European Medicines Agency
EMEA/H/C/231
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PROCOMVAX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is PROCOMVAX?
PROCOMVAX is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie (poeder dat in een vloeistof of gas zweeft) voor injectie.
Het bevat als werkzame stoffen eiwitten van Haemophilus influenzae type b ('Hib', een bacterie die hersenvliesontsteking kan veroorzaken) en delen van het hepatitis B-virus.
Wanneer wordt PROCOMVAX voorgeschreven?
PROCOMVAX wordt gebruikt om jonge kinderen van 6 weken tot 15 maanden oud te vaccineren tegen ‘ invasieve’ ziekte veroorzaakt door Hib (zoals bacteriële hersenvliesontsteking) en infectie met het hepatitis B-virus.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt PROCOMVAX gebruikt?
Het vaccinatieschema omvat drie doses PROCOMVAX, zo mogelijk op de leeftijd van 2, 4 en 12 tot 15 maanden.
Aan kinderen die bij of kort na de geboorte één dosis van een hepatitis B-vaccin krijgen, kan PROCOMVAX worden toegediend.
Het vaccin mag alleen door middel van een injectie in een spier worden toegediend.
Hoe werkt PROCOMVAX?
PROCOMVAX is een vaccin.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijk afweersysteem van het lichaam) te 'leren' zich tegen ziekten te verdedigen.
PROCOMVAX bevat kleine hoeveelheden: • van een gezuiverd eiwit van Hib, gebonden aan een drager (een gezuiverd eiwit afkomstig van de buitenmembraan van de bacterie Neisseria meningitidis); • oppervlakteantigenen (eiwitten van het oppervlak) van het hepatitis B-virus.
Deze worden vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als ‘ recombinant DNA-technologie’ en wel door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht, die de aanmaak van eiwitten mogelijk maakt.
Wanneer een jong kind het vaccin toegediend krijgt, herkent het afweersysteem de delen van de bacteriën en virussen als 'vreemd' en maakt het antilichamen aan.
Het afweersysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer de persoon langs natuurlijke weg aan het virus wordt 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. blootgesteld.
Dit helpt bescherming te bieden tegen de ziekten die deze bacteriën en virussen veroorzaken.
De werkzame stoffen zijn ‘ geadsorbeerd’, wat wil zeggen dat ze gekoppeld zijn aan aluminiumverbindingen, en het vaccin bevat een ‘ adjuvans’ (een verbinding die aluminium bevat) om een betere respons op te wekken.
PROCOMVAX is een combinatie van bestanddelen die in de Europese Unie (EU) al een aantal jaren verkrijgbaar zijn in andere vaccins.
Hoe is PROCOMVAX onderzocht?
PROCOMVAX is beoordeeld in één hoofdonderzoek met 882 jonge kinderen.
In het onderzoek werden de effecten van PROCOMVAX vergeleken met die van andere vaccins die dezelfde werkzame stoffen bevatten.
In beide groepen werden de kinderen gevaccineerd op de leeftijd van 2, 4 en 12 tot 15 maanden.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was of zich na een en twee maanden na vaccinatie beschermende hoeveelheden antilichamen tegen Hib en hepatitis B-virus hadden gevormd.
De resultaten van verdere onderzoeken werden gebruikt ter ondersteuning van het gebruik van PROCOMVAX, zowel bij jonge kinderen die in het verleden wel tegen hepatitis B waren gevaccineerd als bij kinderen bij wie dat niet was gebeurd.
Welke voordelen bleek PROCOMVAX tijdens de studies te hebben?
In het hoofdonderzoek waren de responsen op zowel PROCOMVAX als de andere vaccins laag wat betreft de hoeveelheid antilichamen tegen Hib.
De firma verstrekte echter aanvullende informatie afkomstig van andere onderzoeken om aan te tonen dat drie doses PROCOMVAX wel een toereikende mate van bescherming boden.
Het hoofdonderzoek liet eveneens zien dat PROCOMVAX een voldoende mate van bescherming bood tegen het hepatitis B-virus.
Deze conclusie werd bevestigd door de door de firma verstrekte resultaten uit zeven aanvullende onderzoeken.
De aanvullende onderzoeken toonden aan dat bescherming tegen hepatitis B met PROCOMVAX toereikend was bij jonge kinderen die in het verleden al dan niet tegen hepatitis B waren gevaccineerd.
Welke risico’ s houdt het gebruik van PROCOMVAX in?
De meest voorkomende bijwerkingen van PROCOMVAX zijn reacties op de injectieplaats, waaronder pijn, gevoeligheid, erytheem (roodheid) en zwelling.
Andere veelvoorkomende bijwerkingen zijn koorts, anorexie (verlies van eetlust), braken, diarree, prikkelbaarheid, slaperigheid, huilen (waaronder op ongewoon hoge toon en langdurig huilen) en otitis media (middenoorinfectie).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van PROCOMVAX.
PROCOMVAX mag niet worden gebruikt bij kinderen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de werkzame stoffen of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Kinderen die tekenen van overgevoeligheid (allergische reactie) vertonen na een injectie, mogen geen verdere injecties met het vaccin krijgen.
PROCOMVAX wordt afgeraden voor zuigelingen jonger dan zes weken, vanwege een risico van een verminderde beschermende reactie op Hib.
Bij jonge kinderen met matige tot ernstige plotselinge koorts moet vaccinatie met PROCOMVAX worden uitgesteld tot ze zijn hersteld.
Zoals geldt bij alle vaccins, is er een risico van apneu (korte onderbrekingen van de ademhaling) als PROCOMVAX wordt toegepast bij zeer vroeggeboren baby's.
Hun ademhaling moet worden gecontroleerd tot drie dagen na de vaccinatie.
Waarom is PROCOMVAX goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van PROCOMVAX groter zijn dan de risico's voor vaccinatie tegen invasieve ziekte veroorzaakt door Hib en tegen infectie veroorzaakt door alle bekende subtypen van het hepatitis B- virus bij jonge kinderen van 6 weken tot 15 maanden.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van PROCOMVAX.
Overige informatie over PROCOMVAX:
De Europese Commissie heeft op 7 mei 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van PROCOMVAX verleend aan de firma Sanofi Pasteur MSD S.N.C.
Deze vergunning werd op 7 mei 2004 verlengd.
