European Medicines Agency
EMEA/H/C/206
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BEROMUN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Beromun?
Beromun is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof tasonermin.
Wanneer wordt Beromun voorgeschreven?
Beromun wordt gebruikt bij patiënten met wekedelensarcoom (een type kanker) van de ledematen (arm of been) in combinatie met melfalan (een middel tegen kanker), met behulp van een techniek genaamd 'geïsoleerde ledemaatperfusie' (ILP): hierbij worden beide geneesmiddelen in het betreffende lichaamsdeel geïnjecteerd terwijl de bloedsomloop in die arm/dat been wordt geïsoleerd (gescheiden) van de rest van het lichaam.
Het kan worden gebruikt voorafgaand aan een operatieve ingreep om de grootte van de tumor te terug te brengen of in plaats van een operatie als de tumor niet helemaal kan worden verwijderd door alleen een chirurgische ingreep.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Beromun gebruikt?
De behandeling met Beromun mag alleen worden uitgevoerd in gespecialiseerde klinieken door teams van chirurgen die ervaring hebben met de behandeling van dit type kanker en de ILP-techniek.
In deze klinieken moeten bovendien intensive care units direct beschikbaar zijn plus voorzieningen om met behulp van radioactieve tracers nauwlettend in de gaten te houden of het geneesmiddel naar de rest van het lichaam lekt.
Voordat Beromun wordt toegediend, wordt de arm/het been geïsoleerd: de patiënt wordt onder volledige narcose gebracht en er wordt een strakke band aan de bovenkant van de arm/het been geplaatst om de bloedtoevoer af te sluiten en om te voorkomen dat het geneesmiddel in de rest van het lichaam terecht komt.
De bloedsomloop in de arm/het been wordt vervolgens vervangen door de 'perfusie' (doorstroming) met een speciale vloeistof, en het lichaamsdeel wordt verwarmd tot een temperatuur van tussen 38 en 39°C.
Hierna wordt Beromun in de perfusievloeistof geïnjecteerd in een dosis van 3 mg voor een arm en 4 mg voor een been.
De duur van de perfusie bedraagt 90 minuten.
In dezelfde procedure wordt 60 minuten lang melfalan toegediend.
Het middel wordt 30 minuten na de start van de perfusie met Beromun toegevoegd, waarbij de temperatuur moet worden verhoogd tot 39 tot 40°C.
De dosis melfalan is afhankelijk van de grootte van de arm/het been.
Aan het einde van de 90 minuten durende procedure worden de geneesmiddelen met behulp van een passende vloeistof uit
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. de arm/het been gespoeld.
De restanten van de tumor moeten worden verwijderd zodra dit mogelijk is, doorgaans na enkele weken.
Beromun wordt normaal gesproken slechts één keer gebruikt.
Na zes tot acht weken na de eerste perfusie kan echter een tweede perfusie worden overwogen.
Beromun wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar, aangezien er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep beschikbaar is.
Hoe werkt Beromun?
De werkzame stof in Beromun, tasonermin, is een kopie van de menselijke Tumor Necrose Factor alfa-1a (TNFα).
Het werkingsmechanisme van TNFα tegen bepaalde typen kanker is nog niet duidelijk, maar men vermoedt dat de stof tumorcellen rechtstreeks kan doden, de bloedvaten naar de tumor kan vernietigen, en het immuunsysteem ertoe kan aanzetten om de tumoren aan te vallen.
Hierdoor sterft de tumor af en wordt kleiner, vooral als het geneesmiddel wordt gecombineerd met andere cytotoxische (celdodende) geneesmiddelen en een verhoogde temperatuur.
De werkzame stof in Beromun, tasonermin, wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als 'recombinant-DNA-techniek' en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat TNFα kan worden aangemaakt.
De vervangende TNFα werkt op dezelfde manier als het op natuurlijke wijze aangemaakte eiwit.
Hoe is Beromun onderzocht?
Beromun is onderzocht in vier hoofdonderzoeken met in totaal 188 patiënten.
Deze patiënten kregen Beromun toegediend in combinatie met melfalan.
Tweeënzestig patiënten kregen bovendien interferon-gamma (een ander middel tegen kanker) toegediend.
Uit een beoordeling van de onderzoeken door drie onafhankelijke experts bleek dat slechts bij 145 van deze patiënten een amputatie of een operatieve verwijdering van de tumor nodig zou zijn, hetgeen tot een belangrijk functieverlies (handicap) zou leiden.
Daarom was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid gebaseerd op de beoordeling door de experts van het resultaat voor deze 145 patiënten, in vergelijking met het resultaat dat zonder Beromun kon worden verwacht.
Welke voordelen bleek Beromun tijdens de studies te hebben?
De onafhankelijke beoordelaars waren het erover eens dat bij 62% van de patiënten die met Beromun en melfalan waren behandeld (90 van de 145), sprake was van een beter resultaat dan verwacht.
Bij deze patiënten kon de arm/het been worden gered zonder operatieve verwijdering van de tumor of werd de tumor verwijderd zonder substantieel functieverlies.
Er waren te weinig patiënten die ook met interferon-gamma werden behandeld, om te kunnen bepalen of de resultaten voor deze patiënten nog beter zouden zijn geweest.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Beromun in?
De meeste patiënten die Beromun krijgen toegediend, krijgen koorts die in de meeste gevallen licht tot matig is.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn infecties, cardiale aritmie (onregelmatige hartslag), misselijkheid, braken, leverschade, vermoeidheid, rillingen, pijn in de arm/het been, zenuwbeschadigingen, huidreacties, oedeem (zwelling) en wondinfecties.
Sommige bijwerkingen van Beromun zijn ernstig en kunnen tot gevolg hebben dat een patiënt na de behandeling enige tijd in een intensive care unit moet verblijven.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Beromun.
Beromun mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor tasonermin of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige cardiovasculaire (m.b.t. hart en vaten) aandoeningen, ernstige longaandoeningen, een recente of actieve maagzweer, ernstige ascites (ophoping van vocht in de buikholte), bloedziekten, nier- of leverfunctiestoornissen of hypercalciëmie (verhoogd calciumgehalte van het bloed) of bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die geen vasopressoren (geneesmiddelen ter verhoging van de bloeddruk), antistollingsmiddelen (geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels) dan wel geneesmiddelen die slecht zijn voor het hart kunnen nemen.
Beromun mag niet worden gebruikt bij patiënten die geen melfalan mogen gebruiken of die geen ILP mogen ondergaan.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
2/3 Waarom is Beromun goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Beromun groter zijn dan de risico’ s ervan als adjuvans (aanvulling) bij een operatieve ingreep ter verwijdering van de tumor om amputatie te voorkomen dan wel uit te stellen, of voor de palliatieve behandeling bij niet-operabel wekedelensarcoom van de ledematen in combinatie met melfalan door middel van licht hyperthermische ILP.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Beromun.
Overige informatie over Beromun:
De Europese Commissie heeft op 13 april 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Beromun verleend aan Boehringer Ingelheim International GmbH.
