European Medicines Agency
EMEA/H/C/961
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OLANZAPINE MYLAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Olanzapine Mylan?
Olanzapine Mylan is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond:
2,5, 5, 7,5 en 10 mg; ovaal:
15 en 20 mg).
Olanzapine Mylan is een ‘ generiek geneesmiddel’, Dit betekent dat Olanzapine Mylan gelijkwaardig is aan het ‘ referentiegeneesmiddel’ dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Zyprexa.
Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag-en- antwoorddocument.
Wanneer wordt Olanzapine Mylan voorgeschreven?
Olanzapine Mylan wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiënten.
Schizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeën.
Olanzapine Mylan is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiënten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen.
Olanzapine Mylan wordt ook gebruikt ter behandeling van matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiënt extreem goed gehumeurd is).
Het middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van de symptomen te voorkomen bij volwassenen met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die op de eerste kuur reageerden.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Olanzapine Mylan gebruikt?
De aanbevolen begindosis van Olanzapine Mylan hangt af van de aard van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg.
Als in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg.
Afhankelijk van de reactie van de patiënt op de behandeling en hoe goed hij deze verdraagt, wordt de dosering aangepast.
De gebruikelijke dosering varieert van 5 tot 20 mg per dag.
Bij patiënten boven de 65 en patiënten met lever- of nierproblemen moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosis van 5 mg per dag.
Olanzapine Mylan wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep beschikbaar is.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Olanzapine Mylan?
De werkzame stof in Olanzapine Mylan, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).
Het staat bekend als een ‘ atypisch’ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.
De exacte werking is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.
Dit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via ‘ neurotransmitters’, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Het positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert.
Daar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis, wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af.
Hoe is Olanzapine Mylan onderzocht?
Olanzapine Mylan is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bioequivalent is aan de referentiemiddelen (dat wil zeggen dat de geneesmiddelen dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceren).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Olanzapine Mylan in?
Olanzapine Mylan is een generiek geneesmiddel en bioequivalent aan de referentiemiddelen en de baten en risico’ s van het middel worden dus geacht hetzelfde te zijn.
Waarom is Olanzapine Mylan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Olanzapine Mylan van vergelijkbare kwaliteit is als, en bioequivalent is aan Zyprexa.
Daarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Zyprexa, het voordeel groter was dan de geïdentificeerde risico’ s.
Het Comité bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van Olanzapine Mylan.
Overige informatie over Olanzapine Mylan:
De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Olanzapine Mylan verleend aan Generics [UK] Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Olanzapine Mylan.
Het volledige EPAR voor het referentiemiddel staat eveneens op de website van het EMEA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
2/ 2
EU nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/475/001
Olanzapine Mylan
2.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
28 tablets
EU/1/08/475/002
Olanzapine Mylan
2.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
35 tablets
EU/1/08/475/003
Olanzapine Mylan
2.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
56 tablets
EU/1/08/475/004
Olanzapine Mylan
2.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
70 tablets
EU/1/08/475/005
Olanzapine Mylan
2.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
250 tablets
EU/1/08/475/006
Olanzapine Mylan
2.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
500 tablets
EU/1/08/475/007
Olanzapine Mylan
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
28 tablets
EU/1/08/475/008
Olanzapine Mylan
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
35 tablets
EU/1/08/475/009
Olanzapine Mylan
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
56 tablets
EU/1/08/475/010
Olanzapine Mylan
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
70 tablets
EU/1/08/475/011
Olanzapine Mylan
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
250 tablets
EU/1/08/475/012
Olanzapine Mylan
5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
500 tablets
EU/1/08/475/013
Olanzapine Mylan
7.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
28 tablets
EU/1/08/475/014
Olanzapine Mylan
7.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
35 tablets
EU/1/08/475/015
Olanzapine Mylan
7.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
56 tablets
EU/1/08/475/016
Olanzapine Mylan
7.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
70 tablets
EU/1/08/475/017
Olanzapine Mylan
7.5 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
100 tablets
EU/1/08/475/018
Olanzapine Mylan
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
7 tablets
1/2 EU/1/08/475/019
Olanzapine Mylan
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
28 tablets
EU/1/08/475/020
Olanzapine Mylan
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
35 tablets
EU/1/08/475/021
Olanzapine Mylan
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
56 tablets
EU/1/08/475/022
Olanzapine Mylan
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
70 tablets
EU/1/08/475/023
Olanzapine Mylan
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
100 tablets
EU/1/08/475/024
Olanzapine Mylan
10 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
500 tablets
EU/1/08/475/025
Olanzapine Mylan
15 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
28 tablets
EU/1/08/475/026
Olanzapine Mylan
15 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
35 tablets
EU/1/08/475/027
Olanzapine Mylan
15 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
56 tablets
EU/1/08/475/028
Olanzapine Mylan
15 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
70 tablets
EU/1/08/475/029
Olanzapine Mylan
15 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
100 tablets
EU/1/08/475/030
Olanzapine Mylan
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