2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor PROCOMVAX.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte 1
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/99/104/001
Procomvax
Suspensie voor injectie
Intramusculaire toediening
Injectieflacon (glas)
0,5 ml
1 injectieflacon
1
Polyribosylribitolfosfaat (PRP) van Haemophilus influenzae type b als PRP-OMPC
7,5 µg
Neisseria meningitidis OMPC (buitenmembraaneiwitcomplex van de B11-stam van Neisseria meningitidis subgroep B) Geadsorbeerd hepatitis B oppervlakte-antigeen geproduceerd in recombinante gistcellen (Saccharomyces cerevisiae)
125 µg 5,0 µg
in 0,5 ml
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PROCOMVAX suspensie voor injectie Haemophilus b conjugaat (meningokokkeneiwitconjugaat) en Hepatitis B (Recombinant) vaccin
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Polyribosylribitolfosfaat (PRP) van Haemophilus influenzae type b als PRP-OMPC
7,5 µg
Neisseria meningitidis OMPC (buitenmembraaneiwitcomplex van de B11-stam van Neisseria meningitidis subgroep B)
125 µg
Geadsorbeerd hepatitis B oppervlakteantigeen, geproduceerd in recombinante gistcellen 5,0 µg (Saccharomyces cerevisiae)
in 0,5 ml
Voor hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in injectieflacon.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PROCOMVAX is geïndiceerd voor de vaccinatie tegen de invasieve ziekte, veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b, en tegen infecties door alle bekende subtypes van het hepatitis B-virus bij kinderen van 6 weken tot 15 maanden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering Kinderen, geboren uit HBsAG-negatieve moeders, dienen gevaccineerd te worden met drie doses PROCOMVAX à 0,5 ml, idealiter op een leeftijd van 2, 4 en 12-15 maanden.
Indien het aanbevolen schema niet exact gevolgd kan worden, dient het interval tussen de eerste twee doses ongeveer twee maanden te zijn.
Het interval tussen de tweede en de derde dosis dient zo dicht mogelijk bij acht tot elf maanden te zijn.
De drie doses moeten toegediend worden om het vaccinatieschema te vervolledigen.
Kinderen die één dosis hepatitis B-vaccin bij of kort na de geboorte toegediend krijgen, mogen gevaccineerd worden met PROCOMVAX volgens het schema 2, 4 en 12-15 maanden.
Kinderen die niet volgens het aanbevolen schema gevaccineerd werden Voor kinderen die niet volgens het aanbevolen schema gevaccineerd worden, dient het vaccinatieschema individueel bepaald te worden.
Wijze van toediening VOOR INTRAMUSCULAIRE TOEDIENING.
Niet intraveneus, intradermaal of subcutaan inspuiten.
4.3 Contra-indicaties
2 Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of een van de hulpstoffen.
Personen die na een injectie symptomen krijgen die op overgevoeligheid wijzen, mogen geen verdere injecties met het vaccin krijgen.
Aangezien de mogelijkheid tot immuuntolerantie bestaat (verminderd vermogen om op een volgende blootstelling aan het PRP antigeen te reageren), wordt het aanbevolen PROCOMVAX niet toe te dienen aan kinderen jonger dan zes weken.
Aangeraden wordt om de vaccinatie uit te stellen in geval van een acute ziekte met koorts.
Alle vaccins kunnen worden toegediend aan kinderen met lichte aandoeningen zoals diarree of lichte infecties van de bovenste luchtwegen.Kinderen met een matige of ernstige ziekte met koorts mogen gevaccineerd worden zodra ze van de acute fase van hun ziekte hersteld zijn.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals voor elk vaccin, dienen doeltreffende behandelingsmogelijkheden, adrenaline inbegrepen, voorhanden te zijn voor onmiddellijk gebruik, ingeval zich een anafylactische of anafylactoïde reactie zou voordoen.
PROCOMVAX mag niet met andere vaccins in één spuit gemengd worden.
Aan kinderen, geboren uit HBsAg-positieve moeders, zouden hepatitis B-immuunglobulinen en het hepatitis B-vaccin (recombinant) moeten worden toegediend bij de geboorte en de gehele hepatitis B- vaccinatie dient voltooid te worden.
De daaropvolgende toediening van PROCOMVAX voor de vervollediging van de hepatitis B-vaccinatie bij kinderen die uit HBsAg-positieve moeders geboren zijn en HBIG ontvingen, of bij kinderen, geboren uit moeders met onbekende HBsAg-status, werd niet bestudeerd.
Voor kinderen met bloedingsstoornissen zoals hemofilie of trombocytopenie, dienen speciale voorzorgen genomen te worden tegen het risico van een hematoom na de injectie.
Aangezien PROCOMVAX niet werd bestudeerd bij personen met maligne aandoeningen of met een verminderde immuniteit, is de mate van de immuunrespons bij deze personen niet bekend.
PROCOMVAX biedt geen bescherming tegen andere types van Haemophilus influenzae dan het b- type, noch tegen andere invasieve ziekten (zoals meningitis en sepsis) die door andere micro- organismen veroorzaakt worden.
PROCOMVAX beschermt niet tegen hepatitis, veroorzaakt door andere virussen waarvan bekend is dat ze de lever infecteren.
Wegens de lange incubatietijd van hepatitis B is het mogelijk dat een niet- onderkende infectie ten tijde van de vaccinatie aanwezig is.
Mogelijk voorkomt het vaccin een infectie met hepatitis B bij dergelijke patiënten niet.
Een beschermende antistoffentiter wordt mogelijk niet onmiddellijk na toediening van PROCOMVAX bereikt en mogelijk wordt niet bij alle gevaccineerden een beschermende antistoffentiter bereikt.
Zoals gerapporteerd met Haemophilus b-polysacharidevaccins en een ander geconjugeerd Haemophilus b-vaccin, kan een Haemophilus b-infectie voorkomen in de week volgend op de vaccinatie, en wel vóór het ontstaan van de beschermende effecten van de vaccins.
Wanneer de primaire immunisatieserie aan zeer premature baby’ s (geboren na ≤ 28 weken zwangerschap) wordt toegediend, moet rekening worden gehouden met het potentiële risico op apneu en de noodzaak van het monitoren van de luchtwegen gedurende 48-72 uur, vooral bij kinderen met een voorgeschiedenis van onvolgroeide longen.