Deze vergunning werd op 13 april 2004 en op 13 april 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Beromun.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2009.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/99/097/001 Beromun
1 mg/5 ml
Poeder en oplosmiddel voor geïsoleerde ledemaatperfusie oplossing voor intraveneuze (intra-arterieel gebruik) infusie
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
1 mg Oplosmiddel:
Ampul (glas) Oplosmiddel:
5 ml (0,2 mg/ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Beromun 1 mg/5ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén flacon bevat 1 mg tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a; TNFα -1a) met een activiteit van 3,0-6,0 x 107 IU.
Eén ampul oplosmiddel bevat 5 ml 0,9% natriumchlorideoplossing.
Na reconstitutie is de sterkte 0,2 mg/ml.
Tasonermin wordt door middel van recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd.
Voor hulpstoffen, zie paragraaf 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor intraveneuze infusie (voor geïsoleerde ledemaatperfusie; ILP).
Het poeder is wit tot gebroken wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Als adjuvans bij chirurgie ter verwijdering van de tumor om amputatie te voorkomen dan wel uit te stellen, of palliatief bij niet-operabele weke-delensarcomen van de ledematen in combinatie met melfalan door middel van licht hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Beromun:
Bovenste ledematen: totale dosis 3 mg bij geïsoleerde ledemaatperfusie.
Onderste ledematen: totale dosis 4 mg bij geïsoleerde ledemaatperfusie.
Melfalan:
De melfalan-dosering moet worden berekend volgens de liter-volumemethode van Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA.
Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions.
Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18:
905-910.), met een maximale dosering van 150 mg:
13 mg/liter geperfundeerd volume in bovenste ledemaat; 10 mg/liter geperfundeerd volume in onderste ledemaat.
Deze behandeling mag slechts in gespecialiseerde klinieken worden toegepast door teams van chirurgen die ervaring hebben met behandeling van sarcomen van de ledematen en de ILP- procedure.
Daarbij moet een intensive care unit beschikbaar zijn en dienen er voorzieningen te zijn om lekken van het geneesmiddel in de systemische circulatie continu te bewaken.
Beromun mag worden toegediend middels milde hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie.
Het perfusiecircuit (rollerpomp, oxygenator met geïntegreerd reservoir, wamtewisselaar, verbindende
2 slangen) dient voor de operatie klaar gemaakt en gevuld te worden met 700 – 800 ml perfusievloeistof, met hematocriet 0,25 – 0,30.
Het perfusieniveau dient zo te worden gekozen dat het aangedane weefsel wordt bereikt (arteria iliaca externa, femoraal, femoro-popliteaal, popliteaal, axillair en brachiaal zijn geaccepteerde toedieningwegen).
Katheters moeten worden ingebracht.
Warmteverlies aan de oppervlakte van de ledemaat moet voorkomen worden door het gebruik van thermische dekens.
De ledemaattemperatuur dient continu te worden gecontroleerd door thermistor sondes, die in subcutane weefsels en spieren zijn aangebracht.
Wanneer de hand of voet niet is aangedaan, dient deze te worden beschermd door Esmarch (afsluitend) verband.
Een tourniquet dient proximaal van de ledemaat te worden aangebracht.
Na aansluiting van de ledemaat op het geïsoleerde circuit, dient de stromingssnelheid te worden aangepast tot 35 tot 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut en dient de lekkage vanuit de ledemaat in het systemische circuit te worden gecontroleerd door het gebruik van een radioactief gelabelde tracer techniek (zie rubriek 4.4).
Aanpassing van de stromingssnelheid en tourniquet kan nodig zijn om er zeker van te zijn dat de lekkage van het perfusiecircuit in het systemische circuit stabiel is (systemische niveau van radioactiviteit heeft een plateau bereikt) en niet boven de 10% uitkomt.
Beromun mag alleen worden toegediend wanneer de lekkage minder is dan 10%.
Wanneer de temperatuur in het distale subcutane weefsel van de ledemaat 38°C (niet hoger dan 39°C) heeft bereikt en de pH van de perfusievloeistof tussen de 7,2 en 7,35 ligt, dient Beromun als een bolus in een arteriële lijn van het circuit te worden geïnjecteerd.
Na 30 minuten perfusie van alleen Beromun dient melfalan als een bolus in het reservoir van het circuit, of langzaam in een arteriële lijn van het circuit te worden toegevoegd.
De temperatuur dient dan te worden verhoogd tot 39°C (niet hoger dan 40°C) in twee aparte meetgebieden nabij de tumor.
De duur van de perfusie van melfalan dient 60 minuten te zijn.
De duur van de totale perfusie moet dus 90 minuten zijn.
Aan het einde van de perfusie moet de perfusievloeistof in het reservoir verzameld worden, terwijl de wasvloeistof tegelijkertijd aan het circuit wordt toegevoegd en op dezelfde stromingssnelheid van 35 tot 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut wordt gecirculeerd.
Het uitwassen moet doorgaan totdat de kleur van de perfusievloeistof helder is (roze, transparant; zie paragraaf 4.4).
Bij kinderen jonger dan 16 jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld.
Chirurgisch verwijderen van het restant van de tumor dient zo mogelijk te worden uitgevoerd.
Zonodig kan een tweede ILP overwogen worden, 6 tot 8 weken na de eerste ILP.
4.3 Contra-indicaties
Contra-indicaties voor Beromun geïsoleerde ledemaatperfusie, onderverdeeld in verschillende componenten van de procedure zijn:
Contra-indicaties van Beromun:
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige hart- en vaatziekten, bijv. congestief hartfalen (New York Heart Association Klasse II, III of IV), ernstige angina pectoris, hartritmestoornissen, myocard-infarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling, veneuze trombose, occlusieve perifere arteriële aandoeningen, recente longembolie.
Ernstige functiestoornis van de longen.
Recent doorgemaakte of actieve ulcus pepticum.
Ernstige ascites.
Significante hematologische functiestoornis, bijv. leukocyten < 2,5 x 109/l, hemoglobine < 9 g/dl, thrombocyten < 60 x 109/l, hemorrhagische diathese of actieve bloedingsaandoening.
3 Significante nierfunctiestoornis, bijv. nefrotisch syndroom, serumcreatinine > 150 µmol/l of een creatinineklaring van < 50 ml/minuut.
Significante leverfunctiestoornis, bijvoorbeeld > 2 x de bovengrens van normale spiegels van aspartaat-aminotransferase, alanine-aminotransferase, of alkalische fosfatase, of bilirubinespiegel > 1,25 x de normale bovengrens.
Hypercalciëmie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van bloeddrukverhogende middelen.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van anticoagulantia.
Gelijktijdig gebruik met cardiotoxische middelen (bv antracyclines).
Het gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Contra-indicaties voor melfalan
Zie de Samenvatting van productkenmerken van melfalan.
Contra-indicaties voor de geïsoleerde ledemaatperfusie:
Ernstige ascites.
Ernstig lymfoedeem van de ledemaat.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van bloeddrukverhogende middelen.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van anticoagulantia.
Patiënten met contra-indicaties voor radioactieve tracer monitoring.
Patiënten met contra-indicaties voor ledemaat hyperthermie.
Patiënten bij wie vermoed wordt dat de bloedvoorziening naar de extremiteit distaal van de tumor in hoge mate afhankelijk is van met de tumor samenhangende bloedvaten.
Dit kan via een arteriogram worden nagegaan.
Het gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Deze behandeling mag slechts in gespecialiseerde klinieken worden toegepast door teams van chirurgen die ervaring hebben met behandeling van sarcomen van de ledematen en de ILP-procedure.
