European Medicines Agency
EMEA/H/C/689
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
SIKLOS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Siklos?
Siklos is een geneesmiddel dat de werkzame stof hydroxycarbamide bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (1 000 mg).
Wanneer wordt Siklos voorgeschreven?
Siklos wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen die lijden aan sikkelcelziekte (een genetische aandoening waarbij de rode bloedcellen van vorm veranderen en stijf worden als zij geen zuurstof transporteren).
Het geneesmiddel wordt gebruikt ter voorkoming van terugkerende pijnlijke vaso- occlusieve crises (vaatafsluitingen).
Deze treden op als bloedvaten verstopt raken door de abnormale rode bloedcellen en de bloedtoevoer naar een orgaan wordt belemmerd.
Een dergelijke crisis kan gepaard gaan met het zogenoemde “ acute chest syndrome”, een levensbedreigende aandoening van de luchtwegen waarbij de patiënt last heeft van plotselinge pijn op de borst, koorts, ademhalingsproblemen of waarbij er tekenen zijn van vocht in de longen op een röntgenfoto.
Omdat het aantal patiënten met sikkelcelziekte klein is, wordt de aandoening als “ zeldzaam” beschouwd.
Siklos kreeg op 9 juli 2003 dan ook de status van “ weesgeneesmiddel” (een geneesmiddel voor een zeldzame ziekte).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Siklos gebruikt?
Een behandeling met Siklos moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van sikkelcelziekte.
Siklos wordt eenmaal daags ingenomen, bij voorkeur 's ochtends voor het ontbijt.
De begindosis is doorgaans 15 mg per kilogram lichaamsgewicht, tot op 250 mg nauwkeurig (een kwart tablet).
De tablet is voorzien van speciale breuklijnen, zodat deze gemakkelijk in vier gelijke delen kan worden gebroken.
De dosis wordt aangepast afhankelijk van de respons op de behandeling, met een gebruikelijke dosis tussen 15 en 30 mg per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Doses van maximaal 35 mg per kilogram lichaamsgewicht per dag kunnen in uitzonderlijke gevallen worden gebruikt, mits het bloedbeeld van de patiënt regelmatig op mogelijke bijwerkingen wordt gecontroleerd.
Patiënten die niet op deze dosis reageren of die te maken krijgen met bijwerkingen moeten de behandeling mogelijk staken of tijdelijk stopzetten.
De dosis Siklos moet worden verlaagd bij patiënten die lijden aan een lichte of matige nierfunctiestoornis.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged met een ernstige nier- of leverfunctiestoornis.
Siklos wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 2 jaar.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Siklos?
De werkzame stof in Siklos, hydroxycarbamide, remt de groei en vermenigvuldiging van bepaalde cellen, zoals bloedcellen.
Hoewel de exacte werking van deze stof bij sikkelcelziekte niet duidelijk is, is hydroxycarbamide in staat het aantal cellen in de bloedstroom te verlagen en te voorkomen dat rode bloedcellen van vorm veranderen bij patiënten met sikkelcelziekte.
Hierdoor wordt de kans op verstopte bloedvaten verkleind.
Hydroxycarbamide, dat vroeger bekend was onder de naam hydroxyurea, is al enige decennia verkrijgbaar in de Europese Unie (EU) voor de behandeling van andere aandoeningen, waaronder bepaalde soorten kanker.
Hoe is Siklos onderzocht?
Aangezien hydroxycarbamide een bekende stof is die al in andere geneesmiddelen wordt toegepast, heeft de fabrikant gebruik gemaakt van informatie uit de wetenschappelijke literatuur om het gebruik van Siklos bij volwassenen en kinderen met sikkelcelziekte te onderbouwen.
Hij presenteerde met name bewijsmateriaal voor de werkzaamheid van Siklos uit 11 gepubliceerde onderzoeken bij 378 kinderen en uit drie nationale informatieregisters over 155 kinderen die tot 7 jaar met Siklos waren behandeld.
De fabrikant heeft ook bewijsmateriaal ingediend uit een studie onder 299 volwassenen, waarin de werkzaamheid van Siklos vergeleken werd met die van placebo (een schijnbehandeling), alsmede de resultaten van andere studies onder 430 volwassenen en een nationaal register met informatie over alle 123 met Siklos behandelde volwassenen.
In de onderzoeken werd het aantal crises met vaatafsluitingen voor en na de behandeling met Siklos vergeleken.
Tot een crisis werd elke pijnlijke aanval gerekend waarbij armen, benen, buik, rug of borst waren betrokken.
Welke voordelen bleek Siklos tijdens de studies te hebben?
Bij met Siklos behandelde patiënten traden na de behandeling met het middel minder vaso-occlusieve crises op dan voor de behandeling.
Bij kinderen en volwassenen daalde de frequentie hierbij tussen 66% resp.
80%.
De frequentie van het zogenoemde “ acute chest syndrome” daalde ook met 25 tot 33%.
Er was bovendien sprake van minder ziekenhuisopnamen en opgenomen patiënten brachten minder tijd in het ziekenhuis door.
De effecten hielden tot 7 jaar aan.
In de studie onder volwassenen waarin Siklos met placebo werd vergeleken, was er sprake van minder vaso-occlusieve crises bij de patiënten die Siklos innamen (2,5 crises per jaar) dan bij degenen die placebo kregen (4,5 crises per jaar).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Siklos in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Siklos (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn beenmergsupressie die lijdt tot neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een type witte bloedcel), reticulocytopenie (laag gehalte aan reticulocyten, een type jonge rode bloedcel) en macrocytose (vergroting van rode bloedcellen).
Het bloed van patiënten die met Siklos worden behandeld, moet voor aanvang en regelmatig tijdens de behandeling worden onderzocht om het aantal bloedcellen te bepalen en hun nieren en lever te controleren.
Het aantal bloedcellen keert gewoonlijk binnen twee weken na beëindiging van de behandeling terug naar het normale niveau.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Siklos.
Siklos mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor hydroxycarbamide of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag ook niet worden gebruikt bij mensen die lijden aan een ernstige nier- of leverfunctiestoornis of die een gevaarlijk laag aantal bloedcellen hebben.
