European Medicines Agency
EMEA/H/C/637
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CUBICIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Cubicin?
Cubicin is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof daptomycine.
Wanneer wordt Cubicin voorgeschreven?
Cubicin wordt voorgeschreven aan volwassenen met de volgende bacteriële infecties: • gecompliceerde huidinfecties of infecties van de weke weefsels onder de huid, • rechtszijdige infectieuze endocarditis (infectie van de bekleding van de kleppen aan de rechterkant van het hart) veroorzaakt door de bacterie Staphylococcus aureus.
Het besluit dit soort infectie met Cubicin te behandelen dient gebaseerd te worden op de waarschijnlijkheid dat het geneesmiddel werkt tegen de infectie en op advies van een deskundige, • bacteriëmie (infectie van het bloed) veroorzaakt door Staphylococcus aureus, die verband houdt met een van de twee hierboven genoemde infecties.
Voorschrijvend geneesheren dienen de officiële richtsnoeren over het gebruik van antibacteriële middelen te raadplegen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Cubicin gebruikt?
Van Cubicin-poeder wordt een oplossing gemaakt die door een dokter of een verpleegster wordt toegediend via een infuus over een tijdsspanne van 30 minuten.
Voor huidinfecties en infecties van weke weefsels zonder bacteriëmie bedraagt de aanbevolen dosis 4 mg/kg lichaamsgewicht per etmaal gedurende 7 tot 14 dagen of totdat de infectie verdwenen is.
Voor endocarditis en voor huidinfecties en infecties van weke weefsels met bacteriëmie bedraagt de aanbevolen dosis 6 mg/kg lichaamsgewicht per etmaal.
De behandelingsduur hangt af van het risico op complicaties en van officiële aanbevelingen.
Een lagere dosis Cubicin mag alleen worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen indien het voordeel van de behandeling groter is dan het mogelijk risico.
Afhankelijk van het behandelde type infectie en van het feit of een patiënt al dan niet meer dan één infectie heeft, kunnen tijdens de behandeling met Cubicin andere antibiotica worden toegediend.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Cubicin?
De werkzame stof in Cubicin, daptomycine, is een antibioticum.
Deze kan de groei van bepaalde types bacteriën stoppen door binding aan het membraan rond elke bacteriecel en door de essentiële functies die de cel in leven houden in de war te sturen.
Zie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor de volledige lijst van bacteriën waartegen Cubicin werkzaam is.
Hoe is Cubicin onderzocht?
Cubicin werd onderzocht in twee grote studies bij 1 118 patiënten met gecompliceerde huidinfecties en infecties van de weke weefsels (voornamelijk wondinfecties en grote abcessen) en in een studie met 246 patiënten met bacteriëmie veroorzaakt door Staphylococcus aureus, waaronder 35 patiënten met rechtszijdige infectieuze endocarditis.
Cubicin werd in alle drie studies vergeleken met standaardbehandelingen met andere antibiotica die voor dergelijke infecties worden gebruikt (vancomycine of één van de penicillines, zoals oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline en nafcilline).
Tijdens de tests werd er gekeken naar genezing en klinische verbetering van de infecties binnen 7 tot 12 dagen in de studies naar de huidinfecties en infecties van de weke weefsels, en in de studie naar bacteriëmie, na een tijdsduur vastgesteld aan de hand van de diagnoses van iedere patiënt en de gevoeligheid van de bacterie die de infectie veroorzaakt voor de gebruikte medicijnen.
Welke voordelen bleek Cubicin tijdens de studies te hebben?
Cubicin was even doeltreffend als de standaardbehandelingen.
In de studie naar de huidinfecties en de infecties van de weke weefsels bedroegen de klinische slaagpercentages binnen 7 tot 12 dagen na de laatse injectie met Cubicin 67% in de ene studie en 85% in de andere.
Deze cijfers geven de verschillen tussen de twee studies weer op het gebied van types van patiënten en infecties die in elke studie behandeld werden.
Voor de behandeling van bacteriëmie bij patiënten met rechtszijdige infectieuze endocarditis werden 8 (42%) van de 19 patiënten aan wie Cubicin werd toegediend succesvol behandeld, in vergelijking met 7 (44%) van de 16 die een standaardbehandeling ondergingen.
