EU nummer
Fantasiennaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/179/001 Osigraft
3,5 mg
Poeder voor suspensie voor implantatie
Intraossaal gebruik
Injectieflacon (glas)
1g
1 injectieflacon
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/293
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OSIGRAFT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Osigraft?
Osigraft is een poeder voor suspensie (een vloeistof waarin het zwevende blijft) voor implantatie.
Het bevat de werkzame stof eptotermin alfa.
Wanneer wordt Osigraft voorgeschreven?
Osigraft wordt gebruikt voor de genezing van breuken aan de tibia (het scheenbeen) die na ten minste 9 maanden nog niet zijn geheeld.
Het wordt gebruikt bij patiënten die eerder een behandeling met een autotransplantaat (een bottransplantaat dat afkomstig is uit het eigen lichaam van de betreffende patiënt, doorgaans de heup) hebben ondergaan die is mislukt of die niet met een autotransplantaat kunnen worden behandeld.
Het wordt gebruikt bij patiënten met een volgroeid skelet (patiënten die niet meer in de groei zijn).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Osigraft gebruikt?
Osigraft moet worden gebruikt door een hiervoor opgeleide chirurg.
Direct voor gebruik wordt Osigraft vermengd met 2 tot 3 ml natriumchlorideoplossing.
Zo ontstaat een suspensie die de consistentie heeft van nat zand.
Dit mengsel wordt vervolgens door de chirurg direct op de plaats van de breuk aangebracht, zodat het in contact komt met de geprepareerde uiteinden van het gebroken bot.
Het omliggende zachte weefsel, zoals spieren en huid, wordt rond het implantaat gesloten.
Doorgaans is één flacon voldoende, maar indien nodig kan een tweede flacon worden gebruikt.
Hoe werkt Osigraft?
De werkzame stof van Osigraft, eptotermin alfa, heeft invloed op de botstructuur.
Het is een kopie van een proteïne (eiwit), het osteogeen proteïne 1, ook wel “ bone morphogenetic protein 7” genoemd (BMP-7), dat door het lichaam wordt aangemaakt en helpt bij de vorming van nieuw botweefsel.
Na de implantatie stimuleert eptotermin alfa de vorming van nieuwe botmassa en helpt zo het gebroken bot te genezen.
Eptotermin alfa wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als "recombinant-DNA-technologie": het wordt aangemaakt door cellen waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor de cellen in staat zijn om deze stof te produceren.
De vervangende eptotermin alfa werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte BMP-7.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Osigraft onderzocht?
Het hoofdonderzoek naar Osigraft werd uitgevoerd bij 122 patiënten met een niet genezen breuk van het scheenbeen, die ofwel met het geneesmiddel ofwel met een autotransplantaat werden behandeld.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid, die na negen maanden werd beoordeeld, was het feit of het gebroken been was genezen.
Dit werd vastgesteld door te kijken naar tekenen van genezing van de breuk via röntgenonderzoek, door te bepalen of de patiënt pijn had en zijn scheenbeen kon belasten en door vast te stellen of er een noodzaak was voor een verdere behandeling van het gebroken scheenbeen.
Welke voordelen bleek Osigraft tijdens de studies te hebben?
Osigraft bleek ten minste even werkzaam als het autotransplantaat, de standaardbehandeling.
Na negen maanden bleek 81% van de met Osigraft behandelde patiënten op de behandeling te hebben gereageerd (minder pijn en een hogere belastbaarheid van het bot), in vergelijking met 77% van de patiënten waarbij gebruik was gemaakt van een autotransplantaat.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Osigraft in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Osigraft (waargenomen bij 1 - 10 op 100 patiënten) zijn erytheem (roodheid), gevoeligheid, zwelling boven de plaats van het implantaat en heterotope ossificatie (botvorming op afwijkende plaatsen) of myositis ossificans (afwijkende botvorming in de spieren).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Osigraft.
Osigraft mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor eptotermin alfa of collageen.
Osigraft mag ook niet worden gebruikt bij de volgende groepen patiënten: • patiënten die geen volgroeid skelet hebben (nog in de groei zijn), • patiënten met een auto-immuunziekte (als het immuunsysteem delen van het lichaam aanvalt), • patiënten met een actieve infectie op de plaats van de operatie of een andere ernstige infectie, • patiënten bij wie op de plaats van de breuk te weinig huid aanwezig is of bij wie de bloedtoevoer naar de breuk onvoldoende is, • patiënten met een breuk die verband houdt met een ziekte (zoals een metabole botziekte of kanker), • patiënten met een tumor in de buurt van de breuk, • patiënten die worden behandeld met chemotherapie, bestralingstherapie of immunosuppressieve middelen (geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken).