Vrouwen mogen tijdens het gebruik van Siklos geen borstvoeding geven.
Waarom is Siklos goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Siklos groter zijn dan de risico’ s ervan voor de preventie van terugkerende pijnlijke vaso-occlusieve crises, waaronder het zogenoemde “ acute chest syndrome” bij kinderen en volwassenen die lijden aan symptomatische sikkelcelziekte.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Siklos.
©EMEA 2007
2/3
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Siklos te waarborgen?
De firma die Siklos vervaardigt zal voorlichtingspakketten voor artsen en patiënten beschikbaar stellen waarin de veiligheidsinformatie over het geneesmiddel staat beschreven.
Overige informatie over Siklos:
De Europese Commissie heeft op 29 juni 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Siklos verleend aan de firma Addmedica.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen betreffende Siklos.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Siklos.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/07/397/001
Fantasienaam Siklos
Sterkte 1000 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/aluminiumfolie)
Verpakkings-grootte 30 filmomhulde tabletten
1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Siklos filmomhulde tabletten, 1000 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1000 mg hydroxycarbamide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Een gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tablet met aan weerszijden drie breukstrepen.
De tablet kan in vier gelijke delen worden verdeeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Siklos is geïndiceerd voor de preventie van recidiverende, pijnlijke vaso-occlusieve crises waaronder het ‘ acute chest syndrome’ bij pediatrische en volwassen patiënten met symptomatische sikkelcelziekte.
(zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Siklos moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van sikkelcelziekte.
Dosering Bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 2 jaar:
De dosering moet worden gebaseerd op het lichaamsgewicht van de patiënt.
De aanvangsdosis van hydroxycarbamide is 15 mg/kg lichaamsgewicht en de gebruikelijke dosis ligt tussen de 15 en 30 mg/kg lichaamsgewicht/dag.
Onder uitzonderlijke omstandigheden kan een maximale dosis van 35 mg/kg lichaamsgewicht/dag gerechtvaardigd zijn onder nauwgezette hematologische controle (zie rubriek 4.4).
De dosering van Siklos kan aan het lichaamsgewicht in stappen van 250 mg worden aangepast door gebruik te maken van een kwart tablet.
Zo lang de patiënt hetzij klinisch hetzij hematologisch (bijv. toename van hemoglobine F (HbF), ‘ mean corpuscular volume’ (MCV), neutrofielentelling) op de behandeling reageert, dient de Siklos- dosis te worden gehandhaafd.
Indien er geen respons optreedt (opnieuw optreden van crises of geen afname van aantallen crises), kan de dagelijkse dosis in stappen van 250 mg worden verhoogd.
Mocht een patiënt bij behandeling met de maximale dosis hydroxycarbamide (35 mg/kg lichaamsgewicht/dag) gedurende drie tot zes maanden nog steeds geen respons vertonen dan moet permanente stopzetting van Siklos worden overwogen.
Als het bloedbeeld binnen het toxische bereik valt, moet Siklos tijdelijk worden gestaakt tot het bloedbeeld is hersteld.
Hematologisch herstel treedt doorgaans binnen twee weken op.
De behandeling
2 kan daarop opnieuw worden ingesteld met een verlaagde dosis.
De dosis Siklos kan vervolgens weer onder zorgvuldige hematologische controle worden verhoogd.
Een dosis die hematologische toxiciteit veroorzaakt, mag niet vaker dan twee keer worden geprobeerd.
Het toxische bereik kan worden gedefinieerd aan de hand van de volgende resultaten van bloedonderzoek:
neutrofielen bloedplaatjes hemoglobine reticulocyten
< 2,0 × 109/l < 80 × 109/l < 2,8 mmol/l < 80 × 109/l bij een hemoglobineconcentratie < 5,6 mmol/l
Langetermijngegevens over langdurig gebruik van hydroxycarbamide door patiënten met sikkelcelziekte zijn beschikbaar voor kinderen en adolescenten, met een follow-up van 12 jaar bij adolescenten en van 13 bij volwassenen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten met Siklos moeten worden behandeld.
De duur van de behandeling is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts en moet worden gebaseerd op de klinische en hematologische status van de individuele patiënt.
Kinderen jonger dan 2 jaar Vanwege de zeer beperkte gegevens over behandeling met hydroxycarbamide bij kinderen jonger dan 2 jaar is er geen toedieningsschema vastgesteld en dus wordt in deze populatie behandeling met hydroxycarbamide niet aanbevolen.
Kinderen en adolescenten (2-18 jaar oud) Bij kinderen en adolescenten met sikkelcelziekte komt de systemische blootstelling aan hydroxycarbamide overeen met die bij volwassen patiënten.
Daarom hoeft de dosis bij jongere patiënten niet te worden aangepast.
Nierfunctiestoornis Aangezien uitscheiding via de nieren de voornaamste eliminatieroute is, moet bij patiënten met nierfunctiestoornis verlaging van de Siklos-dosering worden overwogen.
Bij patiënten met een creatinineklaring ≤ 60 ml/min moet de initiële dosis Siklos met 50% worden verminderd.
Bij deze patiënten wordt nauwlettende controle van hematologische parameters geadviseerd.
Siklos dient niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis Er zijn geen gegevens die specifieke doseringsaanpassingen bij patiënten met leverfunctiestoornis ondersteunen.
Bij deze patiënten wordt nauwlettende controle van hematologische parameters geadviseerd.
In verband met veiligheidsoverwegingen is Siklos gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Wijze van toediening In overeenstemming met de individuele dosering moet de tablet of het gehalveerde of in vieren gedeelde tablet eenmaal daags worden ingenomen, bij voorkeur 's morgens voor het ontbijt en, indien noodzakelijk, met een glas water of een zeer kleine hoeveelheid voedsel.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het (de) werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en) of voor (één van) de hulpstof(fen).
Ernstige lever- (Child-Pugh klasse C) of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Toxische bereiken van myelosuppressie zoals beschreven in rubriek 4.2.
3 Bij gebruik van Siklos moet het geven van borstvoeding worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij behandeling met Siklos is nauwlettende klinische controle noodzakelijk.
Vóór, en herhaaldelijk tijdens de behandeling moet de hematologische status van de patiënt evenals de nier- en leverfuncties worden bepaald.
