50 (30%) T215Y/ F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N.
K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤ 3%).
Berekende regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma HIV- 1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤ 0,012).
30 Bovendien veroorzaakt aminozuurinsertie op positie 69 of de Q151M mutatie, die normaalgesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.
Week 4
Reverse
(n = 166)
transcriptase mutatie
Mediane
Percentage met
op uitga
ngsniveau n
verandering
< 400 kopieën/ ml vRNA
vRNA (log10 c/ ml)
Geen
15
-0,96
40%
Alleen M184V
75
-0,74
64%
Een NRTI mutatie Twee NRTI-
82
-0,72
65%
geassocieerde mutaties Drie NRTI-
22
-0,82
32%
geassocieerde mutaties Vier of meer NRTI-
19
-0,30
5%
geassocieerde mutaties
28
-0,07
11%
Fenotypische resistentie en kruisresistentie:
Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste één andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’ s.
Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI’ s met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke HIV-1 varianten.
Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine.
De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine.
Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir en antiretrovirale middelen uit een andere groep (bijv.
PI’ s of NNRTI’ s) is onwaarschijnlijk.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de meerwaarde van Ziagen is voornamelijk gebaseerd op de resultaten van studies, uitgevoerd bij volwassen patiënten die niet eerder met anti-retrovirale middelen zijn behandeld met een doseringsschema van tweemaal daags 300 mg Ziagen in combinatie met zidovudine en lamivudine.
Tweemaal daagse toediening (300 mg):
• Therapienaïeve volwassenen:
Van de volwassenen die werden behandeld met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine had ongeveer 70% na een niet detecteerbare viral load (< 400 kopieën/ ml) met een overeenkomstige stijging in CD4-cellen ("intention-to-treat" analyse na 48 weken).
Eén gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij volwassenen heeft de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine.
Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken), kan geen definitieve conclusie getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken.
Hoewel een gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir en indinavir bevattende regimes in termen van deel van patiënten met niet-detecteerbare viral load (≤ 400 kopieën/ ml; intention-to-treat analyse (ITT), 47% versus 49%; as-treated analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir en
31 indinavir combinaties), zijn de resultaten gunstiger voor de indinavir-combinatie, voornamelijk voor patiënten met een hoge viral load (> 100.000 kopieën/ ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).
In een multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30024) werden 654 HIV-geïnfecteerde, niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten gerandomiseerd om ofwel tweemaal daags 300 mg abacavir, ofwel tweemaal daags 300 mg zidovudine te krijgen, beide in combinatie met tweemaal daags 150 mg lamivudine en eenmaal daags 600 mg efavirenz.
De duur van de dubbelblinde behandeling was minimaal 48 weken.
In de ‘ intention-to-treat’ populatie (ITT) bereikten 70% van de patiënten in de abacavir groep, in vergelijking met 69% van de patiënten in de zidovudinegroep, een virologische response van ≤ 50 plasma HIV-1 RNA kopieën/ ml in week 48 (puntschatting van het behandelingsverschil:
0,8; 95% BHI -6,3, 7,9).
In de analyse ‘ as-treated’ (AT) was het verschil tussen beide armen meer uitgesproken (88% van de patiënten in de abacavirgroep tegen 95% van de patiënten in de zidovudinegroep (puntschatting van het behandelingsverschil: -6,8; 95% BHI -11,8, - 1,7).
Echter, beide analyses waren vergelijkbaar met een conclusie van non-inferioriteit tussen de beide behandelingsarmen.
ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij 1.147 antiretroviraalnaïeve, HIV-1 geïnfecteerde volwassenen 3 regimes heeft vergeleken: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs.
ZDV/ 3TC/ EFV vs.
ZDV/ 3TC/ ABC.
Na een mediane follow-up periode van 32 weken werd aangetoond dat de triple therapie met de drie nucleosides ZDV/ 3TC/ ABC virologisch inferieur was aan de twee andere behandelgroepen ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of > 100.000 kopieën/ml) met een virologisch falen (HIV RNA > 200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC- groep, bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen.
In week 48 waren de percentages van patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ ml 63%, 80% en 86% voor de ZDV/ 3TC/ ABC-, ZDV/ 3TC/ EFV- en ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV-groepen, respectievelijk.
De “ Study Data Safety Monitoring Board” stopte op dat moment de ZDV/ 3TC/ ABC-behandeling vanwege het hogere percentage patiënten met virologisch falen.
De overgebleven groepen bleven op blinde wijze doorgaan.
Na een mediane follow-up periode van 144 weken werd een virologisch falen geconstateerd bij 25% van de patiënten uit de ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV-groep en bij 26% uit de ZDV/ 3TC/ EFV-groep.
Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen (p=0,73, log-rank test).
In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/ 3TC/ EFV geen significant verbeterde werkzaamheid zien.
ZDV/ 3TC/ ABC
ZDV/ 3TC/ EFV
ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV
Virologisch falen (HIV RNA > 200 kopieën/ ml)
32 weken 144 weken
26% -
16% 26%
13% 25%
Virologisch succes (48 weeks HIV RNA < 50 kopieën/ ml)
63%
80%
86%
• Therapienaïeve kinderen
In een studie bij kinderen waarin ongeblindeerde NRTI-combinaties (met of zonder geblindeerd nelfinavir) werden vergeleken, had een groter deel van de kinderen dat werd behandeld met abacavir en lamivudine (71%) of abacavir en zidovudine (60%) na 48 weken ≤ 400 HIV-1 RNA kopieën/ ml in vergelijking met kinderen die waren behandeld met lamivudine en zidovudine (47%) [p=0,09, “ intention-to-treat” analyse].