Waarom is Osigraft goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Osigraft groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van een door trauma veroorzaakte, niet- geheelde fractuur van een scheenbeen die minimaal negen maanden heeft bestaan bij patiënten met een volgroeid skelet in gevallen waarbij een eerdere behandeling met een autotransplantaat is mislukt of geen autotransplantaat kan worden toegepast.
Het CHMP heeft aanbevolen om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Osigraft.
Overige informatie over Osigraft:
De Europese Commissie heeft op 17 mei 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Osigraft verleend aan de firma Howmedica International S. de R.
L.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 17 mei 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Osigraft.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Osigraft 3,3 mg poeder voor suspensie voor implantatie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 1 g poeder met 3,3 mg eptotermin alfa *
* Humaan osteogeen proteïne wordt geproduceerd in Chinese hamster-ovariumcellen (CHO) met behulp van recombinante DNA-technologie
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor suspensie voor implantatie.
Osigraft is een wit tot gebroken wit, korrelig poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van een door trauma veroorzaakte, niet-geheelde fractuur van een tibia die minimaal 9 maanden heeft bestaan bij patiënten met een volgroeid skelet in gevallen waarbij een eerdere behandeling met een autotransplantaat is mislukt of geen autotransplantaat kan worden toegepast.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Osigraft dient te worden gebruikt door een gekwalificeerde chirurg.
Voor behandeling is een enkele operatie nodig.
Afhankelijk van de grootte van het defect kan meer dan één flacon Osigraft van 1 g nodig zijn.
De maximale humane dosis is 2 flacons, aangezien de werkzaamheid niet is aangetoond bij niet-geheelde fracturen met defecten waar hogere doses voor nodig zijn.
Osigraft is gecontraïndiceerdbij kinderen (zie rubriek 4.3).
Osigraft wordt aangebracht door directe chirurgische plaatsing op de plaats van het defect in contact met het voorbereide botoppervlak.
De omringende weke delen worden vervolgens rond het implantaat gesloten.
De ervaring met gecontroleerde klinische onderzoeken beperkt zich tot het gebruik van Osigraft in combinatie met intramedullaire vastpennen die de fractuur stabiliseren.
Wijze van aanbrenging:
1.
Verwijder op een steriele manier de flacon uit de verpakking.
2.
Licht het afneembaar plastic kapje op en verwijder de sluitrand van de flacon.
Hanteer de sluitrand voorzichtig.
De randen ervan zijn scherp en kunnen in handschoenen snijden en ze beschadigen.
3.
Breng uw duim op één lijn met de gleuf in de stop en wrik dan de rand van de stop omhoog.
Haal, zodra het vacuüm is opgeheven, de stop van de flacon, terwijl u de flacon rechtop houdt om
2 verlies van Osigraft te voorkomen.
Steek geen naald door de stop.
Als de stop met een naald wordt doorboord, kunnen deeltjes van het materiaal van de stop Osigraft verontreinigen.
4.
Leng het product aan, zoals bij onderdeel 6.6 staat aangegeven.
5.
Verwijder fibreus, necrotisch of sclerotisch weefsel en bereid op gepaste wijze het botoppervlak voor, zodat het aangelengde Osigraft in direct contact is met bloedend bot en levensvatbaar botweefsel.
6.
Zorg voor voldoende hemostase om te voorkomen dat Osigraft uit het operatiegebied wordt verdreven.
Pas vóór het implanteren van Osigraft zo nodig drainage toe.
Voor zover dit praktisch mogelijk is, dienen de noodzakelijke chirurgische handelingen op de operatieplaats te zijn voltooid voordat Osigraft wordt geïmplanteerd.
7.
Breng Osigraft aan op het voorbereide botweefsel met een steriel instrument zoals een spatel of curette.
De gebruikte hoeveelheid Osigraft moet ongeveer overeenkomen met de grootte van het botdefect.
8.
Pas geen afzuiging of drainage toe direct op de plaats van implantatie, omdat de deeltjes van Osigraft daardoor zouden kunnen worden verwijderd.
Draineer zo nodig overtollige vloeistof naast de plaats van implantatie of droog voorzichtig het operatiegebied met een steriel gaas.
9.
Hecht de weke delen rond het defect dat Osigraft bevat, met hechtmateriaal naar keuze.
Omsluiting is van essentieel belang om ervoor te zorgen dat het implantaat op de plaats van het defect blijft zitten.
10.
Indien nodig spoel het operatiegebied na hechting van de weke delen rond het defect om Osigraft te verwijderen dat tijdens het sluiten van de weke delen mogelijk van zijn plaats is geraakt.
11.
Breng geen drain aan rechtstreeks op de plaats van implantatie.
Indien een drain nodig is, breng deze dan subcutaan aan.