Tijdens behandeling met Siklos moet het bloedbeeld bij instelling van de behandeling (d.w.z. de eerste twee maanden) en als de dagelijkse dosis hydroxycarbamide maximaal 35 mg/kg lichaamsgewicht bedraagt, elke twee weken worden gecontroleerd.
Patiënten die stabiel zijn op lagere doses, moeten elke 2 maanden worden gecontroleerd.
Behandeling met Siklos moet worden gestaakt als de beenmergfunctie sterk wordt onderdrukt.
Neutropenie is doorgaans de eerste en meest voorkomende hematologische manifestatie van hematologische suppressie.
Trombopenie en anemie doen zich minder vaak voor en treden zelden op zonder voorafgaande neutropenie.
Herstel van myelosuppressie treedt na het staken van de behandeling doorgaans snel op.
De behandeling met Siklos kan vervolgens opnieuw worden gestart bij een iets lagere dosis (zie rubriek 4.2).
Siklos moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met beenzweren moet Siklos met voorzichtigheid worden toegepast.
Beenzweren zijn een veelvoorkomende complicatie van sikkelcelziekte, maar ze zijn ook gemeld bij met hydroxycarbamide behandelde patiënten.
Tijdens behandeling met hydroxycarbamide is bij patiënten met myeloproliferatieve aandoeningen toxische cutane vasculitis opgetreden, waaronder vasculitische ulceraties en gangreen.
Deze toxische vasculitis werd het meest gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van interferonbehandeling of die op dat moment met interferon werden behandeld.
In verband met potentieel ernstige klinische uitkomsten van de ulceratieve cutane vasculitis gemeld bij patiënten met myeloproliferatieve ziekte, moet het gebruik van hydroxycarbamide worden gestaakt en/of de dosis ervan verminderd als zich ulceratieve cutane vasculitis ontwikkelt.
In zeldzame gevallen worden zweren veroorzaakt door leukocytoclastische vasculitis.
Langdurige follow-up van de groei van behandelde kinderen wordt aanbevolen.
Hydroxycarbamide veroorzaakt macrocytose, wat het incidentele optreden van foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie kan maskeren.
Profylactische toediening van foliumzuur wordt aanbevolen.
Patiënten en/of ouders/de wettelijk verantwoordelijke persoon moeten de aanwijzingen ten aanzien van de toediening van dit geneesmiddel, de controle en zorg kunnen opvolgen.
Hydroxycarbamide is in zeer uiteenlopende testsystemen onmiskenbaar genotoxisch.
Verondersteld wordt dat hydroxycarbamide binnen alle diersoorten carcinogeen is.
Bij patiënten die langdurig hydroxycarbamide gebruiken voor myeloproliferatieve aandoeningen is melding gemaakt van secundaire leukemie.
Het is niet bekend of dit leukemogene effect het gevolg is van hydroxycarbamide of verband houdt met de onderliggende aandoening van de patiënt.
Ook huidkanker is gemeld bij patiënten die langdurig behandeld werden met hydroxycarbamide.
Vruchtbaarheid:
Bij de man zijn in zeldzame gevallen reversibele azo- en oligospermie waargenomen, hoewel deze aandoeningen ook verband houden met de onderliggende ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
4 Er is met hydroxycarbamide geen specifiek onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Potentieel fatale pancreatitis en levertoxiciteit, en ernstige neuropathie zijn gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten die hydroxycarbamide kregen toegediend in combinatie met antiretrovirale middelen, met name didanosine plus stavudine.
Patiënten behandeld met hydroxycarbamide in combinatie met didanosine, stavudine en indinavir vertoonden een mediane afname van het aantal CD- 4-cellen met ongeveer 0,1 × 109/l.
Gelijktijdig gebruik van hydroxycarbamide en andere myelosuppressieve geneesmiddelen of radiotherapie kan beenmergsuppressie, maag-darmstoornissen en mucositis verergeren.
Door radiotherapie veroorzaakt erytheem kan door hydroxycarbamide worden verergerd.
Gelijktijdig gebruik van hydroxycarbamide en een levendvirusvaccin kan de replicatie van het vaccinvirus en/of de bijwerking van het vaccinvirus versterken doordat normale verdedigingsmechanismen door behandeling met hydroxycarbamide kunnen worden onderdrukt.
Vaccinatie met een levend vaccin van een patiënt die hydroxycarbamide gebruikt, kan leiden tot ernstige infecties.
In het algemeen kan de antilichaamrespons van de patiënt op vaccins verminderd zijn.
Behandeling met Siklos en gelijktijdige immunisatie met levendvirusvaccins dienen alleen plaats te vinden als de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’ s.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Patiënten die hydroxycarbamide gebruiken, moeten op de hoogte worden gebracht van de theoretische risico's voor de foetus en diegenen die graag zwanger willen worden moeten indien mogelijk 3 tot 6 maanden voor het begin van een zwangerschap met de behandeling zijn gestopt.
De beoordeling van de verhouding tussen de voordelen en de risico's moet per patiënt plaatsvinden en moet zijn gebaseerd op het respectievelijke risico van hydroxycarbamidetherapie tegen het overstappen op een bloedtransfusieprogramma.
Op grond van de beperkte hoeveelheid beschikbare informatie moet in geval van blootstelling aan hydroxycarbamide tijdens de zwangerschap een zorgvuldige follow-up met adequaat klinisch, biologisch en echografisch onderzoek worden overwogen.
Vruchtbare vrouwen moet worden geadviseerd toereikende anticonceptieve methoden toe te passen tijdens behandeling met hydroxycarbamide.
Het gebruik van effectieve anticonceptie wordt sterk aanbevolen.
Als de patiënt zwanger raakt tijdens behandeling met Siklos, moet ze worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding:
Hydroxycarbamide gaat over in moedermelk.
Vanwege het potentieel van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens gebruik van Siklos.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten echter worden geïnformeerd dat duizeligheid in de literatuur wel is gemeld, maar niet vaak.
Patiënten moet worden geadviseerd geen auto te rijden en geen machines te bedienen als tijdens het gebruik van Siklos duizeligheid optreedt.