Evenzo hadden een groter aantal kinderen die werden behandeld met abacavir en de combinatie na 48 weken ≤ 50 HIV-1 RNA kopieën/ ml (respectievelijk:
53%, 42% en 28%, p=0,07).
32 • Eerder behandelde patiënten
Bij volwassenen die matig blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale therapie leidde het toevoegen van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van de viral load (mediane verlaging 0,44 log10 kopieën/ ml na 16 weken.
Bij sterk met NRTI’ s voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering.
De mate waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor HIV-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met een kruisresistentie voor abacavir.
Eenmaal daagse toediening (600 mg):
• Therapienaïeve volwassenen:
Het eenmaal daagse doseerschema van abacavir wordt ondersteund door een 48 week durende, multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30021) met 770 HIV- geïnfecteerde, niet eerder behandelde volwassen patiënten.
Dit waren voornamelijk a-symptomatische HIV-geïnfecteerde patiënten (CDC stadium A).
Ze waren gerandomiseerd om ofwel eenmaal daags 600 mg abacavir ofwel tweemaal daags 300 mg te ontvangen, in combinatie met eenmaal daags efavirenz en lamivudine.
Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van behandelingsverschil – 1,7, 95% BHI – 8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema’ s.
Uit deze resultaten kan met 95% zekerheid worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4% in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema.
Dit mogelijke verschil is voldoende klein om een algemene conclusie van non- inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal daags abacavir te trekken.
Er werd een lage, vergelijkbare overall incidentie van virologisch falen waargenomen (viral load > 50 kopieën/ ml) in zowel de eenmaal daagse doseringsgroep als in de tweemaal daagse doseringsgroep (respectievelijk 10% en 8%).
In het kleine monster voor genotypische analyse was een trend te zien naar een hoger aantal NRTI-geassocieerde mutaties in de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse doseerschema’ s van abacavir.
Geen harde conclusies konden worden getrokken vanwege de beperkte gegevens die deze studie oplevert.
Lange-termijngegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt.
• Eerder behandelde patiënten
In studie CAL30001 werden 182 voorbehandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en ze werden behandeld met ofwel de vast gecombineerde dosis abacavir/ lamivudine (VGD) eenmaal daags ofwel 300 mg abacavir tweemaal daags samen met eenmaal daags 300 mg lamivudine, beiden in combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken.
De resultaten laten zien dat de VGD-groep non-inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde abacavir groep, gebaseerd op vergelijkbare reducties in HIV-1 RNA gemeten als gemiddeld oppervlak onder de curve minus de baseline (AAUCMB, -1,65 log10 kopieën/ ml versus -1,83 log10 kopieën/ ml respectievelijk, 95% BHI - 0,13, 0,38).
De verhoudingen met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ ml (50% versus 47%) en < 400 kopieën/ ml (54% versus 57%) waren ook vergelijkbaar in iedere groep (ITT populatie).
Echter, omdat er slechts matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline virale load in de verschillende armen, dienen deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie op een eerstelijns behandelschema bestaande uit 300 mg abacavir en 150 mg lamivudine, beiden tweemaal daags gedoseerd en een PI of een NNRTI, gerandomiseerd om ofwel deze behandeling voort te zetten ofwel om over te stappen op abacavir / lamivudine VGD met een PI of een NNRTI gedurende 48 weken.
De resultaten laten zien dat de VGD groep werd geassocieerd met vergelijkbare virologische uitkomsten (non-inferieur) in vergelijking met de abacavir plus lamivudine-groep, gebaseerd op aantallen patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ ml (respectievelijk 90% en 85%, 95% BHI -2,7; 13,5).
33 • Aanvullende informatie
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met NNRTI’ s).
Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie rubriek 5.2) en heeft laten zien de HIV-1 spiegels in het CSV te reduceren.
Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS-dementie-complex.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening.
De absolute biobeschikbaarheid van oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%.
Na orale toediening bedraagt de gemiddelde tijd voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir ongeveer 1,5 uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank.
Er zijn geen verschillen gezien tussen de AUC van de tablet en van de oplossing.
Bij een therapeutische dosis van tweemaal daags 300 mg, is de gemiddelde (CV) steady-state Cmax en Cmin van abacavir ongeveer gelijk aan respectievelijk 3,00 microgram/ ml (30%) en 0,01 microgram/ ml (99%).
De gemiddelde (CV) AUC tijdens een doseringsinterval van 12 uur was 6,02 microgram. uur/ ml (29%), equivalent met een dagelijkse AUC van ongeveer 12,0 microgram. uur/ ml.
De Cmax waarde voor de drank ligt iets hoger dan voor de tablet.
Na een dosering van 600 mg abacavir tabletten, was de gemiddelde (CV) Cmax van abacavir ongeveer 4,26 microgram. uur/ ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUCâ was 11,95 microgram. uur/ ml (21%).
Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de Cmax maar had geen effect op plasma concentraties (AUC).
Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/ kg.
Deze gegevens duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels.
Studies bij met HIV geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het cerebrospinale vocht (CSV) laten zien, met een concentratieverhouding CSV: plasma van 30-44%.
Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax waarden 9 maal hoger dan de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ ml of 0,26 µM.
Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (ca.
49%) bindt aan humane plasma-eiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
Metabolisme:
Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden.
De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5’ -carboxylzuur en het 5’ - glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen.
De metabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Eliminatie:
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur.
Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir.
Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine.
De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende abacavir dosis in de urine.
De rest wordt geëlimineerd in de feces.