Aangezien het voordeel van vaccinatie voor deze groep kinderen groot is, zou de vaccinatie niet moeten worden onthouden of uitgesteld.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
3 Immunogeniteitsresultaten van open studies tonen aan dat PROCOMVAX gelijktijdig mag worden toegediend met DTP (difterie-, tetanus- en volledige cel kinkhoestvaccin), OPV (oraal poliomyelitisvirusvaccin), IPV (geïnactiveerd poliomyelitisvaccin) en Merck MMR (levend verzwakt vaccin tegen mazelen, bof en rubella), waarbij gebruik wordt gemaakt van verschillende injectieplaatsen en injectienaalden voor de injecteerbare vaccins.
Bovendien tonen beperkte immunogeniteitsresultaten van een open, gecontroleerde studie aan dat PROCOMVAX gelijktijdig mag worden toegediend met DTaP (difterie-, tetanus- en acellulair kinkhoestvaccin) waarbij gebruik wordt gemaakt van verschilende injectieplaatsen en injectienaalden voor de injecteerbare vaccins.
De doeltreffendheid van het volledige cel of acellulair kinkhoestvaccin bij gelijktijdige toediening met PROCOMVAX werd niet bewezen in veldstudies.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Niet van toepassing.
Alleen voor pediatrisch gebruik.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
Alleen voor pediatrisch gebruik.
4.8 Bijwerkingen
In klinische studies waarbij 7.350 doses PROCOMVAX werden toegediend aan 2.993 gezonde kinderen van 6 weken tot 15 maanden oud, werd PROCOMVAX over het algemeen goed verdragen.
Van deze kinderen namen er 1.177 deel aan klinische studies, waarbij aan de meesten PROCOMVAX gelijktijdig met andere geregistreerde kindervaccins werd toegediend.
Van hen werden er 1.110 op zowel ernstige als niet-ernstige bijwerkingen gecontroleerd.
De overige 1.816 kinderen waren betrokken bij studies waarin PROCOMVAX gelijktijdig werd toegediend met hetzij een experimenteel geconjugeerd pneumokokkenpolysacharide-eiwitvaccin, hetzij met een experimenteel difterie-tetanus-kinkhoestvaccin en een geïnactiveerd poliovirusvaccin.
Deze kinderen werden gecontroleerd op ernstige bijwerkingen.
Bij 33 van de 2.993 kinderen die PROCOMVAX kregen, deden zich binnen 14 dagen na de vaccinatie ernstige bijwerkingen voor.
Geen van deze ernstige bijwerkingen werd volgens de onderzoeker door dit vaccin veroorzaakt.
In een van deze studies, met name een gerandomiseerde, multicentrische studie, werden 882 kinderen volgens een verhouding van 3:1 verdeeld voor de toediening van hetzij PROCOMVAX, hetzij Merck Haemophilus b geconjugeerd vaccin (meningokokkeneiwitconjugaat) (Merck PRP-OMPC vaccin) en Merck Hepatitis B (Recombinant) vaccin op de leeftijd van 2, 4 en 12-15 maanden.
Tot vijf dagen na elke injectie werden de kinderen dagelijks gecontroleerd op lokale reacties en systemische klachten.
Aan de meeste kinderen werd gelijktijdig met de eerste twee doses van PROCOMVAX of Merck PRP-OMPC vaccin of Merck Hepatitis B (Recombinant) vaccin ook DTP en OPV toegediend.
Bij geen van de drie doses PROCOMVAX deden zich opmerkelijke verschillen in de frequentie van de bijwerkingen voor tussen PROCOMVAX en de monovalente vaccins Merck PRP-OMPC vaccin en Merck Hepatitis B (Recombinant) vaccin.
De frequentie van prikkelbaarheid was echter statistisch significant hoger na de drie injecties van PROCOMVAX bij elkaar genomen en na de eerste injectie van PROCOMVAX, vergeleken met de monovalente vaccins.
De volgende lokale reacties en systemische klachten werden bij 1,0% van de kinderen binnen vijf dagen na de injectie van PROCOMVAX bij 1,0% van de kinderen gerapporteerd: pijn/irritatie, erytheem, zwelling/induratie op de injectieplaats; koorts (> 38,3 ° C, rectaal equivalent); anorexie, braken, diarree; prikkelbaarheid, slaperigheid, huilen, soms met ongewoon hoge toon, langdurig gehuil (> 4 u.) en niet gespecificeerd gehuil; otitis media.
Latere doses gingen niet gepaard met een toename van de frequentie of de ernst van de bijwerkingen.
4 Postmarketing ervaring
PROCOMVAX Overgevoeligheid Zelden: anafylaxie, angio-oedeem, urticaria, erythema multiforme
Zenuwstelsel Convulsies, koortsconvulsies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Apneu bij zeer premature baby’ s (geboren na ≤ 28 weken zwangerschap) (zie rubriek 4.4)
Huid Nodulus op de injectieplaats
Mogelijke bijwerkingen Bovendien werd een verscheidenheid van bijwerkingen gerapporteerd na gebruik in de praktijk van het Merck PRP-OMPC vaccin of Merck Hepatitis B (Recombinant) vaccin bij kinderen tot en met 71 maanden.
Deze bijwerkingen staan hieronder vermeld
Vloeibaar Merck PRP-OMPC vaccin
Bloed- en lymfestelsel Lymfadenopathie
Huid Pijn op de injectieplaats
Merck Hepatitis B (Recombinant) vaccin Vaak voorkomende reacties
Plaatselijke reacties op de injectieplaats: voorbijgaande irritatie, erytheem, verharding
Zelden
- verhoging van de leverenzymen, vermoeidheid, koorts, onbehaaglijk gevoel, griepachtige
symptomen, op bronchospasmen lijkende symptomen, serumziekte, trombocytopenie
- duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie
- misselijkheid, braken, diarree, buikpijn
- artralgie, myalgie
- huiduitslag, pruritus
- hypotensie, syncope
- facialisparalyse (Bell’ s palsy), neuropathie, neuritis (inclusief Guillain-Barré Syndroom,
myelitis, inclusief transverse myelitis), encephalitis, neuritis van de n. opticus.
- lymfadenopathie.
4.9 Overdosering
Over overdosering zijn geen gegevens beschikbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-infectieus, ATC-code:
J07CA.
5 PROCOMVAX is een steriel, bivalent vaccin samengesteld uit de antigeenbestanddelen die gebruikt worden bij de productie van het Merck PRP-OMPC vaccin en het Merck Hepatitis B (Recombinant) vaccin.
