European Medicines Agency
EMEA/H/C/783
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop?
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Het is beschikbaar in ovaalvormige tabletten (perzikkleurig:
150 mg of 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide; roze:
300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide).
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Coaprovel.
De firma die Coaprovel maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Wanneer wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop voorgeschreven?
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt voorgeschreven aan patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met alleen irbesartan of hydrochlorothiazide. ‘ Essentieel’ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt?
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.
De te gebruiken dosering Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is afhankelijk van de dosis irbesartan of hydrochloorthiazide die de patiënt voorheen innam.
Doses van meer dan 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide eenmaal daags gegeven, worden niet aangeraden.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan worden gecombineerd met andere middelen tegen hoge bloeddruk.
Hoe werkt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop?
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat twee werkzame stoffen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan is een ‘ angiotensine II-receptorantagonist’.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat.
Het veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt.
De combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk.
Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
Hoe is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop onderzocht?
Irbesartan is sinds 1997 een in de Europese Unie goedgekeurd middel onder de namen Karvea en Aprovel.
Het wordt gebruikt met hydrochloorthiazide voor de behandeling van hoge bloeddruk.
De studies waarin Karvea/Aprovel en hydrochlorothiazide gecombineerd, maar in afzonderlijke tabletten gebruikt werden, zijn gebruikt om de toepassing van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop te onderbouwen.
Er zijn eveneens studies uitgevoerd met doses van 300 mg irbesartan in combinatie met 25 mg hydrochloorthiazide.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
Welke voordelen bleek Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tijdens de studies te hebben?
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop was werkzamer dan placebo (schijnbehandeling) en dan hydrochloorthiazide als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk.
Het verhogen van de dosis tot 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide kan een verdere daling van de bloeddruk geven.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en verhoogde concentraties in het bloed van serumureum (een afbraakproduct van proteïne), creatinines (een afbraakproduct van spierweefsel) en creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan, hydrochloorthiazide, sulfonamide of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galblaasproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels.
Voorzorg is geboden bij het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in combinatie met andere middelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van deze geneesmiddelen.
Waarom is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van essentiële hypertensie bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochlorothiazide alleen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Overige informatie over Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop:
De Europese Commissie heeft op 19 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/06/377/001
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/377/002
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/377/003
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/377/004
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56x1
EU/1/06/377/005
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/377/006
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/377/007
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/377/008
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/377/009
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56x1
EU/1/06/377/010
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/377/011
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/377/012
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/377/013
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/377/014
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56x1
EU/1/06/377/015
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/06/377/016
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
150mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/377/017
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/377/018
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
1/2 EU/1/06/377/019
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/377/020
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56x1
EU/1/06/377/021
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/06/377/022
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300mg/12,5mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/377/023
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300 mg/25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/377/024
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300 mg/25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/377/025
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300 mg/25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/377/026
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300 mg/25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56x1
EU/1/06/377/027
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300 mg/25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/06/377/028
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
300 mg/25 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
26,65 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2775.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150/12,5 mg.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven
2 thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Verminderde leverfunctie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie – Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
3 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
4 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
5 Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
6 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000,
7 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep.
Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiënten dan bij placebopatiënten.
De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis.
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiënten met verschillende doses (doseringsbereik:
37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms: gezwollen ledematen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: abnormaal plassen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen:
Vaak: vermoeidheid
Onderzoeken: bij patiënten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken.
Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium
Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden: hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer zelden: hoofdpijn
8 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Zeer zelden: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia
Lever- en galaandoeningen:
Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer zelden: arthralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld.
Irbesartan:
Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: pijn op de borst
Hydrochloorthiazide:
Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid
Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen
Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
9 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zwakheid, spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts
Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van
10 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
11 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd ‘ re-bound’ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ≥ 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ≥ 65 jaar oud waren en slechts 2% ≥ 75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
12 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
13 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Rood en geel ijzeroxide
14 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/001-005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
65,8 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2776.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150/12,5 mg.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven
16 thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Verminderde leverfunctie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie – Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
17 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
18 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
19 Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
20 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000,
21 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep.
Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiënten dan bij placebopatiënten.
De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis.
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiënten met verschillende doses (doseringsbereik:
37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms: gezwollen ledematen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: abnormaal plassen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen:
Vaak: vermoeidheid
Onderzoeken: bij patiënten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken.
Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium
Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden: hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer zelden: hoofdpijn
22 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Zeer zelden: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia
Lever- en galaandoeningen:
Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer zelden: arthralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld.