Er was echter onvoldoende bewijs voor het gebruik van Cubicin voor de behandeling van bacteriëmie bij patiënten die geen rechtszijdige infectieuze endocarditis hadden of gecompliceerde huidinfecties of infecties van de weke weefsels.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Cubicin in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn schimmelinfecties (schimmels en gisten), hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, reacties op de plaats van het infuus, abnormale levertests en verhoogde niveaus in het bloed van het enzym CPK, dat toeneemt wanneer spieren beschadigd zijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cubicin.
Cubicin mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor daptomycine of het andere bestanddeel (natriumhydroxide).
Men moet voorzichtig zijn wanneer het middel wordt toegediend aan patiënten met nierproblemen.
In dat geval kan het nodig zijn de dosis te verlagen.
Ook moet het CPK-niveau van alle patiënten op regelmatige tijdstippen worden gemeten, vooral wanneer zij risicofactoren voor spierbeschadiging vertonen.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van contra- indicaties.
Waarom is Cubicin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Cubicin groter waren dan de risico’ s voor de behandeling van gecompliceerde huidinfecties en de infecties van weke weefsels en rechtszijdige infectieuze endocarditis, en voor bacteriëmie door Staphylococcus aureus in verband met een van deze infecties.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cubicin.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Cubicin te waarborgen?
Het bedrijf dat Cubicin fabriceert zal verdere studies uitvoeren naar Cubicin om te onderzoeken of het middel een effect heeft op de spieren en de veiligheid en doeltreffendheid van Cubicin te onderzoeken bij patiënten met nieraandoeningen en bij ouderen.
Overige informatie over Cubicin:
©EMEA 2007
2/3
De Europese Commissie heeft op 23 januari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cubicin verleend aan Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Cubicin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/05/328/001
CUBICIN
350 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon
10 ml (50 mg/ml) *
1 injectieflacon
EU/1/05/328/002
CUBICIN
500 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon
10 ml (50 mg/ml) * *
1 injectieflacon
* Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie * * Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.
Eén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Een fletsgeel tot lichtbruin lyofilisaat.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI).
- Rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE), veroorzaakt door Staphylococcus aureus.
Het
strekt tot aanbeveling om bij de beslissing tot gebruik van daptomycine rekening te houden met de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en deze beslissing te laten berusten op het advies van een expert.
Zie rubrieken 4.4 en 5.1.
- Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer deze geassocieerd is met RIE of met cSSTI.
Daptomycine is alleen werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1).
Bij gemengde infecties waar het vermoeden bestaat van Gram-negatieve en/of bepaalde types anaërobe bacteriën, dient Cubicin gelijktijdig te worden toegediend met geschikte antibacteriële middelen.
De officiële aanwijzingen m.b.t. het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
- cSSTI zonder gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:
De aanbevolen dosis is 4 mg/kg
éénmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).
- cSSTI met gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:
De aanbevolen dosis is 6 mg/kg
éénmaal per 24 uur toegediend.
Zie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De therapieduur kan langer zijn dan 14 dagen op geleide van het waargenomen risico op complicaties bij de individuele patiënt.
- Bekende of vermoedelijke rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door
Staphylococcus aureus:
De aanbevolen dosis is 6 mg/kg, éénmaal per 24 uur toegediend.
Zie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De therapieduur moet in overeenstemming zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.
2 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Als gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.
De respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie volgens indicatie en creatinineklaring
Indicatie
voor gebruik (1)
Creatinineklaring (1)
Dosisaanbeveling (1)
Toelichting
cSSTI zonder S. aureus bacteriëmie
≥ 30 ml/min
4 mg/kg eenmaal daags
Zie rubriek 5.1
< 30 ml/min
4 mg/kg iedere 48 uur
(1, 2)
RIE of cSSTI
geassocieerd met S. aureus bacteriëmie
≥ 50 ml/min
6 mg/kg eenmaal daags
(3)
(1) De veiligheid en werkzaamheid van een aanpassing van het doseringsinterval zijn niet klinisch beoordeeld en de aanbeveling is gebaseerd op farmacokinetische modelgegevens (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
(2) Dezelfde dosisaanpassingen, die eveneens enkel gebaseerd zijn op modelgegevens, zijn aanbevolen voor patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) krijgen.