28 tablets
EU/1/08/475/031
Olanzapine Mylan
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
35 tablets
EU/1/08/475/032
Olanzapine Mylan
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
56 tablets
EU/1/08/475/033
Olanzapine Mylan
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu)
70 tablets
EU/1/08/475/034
Olanzapine Mylan
20 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
tablettencontainer (pp)
100 tablets
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bevat per filmomhulde tablet 2,5 mg olanzapine.
Hulpstof:
Voor de 2,5 mg:
Bevat per filmomhulde tablet 76 mg lactose anhydraat.
Hulpstof:
Voor de 2,5 mg:
Bevat per filmomhulde tablet 0,06 mg soja lecithine
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
7,0 mm, ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie „ OZ 2.5” op een zijde en „ G” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
2 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde
3 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
4 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
5 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
De tabletomhulling bevat soja lecithine.
Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
6 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
7 4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
8
Zeer vaak
Vaak Orthostatische hypotensie
Soms
Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
9 1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
10 Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde 12 vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele
13 dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
14 Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
15 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Maïszetmeel Gepregelatiniseerd maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat
Tabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talc E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blister 2,5 mg
18 maanden
Tabletflacon 2,5 mg
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Olanzapine Mylan 2,5 mg filmomhulde tabletten:
Koudgevormd aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.
Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 250 en 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bevat per filmomhulde tablet 5 mg olanzapine.
Hulpstof:
Voor de 5 mg: bevat per filmomhulde tablet 152 mg lactose anhydraat.
Hulpstof De filmomhulling van de 5 mg tablet bevat 0,12 mg soja lecithine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet)
8,0 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie “ OZ 5” op één zijde en “ G” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
18 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde
19 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) gedurende het gehele onderzoek en dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
20 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE, bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten, te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
21 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
De tabletomhulling bevat soja lecithine.
Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
22 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Ttherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
23 4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,0 1%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvatandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
24
Zeer vaak
Vaak Orthostatische hypotensie
Soms
Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor. bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
25 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/ l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
26 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/ l).
27 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde 28 vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele
29 dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoek bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.
18,2 l/ uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.
32,3 uur) vergeleken met mannen en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.
27,3 l/ uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.
25,0 l/ uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.
27,7 l/ uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
30 Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
31 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat
Tabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blister 5 mg 18 maanden
Tabletflacons 5 mg
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Olanzapine Mylan 5 mg, filmomhulde tabletten:
Koudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.
Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 250 en 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
32 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bevat per filmomhulde tablet 7,5 mg olanzapine.
Hulpstof:
Voor de 7,5 mg: bevat per tablet 228 mg lactoseanhydraat.
Hulpstof:
De filmomhulling van de 7,5 mg tablet bevat 0.18 mg soja lecithine
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie, rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet)
9,0 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie “ OZ 7.5” op één zijde en “ G” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
34 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde
35 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
36 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
37 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
De tabletomhulling bevat soja lecithine.
Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine moet worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine moet worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
38 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
39 4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bradycardie QTc -verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie
40
Zeer vaak Bloedvataandoeningen
Vaak
Soms
Niet bekend rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaardekwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
41 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ ,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
42 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en jonge volwassenen jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/ l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 5,7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
43 Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
44 In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
45 beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.