4.8 Bijwerkingen
5 Uit cohorten van 123 volwassenen en 352 kinderen gedurende respectievelijk 13 en maximaal 12 jaar, werd met name de veiligheid van hydroxycarbamide retroactief beoordeeld.
De meest gemelde bijwerking is myelosuppressie met neutropenie als de meest voorkomende manifestatie.
Beenmergsuppressie is het dosisbeperkende toxische effect van hydroxycarbamide.
Wanneer de maximaal verdragen dosis niet wordt bereikt, treedt doorgaans bij minder dan 10% van de patiënten myelotoxiciteit van voorbijgaande aard op, terwijl met de maximaal verdragen dosis bij meer dan 50% van de patiënten sprake is van reversibele beenmergsuppressie.
Deze bijwerkingen zijn te verwachten op grond van de farmacologie van hydroxycarbamide.
Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.2).
De bijwerkingen die worden gezien als ten minste mogelijk gerelateerd aan de behandeling, worden hieronder vermeld per lichaamssysteem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1,000, < 1/100); zelden (> 1/10,000, < 1/1,000); zeer zelden (< 1/10,000); niet bekend (kan niet aan de hand van de beschikbare gegevens worden berekend).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken:
Onbekend:
Gewichtstoename5
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zeer vaak:
Beenmergsuppressie1 met inbegrip van neutropenie (< 2,0 × 109/l), reticulocytopenie (< 80 × 109/l), macrocytose2
Vaak:
Trombocytopenie (< 80 × 109/l), anemie (hemoglobine < 4,5 g/dl)3
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Soms:
Onbekend:
Misselijkheid Maag-darmstoornissen, braken, maag-darmzweer, ernstige hypomagnesiëmie
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak
Huidreacties (bijvoorbeeld pigmentatie van mond, nagels en huid) en orale mucositis
Soms:
Zelden:
Onbekend:
Huiduitslag, melanonychie, haaruitval Beenzweren Droge huid
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Onbekend:
Infectie met Parvovirus B19
Neoplasmen benigne, maligne en niet-gespecificeerd:
Onbekend:
Leukemie en bij ouderen: huidkanker
Bloedvataandoeningen:
Onbekend:
Bloeding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Onbekend:
Koorts
Lever- en galaandoeningen
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Zeer zelden:
Azoöspermie, oligospermie4
1
Onbekend:
Amenorroe
Hematologisch herstel treedt doorgaans binnen twee weken na stopzetting van het gebruik van hydroxycarbamide op.
6 2 De door hydroxycarbamide veroorzaakte macrocytose is niet vitamine-B12- of foliumzuurafhankelijk.
3 Voornamelijk het gevolg van een infectie met parvovirus of miltsequestratie.
4 Oligospermie en azoöspermie zijn doorgaans reversibel, maar er moet rekening mee worden gehouden wanneer vaderschap gewenst is (zie rubriek 5.3).
Deze aandoeningen zijn ook gerelateerd aan de onderliggend ziekte.
5 Wat een effect kan zijn van verbeterde algemene toestand.
Uit de klinische gegevens die zijn verkregen bij patiënten met sikkelcelziekte zijn geen negatieve effecten van hydroxycarbamide op de lever- en nierfunctie gebleken.
4.9 Overdosering
Acute mucocutane toxiciteit is gemeld bij patiënten die hydroxycarbamide kregen in doses die een aantal malen hoger lagen dan de therapeutische dosis.
Pijn, violet erytheem, oedeem op handpalmen en voetzolen gevolgd door schilfering van handen en voeten, ernstige gegeneraliseerde hyperpigmentatie van de huid en stomatitis zijn waargenomen.
Bij patiënten met sikkelcelziekte werd neutropenie gemeld in geïsoleerde gevallen van overdosering van hydroxycarbamide (1,43 maal en 8,57 maal de maximale aanbevolen dosis van 35 mg/kg lichaamsgewicht/dag).
Aanbevolen wordt het bloedbeeld gedurende een aantal weken na de overdosis te controleren aangezien herstel de eerste tijd kan uitblijven.
Behandeling van overdosering bestaat uit maagspoeling, gevolgd door symptomatische behandeling en controle van de beenmergfunctie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antineoplastische agentia, ATC-code:
L01XX05.
In bijna alle klinische onderzoeken naar sikkelcelziekte verminderde hydroxycarbamide de frequentie van vaso-occlusieve episoden bij kinderen en bij volwassenen met 66% tot 80%.
In de behandelde groepen werd dezelfde daling waargenomen bij het aantal ziekenhuisopnamen en het aantal dagen in het ziekenhuis.
De jaarlijkse frequentie van het ‘ acute chest syndrome’ nam in verscheidene onderzoeken bij gebruik van hydroxycarbamide ook met 25 tot 33% af. ‘ Acute chest syndrome’ is een vaak levensbedreigende complicatie van sikkelcelziekte en wordt gekenmerkt door pijn op de borst, koorts of dyspneu met recent infiltraat op een thoraxfoto.
Een aanhoudend klinisch voordeel werd aangetoond bij patiënten bij wie de behandeling met hydroxycarbamide tot aan maximaal 8 jaar werd voortgezet.
Het specifieke werkingsmechanisme van hydroxycarbamide is niet geheel duidelijk.
Een van de werkingsmechanismen van hydroxycarbamide betreft de verhoging van concentraties van foetaal hemoglobine (HbF) bij sikkelcelpatiënten.
HbF verstoort de polymerisatie van HbS en verhindert zo het sikkelen van de rode bloedcel.
In al het klinisch onderzoek werd na gebruik van hydroxycarbamide vanaf de uitgangssituatie een aanzienlijke stijging van HbF waargenomen.
Onlangs is gebleken dat hydroxycarbamide gepaard gaat met de vorming van stikstofmonoxide wat erop duidt dat stikstofmonoxide de productie van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) stimuleert, dat vervolgens een eiwitkinase activeert en de productie van HbF verhoogt.
Andere bekende farmacologische effecten van hydroxycarbamide die kunnen bijdragen aan de gunstige werking bij sikkelcelziekte, zijn onder meer afname van het aantal neutrofielen, toename van het watergehalte van erytrocyten, toename van de deformabiliteit van gesikkelde cellen en veranderde adhesie van rode
7 bloedcellen aan het endotheel.