4.3 Contra-indicaties
Osigraft dient niet te worden gebruikt bij het behandelen van patiënten van wie bekend is dat:
ze overgevoelig zijn aan de werkzame stof of aan collageen;
ze een onvolgroeid beenderenstelsel hebben;
ze bekende auto-immuunafwijkingen, inclusief reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes, sclerodermie, het syndroom van Sjögren of dermatomyositis/polymyositis hebben;
ze een actieve infectie op de plaats van de niet-geheelde fractuur of een actieve systemische infectie hebben;
ze ontoereikende huidbedekking en vasculariteit op de plaats van de niet-geheelde fractuur hebben;
het van toepassing zou zijn op vertebrale fracturen;
er sprake van een niet-heling is als gevolg van pathologische fracturen, metabolische botziekte(n) of tumoren;
ze een tumor in de nabijheid van de niet-geheelde fractuur hebben;
ze behandeld worden met chemotherapie, bestraling of immunosuppressie.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Osigraft biedt geen biomechanische stevigheid en waar mechanische stabilisatie nodig is moet Osigraft worden gebruikt in combinatie met interne of externe fixatie.
Externe fixatie kan echter voor onvoldoende immobilisatie zorgen.
Beweging op de plaats van de niet-geheelde fractuur kan de genezing van de fractuur verstoren.
De tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken opgedane ervaring beperkt zich tot de stabilisatie van niet-helende fracturen in tibiae in combinatie met intramedullair vastpennen.
In de meeste gevallen zijn vergrendelde intramedullaire pennen gebruikt.
Het gebruik van Osigraft garandeert echter geen herstel; meer chirurgische ingrepen kunnen nodig zijn.
Al het materiaal dat van de plaats van de niet-geheelde fractuur losraakt, kan ectopische ossificatie in de omgevende weefsels veroorzaken, met potentiële complicaties tot gevolg.
Daardoor mag Osigraft alleen met goed zicht en grote zorgvuldigheid op de deficiënte plaats worden aangebracht.
Er moet vooral voor gezorgd worden dat Osigraft niet weglekt als gevolg van drainage, defecte hechting van de omgevende weefsels of onjuiste hemostase.
Antistoffen tegen OP-1-eiwit werden bij 66% van de patiënten in het onderzoek bij niet-helende fracturen in tibiae aangetroffen na toediening van Osigraft.
Analyse van deze antistoffen toonde aan dat 9% ervan een neutraliserend werking had.
Er kon in de klinische onderzoeken echter geen verband worden gelegd met de klinische resultaten of de bijwerkingen.
Er dient rekening gehouden te worden met de mogelijkheid van een immuniteitsreactie op Osigraft.
De aanwezigheid van antistoffen in serum dienen te worden getest te worden in gevallen waar een vermoeden bestaat van een immunologische bijwerking inclusief gevallen waarbij Osigraft ineffectief is gevonden.
Herhaaldelijk gebruik van Osigraft kan niet aanbevolen worden.
Onderzoeken met anti-OP-1- antilichamen hebben enige reacitiveit tussen de nauwverwante BMP-eiwitten BMP-5 en BMP-6 aangetoond.
Anti-OP-1-antilichamen beschikken over het vermogen om de in vitro biologische activiteit van minimum BMP-6 te neutraliseren.
Daarom kan er na het opnieuw toedienen van Osigraft een risico bestaan op vorming van auto-immuniteit ten opzichte van endogene BMP-eiwitten.
Het gebruik van Osigraft in combinatie met een synthetisch botvulmiddel kan leiden tot een risico op toename van plaatselijke ontsteking, infectie en, soms, migratie van de geïmplanteerde materialen en wordt derhalve niet aangeraden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het centrale klinische onderzoek dat de goedkeuring van Osigraft ondersteunt, omvatte het gebruik van synthetische botvulmiddelen niet.
Monitoringgegevens toonden aan dat het gebruik van Osigraft in combinatie met een synthetisch botvulmiddel kan leiden tot een toename van plaatselijke ontsteking, infectie en, soms, migratie van de geïmplanteerde materialen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn dierproeven uitgevoerd die niet kunnen uitsluiten dat anti-OP-1-antilichamen een effect hebben op de ontwikkeling van het embryo of de foetus (zie onderdeel 5.3).
Als gevolg van de ongekende risico’ s op de foetus die in verband worden gebracht met de mogelijke vorming van neutraliserende antilichamen tegen het OP-1-eiwit, mag Osigraft niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij het mogelijke voordeel gerechtvaardigd wordt door het mogelijke risico voor de foetus (zie onderdeel 4.4 & onderdeel 5.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen geadviseerd te worden om doeltreffende contraceptie te gebruiken tot ten minste 12 maanden na de behandeling.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, dienen de chirurg vóór behandeling met Osigraft ervan op de hoogte te brengen dat ze zwanger kunnen raken.