Intracellulaire farmacokinetiek
In een studie met 20 HIV-geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met tweemaal daags 300 mg abacavir, waarvan slechts een 300 mg dosis genomen wordt voorafgaand aan de monsterafname
34 periode van 24 uur, was het geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire halfwaardetijd bij steady-state 20,6 uur, vergeleken met het geometrische gemiddelde abacavir halfwaardetijd in plasma in deze studie van 2,6 uur.
In een cross-overstudie bij 27 HIV-geïnfecteerde patiënten was de intracellulaire carbovir-TP blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg groep (AUC24, ss + 32%, Cmax24, ss + 99% en Cdal + 18%), vergeleken met de groep die tweemaal daags 300 mg ontving.
Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van eenmaal daags 600 mg abacavir voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten.
Daarnaast is de effectiviteit en de veiligheid van de eenmaal daags gedoseerde abacavir aangetoond in een centrale klinische studie (CNA30021 – zie rubriek 5.1 Klinische ervaring).
Speciale populaties
Met verminderde leverfunctie: abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child- Pugh score 5-6) die een dosis van 600 mg ontvingen.
De resultaten toonden een 1,89-voudige [1,32; 2,70]verhoging van de abacavir-plasmaconcentratie en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir aan.
Er is geen aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met lichte vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Met verminderde nierfunctie: abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie.
Daarom is er geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Uitgaande van de beperkte ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
Kinderen: uit klinisch onderzoek blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit de drank toegediend aan kinderen.
De farmacokinetische parameters bij kinderen zijn over het algemeen vergelijkbaar met die van volwassenen.
Bij kinderen zien we een iets grotere variabiliteit in plasmaconcentraties.
De aanbevolen dosering voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar, is 8 mg/ kg tweemaal daags.
Dit levert iets hogere gemiddelde plasmaconcentraties op bij kinderen, waardoor de meerderheid met zekerheid therapeutische concentraties zal bereiken die overeenkomen met die na 300 mg tweemaal daags bij volwassenen.
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens om het gebruik van Ziagen bij baby’ s jonger dan 3 maanden aan te bevelen.
De beperkte gegevens die beschikbaar zijn wijzen erop dat een dosis van 2 mg/ kg in neonaten jonger dan 30 dagen leidt tot gelijke of hogere AUC’ s in vergelijking met de 8 mg/ kg dosering die wordt toegediend aan oudere kinderen.
Ouderen: de farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde activiteit in vitro in een humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muislymfoomtest en in de in vivo micronucleus- test.
Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen.
Deze resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken.
In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden.
Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten.
De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavir dosering van 330/ mg/ kg dag bij muizen en 600 mg/ kg/ dag bij ratten.
De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering,
35 deze trad op bij een dosis van 110 mg/ kg bij muizen.
Dit komt overeen met drie tot zeven maal de verwachte systemische blootstelling bij mensen.
Hoewel het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze data dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.
In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van lever bij apen en ratten verhoogt.
De klinische relevantie hiervan is onbekend.
Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies, dat abacavir hepatotoxisch is.
Bovendien is er geen autoinductie van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar.
De systemische belasting was gelijkwaardig met zeven tot 24 maal de verwachte systemische belasting in de mens.
De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld.
In reproductietoxiciteitsstudies werd embryofoetale toxiciteit waargenomen bij ratten, maar niet bij konijnen.
Deze waarnemingen waren o. a. afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen/ misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten.
Er kan geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogene potentieel van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sorbitol 70% (E420) Natriumsaccharine Natriumcitraat Citroenzuur watervrij Methylparahydroxybenzoaat (E218) Propylparahydroxybenzoaat (E216) Propyleenglycol (E1520) Maltodextrine Melkzuur Glyceryltriacetaat Natuurlijke en kunstmatige aardbeiensmaakstof en bananensmaakstof Water (gezuiverd) Natriumhydroxide en/of zoutzuur voor de pH-aanpassing
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na de eerste opening van de fles:
2 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
36 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ziagen drank wordt geleverd in hoge-dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting, met daarin 240 ml drank.
Een 10 ml polypropyleen doseerspuit voor oraal gebruik en een polyethyleen verbindingsstuk zijn ook in de verpakking aanwezig.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Een plastic verbindingsstuk en doseerspuit voor oraal gebruik worden bijgeleverd voor het nauwkeurig afmeten van de voorgeschreven dosis van de drank.
Het verbindingsstuk wordt in de nek van de fles geplaatst en de spuit wordt hieraan bevestigd.
De fles wordt omgekeerd en het juiste volume wordt opgetrokken.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 112/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 juli 1999
Datum van laatste hernieuwing:
8 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
37 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten
Glaxo Operations UK Ltd (handelend als Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
Drank
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2 van de module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen), in gebruik is en functioneert in de periode vóór en terwijl het product op de markt is.
39 Risicomanagementplan De vergunninghouder verplicht zich de onderzoeken en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 02 van het Risicomanagementplan (RMP) dat is beschreven in module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen) en elke volgende update van het RMP door de CHMP akkoord is bevonden.
Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden:
- Als er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige
veiligheidsinformatie, op het huidige farmacovigilantieplan of op activiteiten die de risico’ s kunnen minimaliseren.
- Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie) wordt
bereikt
- Op verzoek van de EMEA.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal Periodic Safety Update Reports en andere veiligheidsinformatie met jaarlijks interval indienen.
40 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
41 A.
ETIKETTERING
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS/ TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten abacavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de veiligheid van het product.
WAARSCHUWING!
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie, ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
Hier trekken.