Daarnaast veroorzaakt hydroxycarbamide een onmiddellijke remming van DNA-synthese doordat het werkt als remmer van ribonucleotidereductase, zonder de ribonucleïnezuur- of eiwitsynthese te verstoren.
Naast de inconstante correlatie tussen afname van het aantal crises en de toename van HbF was het cytoreductieve effect van hydroxycarbamide, met name de daling van het aantal neutrofielen, de factor met de sterkste correlatie tot een daling van het aantal crises.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: na orale toediening van 20 mg/kg hydroxycarbamide wordt een snelle absorptie waargenomen met piekplasmaconcentraties van ongeveer 30 mg/l die optreedt na respectievelijk 0,75 en 1,2 uur bij kinderen en volwassen patiënten met sikkelcelziekte.
De totale blootstelling tot 24 uur na toediening is 124 mg*h/l bij kinderen en adolescenten en 135 mg*h/l bij volwassen patiënten.
De orale biologische beschikbaarheid van hydroxycarbamide is vrijwel hetzelfde als bij andere indicaties dan sikkelcelziekte.
Distributie: hydroxycarbamide verspreidt zich snel door het hele menselijk lichaam, dringt door tot in de liquor, verschijnt in peritoneaal vocht en ascites, en concentreert zich in leukocyten en erytrocyten.
Het geschatte verdelingsvolume van hydroxycarbamide benadert de totale hoeveelheid lichaamsvocht.
Het verdelingsvolume bij steady state aangepast aan de biologische beschikbaarheid bedraagt 0,57 l/kg bij patiënten met sikkelcelziekte (wat neerkomt op ongeveer 72 en 90 l bij respectievelijk kinderen en volwassenen).
De mate van eiwitbinding van hydroxycarbamide is onbekend.
Metabolisme:
De biotransformatierouten zijn net als de metabolieten niet volledig beschreven.
Ureum is één metaboliet van hydroxycarbamide.
Hydroxycarbamide bij 30, 100 en 300 µM wordt in vitro niet gemetaboliseerd door cytochromen P450 van humane levermicrosomen.
Bij concentraties van 10 tot 300 µM stimuleert hydroxycarbamide niet de in-vitro-activiteit van het ATPase van recombinant humaan P-glycoproteïne (PGP), wat aangeeft dat hydroxycarbamide geen PGP-substraat is.
Vandaar dat er geen interactie wordt verwacht in geval van gelijktijdige toediening met stoffen die substraten van de cytochromen P450 of P-glycoproteïne.
Eliminatie:
In een onderzoek met herhaalde doses bij volwassen patiënten met sikkelcelziekte werd bij steady state ongeveer 60% van de dosis hydroxycarbamide in de urine teruggevonden.
Bij volwassenen was de totale klaring aangepast aan de biologische beschikbaarheid 9,89 l/h (0,16 l/h/kg) waarvan respectievelijk 5,64 en 4,25 l/h door renale en niet-renale klaring.
De respectieve waarde voor totale klaring bij kinderen was 7,25 l/h (0,20 l/h/kg) met 2,91 en 4,34 l/h via renale en niet-renale routen.
Bij volwassenen met sikkelcelziekte was de gemiddelde cumulatieve hydroxycarbamide-uitscheiding in de urine 62% van de toegediende dosis na 8 uur en dus hoger dan bij kankerpatiënten (35 – 40%).
Bij patiënten met sikkelcelziekte werd hydroxycarbamide geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer zes tot zeven uur, wat langer is dan gemeld bij andere indicaties.
Ouderen, geslacht, ras: er is geen informatie beschikbaar over farmacokinetische verschillen als gevolg van leeftijd (behalve kinderen), geslacht of ras.
Kinderen: bij kinderen en volwassen patiënten met sikkelcelziekte was de systemische blootstelling aan hydroxycarbamide bij steady state gelijk volgens de oppervlakte onder de curve (AUC).
De maximale plasmaspiegels en het schijnbare verdelingsvolume met betrekking tot lichaamsgewicht waren tussen de leeftijdsgroepen goed vergelijkbaar.
De tijd tot maximale plasmaconcentratie en het percentage van de in de urine uitgescheiden dosis waren bij kinderen hoger dan bij volwassenen.
Bij
8 kinderen was de halfwaardetijd iets langer en de totale klaring met betrekking tot lichaamsgewicht licht hoger dan bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis: aangezien renale uitscheiding een eliminatieroute is, moet bij patiënten met nierfunctiestoornis verlaging van de dosering van Siklos worden overwogen.
In een open onderzoek met enkelvoudige doses bij volwassen patiënten met sikkelcelziekte werd de invloed van de nierfunctie op de farmacokinetiek van hydroxycarbamide beoordeeld.
Patiënten met normale nierfunctie (creatinineklaring CrCl > 80 ml/min) en lichte (CrCl 60 - 80 ml/min), matige (CrCl 30 - < 60 ml/min) of ernstige (< 30 ml/min) nierfunctiestoornis kregen hydroxycarbamide als een enkelvoudige dosis van 15 mg/kg lichaamsgewicht door toediening van capsules van 200 mg, 300 mg of 400 mg.
Bij patiënten met een CrCl lager dan 60 ml/min of bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie was de gemiddelde blootstelling aan hydroxycarbamide ongeveer 64% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
Zoals beoordeeld in een later onderzoek was bij patiënten met een CrCl < 60 ml/min de oppervlakte onder de curve (AUC) ongeveer 51% groter dan bij patiënten met een CrCl ≥ 60 ml/min, wat erop duidt dat een dosisverlaging van hydroxycarbamide met 50% bij patiënten met een CrCl < 60 ml/min terecht kan zijn.
Hemodialyse verminderde de blootstelling aan hydroxycarbamide met 33% (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Bij deze patiënten wordt nauwlettende controle van hematologische parameters geadviseerd.