Bij dierenproeven werd de uitscheiding van anti-OP-1-antilichamen van de IgG-klasse in melk aangetoond.
Daar humane IgG wordt afgescheiden in humane melk, en de mogelijkheid tot schade aan
4 het kind niet gekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens een therapie met Osigraft (zie onderdeel 5.3).
Osigraft mag alleen worden toegepast bij vrouwen die borstvoeding geven, als de verantwoordelijke arts oordeelt dat de voordelen opwegen tegen de risico’ s.
Het verdient aanbeveling de borstvoeding na de behandeling te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing
4.8 Bijwerkingen
Osigraft wordt geïmplanteerd door middel van een invasieve chirurgische ingreep, bijvoorbeeld tijdens open repositie van de fractuurplaats.
Bijwerkingen na een dergelijke ingreep die niet specifiek verband houden met het product kunnen bestaan uit wondinfectie, osteomyelitis, mechanische complicaties, hematomen, dehiscentie, misselijkheid, koorts en pijn.
Tijdens de klinische onderzoeken was de incidentie van deze bijwerkingen 10%.
Er was echter geen verschil in incidentie van deze bijwerkingen tussen met Osigraft behandelde patiënten en patiënten met een botautotransplantaat.
Behalve in het geval van osteomyelitis, waarbij de incidentie van osteomyelitis statistisch hoger was bij de autotransplantaatgroep.
Bij klinische trials zijn de volgende bijwerkingen vaak (> 1/100, < 1/10) beschreven: erytheem, drukgevoeligheid, zwelling boven de plaats waar het implantaat is aangebracht, en heterotopische ossificatie/myositis ossificans.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Morfogenetisch botproteïne, ATC-code:
M05BC02
Het geneesmiddel is een osteo-inductief en osteoconductief geneesmiddel.
Eptotermin alfa, de werkzame stof, brengt botvorming op gang door het induceren van celdifferentiatie in mesenchymcellen die naar de plaats van implantatie worden aangetrokken (chemotaxis) uit beenmerg, periosteum en spierweefsel.
Zodra de werkzame stof aan het celoppervlak is gebonden, induceert het een groot aantal opeenvolgende cellulaire gebeurtenissen die leiden tot de vorming van chondroblasten en osteoblasten, beiden essentieel bij botvorming.
De matrix van collageen is onoplosbaar en bestaat uit deeltjes die in grootte variëren van 75 µm tot 425µm.
Dit vormt een geschikte biologisch resorbeerbare matrix voor de geïnduceerde cellen die voor proliferatie en differentiatie een matrix nodig hebben voor verankering.
De door de werkzame stof geïnduceerde cellulaire gebeurtenissen vinden plaats binnen de collageenmatrix.
De matrix is bovendien osteoconductief en maakt ingroei van bot in het deficiënte gebied vanuit het omringende gezonde bot mogelijk.
Het nieuw gevormde bot is in mechanisch en radiografisch opzicht vergelijkbaar met normaal bot en er vindt natuurlijke botombouw plaats, er ontstaat corticaal bot en er worden beenmergelementen gevormd.
Het gebruik van Osigraft garandeert echter geen herstel; aanvullende chirurgische ingrepen kunnen nodig zijn.
Bij de klinische maar niet-geheelde fracturen in tibiae werd Osigraft vergeleken met gebruik van een autotransplantaat, waarbij het primaire eindpunt de betreffende werkzaamheid 9 maanden na behandeling was.
De klinische resultaten betreffende belasting van de fractuur en pijn waren 5 vergelijkbaar in beide groepen (81% succes bij de met Osigraft behandelde groep en 77% succes bij de groep met autotransplantaten).
De radiografische genezingsresultaten behaald in de met Osigraft behandelde groep waren iets minder goed dan die behaald in de controlegroep met autotransplantaten (respectievelijk 68% en 79%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er bestaan geen gegevens over de farmacokinetica van de werkzame stof bij mensen.
Uit resultaten van onderzoeken waarbij Osigraft bij dieren werd geïmplanteerd, blijkt echter dat de werkzame stof eptotermin alfa systemisch grotendeels onbeschikbaar is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In allerlei diermodellen (ratten, honden en primaten) zijn onderzoeken met een enkele dosis en herhaalde doses uitgevoerd.
Uit de resultaten hiervan blijken geen onverwachte of systemische toxische effecten tijdens de periode van observatie en na aanbrenging.
Tijdens een tweejarig onderzoek waarbij subcutane implantatie bij ratten is toegepast, is heterotope botvorming waargenomen, zoals verwacht.