43 BELANGRIJK - WAARSCHUWINGSKAART ZIAGEN (abacavirsulfaat) tabletten Draag deze kaart altijd bij u.
Patiënten die Ziagen gebruiken kunnen een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen die levensbedreigend kan zijn indien u doorgaat met het gebruik van Ziagen.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een dergelijke reactie MAG U NOOIT MEER Ziagen of andere abacavir bevattende geneesmiddelen (d. w. z.
Kivexa, Trizivir) gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden.
Z. O. Z.
kant 2
U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie op Ziagen heeft.
Noteer hieronder naam en telefoonnummer van uw arts:
Naam arts :…………………………………………………… Tel: ………………..
Indien u uw arts niet kunt bereiken moet u zo snel mogelijk elders medische hulp zoeken (bijvoorbeeld op de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).
Voor algemene informatie over Ziagen kunt u contact opnemen met GlaxoSmithKline…. tel :…………
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
44 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 112/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ziagen 300 mg
45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 300 mg tabletten
abacavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS EN ETIKET - DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 20 mg/ ml drank abacavir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere milliliter drank bevat 20 mg abacavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere: sorbitol (340 mg/ ml, E420), methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
De fles bevat 240 ml drank.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de veiligheid van het product.
WAARSCHUWING!
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie, ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
Hier trekken.
47 BELANGRIJK – WAARSCHUWINGSKAART ZIAGEN (abacavirsulfaat) drank Draag deze kaart altijd bij u.
Patiënten die Ziagen gebruiken kunnen een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen die levensbedreigend kan zijn indien u doorgaat met het gebruik van Ziagen.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een dergelijke reactie MAG U NOOIT MEER Ziagen of andere abacavir bevattende geneesmiddelen (d. w. z.
Kivexa, Trizivir) gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kan overlijden.
Z. O. Z.
kant 2
U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie op Ziagen heeft.
Noteer hieronder naam en telefoonnummer van uw arts:
Naam arts :…………………………………………………… Tel: ………………..
Indien u uw arts niet kunt bereiken moet u zo snel mogelijk elders medische hulp zoeken (bijvoorbeeld op de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).
Voor algemene informatie over Ziagen kunt u contact opnemen met GlaxoSmithKline … tel. :………….
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
De drank 2 maanden na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
48 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 112/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ziagen 20 mg/ ml (alleen omdoos)
49 B.
BIJSLUITER
50 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten abacavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u dit geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
OVERGEVOELIGHEIDSREACTIE
Patiënten die Ziagen gebruiken kunnen een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen.
Indien u na het optreden van deze reactie doorgaat met het gebruik van dit geneesmiddel, kan deze reactie in zeldzame gevallen levensbedreigend zijn.
Het is van groot belang dat u de informatie over deze reactie leest onder “ Wees extra voorzichtig met Ziagen” in rubriek 2 van deze bijsluiter.
In de Ziagenverpakking zit ook een Waarschuwingskaartje om u en medische hulpverleners opmerkzaam te maken op overgevoeligheid voor Ziagen.
Haal deze kaart uit de verpakking en draag deze altijd bij u.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- - - -
koorts kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten misselijkheid of braken of diarree of buikpijn erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een overgevoeligheidsreactie MAG U NOOIT MEER Ziagen of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (d. w. z.
Kivexa, Trizivir) gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kunt overlijden.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ziagen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ziagen inneemt 3.
Hoe wordt Ziagen ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ziagen 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZIAGEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Ziagen behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Ziagen wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties.
Ziagen vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in het plasma en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem,
51 hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
De reactie op behandeling met Ziagen varieert per patiënt.
Uw arts zal de werkzaamheid van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZIAGEN INNEEMT
Neem Ziagen niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel abacavir, wat ook zit in de
geneesmiddelen Kivexa en Trizivir
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor één van de andere bestanddelen van Ziagen
- als u een ernstige leveraandoening heeft
Als u twijfelt over het bovenstaande, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Ziagen:
Overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie): ongeveer 5 op de 100 patiënten, die behandeld worden met Ziagen, ontwikkelen een overgevoeligheidsreactie op de werkzame stof abacavir.
Onderzoek heeft aangetoond dat mensen die drager zijn van een gen genaamd HLA-B (type 5701) vaker een overgevoeligheidsreactie zullen hebben op abacavir.
Maar zelfs als u geen drager bent van dit gentype, is het toch nog mogelijk dat u deze reactie ontwikkelt.
Wanneer is vastgesteld dat u dit gentype heeft, moet u dit aan uw arts vertellen voordat u begint met het gebruik van abacavir.
De meest voorkomende symptomen van deze reactie zijn verhoging van de lichaamstemperatuur (koorts) en huiduitslag.
Andere frequent voorkomende symptomen zijn: misselijkheid, braken, diarree, pijn in de onderbuik en erge vermoeidheid.
Andere symptomen kunnen o. a. zijn: gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, keelpijn, kortademigheid, hoest en hoofdpijn.
Af en toe kunnen ook oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren of lage bloeddruk voorkomen.
De symptomen van deze overgevoeligheidsreactie kunnen op elk moment van de behandeling met Ziagen voorkomen.
Ze treden echter meestal op in de eerste zes weken van de behandeling.
De symptomen worden erger als de behandeling wordt voortgezet en kunnen dan ook levensbedreigend zijn.
Als u zorgt voor een kind dat wordt behandeld met Ziagen, is het belangrijk dat u de informatie over deze overgevoeligheidsreactie begrijpt.
Als uw kind onderstaande symptomen krijgt is het van essentieel belang dat u de gegeven instructies opvolgt.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- - - -
koorts kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten misselijkheid of braken of diarree of buikpijn erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een overgevoeligheidsreactie MAG U NOOIT MEER Ziagen of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (d. w. z.