Leverfunctiestoornis: er zijn geen gegevens die een specifieke richtlijn voor doseringsaanpassing bij patiënten met leverfunctiestoornis ondersteunen, maar uit veiligheidsoverwegingen is Siklos gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Bij deze patiënten wordt nauwlettende controle van hematologische parameters geadviseerd.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In preklinische toxiciteitsonderzoeken waren de meest gemelde effecten onder meer beenmergsuppressie, lymfoïde atrofie en degeneratieve veranderingen in het epitheel van de dunne en dikke darm.
Bij sommige diersoorten werden cardiovasculaire effecten en hematologische veranderingen waargenomen.
Daarnaast trad bij ratten testikelatrofie met verminderde spermatogenese op, terwijl bij honden reversibele stopzetting van de spermatogenese werd genoteerd.
Hydroxycarbamide is onmiskenbaar genotoxisch in zeer uiteenlopende testsystemen.
Conventionele langdurige onderzoeken ter beoordeling van de carcinogeniciteit van hydroxycarbamide zijn niet uitgevoerd.
Hydroxycarbamide zou echter bij alle diersoorten carcinogeen zijn.
Hydroxycarbamide passeert de placentabarrière en in een groot aantal verschillende diermodellen is aangetoond dat het bij of onder de therapeutische dosis bij de mens sterk teratogeen en embryotoxisch is.
Teratogeniciteit werd gekenmerkt door gedeeltelijk verbeende schedelbeenderen, ontbreken van oogkassen, hydrocefalie, bilaterale sternebrae, ontbrekende lumbale wervels.
Embryotoxiciteit werd gekenmerkt door verminderde levensvatbaarheid van de foetus, minder levendgeboren jongen per nest en vertraagde ontwikkeling.
Bij de mens werden, volgens een retrospectieve analyse van een cohort van 123 met hydroxycarbamide behandelde volwassen patiënten, drieëntwintig zwangerschappen gemeld bij 15 met hydroxycarbamide behandelde vrouwen en bij partners van 3 met hydroxycarbamide behandelde mannen.
Bij de meesten (61%) verliepen draagtijd en geboorte normaal.
In de andere gevallen met bekende ontwikkeling werd de zwangerschap vrijwillig of op medisch advies afgebroken.
De gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen duiden dus niet op negatieve effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Hydroxycarbamide toegediend aan mannelijke ratten bij 60 mg/kg lichaamsgewicht/dag (ongeveer het dubbele van de aanbevolen maximale dosis bij de mens) veroorzaakte testikelatrofie, verminderde spermatogenese en verminderde aanzienlijk hun vermogen om vrouwtjes te bevruchten.
9 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumstearylfumaraat Microkristallijne cellulose en colloïdale watervrije silica Basisch gebutyleerd methacrylaat copolymeer
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
26 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 ° C.
Voor bewaren van ongebruikte tabletten, zie rubriek 6.6
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminiumfolie blisterverpakkingen met elk 6 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootte: doosjes met 30 filmomhulde tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Siklos is een geneesmiddel waarmee voorzichtig moet worden omgegaan.
Iedereen die geen Siklos gebruikt, met name zwangere vrouwen, moet aanraking met hydroxycarbamide vermijden.
Als het voor de voorgeschreven dosering nodig is de tablet te halveren of in vieren te breken, mag dit niet in de buurt van voedingsmiddelen plaatsvinden.
Poeder dat eventueel overblijft na het breken van een tablet moet met vochtig keukenpapier worden opgenomen waarna dit in zijn geheel moet worden weggegooid.
Ongebruikte gebroken tabletten moeten weer terug in de blisterverpakking worden gedaan en terug in de doos worden gestopt.
Iedereen die met Siklos omgaat, moet voor en na aanraking met de tabletten de handen wassen.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Addmedica 84 rue d'Amsterdam 75009 Parijs Frankrijk Telefoon: +33 1 72 69 01 86
10 Fax: +33 1 73 72 94 13 E-mail: contact@addmedica.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/397/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
29/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
11 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
12 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Laboratoires Elaiapharm 2881 Route des Crêtes Z.I.
Les Bouillides - Sophia Antipolis 06560 Valbonne Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, voorafgaand aan het op de markt brengen, alle artsen waarvan wordt verwacht dat ze Siklos voorschrijven worden voorzien van een informatiepakket voor artsen met daarin het volgende: • een leidraad voor behandeling voor artsen • een informatiepakket voor patiënten
De leidraad voor behandeling voor artsen moet de volgende belangrijke onderdelen bevatten: • de samenvatting van de productkenmerken • de noodzaak voor periodieke bloedtellingen en aanpassing van de dosis • de noodzaak van anticonceptie • het risico voor de fertiliteit bij mannen en vrouwen, het potentiële risico voor de foetus en bij borstvoeding • Follow-up van de groei van behandelde kinderen • Omgaan met gebroken tabletten • Behandeling van bijwerkingen
Het informatiepakket voor patiënten moet de volgende belangrijke onderdelen bevatten: • Bijsluiter • Omgaan met gebroken tabletten • De noodzaak voor periodieke bloedtellingen • Informatie over crisis of infecties • De noodzaak van anticonceptie • Het risico voor de fertiliteit voor mannen en vrouwen, het potentiële risico voor de foetus en borstvoeding • Belangrijke tekenen en symptomen van ernstige bijwerkingen • Wanneer met spoed het advies van een zorgverlener moet worden gevraagd • Informatie over de follow-up van de groei van behandelde kinderen voor hun ouders
13 De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet dit voorlichtingsplan, voorafgaand aan het op de markt brengen van het product, nationaal invoeren volgens de met de bevoegde instanties van de lidstaten overeengekomen wijze.
ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder ven de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, als beschreven in versie 3 weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgezet is en functioneert voordat dit product op de markt wordt gebracht.
Risicobeheersingsplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich de studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten uit te voer die uiteengezet zijn in het farmacovigilantieplan, als overeengekomen in versie 5 van het Risicobeheersingsplan weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het Risicobeheersingsplan.
Conform de richtlijn van de CHMP voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het herziene Risicobeheersingsplan tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport te worden ingediend.
Voorts dien een herzien Risicobeheersingsplan te worden ingediend
- Wanneer nieuwe informatie ontvangen is dat van invloed kan zijn op de actuele
veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantieplan of activiteiten ter minimalisering van de risico's
- Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van
farmacovigilantie of risicominimalisering)
- Op verzoek van de EMEA
14 BIJLAGE III
A.