Deze werkzame bestanddelen zijn het Haemophilus influenzae type b kapselpolysaccharide (PRP) dat covalent gebonden is aan een eiwitcomplex van de buitenmembraan (OMPC) van Neisseria meningitidis en het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) van recombinante gistculturen.
De beschermende werkzaamheid van de bestanddelen van PROCOMVAX werd vastgesteld in met monovalente vaccins uitgevoerde veldstudies.
Anti-HBs-responsen op PROCOMVAX bij kinderen die nog niet eerder met het hepatitis B-vaccin zijn gevaccineerd
In 4 klinische studies die tussen 1992 en 2000 zijn uitgevoerd, werd PROCOMVAX aan 1.809 kinderen van ongeveer 2 maanden oud toegediend die nog niet eerder een hepatitis B-vaccin toegediend hadden gekregen.
Deze kinderen kregen PROCOMVAX toegediend wanneer ze 2, 4 en 12-15 maanden oud waren.
In deze studies waren van 1.503 kinderen anti-HBs-gegevens beschikbaar na de eerste 2 doses PROCOMVAX en van 1.309 anti-HBs-gegevens na de derde dosis PROCOMVAX.
Na dosis 2 ontwikkelde 77% tot 96% van de kinderen een beschermende anti-HBs-titer (≥ 10 mIE/ml) en de GMT’ s varieerden van 30 mIE/ml tot 190 mIE/ml.
Na dosis 3 ontwikkelde 96% tot 100% van de kinderen een beschermende anti-HBs-titer en de GMT’ s varieerden van 897 mIE/ml tot 4.467 mIE/ml.
Anti-HBs-responsen op PROCOMVAX bij kinderen die eerder met het hepatitis B-vaccin zijn gevaccineerd
In 4 klinische studies die tussen 1992 en 2000 zijn uitgevoerd, werd PROCOMVAX aan 722 kinderen van ongeveer 2 maanden oud toegediend die eerder bij de geboorte een enkelvoudige dosis van het hepatitis B-vaccin toegediend hadden gekregen.
Deze kinderen kregen PROCOMVAX toegediend wanneer ze 2-3, 4-5 en 12-15 maanden oud waren.
In deze studies waren van 618 kinderen anti-HBs-gegevens beschikbaar na de eerste 2 doses PROCOMVAX en van 461 anti-HBs-resultaten na de derde dosis PROCOMVAX.
Na dosis 2 ontwikkelde 93% tot 100% van de kinderen een beschermende anti-HBs-titer (≥ 10 mIE/ml) en de GMT’ s varieerden van 125 mIE/ml tot 417 mIE/ml.
Na dosis 3 ontwikkelde 98% tot 100% van de kinderen een beschermende anti-HBs-titer en de GMT’ s varieerden van 1.509 mIE/ml tot 3.913 mIE/ml.
Momenteel is de duur van het beschermende effect tegen hepatitis B bij gezonde gevaccineerden onbekend en de behoefte aan een routinematige boosterdosis met een vaccin dat hepatitis B bevat is nog niet vastgesteld.
Anti-PRP-responsen op PROCOMVAX bij kinderen
In 6 klinische studies die tussen 1992 en 2000 zijn uitgevoerd, werd PROCOMVAX aan 2.528 kinderen van ongeveer 2 maanden oud toegediend die nog niet eerder een Hib-vaccin toegediend hadden gekregen.
Deze kinderen kregen PROCOMVAX toegediend wanneer ze 2, 4 en 12-15 maanden oud waren.
In deze studies waren van 2.121 kinderen anti-PRP-gegevens beschikbaar na de eerste 2 doses PROCOMVAX en van 1.768 anti-PRP-gegevens na de derde dosis PROCOMVAX.
Na dosis 2 ontwikkelde 95% tot 99% van de kinderen > 0,15 µg/ml anti-PRP, een titer die geassocieerd wordt met een bescherming op korte termijn tegen een invasieve Hib-aandoening, en de GMT’ s varieerden van 2,5 µg/ml tot 4,3 µg/ml.
Na dosis 3 ontwikkelde 92% tot 99% van de kinderen > 1,0 µg/ml anti- PRP, een titer die geassocieerd wordt met een bescherming op lange termijn tegen een invasieve Hib- aandoening, en de GMT’ s varieerden van 7,7 µg/ml tot 14,0 µg/ml.
6 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet van toepassing.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat en natriumboraat in 0,9% natriumchlorideoplossing.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit vaccin niet met andere vaccins of geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C-8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml suspensie in een injectieflacon (type I flintglas).
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Het vaccin dient gebruikt te worden zoals het wordt geleverd; er is geen wedersamenstelling nodig.
Na krachtig schudden is PROCOMVAX een enigszins ondoorzichtige, witte suspensie.
Voor zover de oplossing en de verpakking het toelaten, dienen parenterale geneesmiddelen vóór toediening visueel gecontroleerd te worden op de aanwezigheid van vreemde vaste deeltjes en verkleuring.
Goed schudden alvorens het vaccin op te zuigen en te gebruiken.
Grondig schudden is nodig om het vaccin in suspensie te brengen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD S.N.C.
8, rue Jonas Salk F-69007 LYON
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/104/001
7 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07/05/1999 Datum van de laaste hernieuwing:
02/08/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Voor Haemophilus B conjugaat en hepatitis B oppervlakte-antigeen:
Merck & Co.
Inc.
Sumneytown Pike West Point Pennsylvania 19486 VS
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39, 2031 BN, P.O.
Box 581, 2003 PC Haarlem Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
10 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
11 A.
ETIKETTERING
12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
PROCOMVAX - injectieflacon met één dosis – Doos met 1 flacon
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
PROCOMVAX suspensie voor injectie
Haemophilus b conjugaat (meningokokkeneiwitconjugaat) en Hepatitis B (Recombinant) vaccin.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
7,5 µg PRP van Haemophilus influenzae type b als PRP-OMPC 125 µg Neisseria meningitidis OMPC 5,0 µg hepatitis B-oppervlakteantigeen, geproduceerd in recombinante gistcellen
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulptstoffen: amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat en natriumboraat in 0,9% natriumchlorideoplossing
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Eén enkele dosis van 0,5 ml in een injectieflacon Suspensie voor injectie in injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Goed schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 13 Bewaren in een koelkast bij 2 ° C-8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/104/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
PROCOMVAX Intramusculair gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Goed schudden voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD, UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis = 0,5 ml
SANOFI PASTEUR MSD SNC
15 B.
BIJSLUITER
16 BIJSLUITER
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan uw kind voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PROCOMVAX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PROCOMVAX gebruikt 3.