Irbesartan:
Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: pijn op de borst
Hydrochloorthiazide:
Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid
Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen
Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
23 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zwakheid, spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts
Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van
24 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
25 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd ‘ re-bound’ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ≥ 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ≥ 65 jaar oud waren en slechts 2% ≥ 75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
26 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
27 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Rood en geel ijzeroxide
28 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/006-010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
29 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
38,5 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2875.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven
30 thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Verminderde leverfunctie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
31 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
32 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthropwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
33 Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
34 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000,
35 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep.
Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiënten dan bij placebopatiënten.
De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis.
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiënten met verschillende doses (doseringsbereik:
37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms: gezwollen ledematen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: abnormaal plassen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen:
Vaak: vermoeidheid
Onderzoeken: bij patiënten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken.
Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium
Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden: hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer zelden: hoofdpijn
36 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Zeer zelden: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia
Lever- en galaandoeningen:
Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer zelden: arthralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld.
Irbesartan:
Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: pijn op de borst
Hydrochloorthiazide:
Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid,
Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen
Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
37 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zwakheid, spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts
Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:
C09DA04
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van
38 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
39 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd ‘ re-bound’ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ≥ 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ≥ 65 jaar oud waren en slechts 2% ≥ 75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
40 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
41 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
42 Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/011-016
43 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
44 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
89,5 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Perzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2876.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven
45 thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Verminderde leverfunctie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
46 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
47 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthropwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
48 Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
49 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000,
50 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep.
Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiënten dan bij placebopatiënten.
De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis.
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiënten met verschillende doses (doseringsbereik:
37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms: gezwollen ledematen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: abnormaal plassen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen:
Vaak: vermoeidheid
Onderzoeken: bij patiënten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken.
Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium
Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden: hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer zelden: hoofdpijn
51 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Zeer zelden: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia
Lever- en galaandoeningen:
Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer zelden: arthralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld.
Irbesartan:
Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: pijn op de borst
Hydrochloorthiazide:
Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid,
Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen
Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
52 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zwakheid, spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts
Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:
C09DA04
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van
53 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
54 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd ‘ re-bound’ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ≥ 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ≥ 65 jaar oud waren en slechts 2% ≥ 75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
55 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
56 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
57 Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/017-022
58 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
59 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
Hulpstof:
53,3 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Roze, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Deze vaste dosiscombinatie is bestemd voor patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Dosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.
Indien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg.
Doseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.
Indien nodig kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).
Verminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Bij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven
60 thiazidediuretica.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Verminderde leverfunctie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Thiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).
Oudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet te worden aangepast.
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).
Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.
Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.
Symptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop begonnen wordt.
Nierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.
Hoewel dit voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.
Verminderde nierfunctie en niertransplantatie: als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Aan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ≥ 30 ml/min bedraagt.
Echter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.
Verminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de
61 vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.
Er is geen klinische ervaring met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen.
Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.
Bij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.
Een latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.
Verhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.
Bij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.
Elektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.
Thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.
Voortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.
Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.
De kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.
Daarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, hyperkaliëmie optreden.
Dit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.
Bij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium- bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (zie rubriek 4.5).
Er is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.
Het chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.
Thiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.
Opvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.
Alvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.
Er is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Anti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
62 oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.
Irbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.
Een voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zou kunnen toenemen.
De combinatie van lithium en Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthropwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Geneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.
Dit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).
Daarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.
Bij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).
63 Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
Aanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:
Alcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;
Antidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);
Colestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;
Corticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;
Digitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;
Bloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;
Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;
Anti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.
Verhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Gelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;
Calciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.
Als calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;
64 Andere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.
Anticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.
Thiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.
Thiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Thiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.
Zij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.
Gevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.
Omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.
Vóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.
Lactatie:
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop hierop een invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.
4.8 Bijwerkingen
Het voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000,
65 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Irbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hoge bloeddruk, was de algemene incidentie van bijwerkingen niet verschillend tussen de irbesartan/hydrochloorthiazide en de placebogroep.
Stoppen ten gevolge van enige klinische of laboratorische bijwerking kwam minder vaak voor bij ibesartan/hydrochloorthiazide patiënten dan bij placebopatiënten.
De incidentie van bijwerkingen was niet afhankelijk van het geslacht, de leeftijd, het ras of de dosis.