ETIKETTERING
B.
BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Siklos filmomhulde tabletten, 1000 mg Hydroxycarbamide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1000 mg hydroxycarbamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Hanteer de tabletten voorzichtig.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
17 Addmedica, 84 rue d’ Amsterdam – 75009 Parijs, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/397/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
SIKLOS
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakkingen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Siklos tabletten, 1000 mg Hydroxycarbamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Addmedica
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
OVERIGE
19 B.
BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Siklos filmomhulde tabletten, 1000 mg Hydroxycarbamide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Siklos en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Siklos inneemt 3.
Hoe wordt Siklos ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Siklos 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SIKLOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Siklos wordt gebruikt ter voorkoming van pijnlijke crises, met inbegrip van plotselinge pijn op de borst, veroorzaakt door sikkelcelziekte bij kinderen ouder dan 2 jaar en bij volwassenen.
Siklos vermindert het aantal pijnlijke crises en de noodzaak van ziekenhuisopname in verband met de ziekte.
Het werkzame bestanddeel van Siklos, d.w.z. hydroxycarbamide, is een stof die de groei en vermeerdering van bepaalde cellen, zoals bloedcellen, remt; deze effecten hebben een afname van het aantal circulerende rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes (betrokken bij de bloedstolling) tot gevolg (beenmergonderdrukkend effect).
Bij sikkelcelziekte helpt hydroxycarbamide voorkomen dat rode bloedcellen een abnormale vorm aannemen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SIKLOS INNEEMT
Neem Siklos niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor hydroxycarbamide of voor één van de andere
bestanddelen van Siklos (zie rubriek 6)
- - -
als u lijdt aan een ernstige leveraandoening als u lijdt aan een ernstige nieraandoening, als bij u sprake is van beenmergonderdrukking (d.w.z. als u een verlaagde productie van rode of witte bloedcellen of bloedplaatjes heeft) zoals beschreven in rubriek 3 (follow-up van de behandeling)
-
als u borstvoeding geeft (zie rubriek 'Zwangerschap en borstvoeding').
Wees
extra
voorzichtig met Siklos
20
- als u een leveraandoening heeft
- als u een nieraandoening heeft
- als u beenzweren heeft
- als u andere geneesmiddelen gebruikt die het beenmerg onderdrukken (middelen die de productie
van rode of witte bloedcellen of bloedplaatjes verminderen) of radiotherapie (bestraling) krijgt
- als u een bekend tekort heeft aan vitamine B12 of foliumzuur.
Als één van deze aandoeningen op u van toepassing is (of van toepassing is geweest), laat dit dan uw arts weten.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- antiretrovirale geneesmiddelen (middelen die een retrovirus als hiv remmen of vernietigen), bijv.
didanosine, stavudine en indinavir (er kan een mediane afname van ongeveer 0,1× 109/l optreden van sommige van uw witte bloedcellen, CD4-cellen genaamd.)
- geneesmiddelen die het beenmerg onderdrukken (middelen die de productie van rode of witte
bloedcellen of bloedplaatjes verminderen) en stralingstherapie
- sommige vaccins (als u twijfels hebt, raadpleeg dan uw apotheker of uw arts).
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Inname van Siklos met voedsel en drank
Siklos moet 's morgens voor het ontbijt worden ingenomen, zo nodig met een glas water of een zeer kleine hoeveelheid voedsel voor een optimale absorptie.
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Siklos wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Bij onderzoek met ratten en honden is er een verband aangetoond tussen hydroxycarbamide en geboorteafwijkingen, waarbij met name afwijkingen in het skelet zijn waargenomen.
Hoewel bij een beperkt aantal zwangere vrouwen (> 100) die met hydroxycarbamide werden behandeld geen geboorteafwijkingen zijn waargenomen, kan een effect van dit geneesmiddel op het ongeboren kind niet worden uitgesloten.
Bij ratten en honden kan ook het sperma worden beschadigd.
Vrouwen moeten toereikende anticonceptiemethoden toepassen tijdens behandeling met hydroxycarbamide.
Als u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden terwijl u Siklos gebruikt, zal uw arts met u bespreken welke potentiële voordelen en risico’ s voortzetting van het gebruik van Siklos met zich meebrengt.
Hetzelfde geldt voor mannen die Siklos gebruiken als hun partner zwanger wordt of van plan is zwanger te worden, Het werkzame bestanddeel van Siklos gaat over in moedermelk.
U mag geen borstvoeding geven zolang u Siklos gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid is een soms optredende bijwerking van Siklos.
Rijd geen auto en gebruik geen gereedschap en gebruik geen machines als u duizelig wordt bij het gebruik van Siklos.
21 3.
HOE WORDT SIKLOS INGENOMEN
Hantering Siklos is een geneesmiddel waarmee voorzichtig moet worden omgegaan.
Iedereen, met name zwangere vrouwen, die Siklos inneemt, moet bij het breken van een tablet rechtstreeks contact met de delen van de tablet voorkomen.
Was uw handen voordat u de tabletten aanraakt en nadat u ze hebt aangeraakt.
Als het voor de voorgeschreven dosering nodig is de tablet in tweeën of in vieren te breken, mag dit niet in de buurt van voedingsmiddelen plaatsvinden.
Poeder dat overblijft na het breken van een tablet moet met vochtig keukenpapier worden opgeveegd waarna dit in zijn geheel moet worden weggegooid.
Zie voor de opslag van ongebruikte gebroken tabletten:
HOE BEWAART U SIKLOS.
Doseringen
Volg bij het innemen van Siklos nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zegt u hoeveel Siklos u per dag moet innemen en zal de dosering noteren in hele, halve of kwart tabletten.
De voorgeschreven dosis Siklos moet eenmaal daags worden ingenomen, bij voorkeur 's morgens voor het ontbijt.
Indien nodig kan de dosis met een glas water of een zeer kleine hoeveelheid voedsel worden ingenomen.
Follow-up van de behandeling
De duur van de behandeling is de verantwoordelijkheid van uw behandelend arts en dient te worden gebaseerd op uw lichamelijke toestand en de telling van het aantal bloedcellen.