Kivexa, Trizivir) gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kunt overlijden.
Als u bent gestopt met het gebruik van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omwille van andere aandoeningen, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw dokter voor u weer begint met het gebruik van Ziagen.
Uw arts zal nagaan of een van de symptomen in relatie staat met deze overgevoeligheidsreactie.
Als uw arts denkt dat het mogelijk in
52 relatie staat, wordt u geïnstrueerd nooit meer Ziagen te gebruiken of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (d. w. z.
Kivexa, Trizivir).
Het is belangrijk dit advies te volgen.
Zeer zelden zijn levensbedreigende overgevoeligheidsreacties opgetreden bij patiënten bij wie de behandeling met Ziagen werd hervat en bij wie slechts één van de symptomen van de waarschuwingskaart was gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
In zeer zeldzame gevallen is overgevoeligheid gemeld bij patiënten bij wie de behandeling met Ziagen werd hervat en bij wie geen symptomen van overgevoeligheid waren gezien voordat de behandeling werd stopgezet.
Als u overgevoelig bent voor Ziagen moet u al uw ongebruikte Ziagen inleveren voor vernietiging.
Vraag uw arts of apotheker voor advies.
Lactaatacidose:
De groep van geneesmiddelen waartoe Ziagen behoort (NRTI’ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd, soms gaat dit samen met een vergrote lever.
Als lactaatacidose (melkzuuracidose) optreedt, dan treedt deze aandoening meestal pas na een paar maanden behandeling op.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en veel voorkomende symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen wijzen op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Ook als u een leveraandoening hebt kunt u een verhoogd risico van deze aandoening hebben.
Tijdens de behandeling met Ziagen zal uw arts u nauwkeurig controleren op tekenen die duiden op het ontwikkelen van een lactaatacidose.
Herverdeling van lichaamsvet:
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Leverziekte/ hepatitis:
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed af te nemen om de leverfunctie te controleren.
Als u een leverziekte heeft, kunt u een hoger gehalte abacavir in het bloed krijgen in vergelijking met mensen met een gezonde lever.
Patiënten met een leverziekte die behandeld worden met Ziagen zullen nauwkeurig gecontroleerd worden op bijwerkingen, die vaker kunnen voorkomen bij een hogere dosis abacavir.
Ziagen wordt niet aanbevolen wanneer u een lichte leverziekte heeft.
Overleg met uw arts indien u hierover onzeker bent.
Pancreatitis:
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) is gemeld bij enkele patiënten die Ziagen gebruikten.
Het is echter niet zeker of dit wordt veroorzaakt door Ziagen, andere geneesmiddelen die u misschien gebruikt of uw HIV-infectie.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti- HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn
53 stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Algemeen:
Ziagen helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U moet het elke dag gebruiken.
Stop niet met innemen van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Als u echter vermoedt dat u een overgevoeligheidsreactie ontwikkelt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, die u zal vertellen of u moet stoppen met Ziagen.
Het is niet gebleken dat de behandeling met Ziagen het risico van besmetting van anderen door seksueel contact of bloedtransfusie doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts terwijl u Ziagen gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Alcohol verhoogt de hoeveelheid abacavir in uw bloed.
Als u middelen slikt met aan vitamine A verwante stoffen, bijvoorbeeld isotretinoïne, moet u dit aan uw arts vertellen, omdat hierdoor ook de hoeveelheid abacavir in uw bloed kan toenemen.
Omdat abacavir de snelheid verhoogt waarmee methadon uit het lichaam wordt verwijderd, zullen patiënten die methadon gebruiken worden gecontroleerd op ontwenningsverschijnselen, en kan hun dosering worden aangepast.
Het is onwaarschijnlijk dat Ziagen op zijn beurt een veelbetekenend effect heeft op de andere geneesmiddelen die u gebruikt.
Inname van Ziagen met voedsel en drank Ziagen kan zowel met voedsel als op een lege maag worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risico’ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Indien u Ziagen heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
Bij kinderen wier moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
De werkzame stof abacavir in dit geneesmiddel komt waarschijnlijk in de moedermelk terecht.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van de behandeling met Ziagen van baby’ s jonger dan drie maanden.
Daarom wordt u aangeraden uw baby geen borstvoeding te geven terwijl u Ziagen gebruikt.
Bovendien wordt aangeraden dat met HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting van HIV van moeder naar kind te voorkomen.
Als u borstvoeding geeft, neem dan contact op met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de invloed van Ziagen op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
U moet echter rekening houden met uw gezondheidstoestand en de mogelijke bijwerkingen van Ziagen, voordat u wilt gaan rijden of machines gaat bedienen.
54 3.
HOE WORDT ZIAGEN INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ziagen nauwgezet het advies van uw arts en zorg ervoor dat u als het enigszins mogelijk is geen enkele dosis over slaat.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dagelijkse dosering van Ziagen bij volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar is 600 mg.
Dit kan ofwel als tweemaal daags één tablet van 300 mg met tussenposen van ongeveer 12 uur worden ingenomen, ofwel als eenmaal daags twee tabletten van 300 mg.
Bij kinderen van 3 maanden tot 12 jaar is de dosis afhankelijk van het lichaamsgewicht van uw kind.
De aanbevolen dosering is:
Kinderen die minimaal 30 kg wegen: de dosis voor volwassenen van 300 mg dient tweemaal daags te worden ingenomen.
Kinderen die meer dan 21 kg, maar minder dan 30 kg wegen: een halve Ziagen tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.
Kinderen die 14 tot 21 kg wegen: tweemaal daags een halve Ziagen tablet.