Sarcoma ging gepaard met langdurige aanwezigheid van heterotopisch bot.
Dit effect, dat “ solid state” -carcinogeniciteit wordt genoemd, is vaak waargenomen bij ratten waarbij vaste materialen (kunststoffen of metalen) subcutaan werden geïmplanteerd.
Heterotopische ossificatie treedt bij mensen gewoonlijk op na een trauma door een ongeluk of operatie.
Heterotope ossificatie kan ook optreden na gebruik van Osigraft (zie 4.8 Bijwerkingen).
Er zijn echter aanwijzingen dat heterotopische ossificatie geen verband houdt met sarcoma bij mensen.
Het effect van anti-OP-1-antilichamen op het genezingsproces van botten werd bestudeerd bij honden aan de hand van twee defecten met lange botten die behandeld werden met herhaalde implantaten.
De resultaten van de radiologische en histologische onderzoeken in dit niet-klinische onderzoek toonden aan dat het bot genas binnen de initiële en herhaalde blootstelling bij hetzelfde dier.
Na beide blootstellingen werden antilichamen tegen OP-1 en bovien botcollageen type 1 gevonden; de piekconcentratie van de antilichamen was hoger na de tweede implantatie.
Het gehalte aan antilichamen verminderde tijdens de follow-upperiode naar de basiswaarden toe.
Gecontroleerde onderzoeken naar de effecten van blootstelling aan eptotermin alfa bij pre- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd op konijnenmodellen.
In de adjuvant van Freund werd eptotermin alfa eerst subcutaan toegediend met booster-doses die na 14 en 28 dagen gegeven werden.
Er werden op regelmatige intervallen bloed- en melkstalen verzameld en geanalyseerd met behulp van een vaste fase ELISA-test (enzyme-linked immunoassay).
Er werden detecteerbare gehalten van IgG- en IgM- antilichamen tegen eptotermin alfa ontwikkeld en teruggevonden in het serum van alle blootgestelde volwassen dieren.
Antilichamen tegen eptotermin alfa werden gevonden in het sera van gepoold bloed van de foetus en de navelstreng bij gehalten die correleerden met dat van het maternale bloed.
Er werden antilichamen gedetecteerd bij volwassenen en afstammelingen tijdens de periode van zwangerschap en borstvoeding.
Aanzienlijke hogere titers van anti-OP-1-antilichamen van de IgG- klasse werden gedetecteerd in melk doorheen het volledige postnatale faseonderzoek tot dag 28 van borstvoeding (zie onderdeel 4.6).
Er werd een statistisch significante toename in misvormingen van de foetus (verkeerde uitlijning van de sternebrae) genoteerd bij nesten van de OP-1 geïmmuniseerde groep.
In een ander onderzoek werd een verschil in gewichtstoename opgemerkt bij de geïmmuniseerde volwassen vrouwen tussen dagen 14 en 21 van de borstvoeding in vergelijking met de gecontroleerde dieren.
Het gewicht van de afstammeling bij de behandelde groep was minder dan dat van de gecontroleerde groep tijdens de observatieperiode.
De klinische implicaties van deze observaties voor humaan gebruik van het afgewerkte product blijven onduidelijk (zie 4.6 Zwangerschap & borstvoeding).
6 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Bovien collageen (in vacuüm gedroogd)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van vergelijkbare onderzoeken dient dit geneesmiddel niet gebruikt te worden met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
Het aangelengde geneesmiddel moet onmiddellijk worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij (2°C - 8°C) Bewaar container in de buitenverpakking
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Osigraft wordt geleverd in een glazen flacon (Type 1, boorsilicaat) die 1 g poeder bevat en is afgesloten met een stop (butylrubber) en een geplooide dop (aluminium).
De primaire verpakking wordt steriel gehouden in een blisterverpakking bestaande uit twee (binnen- en buitenkant) plastic schalen en plastic deksels.
De verpakking bevat 1 flacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Reconstitutie met steriele vloeistof (niet bijgeleverd).
Elke flacon met Osigraft wordt voor gebruik aangelengd met 2 tot 3 ml van een steriele 9 mg/ml- natriumchlorideoplossing (0,9% g/v).
Een geschikte hoeveelheid van de steriele natriumchlorideoplossing voor injectie en de inhoud van Osigraft flacons worden overgebracht in een steriele kom en gemengd met een steriele spatel of curette.
Na reconstitutie moet de suspensie voor implantatie voor éénmalig gebruik onmiddellijk gebruikt worden.
Toediening Na reconstitutie heeft Osigraft de consistentie van nat zand, zodat het gemakkelijker kan worden geïmplanteerd en geplaatst op plaatsen met een botdefect.