Hoe wordt PROCOMVAX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PROCOMVAX 6.
Aanvullende informatie
PROCOMVAX suspensie voor injectie in injectieflacon Haemophilus b conjugaat (meningokokkeneiwitconjugaat) en Hepatitis B (Recombinant) vaccin
De werkzame stoffen zijn:
Polyribosylribitolfosfaat (PRP) van Haemophilus influenzae type b als PRP-OMPC
7,5µg
Neisseria meningitidis OMPC (buitenmembraaneiwitcomplex van de B11-stam van Neisseria meningitidis subgroep B)
125µg
Geadsorbeerd hepatitis B oppervlakteantigeen, geproduceerd in recombinante gistcellen (Saccharomyces cerevisiae)
5,0µg
in 0,5 ml
De andere bestanddelen zijn: amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat en natriumboraat in 0,9% natriumchlorideoplossing.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi Pasteur MSD S.N.C., 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nederland
1.
WAT IS PROCOMVAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
PROCOMVAX is een injecteerbaar vaccin in een injectieflacon met één dosis van 0,5 ml.
PROCOMVAX wordt gebruikt om uw kind te helpen beschermen tegen een invasieve ziekte (ontsteking van hersen- en ruggenmergweefsel, infectie van het bloed, etc.), veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b, en tegen infectie van de lever, veroorzaakt door alle bekende subtypes van het hepatitis B-virus.
Dit vaccin kan toegediend worden aan de meeste kinderen van 6 weken tot 15 maanden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PROCOMVAX GEBRUIKT
Gebruik PROCOMVAX niet:
- indien uw kind allergisch is voor een bestanddeel van het vaccin.
- bij kinderen die jonger zijn dan zes weken.
- indien uw kind koorts heeft (de vaccinatie dient te worden uitgesteld).
17
- bij kinderen, geboren uit HbsAG-positieve moeders.
Pas goed op met PROCOMVAX:
- indien uw kind bloedingsstoornissen heeft zoals hemofilie of trombocytopenie, dienen speciale
voorzorgen genomen te worden tegen het risico van een hematoom na de injectie.
- indien u als moeder HBsAg-positief bent (positief voor het oppervlakteantigeen van het
hepatitis B-virus), dan moet uw kind hepatitis B-immuunglobulinen en het hepatitis B-vaccin (recombinant) toegediend krijgen bij de geboorte en de gehele hepatitis B-vaccinatie dient voltooid te worden.
De daaropvolgende toediening van PROCOMVAX voor de vervollediging van de hepatitis B-vaccinatie bij kinderen die uit HBsAg-positieve moeders geboren zijn en HBIG ontvingen, of bij kinderen, geboren uit moeders met onbekende HBsAg-status, werd niet bestudeerd.
- zoals bij andere soortgelijke vaccins, kunnen zich gevallen van Haemophilus b voordoen in de
week na de vaccinatie, dus voordat de beschermende effecten van het vaccin in werking zijn getreden.
- aangezien een hepatitis B-infectie gedurende lange tijd onopgemerkt aanwezig kan zijn, is het
mogelijk dat een persoon deze infectie al heeft opgelopen op het moment waarop de vaccinatie wordt gegeven.
Mogelijk voorkomt het vaccin de hepatitis B niet bij deze kinderen.
Gebruik met andere vaccins
PROCOMVAX kan gelijktijdig worden toegediend met de eerste reeks difterie-, tetanus- en kinkhoestvaccin (DT/Pertussis) en het oraal poliovirusvaccin (OPV).
Wanneer het kind 12 tot 15 maanden oud is, kan PROCOMVAX gelijktijdig worden toegediend met Merck MMR (levend verzwakt vaccin tegen mazelen, bof en rodehond) of OPV of nog met een aanvullende dosis van het difterie-¸ tetanus-, acellulair kinkhoestvaccin (DTaP) op een leeftijd van 15 maanden bij kinderen die de eerste reeks DT/Pertussis-vaccin hebben ontvangen.
PROCOMVAX is aan een beperkt aantal kinderen toegediend in combinatie met de eerste reeks DTaP-vaccin en het verbeterd geïnactiveerd poliomyelitisvirusvaccin (IPV).
Er werden geen ernstige bijwerkingen als gevolg van de vaccinatie waargenomen.
Gegevens over de immuunrespons zijn bevredigend voor PROCOMVAX, maar zijn nog niet beschikbaar voor DTaP.
3.
HOE WORDT PROCOMVAX GEBRUIKT
Kinderen, geboren uit HBsAG-negatieve moeders, dienen gevaccineerd te worden met drie doses PROCOMVAX à 0,5 ml, idealiter op 2, 4 en 12-15 maanden.
Indien het aanbevolen schema niet juist gevolgd kan worden, dient het interval tussen de eerste twee doses ongeveer twee maanden te zijn.
Het interval tussen de tweede en de derde dosis dient zo dicht mogelijk bij acht tot elf maanden te zijn.
De drie doses moeten toegediend worden om het vaccinatieschema te vervolledigen.
Kinderen die één dosis hepatitis B-vaccin bij of kort na de geboorte toegediend krijgen, mogen gevaccineerd worden met PROCOMVAX volgens het schema 2, 4 en 12-15 maanden.
Kinderen die niet volgens het aanbevolen schema gevaccineerd werden Voor kinderen die niet volgens het aanbevolen schema gevaccineerd worden, dient het vaccinatieschema individueel bepaald te worden.
PROCOMVAX dient in de dijbeenspier te worden ingespoten.
Niet intraveneus, intradermaal of subcutaan inspuiten.
Wat moet ik doen als mijn kind een dosis overslaat?
Uw arts beslist wanneer de overgeslagen dosis alsnog wordt toegediend.
18 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PROCOMVAX bijwerkingen hebben.
Over het algemeen werd PROCOMVAX goed verdragen in de klinische studies.
Bijwerkingen zijn onder andere reacties op de plek waar de injectie is toegediend, zoals pijn, gevoeligheid, roodheid en zwelling.