Daarbij moet een intensive care unit beschikbaar zijn en dienen er voorzieningen te zijn om lekken van het geneesmiddel in de systemische circulatie continu te bewaken.
Beromun mag niet systemisch worden toegediend.
Zie de Samenvatting van productkenmerken van melfalan voor de aanvang van een ILP procedure.
De inductie van algehele narcose en daaropvolgend kunstmatige beademing moeten volgens standaard methoden worden toegepast.
Het is belangrijk de narcose op een constant niveau te houden om grote schommelingen in de bloeddruk te voorkomen, welke het lekken tussen de systemische circulatie en het perfusiecircuit kan beïnvloeden.
Het wordt sterk aanbevolen om tijdens de ILP de centrale veneuze en arteriële druk te bewaken.
Bovendien dienen gedurende de eerste 24 tot 48 uur na de ILP, of indien geïndiceerd langer, standaard de bloeddruk, diurese en ECG te worden bewaakt.
Overwogen kan worden om tijdens de ILP en de
4 postoperatieve periode een Swan-Ganz-katheter te gebruiken om de longslagaderdruk en de wiggedruk te bewaken.
Voorafgaand aan de ILP kan paracetamol (oraal of rectaal) of een ander analgeticum/antipyreticum toegediend worden om koorts, koude rillingen en griepachtige symptomen die kunnen optreden bij toediening van Beromun te voorkomen en te behandelen.
Voor de profylaxe van shock, moeten patiënten altijd maximaal gehydrateerd worden voor, gedurende en na de perfusie procedure.
Dit is om optimale hemodynamische condities en een hoge diurese te verzekeren vooral na de perfusie, om een snelle klaring van resterende Beromun mogelijk te maken.
Aanvullende resuscitatie vloeistoffen (crystalloïde en colloïde oplossingen) moeten aanwezig zijn voor volumevergroting in geval van een significante daling van de bloeddruk.
Colloïd of hydroxyethyl zetmeel worden geprefereerd, omdat de kans dat deze uit het vasculaire systeem lekken kleiner is.
Mocht de klinische situatie het vereisen, kan overwogen worden een bloeddrukverhogend middel, bv dopamine, toe te dienen zowel gedurende de ILP procedure, als tijdens de postoperatieve periode.
In geval van een ernstige shock voor het einde van de ILP procedure moet de ledemaat perfusie worden gestaakt en geschikte therapie worden toegepast.
Om het risico van het lekken van de perfusievloeistof naar de systemische circulatie te minimaliseren, mag de stroomsnelheid van de perfusie niet meer bedragen dan 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut.
Eventuele lekkage moet worden gemeten via radioactief gelabeld albumine of rode bloedlichaampjes die in het perfusiecircuit wordt gespoten.
Er dienen dan ook afdoende maatregelen te worden getroffen om de radioactieve lekkage in de systemische circulatie (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
Continuous leakage monitoring during hyperthermic isolated regional perfusion of the lower limb: techniques and results.
Reg Cancer Treat 1992; 4:
301-304.
Klaase JM, Kroon BBR, Van Geel AN, Eggermont AMM, Franklin HR.
Systemic leakage during isolated limb perfusion for melanoma.
Br J Surg 1993; 80:
1124-1126.
Sprenger HJ, Markwardt J, Schlag PM.
Quantitative Leckkontrolle mit Radionukliden bei der isolierten Extremitätenperfusion.
Nuklearmedizin 1994; 33:
248-253.) continu te kunnen bewaken.
Aanpassing van de stromingssnelheid en de tourniquet kan nodig zijn om de lekkage te stabiliseren (systemische hoeveelheid radioactiviteit heeft een plateau bereikt) die niet boven de 10% uitkomt.
Indien de cumulatieve lekkage in de systemische circulatie > 10% bedraagt, dient de perfusie te worden gestaakt.
In een dergelijk geval moet een standaard uitwasprocedure worden gevolgd, waarbij ten minste 2 liter Dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof wordt gebruikt.
Na de ILP moet altijd een standaard uitwasprocedure worden toegepast, waarvoor Dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof wordt gebruikt.
Na perfusie van een onderste ledemaat moet 3 tot 6 liter worden gebruikt, na perfusie van een bovenste ledemaat 1 tot 2 liter.
Bij popliteale en brachiale perfusie dient niet meer dan 1 liter te worden gebruikt.
Het uitwassen dient te worden voortgezet totdat een heldere (roze, transparante) veneuze afvloeiing wordt verkregen.
Er dienen maatregelen te worden getroffen om de perioden van onderbreking van de zuurstofvoorziening naar de ledemaat zo kort mogelijk te houden (maximaal 20 minuten).
Als een tweede ILP is geïndiceerd, dienen de artsen rekening te houden met de lekkagesnelheid van de vorige ILP.
De maximale tolerabele dosis (MTD) van Beromun voor ILP bedraagt 4 mg, hetgeen neerkomt op 10 maal de systemische MTD.
Daarom zijn ernstige ongewenste effecten te verwachten wanneer er aanzienlijke systemische lekkage van Beromun optreedt.
Via ILP zijn wel doses tot 6 mg van andere TNFα -preparaten toegediend, maar deze dosis bleek onaanvaardbaar in termen van loco-regionale toxiciteit.
Wanneer symptomen van systemische toxiciteit zich voordoen bijvoorbeeld koorts, hartritmestoornissen, shock/hypotensie, shocklong (ARDS), dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden toegepast en dient de patiënt onmiddellijk te worden overgebracht naar een Intensive Care afdeling voor bewaking.
Volumevergrotende en bloeddrukverhogende middelen
5 worden aangeraden.
Kunstmatige beademing kan nodig zijn als de shock-long zich verder ontwikkelt.
De functie van de nieren en lever dient nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hematologische functiestoornissen, vooral leukopenie, thrombocytopenie en stollingsstoornissen kunnen worden verwacht.
Gevallen van het compartiment syndroom gekarakteriseerd door pijn, zwelling en neurologische symptomen, als ook spierschade aan de geperfuseerde ledemaat zijn waargenomen in afzonderlijke patiënten die zijn behandeld met Beromun.
De patiënten dienen daarom de eerste drie dagen na de ILP te worden gevolgd.
In het geval dat de klinische diagnose van het compartiment syndroom is gesteld, dient de volgende behandeling te worden overwogen:
1.
Fasciotomie van alle spiercompartimenten van de aangetaste ledemaat.
2.
Geforceerde diurese en alkalisering van de urine indien een spierbeschadiging optreedt met toegenomen myoglobinespiegels in plasma en urine.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactie studies met Beromun uitgevoerd.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen dan melfalan, zoals in het standaardregime, wordt ontraden.
In de ILP-setting is Beromun gelijktijdig toegediend met interferon-gamma, maar de toegevoegde waarde hiervan is niet aangetoond.
De toevoeging van interferon-gamma aan de tasonermin perfusievloeistof lijkt niet geassocieerd te zijn met significante stijgingen van de endogene productie van tasonermin of andere inflammatoire cytokinen, zoals is aangetoond in patiënten met ernstig trauma.