In placebo gecontroleerde onderzoeken bij 898 hypertensie patiënten met verschillende doses (doseringsbereik:
37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide), zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid Soms: orthostatische duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: syncope, hypotensie, tachycardie, oedemen
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Soms: gezwollen ledematen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: abnormaal plassen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen:
Vaak: vermoeidheid
Onderzoeken: bij patiënten, die werden behandeld met irbesartan/hydrochloorthiazide, kwamen veranderingen voor in parameters van laboratorium onderzoeken.
Deze veranderingen waren zelden klinisch significant Vaak: verhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase Soms: verlagingen van serumkalium en -natrium
Sinds de introductie van irbesartan/hydrochloorthiazide op de markt zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden: hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer zelden: hoofdpijn
66 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Zeer zelden: tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer zelden: dyspepsie, dysgeusia
Lever- en galaandoeningen:
Zeer zelden: hepatitis, abnormale leverfunctie
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer zelden: arthralgie, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer zelden: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Additionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bijwerkingen hierboven voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van beide bestanddelen zijn gemeld.
Irbesartan:
Bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van alleen irbesartan zijn:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Soms: pijn op de borst
Hydrochloorthiazide:
Bijwerkingen (ongeacht de relatie tot het geneesmiddel) die gemeld zijn bij het gebruik van alleen hydrochloorthiazide zijn:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie
Psychische stoornissen: depressie, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid,
Oogaandoeningen: tijdelijk wazig zien, xanthopsia
Hartaandoeningen: hart- ritmestoornissen
Bloedvataandoeningen: orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust
67 Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zwakheid, spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen: koorts
Onderzoeken: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4.), hyperurikemie, glucosurie, hyperglycemie, toenames in cholesterol en triglyceriden
De dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Hierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.
Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.
Geactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.
Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.
Overdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.
De meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.
Hypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.
Irbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.
De mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:
C09DA04
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van een angiotensine-2- receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.
De combinatie van
68 deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.
Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.
Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.
Het diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.
Het verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.
Waarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.
Bij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.
Over het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.
De toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.
De combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.
Beperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.
Bij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).
Bij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.
Maximale effecten traden na 3-6 uur op.
Tijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.
Tijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 100%.
Bij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot- piek effecten voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg 68% en voor Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg 76%.
Deze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.
Bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.
Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.
69 Tijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.
Hoewel dit niet specifiek onderzocht is met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, werd ‘ re-bound’ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.
Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.
Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.
De werkzaamheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Zoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.
Bij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.
De effectiviteit en veiligheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ≥ 110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.
697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.
Vervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.
Het onderzoek omvatte 58% mannen.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ≥ 65 jaar oud waren en slechts 2% ≥ 75 jaar oud.
Twaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).
Het primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.
Zevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).
Bij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).
Incidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.
Gedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.
0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.
Irbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.
Na orale toediening van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.
Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.
De plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.
De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.
70 Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘ Steady state’ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Vrouwen behoeven geen dosisaanpassing.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Oudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.
Na orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.
Irbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).
Onderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.
Er werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.
De volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.
Deze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.
71 De meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.
Deze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.
Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.
Het effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.
Daarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.
Deze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.
Bij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.
De potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.
Irbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
Hydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Voorverstijfseld zetmeel Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Rood en geel ijzeroxiden
Filmomhulling:
72 Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3350 Rood en zwart ijzeroxide Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/023-028
73 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
19 januari 2007 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
74 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
75 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk
Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk
Chinoin Private Co.
Ltd.
Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz Hongarije
Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ANDERE VOORWAARDEN
De PSUR cyclus van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is vergelijkbaar met het overeenkomstige product, COAPROVEL, tenzij anders gespecificeerd.
Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
76 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
77 A.
ETIKETTERING
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
79 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/001 14 tabletten EU/1/06/377/002 28 tabletten EU/1/06/377/003 56 tabletten EU/1/06/377/004 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/005 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg
80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
82 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/006 14 tabletten EU/1/06/377/007 28 tabletten EU/1/06/377/008 56 tabletten EU/1/06/377/009 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/010 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
85 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/011 14 tabletten EU/1/06/377/012 28 tabletten EU/1/06/377/013 56 tabletten EU/1/06/377/014 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/015 84 tabletten EU/1/06/377/016 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
88 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/017 14 tabletten EU/1/06/377/018 28 tabletten EU/1/06/377/019 56 tabletten EU/1/06/377/020 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/021 84 tabletten EU/1/06/377/022 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg
89 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
90 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
91 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/377/023 14 tabletten EU/1/06/377/024 28 tabletten EU/1/06/377/025 56 tabletten EU/1/06/377/026 56 x 1 tabletten EU/1/06/377/027 84 tabletten EU/1/06/377/028 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg
92 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14-28-56-84-98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
93 B.
BIJSLUITER
94 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed.