Andere bijwerkingen zijn prikkelbaarheid, slaperigheid, koorts, diarree, braken, slechte eetlust, middenoorontsteking en huilen met een ongewoon hoge toon.
Andere bijwerkingen die zelden voorkomen en die ernstig kunnen zijn, omvatten stuipen, koortsstuipen, allergische reacties, allergische zwelling (angio-oedeem), bepaalde, ernstige vormen van huiduitslag en een knobbeltje op de injectieplaats.
Waarschuw uw arts meteen indien deze of andere ongebruikelijke symptomen zich voordoen.
Als het probleem aanhoudt of erger wordt, roep dan medische hulp in.
Daarnaast dient u uw arts op de hoogte te stellen van eventuele symptomen bij uw kind die wijzen op een allergische reactie na de toediening van een dosis uit de vaccinatiereeks.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE BEWAART U PROCOMVAX
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Bewaren in een koelkast bij 2 C-8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Niet gebruiken na de uiterste op het etiket vermelde gebruiksdatum.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de plaatselijke vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien SANOFI PASTEUR MSD Tél/Tel: +32.2.726.95.84
Luxembourg/Luxemburg SANOFI PASTEUR MSD Tél: +32.2.726.95.84
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ ÑÐµÐ». + 359 2 819 3740
Magyarország MSD Magyarország Kft Tel.: + 36.1.888.5300
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel.: +420-233 010 111
Malta MSD Interpharma Tel: + 33.1.3082.1000
Danmark SANOFI PASTEUR MSD Tlf: +45.45.26.77.00
Nederland SANOFI PASTEUR MSD Tel: +31 23 567 9600
Deutschland SANOFI PASTEUR MSD GmbH Tel: +49.6224.5940
Norge SANOFI PASTEUR MSD Tlf: +47 67505020
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372.613.9750
Österreich SANOFI PASTEUR MSD GmbH Tel: +43.1.86.67.02.22.02
19 Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ. +30.210.8009111
Polska MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48.22.549.51.00
España SANOFI PASTEUR MSD S.A.
Tel: +349.1.371.78.00
Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 45 50
France SANOFI PASTEUR MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
Ireland SANOFI PASTEUR MSD Ltd Tel: +3531.468.5600
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
Ísland SANOFI PASTEUR MSD Sími: +32.2.726.95.84
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421.2.58282010
Italia SANOFI PASTEUR MSD Spa Tel: +39.06.664.092.11
Suomi/Finland SANOFI PASTEUR MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
Sverige SANOFI PASTEUR MSD Tel: +46.8.564.888.60
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371.
736.4224
United Kingdom SANOFI PASTEUR MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370.5.2780.247
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
20
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN PROCOMVAX OPGESTELD DOOR HET EMEA
INLEIDING
De goedgekeurde indicatie van Procomvax betreft vaccinatie tegen invasieve ziekte veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b en tegen infecties ten gevolge van alle bekende subtypes van het hepatitis B-virus, bij jonge kinderen van 6 weken tot 15 maanden oud.
De werkzame bestanddelen van Procomvax bestaan uit gezuiverd polyribosylribitolfosfaat (PRP) van Haemophilus influenzae, dat chemisch gebonden is aan een eiwitcomplex van de buitenmembraan (Outer Membrane Protein Complex-OMPC) van Neisseria meningitidis en het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) van het hepatitis B-virus, geproduceerd in recombinante gistcellen.
Deze niet-infectieuze stoffen beschermen jonge kinderen tegen invasieve ziekte veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b (infectie van hersen- en ruggemergweefsels, infecties van het bloed, enz.) en tegen infecties ten gevolge van alle bekende subtypes van het hepatitis B-virus, door een immunorespons (immunogene werking) tegen deze infecties te stimuleren.
Op 26 mei 2005 besloot het CHMP dat het nodig was om een ad-hocwerkgroep bijeen te roepen om te bestuderen welke bescherming recombinante hepatitis B-vaccins bieden tegen hepatitis op korte en lange termijn.
Het CHMP uitte zijn bezorgdheid over aanwijzingen van onvoorspelbare schommelingen in de respons van antilichamen tegen hepatitis B na vaccinatie met Hexavac.
Deze schommelingen lijken verband te houden met variaties in het productieproces van de recombinante HepB-vaccincomponent, die momenteel nog niet kunnen worden beheerst.
Er waren bedenkingen over de lage immunogeniteit van de HepB-component van Hexavac en de mogelijke gevolgen voor de langetermijnbescherming tegen infectie met hepatitis B en de werkzaamheid van de booster na primaire vaccinatie met dit vaccin.
Na de schorsing van de vergunning voor het in de handel brengen van Hexavac wegens de verlaagde immunogeniteit van de HepB-component in het vaccin werd Sanofi Pasteur MSD, de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in september 2005 verzocht nadere informatie en uitleg te geven over het immunologisch geheugen en de bescherming tegen HepB-infectie van HBVAXPRO en PROCOMVAX op de lange termijn, en tevens aan te geven wanneer nadere gegevens beschikbaar zullen komen.
In zijn plenaire bijeenkomst van januari 2006 onderstreepte het CHMP zijn bezorgdheid over de afnemende immunogeniteit van de recombinant HepB-component in HBVAXPRO en PROCOMVAX.
Het CHMP besprak het huidige gebrek aan kennis over de klinische betekenis van de bevindingen en het immunologisch geheugen in het algemeen en kwam tot de conclusie dat deze vraagstukken zorgvuldig bestudeerd moesten worden voordat een besluit zou worden genomen over maatregelen op het gebied van regelgeving.
Het CHMP merkte ook op dat de laatste studie die was verricht onder kinderen jonger dan een jaar in 2001 was afgerond.
Als gevolg hiervan is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de tot dusver verzamelde gegevens, omdat deze gegevens betrekking hebben op het gebruik van de pediatrische dosis (5 µg) van het vóór 2001 geproduceerde HepB-vaccin.
Er zijn aanwijzingen dat het HepB-vaccin dat momenteel wordt geproduceerd minder immunogeen is dan het vaccin uit de jaren negentig van de vorige eeuw.
De reden voor het afnemen van de immunogeniteit in de loop der jaren is vooralsnog niet bekend.
Besloten werd dat een beslissing zal worden genomen op basis van de antwoorden op vragen over de kwaliteit en klinische complicaties.