18,2 l/ uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.
27,3 l/ uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.
25,0 l/ uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.
27,7 l/ uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
46 ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat
Tabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415
47 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blister 7,5 mg
18 maanden
Tabletflacons 7,5
mg 18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Olanzapine Mylan 7,5 mg, filmomhulde tabletten:
Koudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.
Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
48 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bevat per filmomhulde tablet 10 mg olanzapine.
Hulpstof:
Voor de 10 mg:
Bevat per tablet 304 mg lactoseanhydraat.
Hulpstof:
De filmomhulling van de 10 mg tablet bevat 0,24 mg soja lecithine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet).
10,2 mm ronde, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie “ OZ 10” op één zijde en “ G” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
49 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde
50 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
51 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE, bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten, te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
52 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op de langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
De tabletomhulling bevat soja lecithine.
Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
53 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals gecontroleerd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/ kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
54 4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
55
Zeer vaak
Vaak Orthostatische hypotensie
Soms
Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor
56 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een 4,1% incidentie van neutropenie; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
57 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselalandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,0 16 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,3 9 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
58 4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren, en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)
59 onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
60 5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.
18,2 l/ uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.
27,3 l/ uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.
25,0 l/ uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.
27,7 l/ uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
61 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
62 Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blister 10 mg
18 maanden
Tabletflacons 10 mg
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Olanzapine Mylan 10 mg, filmomhulde tabletten:
Koudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.
Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 of 500 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
63 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bevat per filmomhulde tablet 15 mg olanzapine
Hulpstof:
Voor de 15 mg: bevat per tablet 183 mg lactose anhydraat.
Hulpstof De filmomhulling van de 15 mg tablet bevat 0,15 mg soja lecithine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet)
12,2 mm x 6,7 mm, ovale, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie “ OZ 15” op één zijde en “ G” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
64 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde
65 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren..
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan de bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Indien een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
66 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
67 Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder, werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13- 17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
De tabletomhulling bevat soja lecithine.
Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
68 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
69 4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
70
Zeer vaak
Vaak Orthostatische hypotensie
Soms
Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantinsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bija aanvang (≥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
71 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
72 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/ l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
73 Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
74 In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
75 beide in onderzoeken met dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.
18,2 l/ uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.
27,3 l/ uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.
25,0 l/ uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.
27,7 l/ uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
76 ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat
Tabletomhulling Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415
77 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blister 15 mg
2 jaar
Tablet containers 15 mg
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Olanzapine Mylan 15 mg, filmomhulde tabletten:
Koudgevormd aluminium/ aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.
Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
78 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bevat per filmomhulde tablet 20 mg olanzapine.
Hulpstof:
Voor de 20 mg: bevat per tablet 244 mg lactose anhydraat.
Hulpstof De filmomhulling van de 20 mg tablet bevat 0,20 mg soja lecithine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet)
13,4 mm x 7,3 mm, ovale, normaal convexe, witte filmomhulde tablet met inscriptie “ OZ 20” op één zijde en “ G” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
79 Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/ dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/ of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t. o. v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet- rokers t. o. v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda's of soja of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/ of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde
80 klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/ of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3-voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/ gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/ dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/ dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/ of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
81 Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/ of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/ of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/ of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/ toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t. g. v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
82 Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose OLANZAPINE MYLAN tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
De tabletomhulling bevat soja lecithine.
Patienten met een allergie voor pinda's of soja moeten deze tabletten niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
83 Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/ kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/ kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
84 4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/ fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
85
Zeer vaak
Vaak Orthostatische hypotensie
Soms
Niet bekend Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/ l- < 6,2 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
86 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/ l- < 2,26 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/ of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/ LDL/ HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaat- spiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
87 Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoek met adolescenten vergeleken met die uit onderzoek met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterospiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Gezien voor normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/ l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/ l- < 1,467 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen(≥ 1,467 mmol/ l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/ l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/ l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/ l- < 5,17 mmol/ l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/ l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
88 4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/ agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoek vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/ 2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoek met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoek toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)
89 onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/ dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
90 5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t. o. v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t. o. v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t. o. v.