Klinische gegevens tonen echter aan dat de totale incidentie van bijwerkingen is verhoogd, als patiënten tegelijkertijd aan tasonermin en interferon-gamma worden blootgesteld,
Combinaties met cardiotoxische middelen (bv antracyclines) dienen vermeden te worden, omdat de mogelijkheid bestaat dat tasonermin de cardiotoxiciteit verhoogt, zoals is waargenomen in 13-weekse preklinische toxicologische onderzoeken.
Tijdens de ILP en in de onmiddellijke postoperatieve periode wordt standaard een aantal therapeutische maatregelen getroffen, waaronder standaard anaesthetica, analgetica, antipyretica, intraveneuze vloeistof, anticoagulantia en bloeddrukverhogende middelen.
Er is geen bewijs dat één van deze middelen de farmacodynamische effecten van TNFα -1a tegenwerkt.
Tot dusverre zijn geen significante interacties opgemerkt, maar voorzichtigheid blijft geboden.
Gelijktijdige toediening van stoffen die aanzienlijke hypotensie kunnen veroorzaken wordt afgeraden.
Voor informatie betreffende de interacties tussen melfalan en andere geneesmiddelen dient de samenvatting van productkenmerken van melfalan te worden geraadpleegd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen diergegevens of humane gegevens beschikbaar over het gebruik van Beromun tijdens de zwangerschap.
Beromun dient niet te worden toegediend aan zwangere vrouwen of aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen toereikende anticonceptieve maatregelen hebben getroffen.
Het is niet bekend of Beromun in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege het onbekende risico voor het kind, is borstvoeding derhalve gecontra-indiceerd tot 7 dagen na de ILP.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen kunnen gerelateerd zijn aan Beromun, aan melfalan, aan de geïsoleerde ledemaatperfusie procedure en aanverwante maatregelen of aan een combinatie van deze factoren.
6 De bijwerkingen zijn ongeacht de ernst gerangschikt naar frequentie, gebruik makend van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (< 1/100).
Ongewenste systemische bijwerkingen:
De meeste patiënten krijgen milde tot matige koorts.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis *
Aandoeningen van het bloed en het lymfatisch systeem Vaak: trombocytopenie, leukopenie
Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: neurotoxiciteit, afname van het bewustzijn, hoofdpijn
Aandoeningen van het hart Zeer vaak: hartritmestoornissen Vaak: hartfunctiestoornissen
Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum Vaak: shocklong (ARDS)
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Vaak: constipatie, diarree
Aandoeningen van de lever of gal Zeer vaak: leverschade
Aandoeningen van het skeletspierstelsel en bindweefsel Vaak: myalgie
Aandoeningen van de nieren en urinewegen Vaak: proteïnurie Soms: acuut nierfalen
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: koorts, vermoeidheid, koude rillingen Vaak: shock, hypotensie, nachtelijk transpireren, overgevoeligheidsreacties *
Lokale bijwerkingen:
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer vaak: pijn in ledemaat, beschadiging van zenuwen
Aandoeningen van de bloedvaten Vaak: arteriële trombose, veneuze trombose
Aandoeningen van huid of onderhuid Zeer vaak: huidreacties, oedeem Vaak: verlies van nagels, huidnecrose
Aandoeningen van het skeletspierstelsel en bindweefsel Vaak: compartiment syndroom *, spiernecrose
7 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: wondinfectie Vaak: overgevoeligheidsreacties *
* Verondersteld wordt dat deze gebeurtenissen met een frequentie van minder dan 1/10 zijn gerapporteerd en ze zijn daarom systematisch als ‘ vaak’ geclassificeerd.
Ernstige bijwerkingen zijn waargenomen tussen de bijwerkingen die hierboven vermeld zijn.
Ernstige systemische bijwerkingen die vaak worden gerapporteerd (WHO klasse III en IV, met een incidentie van minder dan 10%) zijn leverschade, trombocytopenie, koorts, hartfunctiestoornis, leukopenie, shock, infectie (inclusief sepsis), shocklong (ARDS) en hartritmestoornissen.
Acuut nierfalen werd soms, met een frequentie van 0,4%, gerapporteerd.
Lokale bijwerkingen zijn spier- of huidnecrose en compartiment syndroom met zodanige ernstige beschadiging van het weefsel dat amputatie nodig is.
Bij patiënten die Beromun kregen zijn zelden ernstige acute overgevoeligheidsreacties waargenomen.
4.9 Overdosering
Aangezien Beromun altijd door ervaren chirurgen wordt toegediend, is accidentele overdosis uiterst onwaarschijnlijk.
Mocht dit echter toch gebeuren, dan dient de ILP onmiddellijk te worden afgebroken en de ledemaat te worden gespoeld met ten minste 2 liter dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof (zie ook rubriek 4.4).
Indien zich tekenen van systemische toxiciteit voordoen [bijvoorbeeld koorts, hartritmestoornissen, shock/hypotensie, shock-long (ARDS)], moeten algemene ondersteunende maatregelen worden getroffen en dient de patiënt onmiddellijk voor bewaking naar een intensive care-afdeling te worden vervoerd.
Volumevergrotende en bloeddrukverhogende middelen worden aangeraden.
Indien zich een shock-long ontwikkelt, kan kunstmatige beademing noodzakelijk zijn.
De lever- en de nierfunctie dienen nauwgezet te worden bewaakt.
Verwacht kan worden dat zich hematologische storingen, met name leukopenie, trombocytopenie en stollingsstoornissen voordoen.
Er is momenteel geen specifiek antidotum voor Beromun.
Behandeling met anti-TNFα antilichamen wordt afgeraden.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van mefalan voor details bij overdosering van melfalan.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige Cytokinen en Immunomodulatoren, ATC-code:
LO3A X11
Werkingsmechanisme:
De antitumorwerking in vivo is waarschijnlijk gebaseerd op directe en indirecte effecten.
- Directe remming van tumorcelproliferatie
In vitro is tasonermin cytotoxisch of cytostatisch voor een verscheidenheid aan tumorcellijnen met verschillende histogenese.
- Directe effecten op de tumorvasculatuur
8 Tasonermin beïnvloedt de morfologie, vermindert de proliferatie van endotheelcellen en wijzigt de expressie van de specifieke celoppervlak- en afscheidingsproteïnen (waaronder adhesiemoleculen en proteïnen die invloed hebben op stolling, interleukinen en hematopoietische groeifactoren).
Deze veranderingen leiden op hun beurt tot een stollingsbevorderende toestand die leidt tot microvasculaire trombose.
Verder neemt de hechting en de extravasatie van leukocyten toe, wat leidt tot infiltratie in de tumor van lymfocyten, monocyten en granulocyten.
Momenteel is de reden voor het verschil in gevoeligheid voor tasonermin tussen de tumorvasculatuur (hoog) en de normale vasculatuur (laag) nog onbekend.
- Indirecte en directe immunomodulatie
Tasonermin heeft een grote invloed op cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem.
De proliferatie van geactiveerde B- en T-lymfocyten, de ontwikkeling van cytotoxische T-cellen en immunoglobuline-afscheidende cellen wordt gestimuleerd, monocyten/macrofagen worden geactiveerd om tumorcellen te doden, granulocyten worden zodanig geactiveerd dat zij een verhoogde fagocytaire activiteit, respiratoire uitbarsting en degranulatie vertonen en zich beter aan het endoteel hechten.