De klinische problemen zijn met de vergunninghouder besproken tijdens de bijeenkomst van de Werkgroep Vaccins (VWP) in februari 2006, terwijl de kwaliteitsproblemen zijn behandeld tijdens de bijeenkomst, eveneens in februari 2006, van de Werkgroep Biotechnologie (BWP).
Op 13 februari 2006 zette de Europese Commissie de procedure op grond van artikel 20 van Verordening (EG) nr.
726/2004 in gang, nadat het CHMP zijn bezorgdheid kenbaar had gemaakt over
1 de lage immunogeniteit van de HepB-component van PROCOMVAX.
Het CHMP werd verzocht advies uit te brengen over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen van PROCOMVAX moest worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of ingetrokken in het kader van een procedure op grond van artikel 20 van Verordening (EG) nr.
726/2004.
BESPREKING
Wat de kwaliteit betreft, zijn er geen technische of analytische instrumenten of dierproeven waarmee de immunogeniteit van recombinant hepatitis B-componenten bij de mens kunnen worden voorspeld.
Analytische instrumenten kunnen worden gehanteerd als consistentiecriteria, maar niet als correlaten van de veiligheid en werkzaamheid (immunogeniteit) van partijen van het hepatitis B-vaccin dat door Sanofi Pasteur MSD wordt geproduceerd.
Aangezien er geen geschikte in-vitrotest of in-vivotest is waarmee een aanvaardbare immunogeniteit bij de mens kan worden voorspeld, is het in dit stadium van belang op te merken dat, naar het zich laat aanzien, aanvaardbare en onaanvaardbare partijen hepatitis B-vaccins van elkaar kunnen worden onderscheiden met behulp van het door de vergunninghouder voorgestelde C3H-muismodel.
Niettemin zal het nieuwe, voorgestelde model pas voorspellende waarde hebben als volledig is gevalideerd en bewezen dat met dit model onderscheid kan worden gemaakt tussen partijen van PROCOMVAX die tijdens klinische proeven een hoge, respectievelijk lage immunorespons te zien hebben gegeven.
Hoewel de onderliggende oorzaak van de verminderde immunogeniteit tijdens de afgelopen vijf jaar nog steeds niet is vastgesteld, zijn er concrete aanwijzingen dat het productieproces nu kennelijk beter gecontroleerd wordt.
De vergunninghouder heeft het productieproces verbeterd om de immunogeniteit te verhogen.
De tussentijdse resultaten van een klinische proef met recombinant hepatitis B-vaccin dat volgens het verbeterde proces vervaardigd is, bevestigen dat de immunogeniteit van het huidige PROCOMVAX-vaccin weer op het oude niveau is, en wijzen op een consistente trend in de richting van hogere geometrische gemiddelde titers (GMT’ s) met PROCOMVAX, gemaakt volgens de aangepaste procedure.
De gegevens die door het CHMP zijn beoordeeld, waren onder meer afkomstig van zeven studies met HBVAXPRO en PROCOMVAX, waarvan er een nog loopt.
Deze studies werden verricht in verschillende risicogroepen en leeftijdscategorieën, d.w.z. kinderen die geboren zijn uit hepatitis B- positieve moeders, zuigelingen, gezonde jongvolwassenen en gezonde proefpersonen in de leeftijd van 16 tot en met 35 jaar.
In de studies met HBVAXPRO en PROCOMVAX die tot op heden zijn uitgevoerd door de vergunninghouder, zijn bij de overgrote meerderheid van de gevaccineerden seroprotectieve niveaus behaald.
Er is geen bewijs dat het beschermingsniveau is aangetast, noch op de korte, noch op de lange termijn.
In bepaalde studies die in de afgelopen vijf jaar zijn verricht waren de GMT’ s van de hepatitis B-vaccins weliswaar lager dan de antilichaamrespons die in de vroege jaren negentig van de vorige eeuw werd waargenomen, maar de klinische gegevens die door de sponsor zijn geproduceerd in de bovengenoemde studies toonden consistente, hoge seroprotectieve niveaus van anti-HBs-titers aan, wat geldt als correlaat van werkzaamheid.
Daar komt bij dat een beoordeling van de klinische prestatie, gemeten naar de bescherming tegen ziekte zoals waargenomen in studie V121-018 de conclusie ondersteunt dat de hepatitis B-vaccins doeltreffend blijven in termen van vermindering van hepatitis B-infectie en de ernstige complicaties ervan.
De populatie die het meest kwetsbaar zou zijn voor een eventueel onvoldoende immunogeniteit van het vaccin wordt gevormd door de groep zuigelingen die geboren zijn uit hepatitis B-positieve moeders, vanwege het relatief hoge besmettingsrisico waaraan zij blootstaan.
Aangezien er tot op heden geen doorbraakgevallen zijn gemeld van hepatitis B na vaccinatie met PROCOMVAX, gelet op het feit dat de EU een gebied met een lage endemische besmetting is, heeft het CHMP geen onmiddellijk veiligheidssignaal kunnen vaststellen.
De meest recente gegevens over de immunogeniteit zijn afkomstig van de tussentijdse analyse van studie V232-054.
Dit is de derde studie die de afgelopen jaren is verricht om het onderhavige middel (gemaakt in de BTMC-productiefaciliteit) te onderzoeken onder jongvolwassenen bij wie hetzelfde
2 doseringsschema werd toegepast (de andere twee studies zijn V501-011 en V232-052).
De resultaten van deze drie studies met vaccin dat in de genoemde productiefaciliteit is gemaakt, bevestigen dat sprake is van een betrouwbare, reproduceerbare prestatie op basis van deze recente historische gegevens.
Daarnaast moet het op grond van deze resultaten mogelijk zijn de prestatie zoals die in andere populaties kan worden verwacht, te voorspellen.
Het is in het verleden nog nooit voorgekomen dat een product dat goede prestaties leverde bij adolescenten en jongvolwassenen, dit niet ook deed bij zuigelingen.
De resultaten van deze studie wijzen er dan ook op dat het middel dat momenteel verkrijgbaar is het verwachte niveau van beschermende antilichamen realiseert bij alle populaties waarvoor het geïndiceerd is.