Slik de tablet(ten) door met water.
Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Ziagen is ook beschikbaar als drank (20 mg abacavir/ ml) voor de behandeling van kinderen ouder dan 3 maanden en met een gewicht van minder dan 14 kg, patiënten voor wie een verlaging van de gebruikelijke dosering nodig is en voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken.
Als u de tabletten echt niet kunt doorslikken, kunt u de tabletten fijnmaken en vermengen met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank en hierna onmiddellijk innemen.
Wat u moet doen als u meer van Ziagen heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk teveel geneesmiddel heeft ingenomen, dient u dit te vertellen aan uw arts of apotheker of dient u contact op te nemen met de dichtstbijzijnde afdeling voor spoedeisende hulp voor verder advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten bent Ziagen in te nemen Als u vergeten bent een dosis van uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele hoeveelheid om de vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Ziagen consequent in te nemen omdat onregelmatig gebruik het risico van overgevoeligheidsreacties kan verhogen.
Als u stopt met het innemen van Ziagen Als u bent gestopt met het gebruik van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omwille van andere aandoeningen, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts voor u weer begint met het gebruik van Ziagen.
In sommige gevallen kan uw arts u vragen om de behandeling met Ziagen weer te starten in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als dat nodig is.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ziagen bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Ziagen, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg is van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
55 Bij ongeveer vijf van de 100 patiënten die behandeld werden met Ziagen is een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) gemeld.
Dit wordt in rubriek 2 van deze bijsluiter beschreven onder “ Wees extra voorzichtig met Ziagen”.
Het is van belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt.
Vaak optredende bijwerkingen (gemeld bij 1 tot 10 op de 100 patiënten):
- huiduitslag (zonder andere ziekte)
- misselijkheid, braken, diarree
- hoofdpijn
- hoge temperatuur
- lusteloosheid, vermoeidheid, gebrek aan eetlust
Zeldzaam voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten):
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
Zeer zeldzaam voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten)
- ernstige huidreacties
Bij patiënten die NRTI’ s gebruiken zijn zeldzame gevallen gemeld van een toestand die lactaatacidose wordt genoemd.
Hierbij ontstaat een ophoping van melkzuur in het lichaam die voor uitdroging kan zorgen en uiteindelijk tot coma kan leiden (zie “ Wees extra voorzichtig met Ziagen” in rubriek 2 voor meer informatie).
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op de lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZIAGEN
Houd Ziagen buiten het bereik en zicht van kinderen.
Gebruik Ziagen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30ºC.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ziagen
Elke filmomhulde tablet Ziagen bevat 300 mg van het werkzame bestanddeel abacavir (als sulfaat).
De tabletkern bevat: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat en colloïdaal watervrij silica.
56 De tabletomhulling bevat: triacetin, methylhydroxypropylcellulose, titaandioxide, polysorbaat 80 en geel ijzeroxide.
Hoe ziet Ziagen er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De filmomhulde, capsulevormige tabletten met breukgleuf zijn geel en dragen de inscriptie “ GX 623” aan beide zijden.
Ze worden geleverd in blisterverpakkingen van 60 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant(en)
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Glaxo Operations UK Ltd (handelend als Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk of:
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
57 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
58 Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: +46 (0) 8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY} Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
59 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ziagen 20 mg/ ml drank abacavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u dit geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
OVERGEVOELIGHEIDSREACTIE
Patiënten die Ziagen gebruiken kunnen een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen.
Indien u na het optreden van deze reactie doorgaat met het gebruik van dit geneesmiddel, kan deze reactie in zeldzame gevallen levensbedreigend zijn.
Het is voor u van het grootste belang dat u de informatie over deze reactie leest onder “ Wees extra voorzichtig met Ziagen” in rubriek 2 van deze bijsluiter.
In de Ziagenverpakking zit ook een Waarschuwingskaartje om u en medische hulpverleners opmerkzaam te maken op overgevoeligheid voor Ziagen.
Haal deze kaart uit de verpakking en draag deze altijd bij u.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- - - -
koorts kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten misselijkheid of braken of diarree of buikpijn erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een overgevoeligheidsreactie MAG U NOOIT MEER Ziagen of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (d. w. z.
Kivexa, Trizivir) gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kunt overlijden.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ziagen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ziagen inneemt 3.
Hoe wordt Ziagen ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ziagen 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZIAGEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Ziagen behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Ziagen wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties.
Ziagen vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in het plasma en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen
60 helpt bij het bestrijden van infecties.
De reactie op behandeling met Ziagen varieert per patiënt.
Uw arts zal de werkzaamheid van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZIAGEN INNEEMT
Neem Ziagen niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel abacavir, wat ook zit in de
geneesmiddelen Kivexa en Trizivir
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor één van de andere bestanddelen van Ziagen
- als u een ernstige leveraandoening heeft
Als u twijfelt over het bovenstaande, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Ziagen:
Overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie): ongeveer 5 op de 100 patiënten, die behandeld worden met Ziagen, ontwikkelen een overgevoeligheidsreactie op de werkzame stof abacavir.
Onderzoek heeft aangetoond dat mensen die drager zijn van een gen genaamd HLA-B (type 5701) vaker een overgevoeligheidsreactie zullen hebben op abacavir.
Maar zelfs als u geen drager bent van dit gentype, is het toch nog mogelijk dat u deze reactie ontwikkelt.
Wanneer is vastgesteld dat u dit gentype heeft, moet u dit aan uw arts vertellen voordat u begint met het gebruik van abacavir.
De meest voorkomende symptomen van deze reactie zijn verhoging van de lichaamstemperatuur (koorts) en huiduitslag.