Naast deze directe effecten wijzigt tasonermin verder de immuunrespons doordat de stof de aanmaak van zowel cytokinen als mediatoren met een laag moleculair gewicht (prostaglandine, bloedplaatjes-activerende factor) bevordert.
Verscheidene bevindingen wijzen erop dat deze immunomodulerende activiteiten relevant zijn voor de antitumoreffecten; de antitumoractiviteit van tasonermin treedt bijvoorbeeld bij immunodeficiënte dieren veel minder sterk op.
Daarnaast kunnen dieren die na behandeling met tasonermin experimentele tumoren afstoten, een specifieke immuniteit voor dit type tumorcel ontwikkelen.
Farmacodynamische effecten:
Via de klassieke bepaling van de tumornecrosefactor is aangetoond dat tasonermin actief is, en na lokale of systemische injectie hemorragische necrose van tumoren in muriene syngene en menselijke xenogene tumorsystemen veroorzaakt.
Systemische toepassing van tasonermin wordt beperkt door toxische effecten.
De op grond van preklinisch onderzoek voorspelde effectieve dosis ligt aanzienlijk hoger dan de waargenomen maximaal getolereerde dosis bij mensen.
Aangetoond is dat lokale toepassing van Beromun samen met melfalan uiterst werkzaam is bij weke-delensarcomen in de ledematen.
Echter, de behandeling is specifiek plaatselijk en heeft naar verwachting geen invloed op de overlevingstermijn.
Een paars- gewijze vergelijking op overleving van patiënten behandeld met Beromun en melfalan ILP en patiënten die in het verleden zijn behandeld als controle liet geen verschil in overleving zien (p=0,5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Systemische farmacokinetiek:
Systemische farmacokinetische informatie over tasonermin is schaars.
Een dosis-afhankelijkheid is waargenomen zoals blijkt uit een verminderde klaring en een verhoogde halfwaardetijd bij hogere doseringen.
De terminale halfwaardetijd bij de maximaal tolereerbare intraveneuze dosis (150 µg/m2) bedroeg 15 – 30 minuten.
Farmacokinetiek bij geïsoleerde ledemaatperfusie:
Met geïsoleerde ledemaatperfusie kan een hoge en vrij constante concentratie tasonermin in de ledemaat worden toegediend.
Data verkregen uit 51 ILP patiënten hebben aangetoond dat maximale concentraties van tasonermin in het perfusiecircuit 30 minuten na de start van de ILP worden bereikt en variëren tussen 3000 en 4000 ng/ml.
Bij minder dan 2% systemische lekkage (in 38 van de 51 patiënten waargenomen) waren maximale systemische circulatie concentraties van tasonermin 5 minuten na de start van ILP bereikt en waren ongeveer 200 keer lager dan in het perfusiecircuit.
Bij meer dan 2% systemische lekkage (in 13 van de 51 patiënten waargenomen) waren maximale
9 systemische concentraties van tasonermin nog steeds tenminste 10 keer lager dan in het perfusiecircuit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het toxicologisch profiel van tasonermin is in preklinisch onderzoek bij muizen, ratten, konijnen, honden en apen onderzocht.
De belangrijkste bijwerkingen die bij herhaalde toediening van tasonermin werden waargenomen, waren hematologische veranderingen, veranderingen in de circulatie, verminderd welzijn, gewichtstoename en wijzigingen in de lever- en nierfunctie.
De hematologische veranderingen omvatten anemie, verhoogde hematocriet en vermeerdering of vermindering van leukocyten en bloedplaatjes, afhankelijk van diersoort en duur van de behandeling.
De veranderingen in de circulatie omvatten verlaagde bloeddruk en, in sommige studies, verhoogde hartfrequentie en verminderde contractiliteit.
Het synthetisch vermogen van de lever was verlaagd, zoals aangeduid door een verhoging van de leverenzymen.
Een veranderde nierfunctie omvatte verhoogde water en natrium excretie evenals verhoogde ureum en creatinine.
Bij het preklinische onderzoek kon geen NOTEL (No Observed Toxic Effect Level) worden vastgesteld, met uitzondering van een 7 dagen durende toediening van 0,1 µg/kg bij apen.
De veranderingen die bij de lage dosering van de 13 weken durende onderzoeken werden waargenomen, kunnen als minimaal en volledig reversibel worden aangemerkt.
Tasonermin passeert de bloed-hersenbarrière niet in significante hoeveelheden in muizen.
In de resusaap toonde autoradiografie van het hele lichaam na toediening van radioactief gelabelde tasonermin geen specifiek distributiepatroon aan.
Tasonermin passeert de placenta niet en gaat niet over in necrotische tumoren.
Farmacokinetische studies na intraveneuze injectie van tasonermin in de resusaap toonde een aspecifieke, onverzadigbare excretie via glomerulaire filtratie in de nieren aan.
Een tweede specifiek en verzadigbaar eliminatie mechanisme, waarbij tasonermin receptoren betrokken zijn, lijkt waarschijnlijk.
Er zijn geen bewijzen van mutagene effecten gevonden, zowel in vivo als in vitro.
Er is geen reproductietoxiciteitsonderzoek of carcinogeniciteitsstudie verricht, omdat deze tests niet van toepassing zijn.
Het beoogde klinisch gebruik van Beromun betreft namelijk toepassing tijdens ILP bij de behandeling van weke-delensarcomen.
Voor het beoogde klinische gebruik van Beromun werden ILP-experimenten uitgevoerd in de achterpoten van gezonde ratten waarbij verschillende doses werden toegediend in dezelfde tasonermin -concentratie als in de klinische situatie bij mensen.
Afgezien van een lichte toename van de ischemische effecten bij hogere doses, leverde het standaard histologische onderzoek van huid, spieren, botten, zenuwen en bloedvaten geen verschillen op tussen de dieren die met tasonermin werden behandeld en de dieren uit de controlegroep.
Er werden geen verlate schadelijke bijwerkingen van tasonermin waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder: natriumdihydrofosfaatdihydraat dinatriumfosfaatdodecahydraat natriumchloride humaan serumalbumine.
Oplosmiddel: natriumchloride water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
10 Bij geïsoleerde ledemaatperfusie zijn geen gevallen van onverenigbaarheid met andere bestanddelen van het perfusaat, met hyperthermie of met de membraanoxygenator en de siliconen tubes bekend.
Perfusaatmonsters van verscheidene ILP's vertoonden plateauspiegels van tasonermin (zoals gemeten door ELISA) tot maximaal 100 minuten na aanvang van de perfusie, zonder afname door afbraak.
Raadpleeg de Samenvatting van productkenmerken van melfalan voor details over onverenigbaarheden met melfalan.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Bereide oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing is aangetoond tot 48 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Wanneer het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de houdbaarheid en condities waarbij de bereide oplossing wordt bewaard tot het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Dit zou normaal niet langer dan 24 uur zijn bij 2-8°C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Gesteriliseerde 9 ml glazen flacons die vanwege het vriesdrogen zijn afgedicht met een steriele rubberen stop en verzegeld met een aluminium cap of flipp-off cap.
5 ml glazen ampullen.
4 flacons en 4 ampullen per verpakking.
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Aangeraden wordt om bij de bereiding en verwerking van Beromun-oplossingen handschoenen te dragen.