Het aanvaardbare prestatieniveau van deze vaccins wordt niet alleen bevestigd door de gegevens over de immunogeniteit die in de afgelopen vijf jaar zijn gegenereerd in klinische studies met HBVAXPRO en PROCOMVAX, maar ook door de resultaten van surveillance-studies met hepatitis B-gevallen in de Verenigde Staten en Nieuw-Zeeland en door een analyse van de trend die zich aftekent in de meldingen van verminderde werkzaamheid van het vaccin in de veiligheidsdatabase van de vergunninghouder.
Het CHMP heeft de vergunninghouder verzocht studies uit te voeren met betrekking tot pasgeborenen, zuigelingen, oudere volwassenen, nierdialysepatiënten, dosering en boostervaccinatie met enerzijds vaccin dat volgens de huidige formulering is gemaakt en anderzijds vaccin dat volgens de verbeterde procedure vervaardigd is, met het doel stringenter te waarborgen dat het vaccin een voldoende niveau van bescherming tegen hepatitis B biedt op de lange termijn.
Aangezien er geen analytische instrumenten zijn waarmee de immunogeniteit bij de mens kan worden voorspeld, is overwogen partijen recombinant HepB-vaccin regelmatig in klinische studies te laten testen, om zo een constante, hoge immunogeniteit te waarborgen van met name PROCOMVAX dat volgens de nieuwe, aangepaste/verbeterde procedure wordt vervaardigd.
Het CHMP heeft met de vergunninghouder afgesproken dat, als er over vier jaar geen klinische onderzoeken lopen naar de immunogeniteit met het hepatitis B-antigeen van de vergunninghouder, deze daarna minstens eenmaal per vier jaar de immunogeniteit van het vaccin zal onderzoeken om te bevestigen dat de gegevens over de werking van het product nog up-to-date zijn en dat de klinische prestatie van het vaccin aan de verwachtingen voldoet.
Het CHMP en de vergunninghouder bereikten overeenstemming over aangepaste productinformatie voor alle verpakkingen van PROCOMVAX, waarin de tijdens de procedure gedane aanbevelingen en suggesties zijn verwerkt.
In de herziene samenvattingen van de productkenmerken (SPC's) en bijsluiters wordt geactualiseerde informatie gegeven over het optimale gebruik van het product op basis van de meest recente klinische gegevens.
Met deze wijzigingen wordt in principe tegemoet gekomen aan de zorgen die het CHMP en zijn werkgroepen hebben geuit.
In afwachting van de uitkomsten van deze studies zegde de vergunninghouder toe rubriek 5.1 van de samenvatting van de productkenmerken te wijzigen en te actualiseren, in die zin dat de jongste resultaten van klinische studies inzake anti-HB-responsen bij eerder met het hepatitis B-vaccin ingeënte en niet-ingeënte personen en inzake anti-PRP-responsen, hierin worden opgenomen.
CONCLUSIE
Het CHMP heeft alle technische en analytische gegevens die beschikbaar zijn voor PROCOMVAX uitgebreid geëvalueerd.
Het CHMP heeft ook rekening gehouden met de toezeggingen die de vergunninghouder heeft gedaan in antwoord op de verzoeken van het CHMP om de prestatie van PROCOMVAX van nu af aan zeer nauwlettend te controleren in het kader van een breed scala aan geschikte klinische studies waarin alle leeftijds- en risicocategorieën zijn opgenomen.
Het CHMP is tot de conclusie gekomen dat het gebruik van dit vaccin geen onmiddellijk risico oplevert voor ongeacht welke van de doelgroepen waarvoor het vaccin is geïndiceerd.
Eventueel resterende risico’ s zullen tot een aanvaardbaar niveau worden teruggebracht door de fundamenteel herziene SPC.
3 Er zal informatie worden verstrekt aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg waarmee een correct gebruik van het vaccin in de diverse leeftijds- en risicocategorieën zal worden gewaarborgd.
Het CHMP heeft de nieuwe productinformatie goedgekeurd en erin toegestemd de procedure op grond van artikel 20 zonder verdere maatregelen op wetgevingsgebied af te sluiten.
Na alle aan de orde gestelde punten in aanmerking te hebben genomen, met inbegrip van de tijdschema’ s voor het grondig onderzoeken van alle problemen in verband met de lage HepB- immunogeniteit na vaccinatie met PROCOMVAX, en naar aanleiding van de beoordeling van de door de vergunninghouder verstrekte gegevens, is het CHMP tot de conclusie gekomen dat de vergunning voor het in de handel brengen van PROCOMVAX dient te worden gewijzigd in overeenstemming met artikel 5, lid 1, van Verordening (EG) nr.
726/2004.
4 REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN PROCOMVAX
OVERWEGENDE DAT,
het CHMP om de volgende redenen van oordeel is dat de productinformatie voor PROCOMVAX gewijzigd dient te worden om een veilig en effectief klinisch gebruik van PROCOMVAX te handhaven:
• Op grond van de op dit moment beschikbare gegevens over lage immunogeniteit, heeft het CHMP geconstateerd dat er nadere studies moeten worden uitgevoerd om in de toekomst te garanderen dat het huidige vaccin bescherming op de lange termijn tegen hepatitis B biedt.
• Het CHMP heeft vastgesteld dat de verminderde immunogeniteit van de HepB-component die door de vergunninghouder in de handel wordt gebracht, lijkt te kunnen worden toegeschreven aan variabiliteit in het productieproces voor deze component en dat de vergunninghouder na uitvoerige evaluatie van het productieproces het huidige proces voor toevoeging van adjuvantia heeft aangewezen als mogelijke oorzaak voor de verminderde immunogeniteit van de HepB- vaccincomponent.
• Het gebruik van dit vaccin levert geen onmiddellijk risico op voor ongeacht welke van de doelgroepen waarvoor het vaccin is geïndiceerd.
Eventueel resterende risico’ s zullen tot een aanvaardbaar niveau worden teruggebracht door de fundamenteel herziene SPC.
• Het CHMP is van mening dat nog steeds sprake is van een gunstige baten/risicoverhouding van PROCOMVAX wat betreft de bescherming tegen hepatitis B-virusinfecties die worden veroorzaakt door alle bekende subtypen in alle leeftijdscategorieën waarvan aangenomen wordt dat ze risico lopen op blootstelling aan het hepatitis B-virus.
heeft het CHMP aanbevolen de vergunningen voor het in de handel brengen van PROCOMVAX te wijzigen in overeenstemming met artikel 5, lid 2, van Verordening (EG) nr.
726/2004.
5