Andere frequent voorkomende symptomen zijn: misselijkheid, braken, diarree, pijn in de onderbuik en erge vermoeidheid.
Andere symptomen kunnen o. a. zijn: gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, keelpijn, kortademigheid, hoest en hoofdpijn.
Af en toe kunnen ook oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren of lage bloeddruk voorkomen.
De symptomen van deze overgevoeligheidsreactie kunnen op elk moment van de behandeling met Ziagen voorkomen.
Ze treden echter meestal op in de eerste zes weken van de behandeling.
De symptomen worden erger als de behandeling wordt voortgezet en kunnen dan ook levensbedreigend zijn.
Als u zorgt voor een kind dat wordt behandeld met Ziagen, is het belangrijk dat u de informatie over deze overgevoeligheidsreactie begrijpt.
Als uw kind onderstaande symptomen krijgt is het van essentieel belang dat u de gegeven instructies opvolgt.
NEEM ONMIDDELIJK CONTACT OP MET UW ARTS voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruik van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF 2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- - - -
koorts kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten misselijkheid of braken of diarree of buikpijn erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een overgevoeligheidsreactie MAG U NOOIT MEER Ziagen of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (d. w. z.
Kivexa, Trizivir) gebruiken, omdat u anders binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kan krijgen of kunt overlijden.
Als u bent gestopt met het gebruik van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omwille van andere aandoeningen, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw dokter voor u weer begint met het gebruik van Ziagen.
Uw arts zal nagaan of een van
61 de symptomen in relatie staat met deze overgevoeligheidsreactie.
Als uw arts denkt dat het mogelijk in relatie staat, wordt u geïnstrueerd nooit meer Ziagen te gebruiken of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (d. w. z.
Kivexa, Trizivir).
Het is belangrijk dit advies te volgen.
Zeer zelden zijn levensbedreigende overgevoeligheidsreacties opgetreden bij patiënten bij wie de behandeling met Ziagen werd hervat en bij wie slechts één van de symptomen van de waarschuwingskaart was gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
In zeer zeldzame gevallen is overgevoeligheid gemeld bij patiënten bij wie de behandeling met Ziagen werd hervat en bij wie geen symptomen van overgevoeligheid waren gezien voordat de behandeling werd stopgezet.
Als u overgevoelig bent voor Ziagen moet u al uw ongebruikte Ziagen inleveren voor vernietiging.
Vraag uw arts of apotheker voor advies.
Lactaatacidose:
De groep van geneesmiddelen waartoe Ziagen behoort (NRTI’ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd, soms gaat dit samen met een vergrote lever.
Als lactaatacidose (melkzuuracidose) optreedt, dan treedt deze aandoening meestal pas na een paar maanden behandeling op.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en veel voorkomende symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen wijzen op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Ook als u een leveraandoening hebt kunt u een verhoogd risico van deze aandoening hebben.
Tijdens de behandeling met Ziagen zal uw arts u nauwkeurig controleren op tekenen die duiden op het ontwikkelen van een lactaatacidose.
Herverdeling van lichaamsvet:
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Leverziekte/ hepatitis:
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed af te nemen om de leverfunctie te controleren.
Als u een leverziekte heeft kunt u een hoger gehalte abacavir in het bloed krijgen in vergelijking met mensen met een gezonde lever.
Patiënten met een leverziekte die behandeld worden met Ziagen zullen nauwkeurig gecontroleerd worden op bijwerkingen, die vaker kunnen voorkomen bij een hogere dosis abacavir.
Ziagen wordt niet aanbevolen wanneer u een lichte leverziekte heeft.
Overleg met uw arts indien u hierover onzeker bent.
Pancreatitis:
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) is gemeld bij enkele patiënten die Ziagen gebruikten.
Het is echter niet zeker of dit wordt veroorzaakt door Ziagen, andere geneesmiddelen die u misschien gebruikt of uw HIV-infectie.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti- HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
62 natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Algemeen:
Ziagen helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U moet het elke dag gebruiken.
Stop niet met innemen van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Als u echter vermoedt dat u een overgevoeligheidsreactie ontwikkelt neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, die u zal vertellen of u moet stoppen met Ziagen.
Het is niet gebleken dat de behandeling met Ziagen het risico van besmetting van anderen door seksueel contact of bloedtransfusie doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts terwijl u Ziagen gebruikt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Alcohol verhoogt de hoeveelheid abacavir in uw bloed.
Als u middelen slikt met aan vitamine A verwante stoffen, bijvoorbeeld isotretinoïne, moet u dit aan uw arts vertellen, omdat hierdoor ook de hoeveelheid abacavir in uw bloed kan toenemen.
Omdat abacavir de snelheid verhoogt waarmee methadon uit het lichaam wordt verwijderd, zullen patiënten die methadon gebruiken worden gecontroleerd op ontwenningsverschijnselen, en kan hun dosering worden aangepast.
Het is onwaarschijnlijk dat Ziagen op zijn beurt een veelbetekenend effect heeft op de andere geneesmiddelen die u gebruikt.
Inname van Ziagen met voedsel en drank Ziagen kan zowel met voedsel als op een lege maag worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risico’ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Indien u Ziagen heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
Bij kinderen wier moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
De werkzame stof abacavir in dit geneesmiddel komt waarschijnlijk in de moedermelk terecht.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van de behandeling met Ziagen van baby’ s jonger dan drie maanden.
Daarom wordt u aangeraden uw baby geen borstvoeding te geven terwijl u Ziagen gebruikt.
Bovendien wordt aangeraden dat met HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting van HIV van moeder naar kind te voorkomen.