18,2 l/ uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t. o. v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t. o. v.
27,3 l/ uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/ min) was er t. o. v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t. o. v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t. o. v.
25,0 l/ uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/ uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/ uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t. o. v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t. o. v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t. o. v.
27,7 l/ uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
91 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis) De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/ kg (muizen) en 175 mg/ kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/ kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/ kg/ dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/ kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/ kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactose monohydraat Maiszetmeel Gepregelatinised maiszetmeel Crospovidon type A Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
92 Opadry White OY-B-28920 bestaande uit:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide E171 Talk E553b Lecithin soja E322 Xanthaan gom E415
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Blister 20 mg
2 jaar
Tablet containers
20 mg
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Olanzapine Mylan 20 mg, filmomhulde tabletten:
Koudgevormd aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes met 28, 35, 56 & 70 filmomhulde tabletten per doosje.
Polypropyleen tabletflacons met verzegelde polyethyleen dop die 100 filmomhulde tabletten per tabletflacon bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
93 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
94 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
McDermott Laboratories Ltd. t/ a Gerard Laboratories 35/ 36 Baldoyle Industrial Estate Grange road Dublin 13 Ierland
Mylan BV Dieselweg 25, 3752 LB, Bunschoten Nederland
Mylan S. A. S 34, rue Saint Romain, 69359 Lyon Cedex 08 Frankrijk
Mylan S. A. S ZAC des Gaulnes, 10, boulevard de lattre de Tassigny, 69330 Meyzieu Frankrijk
Pharma Pack Kft 2040 Hungary, Budaörs, Vasút u.13 Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie system De houder van de vergunning dient er zorg voor te dragen dat het farmacovigilantie system, zoals beschreven is in versie 1.3.
(21 april 2008) en neergelegd in module 1.8.1 van de registratieaanvraag, opgezet is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
PSURs Het schema voor de PSUR indiening van Olanzapine Mylan filmomhulde tabletten volgt het schema van de PSUR indiening voor het referentieproduct.
95 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
96 A.
ETIKETTERING
97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
98 Bewaren beneden 25 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 2,5 mg
99 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER FOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg tablet Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
100 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FILMOMHULDEDOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
101 Bewaren beneden 25 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 5 mg
102 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
OLANZAPINE BLISTER FOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 5 mg tablet Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FILMOMHULDEDOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
104 Bewaren beneden 25 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 7,5 mg
105 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
OLANZAPINE BLISTER FOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg tablet Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FILMOMHULDEDOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
107 Bewaren beneden 25 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 10 mg
108 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
OLANZAPINE BLISTER FOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 10 mg tablet Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
109 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FILMOMHULDEDOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
110 Bewaren beneden 25 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 15 mg
111 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
OLANZAPINE BLISTER FOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tablet Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
112 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FILMOMHULDEDOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten 35 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
113 Bewaren beneden 25 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 20 mg
114 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTER FOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 20 mg tablet Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
115 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.
116 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 2,5 mg
117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.
118 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 5 mg
119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.
120 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 7,5 mg
121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.
122 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 022/ 008 7 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 009 28 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 026 35 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 010 56 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 96/ 022/ 032 70 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 10 mg
123 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.
124 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 15 mg
125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FILMOMHULDE SECURITAINER LABEL EN LABEL OP DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat en soja lecithine.
Lees voor gebruik de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.
126 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
OLANZAPINE 20 mg
127 B.
BIJSLUITER
128 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
OLANZAPINE MYLAN 2,5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 7,5 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 10 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 15 mg filmomhulde tabletten OLANZAPINE MYLAN 20 mg filmomhulde tabletten olanzapine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is OLANZAPINE MYLAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u OLANZAPINE MYLAN inneemt 3.
Hoe wordt OLANZAPINE MYLAN ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u OLANZAPINE MYLAN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS OLANZAPINE MYLAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
OLANZAPINE MYLAN behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
OLANZAPINE MYLAN wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.
Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
OLANZAPINE MYLAN wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich “ high” voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.
Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkómt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U OLANZAPINE MYLAN INNEEMT
Neem OLANZAPINE MYLAN niet in:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine, pinda’ s of soja of voor één van de andere
bestanddelen van Olanzapine Mylan.
Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.
Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
- Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in
het oog) bij u werd vastgesteld.
129 Wees extra voorzichtig met OLANZAPINE MYLAN:
- Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de
tong veroorzaken.
Als dit optreedt terwijl u OLANZAPINE MYLAN gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen.
- In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een
snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.
Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
- Het gebruik van OLANZAPINE MYLAN bij oudere patiënten met dementie wordt niet
aanbevolen aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: • diabetes • hartaandoening • lever- of nierziekte • ziekte van Parkinson • epilepsie • prostaatklachten • belemmerde darmpassage (paralytische ileus) • bloedstoornissen • beroerte of “ kleine” beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/ familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of “ kleine” beroerte hebt gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.
OLANZAPINE MYLAN is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u OLANZAPINE MYLAN gebruikt als uw arts zegt dat dit kan.
U kunt zich slaperig voelen als u OLANZAPINE MYLAN samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).
U moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis OLANZAPINE MYLAN aan te passen.
Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.
Inname van OLANZAPINE MYLAN met voedsel en drank Drink geen alcohol als u OLANZAPINE MYLAN gebruikt omdat OLANZAPINE MYLAN en alcohol samen u slaperig kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.
U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.
Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden OLANZAPINE MYLAN in de moedermelk terecht kunnen komen.
130 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u OLANZAPINE MYLAN gebruikt.
Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.
Vertel dit aan uw arts.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van OLANZAPINE MYLAN OLANZAPINE MYLAN bevat lactose.
Indien uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact met uw arts op voordat u dit geneesmiddel inneemt.
De filmomhulling van de tablet bevat soja lecitine.
Neem deze tabletten niet wanneer u allergisch bent voor pinda’ s of soja.
3.
HOE WORDT OLANZAPINE MYLAN GEBRUIKT
Gebruik OLANZAPINE MYLAN altijd precies zoals uw arts u dat verteld heeft.
Indien u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel OLANZAPINE MYLAN tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang.
De dagelijkse dosis OLANZAPINE MYLAN is tussen 5 en 20 mg.
Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van OLANZAPINE MYLAN tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
OLANZAPINE MYLAN tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.
OLANZAPINE MYLAN filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik.
U moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken.
Wat u moet doen als u meer van OLANZAPINE MYLAN heeft gebruikt dan u zou mogen Patiënten die meer OLANZAPINE MYLAN hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/ agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.
Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.
Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.
Laat de arts uw verpakking met tabletten zien.
Wat u moet doen als u OLANZAPINE MYLAN vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt.
Neem geen 2 doses in op een dag.
Wanneer u stopt met het gebruik van OLANZAPINE MYLAN Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.
Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
Indien u plotseling stopt met het gebruik van OLANZAPINE MYLAN kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.
Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan OLANZAPINE MYLAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers • Gewichtstoename. • Slaperigheid.
131 • Toename van de prolactinespiegel in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers • Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. • Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. • Meer honger gevoel. • Duizeligheid. • Rusteloosheid. • Beven. • Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). • Problemen met praten. • Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). • Verstopping. • Droge mond. • Huiduitslag. • Krachtsverlies. • Extreme moeheid. • Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. • In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.
Dit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers • Langzame hartslag. • Gevoelig zijn voor zonlicht. • Haarverlies.
Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers • Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.
Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens • Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). • Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. • Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. • Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). • Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. • Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. • Afwijkende hartritmes. • Plotselinge onverklaarbare dood. • Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. • Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. • Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. • Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. • Moeilijkheden met plassen. • Langdurige en pijnlijke erectie.
Tijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.
Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
132 Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan OLANZAPINE MYLAN de symptomen verergeren.
Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt.
Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.
Zeer zelden kunnen baby’ s van moeders die OLANZAPINE MYLAN namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U OLANZAPINE MYLAN
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik OLANZAPINE MYLAN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25 °C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijke afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat OLANZAPINE MYLAN Het werkzame bestanddeel is olanzapine.
Elke Olanzapine Mylan tablet bevat 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg of 20 mg van het werkzame bestanddeel.