Verwijderen Al het ongebruikte product of chirurgisch afval dient te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Howmedica International S. de R.
L.
Division of Stryker Corporation Raheen Industrial Estate Raheen Limerick
7 Ierland
Tel +353-61-498200 Fax +353-61-498247
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/179/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning 17 mei 2001 Datum van meest recente hernieuwing van de vergunning 17 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
8 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Stryker Biotech 9 Technology Drive West Lebanon NH 03784 VS
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Howmedica International S. de R.
L.
Raheen Industrial Estate Raheen Limerick Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET TOT DOEL EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE OMSTANDIGHEDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks veiligheidsupdates blijven indienen.
10 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
11 A.
ETIKETTERING
12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Osigraft 3,3 mg poeder voor suspensie voor implantatie. eptotermin alfa.
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 g poeder bevat 3,3 mg eptotermin alfa *. * Humaan osteogeen proteïne wordt geproduceerd in Chinese hamster-ovariumcellen (CHO) met behulp van recombinante DNA-technologie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bovien collageen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor suspensie voor implantatie, (1 g in een flacon - 1 flacon per verpakking).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor implantatie in bot.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
13 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Bewaar containers in de buitenverpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product en chirurgisch afval dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Howmedica International S. de R.
L.
Division of Stryker Corporation Raheen Business Park Limerick Ierland
Tel +353-61-498200 Fax +353-61-498247
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/179/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging om Braille niet op te nemen, is aanvaard
14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FOLIE VOOR DE BLISTERVERPAKKING (BUITENKANT) VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSMETHODE(S)
Osigraft 3,3 mg poeder voor suspensie voor implantatie. eptotermin alfa.
Intraosseus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID
3,3 mg
6.
OVERIGE
Niet openen vóór gebruik.
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Osigraft eptotermin alfa
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID
3,3 mg
6.
OVERIGE
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Osigraft 3.3 mg poeder voor suspensie voor implantatie eptotermin alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u bijkomende vragen heeft.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Osigraft en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Osigraft gebruikt 3.
Hoe wordt Osigraft gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Osigraft 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS OSIGRAFT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Osigraft bevat eptotermin alfa, een morfogenetisch botproteïne dat de vorming van nieuw bot induceert als onderdeel van het herstelproces.
Osigraft wordt gebruikt bij de behandeling van een door trauma veroorzaakte (als gevolg van een opgelopen letsel), niet-geheelde fractuur (d.w.z. fracturen die niet zijn genezen) van een tibia die minimaal 9 maanden heeft bestaan bij patiënten met een volgroeid skelet in gevallen waarbij eerdere behandeling met een autotransplantaat (bot dat vanuit uw heup is getransplanteerd) is mislukt of wanneer geen autotransplantaat kan worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U OSIGRAFT GEBRUIKT
Gebruik Osigraft niet
- als u allergisch bent voor eptotermin alfa of voor één van de andere bestanddelen van Osigraft.
- als uw skelet onvolgroeid is.
- als u lijdt aan een auto-immuunafwijking (een ziekte voortkomend uit of gericht tegen eigen
weefsels), zoals reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes, sclerodermie, het syndroom van Sjögren of dermatomyositis/polymyositis.
- als u een actieve infectie heeft op de plaats van de niet-geheelde fractuur (ontsteking en drainage
- op de plaats van het letsel) of een actieve systemische infectie.
- als uw arts heeft vastgesteld dat er bij u sprake is van ontoereikende huidbedekking (op de plaats
van de fractuur) en onvoldoende bloedvoorziening op de plaats van de niet-geheelde fractuur.
- voor aanbrenging op vertebrale fracturen (d.w.z. in de ruggenwervels).
- voor behandeling van een niet-geheelde fractuur als gevolg van een aan de oorzaak liggende
pathologie (met een ziekte samenhangende) fracturen, een metabolische botziekte of tumoren.
- als tumoren aanwezig zijn op de plaats van de niet-geheelde fractuur.
- als u wordt behandeld met chemotherapie, bestraling of immunosuppressie.
Wees extra voorzichtig met Osigraft Hier volgen voorzorgsmaatregelen voor gebruik van Osigraft, die met uw arts moeten worden besproken.
Osigraft biedt geen steun voor het lichaamsgewicht en stabiliseert de breuk niet.
Daarom moet het worden toegepast in combinatie met interne of externe botfixatie.
Externe fixatie kan echter
18 voor onvoldoende stabiliteit zorgen.
Mobiliteit op de plaats van de niet-geheelde fractuur kan de genezing van de fractuur verstoren.
De tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken opgedane ervaring is beperkt tot de stabilisatie van niet-helende fracturen in een scheenbeen door middel van intramedullair vastpennen (interne fixatie).