Wanneer mogelijk moet Cubicin worden toegediend na het beëindigen van de dialyse op de dagen van dialyse (zie rubriek 5.2).
(3) Er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanbeveling te staven voor patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring < 50 ml/min.
Er zijn geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van 4 mg/kg dagelijks ondersteunen bij patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring tussen 30-49 ml/min of het gebruik van 4 mg/kg iedere 48 uur ondersteunen bij dergelijke patiënten met creatinineklaring < 30 ml/min.
Leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B) (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie C).
Derhalve is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.
Bejaarde patiënten De aanbevolen doses dienen te worden gebruikt bij bejaarde patiënten, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie hierboven en rubriek 4.4).
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, en er is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Cubicin niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Zie ook rubriek 5.2.
3 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstof.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Indien een haard van infectie, verschillend van cSSTI of RIE, wordt geïdentificeerd na het starten van de behandeling met Cubicin, moet overwogen worden een alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan de doeltreffendheid is aangetoond in de behandeling van het specifieke type aanwezige infectie(s).
Er is aangetoond in klinische onderzoeken dat Cubicin niet werkzaam is bij de behandeling van pneumonie.
Klinische gegevens over het gebruik van Cubicin in de behandeling van RIE veroorzaakt door Staphylococcus aureus, zijn beperkt tot 19 patiënten (zie “ Informatie uit klinische onderzoeken” in rubriek 5.1).
De werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met prothese-klep infecties of met linkszijdige infectieuze endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, is niet aangetoond.
Patiënten met diep zittende infecties dienen elke vereiste chirurgische ingreep (bv. débridement, verwijdering van prothese-hulpmiddelen, chirurgische verwijdering van kleppen) zonder uitstel te ondergaan.
Er is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen infecties veroorzaakt door enterokokken, waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.
Bovendien zijn er nog geen doseringsschema’ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.
Falen van de behandeling met daptomycine bij enterokokkeninfecties die meestal gepaard gingen met bacteriëmie, is gerapporteerd.
In sommige gevallen werd behandelingsfalen geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).
Creatinefosfokinase en myopathie Er is tijdens therapie met Cubicin melding gemaakt van verhoogde creatinefosfokinase-spiegels (CPK; MM-isoenzym) in plasma in samenhang met spierpijnen en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rhabdomyolisis (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3).
In klinische onderzoeken kwamen aanzienlijke verhogingen van plasma-CPK naar > 5x bovengrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker voor bij met Cubicin behandelde patiënten (1,9%) dan bij patiënten die vergelijkende middelen kregen (0,5%).
Derhalve wordt het volgende aangeraden: • Plasma-CPK dient tijdens therapie bij alle patiënten te worden gemeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen (ten minste éénmaal per week). • Het kan niet worden uitgesloten dat die patiënten met een CPK-waarde die meer dan 5 keer hoger is dan de bovengrens van normaal bij aanvang, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens behandeling met daptomycine.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. • CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico lopen om myopathie te krijgen.
Deze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere 4 medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.
HMG-CoA reductaseremmers, fibraten en ciclosporine). • Cubicin dient niet te worden toegediend aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die gepaard gaan met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt groter wordt geacht dan het risico. • Patiënten dienen tijdens de therapie regelmatig te worden beoordeeld op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen. • Bij iedere patiënt die onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen krijgt, dienen de CPK-spiegels om de 2 dagen te worden gecontroleerd.
Toediening van Cubicin dient te worden gestopt bij de aanwezigheid van onverklaarbare spiersymptomen, als de CPK-spiegel een waarde bereikt die hoger is dan 5 keer de bovengrens van normaal.
Perifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Nierinsufficiëntie Er is tijdens de behandeling met Cubicin melding gemaakt van nierinsufficiëntie.
Ernstige nierinsufficiëntie kan op zichzelf ook vatbaar maken voor verhogingen van daptomycine-spiegels die het risico van het krijgen van myopathie kunnen verhogen (zie boven).
Dosisaanpassing is nodig voor patiënten met cSSTI zonder bacteriëmie met creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
De veiligheid en werkzaamheid van de richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval die zijn gegeven in rubriek 4.2, zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd.