De behandelend arts controleert het aantal van uw bloedcellen en past de dosis hieraan aan.
Tijdens het gebruik van Siklos wordt er regelmatig bloedonderzoek en onderzoek van uw lever- en nierfunctie uitgevoerd.
Afhankelijk van de dosering die u gebruikt, kunnen deze onderzoeken elke twee weken of elke twee maanden plaatsvinden.
Afhankelijk van deze resultaten past uw arts uw dosering van Siklos aan.
De groei van behandelde kinderen moet regelmatig door de behandelend arts worden gecontroleerd.
Wat u moet doen als u meer van Siklos heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u meer Siklos heeft ingenomen dan u zou mogen of als een kind Siklos heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis omdat dringende medische behandeling nodig kan zijn.
De meest voorkomende verschijnselen van overdosering van Siklos zijn:
- pijn (aanraking is pijnlijk)
- roodverkleuring van de huid
- opzwellen van handpalmen en voetzolen gevolgd door schilfering van handen en voeten
- sterke pigmentatie (donkerverkleuring) van de huid
- pijn of zwelling in de mond.
Wat u moet doen wanneer u hebt vergeten Siklos in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Ga gewoon verder zoals normaal wanneer het tijd is om de volgende dosis in te nemen zoals voorgeschreven door uw arts.
22 Als u stopt met het innemen van Siklos
Stop niet met uw behandeling tenzij op aanraden van uw arts.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Siklos bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
WAT TE DOEN IN GEVAL VAN BIJWERKINGEN
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als een van de volgende verschijnselen zich voordoen:
- een ernstig infectie
- vermoeidheid en/of bleek zien
- onverklaarde bloeduitstorting (ophoping van bloed tussen de weefsels) of bloeding
- hallucinaties
- epileptische aanvallen
- ademhalingsproblemen.
Dit zijn allemaal ernstige bijwerkingen van Siklos.
Het is mogelijk dat u medische hulp nodig heeft.
Licht zo snel mogelijk uw arts in zodra u een van de volgende bijwerkingen van Siklos opmerkt:
- huiduitslag (jeukende rode huiduitslag)
- zweren of wonden op uw benen
- zweren (open huidinfecties) op uw huid
- koorts of koude rillingen
- misselijkheid, zwakte, geen energie of een algeheel gevoel van niet lekker zijn
desoriëntatie (verwardheid).
DETAILS VAN DE BIJWERKINGEN
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) Laag aantal bloedcellen (myelosuppressie), vergroting van de rode bloedcellen, lagere weerstand tegen infecties.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers, maar bij meer dan 1 op de 100 gebruikers) Lager aantal rode bloedcellen (bloedarmoede, anemie), laag aantal bloedplaatsjes (trombocyten), hoofdpijn, huidreacties, ontsteking of zweren in de mond (orale mucositis).
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers, maar bij meer dan 1 op de 1.000 gebruikers) Duizeligheid, misselijkheid, jeukende rode uitslag op de huid, zwarte nagels (melanonychia), haaruitval.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers, maar bij meer dan 1 op de 10.000 gebruikers) Wonden op de benen (beenzweren), verandering in de leverfunctie,
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen of bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak deze voorkomt
23 Geen of maar een kleine hoeveelheid spermatozoon in het zaad (azoöspermie of oligospermie).
Daarom kan Siklos het vermogen van mannen om een kind te verwekken verlagen.
In op zichzelf staande gevallen van een kwaadaardige ziekte van de bloedcellen (leukemie), huidkanker bij ouderen, virusinfectie door Parvovirus B19, bloeding, maag-darmstoornissen, braken, droge huid, koorts, wegblijven van menstruatiecycli (amenorroe), en gewichtstoename.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U SIKLOS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Siklos niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.
Bewaren beneden 25 ° C.
Ongebruikte gebroken tabletten moeten weer terug in de blisterverpakking worden gedaan en deze moet weer terug in de doos worden gestopt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Siklos
Het werkzame bestanddeel is hydroxycarbamide.
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg hydroxycarbamide.
De andere bestanddelen zijn natriumstearylfumaraat en verkiezelde microkristallijne cellulose en methacrylaat copolymeer.
Hoe ziet Siklos er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Siklos filmomhulde tabletten van 1000 mg zijn gebroken witte, capsulevormige tabletten met aan weerszijden drie breukstrepen.
De tablet kan in vier gelijke delen worden verdeeld.
Siklos wordt geleverd in blisterverpakkingen in doosjes met 30 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Addmedica 84 rue d'Amsterdam 75009 Parijs Frankrijk
Fabrikant Laboratoire Elaïapharm 2881 Route des Crêtes Z.I.
Les Bouillides - Sophia Antipolis 06560 Valbonne Frankrijk
24 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
25
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, voorafgaand aan het in de handel brengen, alle artsen waarvan wordt verwacht dat ze Siklos voorschrijven zal voorzien van een informatiepakket voor artsen met daarin het volgende: • een leidraad voor behandeling voor artsen • een informatiepakket voor patiënten
De leidraad voor behandeling voor artsen moet de volgende belangrijke onderdelen bevatten: • de samenvatting van de productkenmerken • de noodzaak voor periodieke bloedtellingen en aanpassing van de dosis • de noodzaak van anticonceptie • het risico voor de fertiliteit bij mannen en vrouwen, het potentiële risico voor de foetus en bij borstvoeding • Follow-up van de groei van behandelde kinderen • Omgaan met gebroken tabletten • Behandeling van bijwerkingen
Het informatiepakket voor patiënten moet de volgende belangrijke onderdelen bevatten: • Bijsluiter • Omgaan met gebroken tabletten • De noodzaak voor periodieke bloedtellingen • Informatie over crisis of infecties • De noodzaak van anticonceptie • Het risico voor de fertiliteit voor mannen en vrouwen, het potentiële risico voor de foetus en borstvoeding • Belangrijke tekenen en symptomen van ernstige bijwerkingen • Wanneer met spoed het advies van een zorgverlener moet worden gevraagd • Informatie over de follow-up van de groei van behandelde kinderen voor hun ouders
2