Indien droog Beromun-poeder of de bereide oplossing met de huid of slijmvliezen in aanraking komt, dienen deze grondig met water te worden afgewassen.
Beromun dient gereconstitueerd te worden door 5 ml oplosmiddel voor infusie toe te voegen.
De hoeveelheid gereconstitueerde oplossing dient toegediend te worden zoals beschreven in paragraaf 4.2.
Door licht schudden wordt een homogene oplossing verkregen.
De oplossing van het bereide product moet voorafgaande aan toediening visueel op deeltjes worden geïnspecteerd.
De oplossing is helder tot lichtgeel van kleur.
Het preparaat bevat geen conserveermiddel en is geschikt voor eenmalig gebruik.
Normaal moet na opening de inhoud van een flacon onmiddellijk worden gebruikt (zie rubriek 6.3).
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
11 Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland.
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/097/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13/04/99
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCHE WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCHE WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologische werkzame bestanddeel
Boehringer Ingelheim Austria GmbH, Dr.
Boehringer Gasse 5-11, 1121 Wenen, Oostenrijk.
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Austria GmbH, Dr.
Boehringer Gasse 5-11, 1121 Wenen, Oostenrijk.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie Bijlage 1:
Samenvatting van de Product Kenmerken, 4.2)
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
{AARD/TYPE}
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
BEROMUN 1 mg/5ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie. tasonermin
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon bevat 1 mg tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a; TNFα -1a) met een activiteit van 3,0-6,0 x 107 IU.
Eén ampul oplosmiddel bevat 5 ml 0,9% natriumchlorideoplossing.
Na reconstitutie is de sterkte 0,2 mg/ml.
Tasonermin wordt door middel van recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder: natriumdihydrofosfaatdihydraat, dinatriumhydrofosfaatdodecahydraat, natriumchloride, humaan serumalbumine Oplosmiddel:
0.9% natriumchlorideoplossing
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie (geïsoleerde ledemaatperfusie; ILP)
4 injectieflacons poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie 4 ampullen oplosmiddel voor parenteraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor toediening via ILP (intra-arterieel gebruik) na reconstitutie met 5 ml oplosmiddel
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
17 EXP:
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikte injectieflacons en inhoud volgens de geldende regels weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/097/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONETIKET VOOR BEROMUN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
BEROMUN 1 mg/5ml poeder voor infusievloeistof tasonermin
Intra-arterieel gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
(ILP)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
AMPULETIKET VOOR OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor BEROMUN 1 mg/5ml
Intra-arterieel gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml steriele 0,9% natriumchloride oplossing
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER
Lees de gehele bijsluiter zorgvuldig voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is BEROMUN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Informatie vóór gebruik 3.
Hoe wordt BEROMUN toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe wordt BEROMUN bewaard 6.
Aanvullende informatie
BEROMUN 1 mg/5ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Tasonermin
- De werkzame stof is tasonermin (Tumornecrosefactor-alfa-1a; TNFα -1a), welke door
recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd wordt.
- De andere bestanddelen zijn natriumdihydrofosfaatdihydraat,
dinatriumhydrofosfaatdodecahydraat, natriumchloride, humaan serumalbumine en 0,9% natriumchloride oplossing.
BEROMUN wordt op de markt gebracht door:
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
BEROMUN wordt geproduceerd door:
Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.
Boehringer Gasse 5-11 1121 Wenen Oostenrijk
1.
WAT IS BEROMUN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Tasonermin behoort tot een categorie stoffen die bekend staan als middelen die de biologische reacties beïnvloeden.
Het werkt tegen tumoren.
Tasonermin is een tumornecrosefactor-alfa-1a; TNFα -1a, welke door recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd wordt.
BEROMUN wordt geleverd als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie, in verpakkingen van vier glazen flacons die ieder 1 mg (3,0-6,0 x 107 IU) van het actieve bestanddeel tasonermin bevatten samen met vier glazen ampullen die steriele natriumchloride oplossing (fysiologische zoutoplossing) bevatten om de inhoud van de glazen flacons op te lossen.
Beromun is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Uw arts heeft u BEROMUN voorgeschreven en hij dient dit geneesmiddel samen met het antitumormiddel melfalan toe om weke-delensarcomen in uw arm of been te behandelen.
De behandeling met BEROMUN en melfalan is gericht op het kleiner maken van de tumor als uw arts heeft vastgesteld dat hij niet operatief verwijderd kan worden of dat een operatie tot ernstige invaliditeit zou leiden.
Wanneer de tumor kleiner is, kan hij gemakkelijker chirurgisch worden 22 verwijderd, zodat ernstige beschadiging van het omringende gezonde weefsel, zenuwen en bloedvaten wordt voorkomen en zodat het pas later, of misschien zelfs helemaal niet meer noodzakelijk is om de arm of het been te amputeren.
2.
INFORMATIE VÓÓR GEBRUIK
Wanneer mag BEROMUN niet worden gebruikt?
BEROMUN wordt niet door uw arts voorgeschreven en toegediend
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor tasonermin of voor één van de andere bestanddelen
van BEROMUN.
- als u lijdt aan hartklachten, ernstige angina, hartritmestoornissen of als u in de drie maanden
voor de behandeling met BEROMUN een hartaanval heeft gehad.
Ook als u andere stoornissen van de bloedsomloop heeft, is het mogelijk dat uw arts BEROMUN niet voorschrijft
- als u aan een ernstige longziekte lijdt
- als u een maagzweer heeft of die onlangs heeft gehad
- als u een tekort heeft aan verschillende soorten bloedcellen of andere bloedbestanddelen
- als u een ernstige lever- of nierziekte heeft
- als u geen bloeddrukverhogende middelen kunt verdragen
- als u geen bloedverdunners kunt verdragen (geneesmiddelen die worden gebruikt om stolling
van het bloed te voorkomen)
- als u geen radioactieve tracers kunt verdragen (radioactief gelabelde middelen die worden
gebruikt om lekkage te analyseren; zie Belangrijke informatie over BEROMUN, hieronder)
- als u tegelijkertijd wordt behandeld met geneesmiddelen die schadelijk zijn voor het hart
(bv. anthracyclines)
- als u een verhoogd calciumgehalte in uw bloed heeft
- als u bepaalde infecties heeft die niet reageren op een antibiotica-behandeling
- als er een grote zwelling bestaat in uw aangedane arm of been doordat er ter plaatse veel vocht
wordt vastgehouden, of als er veel vocht in uw buik zit
- als u verspreide of ernstige wonden, zweren of wondjes op uw aangedane arm of been heeft
- als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te raken.
U mag gedurende ten minste zeven
dagen na de BEROMUN -behandeling geen borstvoeding geven.
Belangrijke informatie over BEROMUN:
BEROMUN wordt u toegediend met behulp van geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
Op die manier blijft BEROMUN binnen uw aangedane arm of been en komt het middel niet in de rest van uw lichaam.
Als BEROMUN wel in andere delen van uw lichaam terechtkomt, spreken we van 'systemische lekkage'.
Het is belangrijk dat u zich realiseert dat dit gevaarlijk kan zijn, omdat BEROMUN ongewenste bijwerkingen kan hebben op de belangrijkste organen van het lichaam.
Daarom wordt de BEROMUN -behandeling uitgevoerd door een arts die goed op de hoogte is van de ILP-techniek en ervaring heeft met het uitvoeren ervan.