De hoeveelheid wordt aangegeven op uw Olanzapine Mylan verpakking.
De andere bestanddelen zijn:
(tabletkern) lactose monohydraat, maïszetmeel, gepregelatiniseerd maïszetmeel, crospovidon type A, magnesiumstearaat en (tabletomhulling) polyvinylalcohol, titaniumhydroxide (E171), talk (E553b), lecitine (soja) (E322), xanthaan gom (E415)
Hoe ziet OLANZAPINE MYLAN eruit en de inhoud van de verpakking Olanzapine Mylan 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg zijn ronde, witte filmomhulde tabletten.
Olanzapine Mytlan 15 mg en 20 mg zijn ovale, witte filmomhulde tabletten
Blisterverpakkingen:
Olanzapine Mylan 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 15 mg en 20 mg tablet zijn beschikbaar in verpakkingen van 28, 35, 56 en 70 filmomhulde tabletten.
Olanzapine Mylan 10 mg is beschikbaar in verpakkingen van 7, 28, 35, 56 en 70 filmomhulde tabletten.
Tabletflacons:
Olanzapine Mylan 2,5 mg en 5 mg zijn beschikbaar in flacons van 250 and 500 filmomhulde tabletten.
Olanzapine Mylan 7.5 mg, 15 mg en 20 mg zijn beschikbaar in flacons van 100 filmomhulde tabletten Olanzapine Mylan 10 mg is beschikbaar in flacons van 100 en 500 filmomhulde tabletten.
133 Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, United Kingdom.
Fabrikant:
McDermott Laboratories Ltd. t/ a Gerard Laboratories, 35/ 36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Ireland Mylan BV, Dieselweg 25, 3752 LB, Bunschoten, Nederland (uitsluitend voor Nederland) Mylan S. A. S, ZAC des Gaulnes 10, boulevard de Lattre de Tassigny, 69330 MEYZIEU, France (uitsluitende voor Frankrijk) Mylan S. A. S, 34, rue saint Romain, 69359 Lyon Cedex 08, Frankrijk (uitsluitend voor Frankrijk) Pharma Pack Kft, 2040 Hungary, Budaörs, Vasút u.13, Hungary (Uitsluitend voor Centraal en Oost- Europeen Oostenrijk)
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Mylan bvba/ sprl Tél/ Tel: + 0032 02 686 07 11
Luxembourg/ Luxemburg Generics [UK] Ltd Tél/ Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Generics [UK] Ltd TeÐ».: +44 1707 853000 (United Kingdom)
Magyarország Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)
Ceská republika Mylan Pharmaceuticals. s. r. o.
Tel: +420 274 770 201
Malta George Borg Barthet Ltd Tel: +356 21244205
Danmark Mylan ApS Tlf: + 45 3694 4568
Nederland Mylan B. V Tel: + +31 (0)33 2997080
Deutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6151 9512 0
Norge Mylan AB Tlf: + 46 8-555 227 50 (Sverige)
Eesti Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)
Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 979 37 95 - 113
Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 9936410
Polska Mylan Sp. z o. o.
Tel: + +48 22 644 22 41
España Mylan Pharmaceuticals, S. L tel: + 34 94 565 55 00
Portugal Laquifa Laboratórios S. A Tel: + 351 21 3613 500.
France
România 134
Mylan SAS Tel: +33 4 37532761
Generics [UK]Limited Tel: + 44 1707 853000 (United Kingdom)
Ireland Mc Dermott Laboratories Ltd Tel: + 1800 272 272
Slovenija Generics [UK] Ltd Tél: +44 1707 853000 (United Kingdom)
Ísland Mylan AB Sími: + 46 8-555 227 50
Slovenská republika Mylan s r. o Tel: + 421 2 48 212 620
Italia Mylan S. p. A Tel: + +39/ 02-61246921
Suomi/ Finland Mylan OY Puh/ Tel: + 358 9-46 60 03
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co Ltd Τηλ: +35 7 24656165
Sverige Mylan AB Tel: + 46 8-555 227 50
Latvija Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000
Lietuva Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)
Deze bijsluiter is de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
135