95 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop) geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt.
Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
96 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie").
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN
Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De gebruikelijke dosering is één of twee tabletten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wijze van toediening Voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden.
U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen.
Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
97 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen:
Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase.
Soms: afname van serumkalium en afname van natrium.
Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen.
Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten.
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
98 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide.
Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
99 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
100 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
101 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed.
102 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop) geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt.
Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wilt worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
103 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie").
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN
Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De gebruikelijke dosering is één tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wijze van toediening Voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden.
U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen.
Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
104 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen:
Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase.
Soms: afname van serumkalium en afname van natrium.
Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen.
Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten.
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
105 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide.
Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk
106 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
107 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
108 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed
109 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt.
Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
110 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie").
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN
Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De gebruikelijke dosering is één of twee tabletten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wijze van toediening Voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden.
U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen.
Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
111 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen:
Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase.
Soms: afname van serumkalium en afname van natrium.
Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen.
Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten.
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
112 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba.
Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk
113 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
114 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
115 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed
116 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt.
Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
117 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie").
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN
Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De gebruikelijke dosering is één tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wijze van toediening Voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden.
U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen.
Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
118 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen:
Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase.
Soms: afname van serumkalium en afname van natrium.
Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen.
Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten.
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
119 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba.
Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk
120 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
121 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
122 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.
Irbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Hydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.
De twee werkzame bestanddelen in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INNEEMT
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, of voor sulfonamidederivaten; tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumspiegels of lage kaliumspiegels in uw bloed
123 Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop dient niet aan kinderen en adolescenten (< 18 jaar) te worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop als u lijdt aan hevig braken of diarree, als u lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie als u lijdt aan hartproblemen als u lijdt aan leverproblemen als u lijdt aan suikerziekte als u lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook ‘ Zwangerschap en borstvoeding’.
U dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop), geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
Het bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-dopingtest tot een positief resultaat leiden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.
Geneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.
Speciale voorzorgsmaatregelen (b.v. controle van uw bloed) kunnen nodig zijn als u kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of kaliumsparende geneesmiddelen, andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen, sommige laxeermiddelen, middelen tegen jicht, vitamine D supplementen op medisch voorschrift, geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen of tegen suikerziekte (tabletten of insulines) gebruikt.
Ook is het belangrijk voor uw arts om te weten of u ook andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.
Inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met voedsel en drank Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
124 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
Tijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.
Als u hier last van heeft, raadpleeg dan uw arts voordat u dergelijke activiteiten onderneemt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bevat lactosemonohydraat (zie "Aanvullende informatie").
Indien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (b.v. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP INGENOMEN
Volg bij inname van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Gewoonlijk zal Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.
Uw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.
De gebruikelijke dosering is één tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop per dag.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.
Wijze van toediening Voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (b.v. een glas water) doorgeslikt te worden.
U kunt Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop met of zonder voedsel innemen.
Probeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop totdat uw arts u anders adviseert.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt of als een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:
125 Vaak: meer dan 1 op 100, minder dan 1 op 10 patiënten Soms: meer dan 1 op 1.000, minder dan 1 op 100 patiënten
Bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn:
Vaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding).
Soms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).
Daarnaast kan uw arts abnormale veranderingen in de samenstelling van uw bloed vaststellen:
Vaak: toename van ureum in het bloed, toename van creatinine en toename van creatine kinase.
Soms: afname van serumkalium en afname van natrium.
Sinds het op de markt brengen van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop zijn de volgende bijwerkingen soms gemeld: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop en raadpleeg direct uw arts.
Zoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.
Het andere werkzame bestanddeel van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop (hydrochloorthiazide) is in zeldzame gevallen in verband gebracht met andere, ernstigere bijwerkingen die voornamelijk het bloed, de huid of de nieren betreffen.
Hoewel dit tijdens het gebruik van Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet is gezien, kan het optreden van deze bijwerkingen niet worden uitgesloten.
Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE WINTHROP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
126 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop
De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.
Elke filmomhulde tablet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera carnauba.
Hoe ziet Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 stuks in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk
Fabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk
127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
128 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
129