De arts zorgt ervoor dat de juiste voorzieningen en apparatuur beschikbaar zijn om ervoor te zorgen dat de toegediende BEROMUN in uw aangedane arm of been blijft en niet in de rest van uw lichaam terechtkomt.
Uw arts heeft ook de juiste voorzieningen en apparatuur tot zijn beschikking om u te behandelen als BEROMUN toch in andere delen van uw lichaam mocht komen.
Tijdens de ILP-procedure en korte tijd daarna worden uw bloeddruk en bloedsomloop zorgvuldig bewaakt.
Omdat voor de toediening van BEROMUN een chirurgische ingreep (ILP) nodig is die onder algehele verdoving wordt uitgevoerd, en ook omdat er bijwerkingen kunnen optreden (zie hieronder MOGELIJKE BIJWERKINGEN), kan het nodig zijn dat u direct na de ILP korte tijd op een intensive care-afdeling moet verblijven.
Bovendien moet u vanwege de aard van de ILP-techniek sowieso ongeveer zeven tot tien dagen na de ingreep in het ziekenhuis blijven.
Tijdens deze periode wordt u goed in de gaten gehouden om na te gaan of er bijwerkingen van BEROMUN optreden.
Er zal speciale aandacht worden geschonken aan
23 het optreden van spierbeschadiging met inbegrip van pijn, zwelling als ook neurologische symptomen van de geperfuseerde ledemaat, ook bekend als het ‘ compartiment syndroom’.
Deze aandoening, die in afzonderlijke gevallen is waargenomen na toediening van BEROMUN, kan zich ontwikkelen in de eerste drie dagen na de ILP.
Als het compartiment syndroom wordt gediagnosticeerd zal uw arts zorgen voor een geschikte behandeling.
Zwangerschap Informeer uw dokter wanneer u zwanger bent.
Uw dokter zal dan geen BEROMUN voor u voorschrijven.
Borstvoeding Wanneer u borstvoeding geeft, mag u uw kind tenminste 7 dagen na uw behandeling met BEROMUN geen borstvoeding geven.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van BEROMUN:
Informeer uw dokter wanneer u ooit een allergische reactie heeft gehad op humaan serumalbumine.
Uw dokter zal dan geen BEROMUN voorschrijven.
Gebruik van BEROMUN samen met andere geneesmiddelen:
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
BEROMUN wordt toegediend met behulp van geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
Hierbij zal uw arts u ook enkele andere medicijnen voorschrijven, zoals het antitumormiddel melfalan, medicijnen voor de algehele verdoving tijdens de behandeling, pijnstillers, koortsverlagende middelen, medicijnen om uw bloeddruk en bloedsomloop te regelen en geneesmiddelen zoals antistollingsmiddelen, die nodig zijn om de ILP-techniek goed te laten werken.
Uw arts weet welke medicijnen nodig zijn en is direct verantwoordelijk voor de toediening ervan.
3.
HOE WORDT BEROMUN TOEGEDIEND
Voordat de arts het middel toedient, lost hij BEROMUN op in de meegeleverde zoutoplossing.
De aldus ontstane oplossing wordt samen met het antitumormiddel melfalan in een slagader in uw aangedane arm of been ingebracht.
Dit gebeurt via een techniek die geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP) heet.
Deze behandeling vindt plaats terwijl u onder algehele verdoving en dus buiten bewustzijn bent.
Uw arts dient u BEROMUN toe via de techniek van geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
Eerst wordt 30 minuten lang via de ILP-techniek een dosis van 3 mg (wanneer het een arm betreft) of 4 mg (als het om een been gaat) BEROMUN toegediend.
Daarna wordt een dosis van ten hoogste 150 mg melfalan aan het ILP-circuit toegevoegd, waarna er nog eens 60 minuten wordt gespoeld.
Zo wordt uw aangedane arm of been gedurende in totaal 90 minuten aan BEROMUN blootgesteld.
Daarbij wordt BEROMUN samen met melfalan via een katheter in de hoofdslagader in uw aangedane arm of been gebracht, terwijl het bloed via een andere katheter uit de hoofdader wordt afgevoerd.
Het bloed krijgt zuurstof in een hart-longmachine en wordt weer in de slagader in uw aangedane arm of been teruggepompt.
Op die manier kunnen alle tumorcellen in uw arm of been gedurende anderhalf uur aan een zeer hoge dosis van het medicijn worden blootgesteld, zodat de antitumorwerking het grootst is.
Om te voorkomen dat het bloed met de hoge dosis BEROMUN en melfalan naar de rest van uw lichaam stroomt, wordt de bloedstroom van en naar uw aangedane arm of been voor de duur van de operatie met behulp van een tourniquet onderbroken.
Aan het eind van de ILP-behandeling wordt uw arm of been met een geschikte vloeistof uitgespoeld om alle BEROMUN en melfalan eruit te verwijderen.
Zo wordt er nog eens extra voor gezorgd dat er heel weinig tot helemaal niets van de stoffen in uw bloedsomloop terechtkomen.
24 Meestal zult u geen tweede ILP-behandeling met BEROMUN hoeven te ondergaan.
Als dat wel het geval is, vindt de tweede behandeling op zijn vroegst zes weken na de eerste ILP plaats.
Wat gebeurt er wanneer u een overdosis heeft gekregen of wanneer bij u systemische lekkage is opgetreden?
Omdat BEROMUN altijd wordt toegediend door een ervaren en vakkundige specialist is het uiterst onwaarschijnlijk dat er per ongeluk een overdosis wordt toegediend.
Mocht dit echter toch gebeuren, dan zal uw arts uw aangedane arm of been onmiddellijk uitspoelen met een geschikte oplossing om BEROMUN te verwijderen en wordt de behandeling afgebroken.
Tijdens de ILP-procedure houdt uw arts nauwlettend in de gaten hoeveel BEROMUN er in de rest van uw lichaam terechtkomt.
Als meer dan 10% van de toegediende BEROMUN uw lichaam bereikt (dit staat bekend als systemische lekkage), zal uw arts dezelfde maatregelen treffen als hierboven beschreven voor de behandeling van overdoses.
In het onwaarschijnlijke geval dat uw arts denkt dat u gevaarlijke bijwerkingen heeft of kunt krijgen vanwege een overdosis of systemische lekkage, wordt u onmiddellijk naar de intensive care-afdeling van het ziekenhuis gebracht.
Daar kan uw arts u beter bewaken en een geschikte behandeling voorschrijven om de gevaarlijke bijwerkingen die zich eventueel voordoen, te behandelen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
U moet weten dat er bij de toediening van BEROMUN samen met melfalan via geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP) bijwerkingen zullen optreden.
Sommige daarvan zijn het gevolg van BEROMUN, andere van melfalan en weer andere van de ILP-techniek.
Soms kunnen de bijwerkingen ook het gevolg zijn van de combinatie van deze drie dingen.
In zeldzame gevallen kunnen de bijwerkingen ernstig zijn, vooral als BEROMUN in de rest van uw lichaam terechtkomt (systemische lekkage; zie hieronder).
Uw arts zal al deze mogelijkheden met u bespreken en u uitleggen welke voordelen en risico's de behandeling met BEROMUN heeft.