Als u borstvoeding geeft, neem dan contact op met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de invloed van Ziagen op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
U moet echter rekening houden met uw gezondheidstoestand en de mogelijke bijwerkingen van Ziagen voordat u gaat rijden of machines gaat bedienen.
63 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ziagen Dit geneesmiddel bevat de zoetstof sorbitol (ongeveer 5 g in elke dosis van 15 ml), dat een mild laxerend effect kan hebben.
Geneesmiddelen die sorbitol bevatten mogen niet worden ingenomen als u erfelijke fructose intolerantie heeft.
De caloriewaarde van sorbitol is 2,6 kcal/ g.
Ziagen drank bevat ook methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat, die overgevoeligheidsreacties (mogelijk vertraagd) kunnen veroorzaken.
3.
HOE WORDT ZIAGEN INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ziagen nauwgezet het advies van uw arts en zorg ervoor dat u als het enigszins mogelijk is geen enkele dosis overslaat.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dagelijkse dosering van Ziagen bij volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar is 600 mg (30 ml).
Dit kan ofwel als tweemaal 300 mg (15 ml) met tussenpozen van ongeveer 12 uur worden ingenomen, ofwel als eenmaal daags 600 mg (30 ml).
Ziagen hoeft niet tegelijk ingenomen te worden met voedsel.
Bij kinderen van 3 maanden tot 12 jaar is de dosis afhankelijk van het lichaamsgewicht van uw kind.
De aanbevolen dosering is 8 mg/ kg tweemaal daags tot een maximum van 600 mg per dag.
Gebruik de bijgeleverde doseerspuit om de dosis nauwkeurig te meten.
1.
Verwijder de dop van de fles.
2.
Druk het plastic verbindingsstuk in de hals van de fles, terwijl u de fles goed vasthoudt.
3.
Plaats de spuit stevig in het verbindingsstuk.
4.
Keer de fles om.
5.
Trek de zuiger van de spuit uit totdat de juiste hoeveelheid is verkregen.
6.
Draai de fles terug en verwijder de spuit uit het verbindingsstuk.
7.
Doe de dop terug op de fles en draai deze vast.
8.
Dien de drank toe in de mond door de punt van de spuit tegen de binnenkant van de wang te plaatsen.
Duw de zuiger langzaam in en neem de tijd om door te slikken.
Te krachtig spuiten achter in de keel kan leiden tot verslikken
Na gebruik van de spuit mag deze niet in de fles worden achtergelaten.
De spuit moet na gebruik zorgvuldig worden schoongemaakt met schoon water.
Wat u moet doen als u meer van Ziagen heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk teveel geneesmiddel heeft ingenomen, dient u dit te vertellen aan uw arts of apotheker of dient u contact op te nemen met de dichtstbijzijnde eerste afdeling voor spoedeisende hulp voor verder advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ziagen in te nemen Als u vergeten bent een dosis van uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende dosis neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele hoeveelheid om de vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Ziagen consequent in te nemen omdat onregelmatig gebruik het risico van overgevoeligheidsreacties kan verhogen.
Als u stopt met het innemen van Ziagen Als u bent gestopt met het gebruik van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omwille van andere aandoeningen, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts voor u weer begint met het gebruik van Ziagen.
In sommige gevallen kan uw arts u vragen om de behandeling met Ziagen weer te starten in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als dat nodig is.
64 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ziagen bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Ziagen, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg is van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
Bij ongeveer vijf van de 100 patiënten die behandeld werden met Ziagen is een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) gemeld.
Dit wordt in rubriek 2 van deze bijsluiter beschreven onder “ Wees extra voorzichtig met Ziagen”.
Het is van belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt.
Vaak optredende bijwerkingen (gemeld bij 1 tot 10 op de 100 patiënten):
- huiduitslag (zonder andere ziekte)
- misselijkheid, braken, diarree
- hoofdpijn
- hoge temperatuur
- lusteloosheid, vermoeidheid, gebrek aan eetlust
Zeldzaam voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 op de 1000 patiënten):
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
Zeer zeldzaam voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten)
- ernstige huidreacties
Bij patiënten die NRTI’ s gebruiken zijn zeldzame gevallen gemeld van een toestand die lactaatacidose wordt genoemd.
Hierbij ontstaat een ophoping van melkzuur in het lichaam die voor uitdroging kan zorgen en uiteindelijk tot coma kan leiden (zie “ Wees extra voorzichtig met Ziagen” in rubriek 2 voor meer informatie).
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op de lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZIAGEN
Houd Ziagen buiten het bereik en zicht van kinderen.
Bewaren beneden 30ºC.
De drank twee maanden na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
Gebruik Ziagen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
65 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ziagen Ziagen drank bevat 20 mg van het werkzame bestanddeel abacavir (als sulfaat) per ml drank.
Overige bestanddelen: sorbitol 70% (E420), natriumsaccharine, natriumcitraat, citroenzuur (watervrij), methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216), propyleenglycol (E1520), maltodextrine, melkzuur, glyceryltriacetaat, natuurlijk en kunstmatige aardbeien- en bananensmaakstof, gezuiverd water.
Hoe ziet Ziagen er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ziagen drank is helder tot geelachtig van kleur met aardbeien/ bananensmaak.
Het wordt geleverd in verpakkingen die een witte polyethyleen fles met een kinderveilige sluiting bevatten.
De fles bevat 240 ml (20 mg abacavir/ ml) drank.
De verpakking bevat tevens een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik en een plastic verbindingsstuk voor de fles.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Duitsland
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
66 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
67 Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: +46 (0) 8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
68