In de meeste gevallen zijn vergrendelde intramedullaire pennen gebruikt.
Het gebruik van Osigraft garandeert echter geen herstel; meerdere chirurgische ingrepen kunnen nodig zijn.
Al het materiaal dat van de plaats van de niet-geheelde fractuur losraakt, kan botvorming (ectopische ossificatie) in de omgevende weefsels veroorzaken, met potentiële complicaties tot gevolg.
Daardoor mag Osigraft alleen met goed zicht en grote zorgvuldigheid op de plaats van het defect worden aangebracht.
Er moet vooral voor gezorgd worden dat Osigraft niet weglekt als gevolg van drainage, defecte hechting van de omgevende weefsels of onjuiste hemostase (het stoppen van bloedingen).
Antistoffen tegen OP-1-eiwit werden bij 66% van de patiënten in het onderzoek bij niet-helende fracturen in tibiae aangetroffen na toediening van Osigraft.
Analyse van deze antistoffen toonde aan dat 9% ervan een neutraliserend vermogen had.
Er kon in de klinische onderzoeken echter geen verband worden gelegd met de klinische resultaten of de bijwerkingen.
Er dient rekening gehouden te worden met de mogelijkheid van een immuniteitsreactie tegen Osigraft en testen op de aanwezigheid van antistoffen in serum dienen uitgevoerd te worden in gevallen waar een vermoeden bestaat van een immunologische bijwerking, inclusief gevallen waarbij Osigraft ineffectief is.
Herhaaldelijk gebruik van Osigraft kan niet aanbevolen worden.
Onderzoeken met anti-OP-1- antilichamen hebben enige reacitiveit tussen de nauwverwante BMP-eiwitten BMP-5 en BMP-6 aangetoond.
Anti-OP-1-antilichamen beschikken over het vermogen om de in vitro biologisch activiteit van minimum BMP-6 te neutraliseren.
Daarom kan er na het opnieuw toedienen van Osigraft een risico bestaan op vorming van auto-immuniteit ten opzichte van endogene BMP-eiwitten.
Het gebruik van Osigraft in combinatie met een synthetisch botvulmiddel kan leiden tot een risico op toename van plaatselijke ontsteking, infectie en, soms, migratie van de geïmplanteerde materialen en wordt derhalve niet aangeraden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Osigraft mag niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden tenzij de voordelen opwegen tegen de risico’ s voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen hun chirurg te informeren over de mogelijkheid op zwangerschap alvorens ze starten met een behandeling met Osigraft.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen geadviseerd te worden om doeltreffende contraceptie te gebruiken tot ten minste 12 maanden na de behandeling.
Er mag geen borstvoeding gegeven worden tijdens de Osigraft therapie.
Bij dierenproeven werd de uitscheiding van anti-OP-1-antilichamen van de IgG-klasse in melk aangetoond.
Daar humane IgG wordt afgescheiden in humane melk, en de mogelijkheid tot schade aan het kind niet gekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens een therapie met Osigraft.
Als u borstvoeding geeft, dient u Osigraft enkel te gebruiken als de verantwoordelijke arts oordeelt dat de voordelen opwegen tegen de risico’ s.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Niet van toepassing
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Osigraft
19 Gebruik Osigraft niet als u een overgevoelig bent voor collageen.
3.
HOE WORDT OSIGRAFT GEBRUIKT
Voor behandeling is een enkele operatie nodig.
Afhankelijk van de grootte van het defect (leemte in gebroken bot) kan meer dan één eenheid Osigraft van 1 g nodig zijn.
De maximale humane dosis mag niet meer zijn dan 2 flacons (2 g), aangezien de werkzaamheid niet is aangetoond bij niet-geheelde fracturen met defecten waar hogere doses voor nodig zijn.
Osigraft wordt tijdens de operatie door uw arts aangebracht.
Het wordt rechtstreeks op de plaats van het defect (het letsel) aangebracht in contact met het voorbereide botoppervlak.
De omringende zachte weefsels (spieren en huid) worden vervolgens rond het implantaat gesloten.
Wijze van aanbrenging:
U zult tijdens deze ingreep niet bij kennis zijn.
Hier volgen aanwijzingen voor het gebruik van Osigraft door uw arts.
1.
Verwijder op een steriele manier de flacon uit de verpakking.
2.
Licht het afneembaar plastic kapje op en verwijder de sluitrand van de flacon
Hanteer de sluitrand voorzichtig.
De randen ervan zijn scherp en kunnen in handschoenen snijden en ze beschadigen.
3.
Breng uw duim op één lijn met de gleuf in de stop en wrik dan de rand van de stop omhoog.