De bijwerkingen zijn op frequentie onderverdeeld in groepen, onafhankelijk van de mate van ernst.
De volgende classificatie is gebruikt:
- zeer vaak 10%+ (meer dan 1 op 10);
- vaak > 1% en < 10% (minder dan 1 op 10 maar meer dan 1 op 100);
- soms 0,1% tot 1% (minder dan 1 op 100 maar meer dan 1 op 1000).
Direct na de behandeling met BEROMUN en melfalan, wanneer u bijgekomen bent van de ILP- procedure, kunt u de volgende effecten in uw aangedane arm of been merken:
De volgende bijwerkingen zijn zeer vaak gerapporteerd:
- pijn, infecties in of zwelling van uw aangedane arm of been
- beschadiging van zenuwen in uw aangedane arm of been
- blaarvorming op de huid, die soms leidt tot een plaatselijke wondinfectie
- vocht vasthouden in uw aangedane arm of been
De volgende bijwerkingen zijn vaak waargenomen:
- vorming van bloedstolsels in de slagader of ader in uw aangedane arm of been
- tijdelijk loslaten van vinger- of teennagels van uw aangedane arm of been
- compartiment syndroom *, gekarakteriseerd door pijn, zwelling en neurologische symptomen
evenals spierbeschadiging in uw aangedane arm of been
- overgevoeligheidsreacties *
In ongeveer 2% van de gevallen kan het weefsel van uw aangedane arm of been door BEROMUN zo ernstig beschadigd raken dat dit lichaamsdeel moet worden geamputeerd.
Direct na de behandeling met BEROMUN en melfalan, wanneer u bent bijgekomen van de ILP- procedure, kunt u de volgende algemene effecten merken (deze worden veroorzaakt door lekkage van
25 een kleine hoeveelheid BEROMUN naar de rest van uw lichaam, de zogenaamde systemische lekkage):
De volgende bijwerkingen zijn zeer vaak gerapporteerd:
- koorts
- stoornissen van uw hartslag
- misselijkheid, gebrek aan eetlust en mogelijk braken
- koude rillingen
- vermoeidheid
- leververgiftiging met als gevolg tijdelijke functieveranderingen
- toegenomen kans op bacteriële infecties
De volgende bijwerkingen zijn vaak waargenomen:
- stoornissen van uw hartfunctie en lage bloeddruk (shock)
- hoofdpijn en andere griepachtige symptomen (bijvoorbeeld spierpijn, nachtelijk transpireren)
- eiwit in uw urine
- vermoeidheid
- bloedvergiftiging *
- problemen met ademhalen
- verstopping of mogelijk diarree
- afname van het gehalte in het bloed van bepaalde bloedbestanddelen
- beschadigde zenuwen
- overgevoeligheidsreacties *
De volgende bijwerking is soms waargenomen:
- niervergiftiging met als gevolg tijdelijke functieveranderingen
* Vanwege het kleine aantal patiënten dat BEROMUN heeft gebruikt is de frequentie voor deze bijwerkingen moeilijk te berekenen.
Er wordt echter verondersteld dat ze vaak optreden.
Daarnaast is het van belang dat u zich realiseert dat de hierboven genoemde algemene bijwerkingen van de behandeling met BEROMUN en melfalan heviger en ernstiger kunnen worden.
Dit is waarschijnlijker naarmate er een grotere hoeveelheid (meer dan 10% van de toegediende dosis) BEROMUN en melfalan naar de rest van uw lichaam is weggelekt.
Als uw arts merkt dat u één van deze ernstige bijwerkingen heeft dan wel zou kunnen ontwikkelen, wordt u onmiddellijk naar de intensive care-afdeling van het ziekenhuis gebracht.
Uw arts kan u daar beter in de gaten houden en een geschikte behandeling voorschrijven om de gevaarlijke bijwerkingen te behandelen.
Als u het gevoel heeft dat één van de hierboven beschreven bijwerkingen ernstige vormen aanneemt en denkt dat uw arts dit niet in de gaten heeft, moet u dit onmiddellijk aan uw arts laten weten.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE WORDT BEROMUN BEWAARD
BEROMUN moet in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard in een ongeopende verpakking en in niet-opgeloste toestand.
Uw arts wordt aangeraden om BEROMUN zo snel mogelijk te gebruiken nadat het middel gemengd is met de meegeleverde zoutoplossing.
Uw arts kan op de verpakking lezen tot welke datum het middel houdbaar is.
Hierna mag BEROMUN niet meer gebruikt worden.
BEROMUN is voor éénmalig gebruik en resterende oplossing die niet is gebruikt zal zorgvuldig worden weggegooid door uw arts.
26 27 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique/Belgien n.v.
Boehringer Ingelheim s.a.
Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Luxembourg/Luxemburg n.v.
Boehringer Ingelheim s.a.
Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél: +32 2 773 33 11
Č eská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Olivova 4 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: + 420 234 655 111
Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma H-1124 Budapest Dobsinai u.
19.
Tel.: +36 1 224 7120
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Strødamvej 52 DK-2100 København Ø Tlf: +45 39 15 88 49
Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Ellesfield Avenue Bracknell, Berkshire RG12 8YS-UK Tel: +44 1344 424 600
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Binger Straße 173 D-55216 Ingelheim Tel: +49 1805 / 77 90 90
Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Berenkoog 28 NL-1822 BJ Alkmaar Tel: +31 72 5 66 24 24
Eesti Norge Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti filiaal Weizenbergi 20 EE-10150 Tallinn Tel: + 372 60 80 940
Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 25 N-1373 Asker Tlf: +47 66 76 13 00
Eλλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Eλληνικού 2 GR– 167 77 Eλληνικό - Aθήνα Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.
Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wien Tel: +43 1 80 105-0
España Boehringer Ingelheim España S.A.
Prat de la Riba, s/n Sector Turó de Can Matas E-08190 San Cugat del Vallés (Barcelona) Tel: +34 93 404 58 00
Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o. ul.
Domaniewska 41 PL-02-672 Warszawa Tel.: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
37-39, rue Boissière F-75116 Paris Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal Boehringer Ingelheim, Lda.
Av.
António Augusto de Aguiar 104 - 1. ° P-1069-029 Lisboa Tel: +351 21 313 53 00
28 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Corrig Court / Corrig Road Sandyford Industrial Estate IRL-Dublin 18 Tel: +353 1 295 9620
Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Podruž nica Ljubljana Goce Delč eva 1 1000 Ljubljana, Slovenija Tel.: +386 1 586 40 00
Ísland PharmaNor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000
Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma organizacna zlozka Plynárenská 1 (BBC) 821 09 Bratislava Tel.: +421 2 5341 8445
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Via Lorenzini, 8 I-20139 Milano Tel: +39 02 53551
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky.
Tammasaarenkatu 5 FIN-00180 Helsinki / Helsingfors Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Eλληνικού 2 GR– 167 77 Eλληνικό - Aθήνα Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige Boehringer Ingelheim AB Box 47 608 S-11794 Stockholm Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pā rstā vniecī ba Latvijā Brī vī bas iela 40-37 Rī ga, LV-1050 Tel: +371 7240 068
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Ellesfield Avenue Bracknell, Berkshire RG12 8YS-UK Tel: +44 1344 424 600
Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Taikos pr.
141 LT - 51132, Kaunas Tel.: +370 37 473922
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
29