Haal, zodra het vacuüm is opgeheven, de stop van de flacon, terwijl u de flacon rechtop houdt om verlies van product te voorkomen.
Steek geen naald door de stop.
Als de stop met een naald wordt doorboord, kunnen deeltjes van de stop Osigraft verontreinigen.
4.
Leng Osigraft aan vóór gebruik met 2 tot 3 ml steriele 9 mg/ml-natriumchlorideoplossing voor injectie (0,9% g/v).
Zodra het implantaat is bereid, moet het onmiddellijk worden gebruikt.
Na reconstitutie heeft Osigraft de consistentie van nat zand, zodat het gemakkelijker kan worden geïmplanteerd op plaatsen met een botdefect.
Al het ongebruikte Osigraft dient samen met het chirurgisch afval te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
5.
Verwijder fibreus, necrotisch of sclerotisch weefsel en bereid op gepaste wijze het botoppervlak voor, zodat Osigraft in direct contact is met bloedend en levensvatbaar botweefsel.
6.
Zorg voor voldoende hemostase om te voorkomen dat materiaal uit het operatiegebied wordt verdreven.
Pas vóór het implanteren van Osigraft zo nodig drainage toe.
Voor zover dit praktisch mogelijk is, dienen al de noodzakelijke chirurgische handelingen te zijn voltooid voordat het hulpmiddel wordt geïmplanteerd.
7.
Breng Osigraft aan op het voorbereide botweefsel met een steriel instrument zoals een spatel of curette.
De gebruikte hoeveelheid Osigraft moet ongeveer overeenkomen met de grootte van het botdefect.
8.
Pas geen afzuiging of drainage toe direct op de plaats van implantatie, omdat de deeltjes Osigraft daardoor zouden kunnen worden verwijderd.
Verwijder zo nodig de overtollige vloeistof door afzuiging toe te passen naast de plaats van implantatie of door voorzichtig het operatiegebied met een steriel gaas te drogen.
20 9.
Sluit de weke delen rond het defect dat Osigraft bevat, met hechtmateriaal naar keuze.
Omsluiting is van essentieel belang om ervoor te zorgen dat het implantaat op de plaats van het defect blijft zitten.
10.
Spoel zo nodig het operatiegebied na sluiting van de weke delen rond het defect om implantatiemateriaal te verwijderen dat tijdens het sluiten van de weke delen mogelijk van zijn plaats is geraakt.
11.
Breng op de plaats van implantatie geen drain aan.
Indien een drain nodig is, breng deze dan subcutaan aan.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Osigraft bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Osigraft wordt aangebracht door middel van een chirurgische ingreep.
Bijwerkingen na een dergelijke ingreep die niet specifiek verband houden met het product, kunnen bestaan uit wondinfectie, osteomyelitis (botinfectie), complicaties bij mechanische ondersteuning (zoals de voor stabilisatie gebruikte metalen pen of plaat), bloedingen op de plaats van de wond, het uitblijven van wondgenezing, misselijkheid, koorts en pijn.
De incidentie van deze gebeurtenissen bij klinisch onderzoek was > 10%.
De incidentie van deze bijwerkingen verschilde echter niet vergeleken met patiënten die een autotransplantaat (getransplanteerd bot) in plaats van Osigraft hadden gekregen, behalve in het geval van osteomyelitis (infectie van het bot), waarbij de incidentie van osteomyelitis statistisch hoger was bij de autotransplantaatgroep.
Bij klinisch onderzoek zijn de volgende bijwerkingen in verband met Osigraft beschreven: verkleuring van de plaats van de wond, erytheem (roodheid van de huid), drukgevoeligheid en zwelling boven de plaats waar het geneesmiddel is geïmplanteerd, en heterotope ossificatie / myositis ossificans (botvorming buiten het gebied van de fractuur).
Geen van deze gebeurtenissen is als ernstig geclassificeerd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U OSIGRAFT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij (2°C - 8°C) Bewaar container in de buitenverpakking
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Gebruik Osigraft niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Osigraft
21 De werkzame stof is eptotermin alfa (3,3 mg in 1 g poeder), geproduceerd door recombinante DNA- technologie in Chinese hamster-ovariumcellen (CHO).
Het andere bestanddeel is vacuüm gedroogd bovien collageen (1 g poeder in een flacon).
Hoe ziet Osigraft er uit en wat is de inhoud van de verpakking Osigraft wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder in een amber gekleurde glazen flacon (verpakking bevat 1 flacon) in een blisterverpakking bestaande uit een plastic schaal en een plastic deksel, in een doos.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Howmedica International S. de R.
L.
Division of Stryker Corporation Raheen Business Park Limerick Ierland
Tel +353-61-498200 Fax +353-61-498247
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
22