Bovendien zijn er geen gegevens om het gebruik van 6 mg/kg daptomycine eenmaal daags te ondersteunen bij patiënten met RIE of met cSSTI geassocieerd met bacteriëmie met creatinineklaring < 50 ml/min.
Cubicin dient alleen te worden gebruikt bij dergelijke patiënten wanneer het verwachte klinische voordeel groter wordt geacht dan het mogelijke risico.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Cubicin aan patiënten die reeds enige mate van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) hebben, voordat met de therapie met Cubicin wordt begonnen.
Regelmatige controle van de nierfunctie wordt aangeraden (zie ook rubriek 5.2).
Bovendien wordt regelmatige controle van de nierfunctie aangeraden tijdens gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctie van de patiënt (zie ook rubriek 4.5).
Bij zwaarlijvige proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2 maar met creatinineklaring > 70 ml/min was de AUC0-â voor daptomycine aanzienlijk hoger (gemiddeld 42% hoger) in vergelijking met niet-zwaarlijvige identieke controlepersonen.
Er is beperkte informatie over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij zeer zwaarlijvige patiënten en derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden.
Er is momenteel echter geen bewijs dat een dosisverlaging nodig is (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van antibiotica kan de snelle groei van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen.
Indien zich tijdens therapie superinfectie voordoet, dienen geschikte maatregelen te worden getroffen.
Er is melding gemaakt van met antibiotica geassocieerde colitis en colitis van het pseudomembraan bij bijna alle antibacteriële middelen, die in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.
Het is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of kort na behandeling diarree krijgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Daptomycine ondergaat weinig tot geen cytochroom P450 (CYP450) gemedieerd metabolisme.
In 5 vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
Derhalve hoeven geen CYP450-gerelateerde geneesmiddelinteracties te worden verwacht.
Er is beperkte ervaring met betrekking tot gelijktijdige toediening van daptomycine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen uitlokken.
Er hebben zich echter enkele gevallen van aanzienlijke verhogingen van CPK-spiegels en gevallen van rhabdomyolisis voorgedaan bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten.
Er wordt aangeraden om andere medicijnen die gepaard gaan met myopathie, indien mogelijk tijdelijk stop te zetten tijdens behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico.
Indien gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen CPK-spiegels vaker dan éénmaal per week te worden gemeten en dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen.
Zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.
Daptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.
NSAID’ s en COX-2 remmers).
Bovendien bestaat er de mogelijkheid dat zich een farmacodynamische interactie voordoet tijdens gelijktijdige toediening vanwege additieve renale effecten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer daptomycine gelijktijdig wordt toegediend met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.
Tijdens post-marketing onderzoek is melding gemaakt van gevallen van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die worden gebruikt in sommige testen van protrombinetijd/International Normalized Ratio (PT/INR).
Deze interferentie resulteerde in een schijnbare verlenging van PT en verhoging van INR.
Indien onverklaarbare afwijkingen van PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen toegediend, dient er rekening te worden gehouden met een mogelijke in vitro wisselwerking met de laboratoriumtest.
De mogelijkheid van onjuiste resultaten kan tot een minimum worden beperkt door monsters voor PT- of INR-tests te nemen dichtbij het moment van dal-plasmaconcentraties van daptomycine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor daptomycine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van de foetus/het embryo, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Cubicin dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, bijvoorbeeld alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Het is niet bekend of daptomycine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Derhalve dient te worden gestopt met het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Cubicin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van vermelde bijwerkingen wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat Cubicin een effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Klinische onderzoeken In klinische onderzoeken kregen 2.011 personen Cubicin toegediend.
Hiervan kregen 1.221 personen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg; van hen waren 1.108 patiënten en 113 waren gezonde vrijwilligers.
460 personen (304 patiënten en 156 gezonde vrijwilligers) kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg.
6 Bijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.
Voor proefpersonen die Cubicin kregen, waren de bijwerkingen die het vaakst werden gemeld tijdens therapie plus follow-up de volgende: hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, schimmelinfecties, uitslag, reactie op de plaats van infusie, verhoogde creatinefosfokinase-(CPK-)spiegels en abnormale leverenzymen; alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase.
De volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en tijdens follow-up met een frequentie die overeenkomt met vaak = ≥ 1/100, < 1/10; soms = > 1/1.000, < 1/100; zelden = > 1/10.000, < 1/1.000, zeer zelden = ≤ 1/10.000:
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: schimmelinfecties Soms: urineweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytemie, anemie, eosinofilie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, hyperglycemie
Psychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, paraesthesie, smaakstoornis
Hartaandoeningen Soms: supraventriculaire tachycardie, extrasystole
Bloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypertensie, hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Soms: verstopping, abdominale pijn, dyspepsie, glossitis
Lever- en galaandoeningen Soms: geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Soms: jeuk, urticaria
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierinsufficiëntie, inclusief nierfunctiestoornis en nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: vaginitis
7 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn
Onderzoeken Vaak: leverfunctietesten abnormaal (verhoogde AST- en ALT-waarden en alkalische fosfatase), verhoogde CPK-waarde Soms: elektrolyten-onbalans, verhoogde serumcreatinine, verhoogde myoglobine, LDH-waarde (lactische dehydrogenase) verhoogd
Na het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid die zich manifesteerde door spontane meldingen van geïsoleerde gevallen, waaronder (echter niet beperkt tot): pulmonaire eosinofilie, vesiculeuze uitslag met betrokkenheid van het slijmvlies en gevoel van zwelling in de mond-keelholte.
Anafylaxie Infusiereacties waaronder de volgende symptomen: tachycardie, piepende ademhaling, pyrexie, stijfheid, opvliegers, duizeligheid, syncope en metaalsmaak.
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rhabdomyolisis Toen klinische informatie over de patiënten beschikbaar was voor een beoordeling, bleek dat ca.
50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.
Zenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie
Onderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.
Deze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.
De meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.
4.9 Overdosering
Bij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
Daptomycine wordt langzaam uit het lichaam geklaard door hemodialyse (ca.
15% van de toegediende dosis wordt verwijderd gedurende 4 uur) of door peritoneale dialyse (ca.
11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:
J01XX09
Werkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.
Het werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan
8 bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.
Dit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.
PK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.
Bij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.
Resistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.
Er zijn voornamelijk gevallen van behandelingsfalen gemeld bij patiënten die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie.
Deze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.
Het resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.
Breekpunten Het MIC-breekpunt (breekpunt voor minimale remmende concentratie) dat door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) is vastgesteld voor stafylokokken en streptokokken (behalve S.
Pneumoniae) is Gevoelig ≤ 1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.
Gevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.
Er dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.
Gewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.
Informatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome – systemische ontstekingsreactie).
Het meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.
Met deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.
9 In een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.
Van deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.
De resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.
Verschillen in Populatie
Daptomycine
Comparator
resultaat
ITT-populatie (intention to treat)
n/N (%) n/N (%)
Percentage (95% CI)
RIE PP-populatie (per protocol)
8/19 (42,1%)
7/16 (43,8%)
-1,6% (-34,6; 31,3)
RIE
6/12 (50,0%)
4/8 (50,0%)
0,0% (-44,7; 44,7)
Behandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.
Onder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie “ Resistentiemechanismen” hierboven).
De meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.
Steady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.
Experimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.
Verdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.
Onderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.
Daptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.
Bij gezonde vrijwilligers en patiënten die werden behandeld met daptomycine bedroeg de eiwitbinding gemiddeld ca.
90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.
Metabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.
Analyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.
Verder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.
Van de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I
10 oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.
Eliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Gelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.
In een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.
Ongeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.
Speciale populaties
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.
De nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).
De farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.
In de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.
Zwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).
Een dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.
Geslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.
Nierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.
Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.
Zie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.
Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.
De farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.
11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.
Microscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.
Er werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.
Afhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.
Er werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.
De ‘ Lowest Observable Effect Level’ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.
Een onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.
Effecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.
Veranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.
Omkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.
Veiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een ‘ No Observed Effect Level’ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.
In tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.
Jonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met skeletspiertoxiciteit.
Onderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.
Daptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).
Uitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.
Langdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.
Daptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
12 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.
De verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.
De gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met gele kunststof dopjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Ten slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
13 Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/328/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.
Eén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Een fletsgeel tot lichtbruin lyofilisaat.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Cubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI).
- Rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE), veroorzaakt door Staphylococcus aureus.
Het
strekt tot aanbeveling om bij de beslissing tot gebruik van daptomycine rekening te houden met de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en deze beslissing te laten berusten op het advies van een expert.
Zie rubrieken 4.4 en 5.1.
- Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer deze geassocieerd is met RIE of met cSSTI.
Daptomycine is alleen werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1).
Bij gemengde infecties waar het vermoeden bestaat van Gram-negatieve en/of bepaalde types anaërobe bacteriën, dient Cubicin gelijktijdig te worden toegediend met geschikte antibacteriële middelen.
De officiële aanwijzingen m.b.t. het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
- cSSTI zonder gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:
De aanbevolen dosis is 4 mg/kg
éénmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).
- cSSTI met gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:
De aanbevolen dosis is 6 mg/kg
éénmaal per 24 uur toegediend.
Zie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De therapieduur kan langer zijn dan 14 dagen op geleide van het waargenomen risico op complicaties bij de individuele patiënt.
- Bekende of vermoedelijke rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door
Staphylococcus aureus:
De aanbevolen dosis is 6 mg/kg, éénmaal per 24 uur toegediend.
Zie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De therapieduur moet in overeenstemming zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.
15 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Als gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.
De respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie volgens indicatie en creatinineklaring
Indicatie
voor gebruik (1)
Creatinineklaring (1)
Dosisaanbeveling (1)
Toelichting
cSSTI zonder S. aureus bacteriëmie
≥ 30 ml/min
4 mg/kg eenmaal daags
Zie rubriek 5.1
< 30 ml/min
4 mg/kg iedere 48 uur
(1, 2)
RIE of cSSTI
geassocieerd met S. aureus bacteriëmie
≥ 50 ml/min
6 mg/kg eenmaal daags
(3)
(1) De veiligheid en werkzaamheid van een aanpassing van het doseringsinterval zijn niet klinisch beoordeeld en de aanbeveling is gebaseerd op farmacokinetische modelgegevens (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
(2) Dezelfde dosisaanpassingen, die eveneens enkel gebaseerd zijn op modelgegevens, zijn aanbevolen voor patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) krijgen.
Wanneer mogelijk moet Cubicin worden toegediend na het beëindigen van de dialyse op de dagen van dialyse (zie rubriek 5.2).
(3) Er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanbeveling te staven voor patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring < 50 ml/min.
Er zijn geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van 4 mg/kg dagelijks ondersteunen bij patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring tussen 30-49 ml/min of het gebruik van 4 mg/kg iedere 48 uur ondersteunen bij dergelijke patiënten met creatinineklaring < 30 ml/min.
Leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B) (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie C).
Derhalve is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.
Bejaarde patiënten De aanbevolen doses dienen te worden gebruikt bij bejaarde patiënten, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie hierboven en rubriek 4.4).
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, en er is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Cubicin niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Zie ook rubriek 5.2.
16 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstof.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Indien een haard van infectie, verschillend van cSSTI of RIE, wordt geïdentificeerd na het starten van de behandeling met Cubicin, moet overwogen worden een alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan de doeltreffendheid is aangetoond in de behandeling van het specifieke type aanwezige infectie(s).
Er is aangetoond in klinische onderzoeken dat Cubicin niet werkzaam is bij de behandeling van pneumonie.
Klinische gegevens over het gebruik van Cubicin in de behandeling van RIE veroorzaakt door Staphylococcus aureus, zijn beperkt tot 19 patiënten (zie “ Informatie uit klinische onderzoeken” in rubriek 5.1).
De werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met prothese-klep infecties of met linkszijdige infectieuze endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, is niet aangetoond.
Patiënten met diep zittende infecties dienen elke vereiste chirurgische ingreep (bv. débridement, verwijdering van prothese-hulpmiddelen, chirurgische verwijdering van kleppen) zonder uitstel te ondergaan.
Er is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen infecties veroorzaakt door enterokokken, waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.
Bovendien zijn er nog geen doseringsschema’ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.
Falen van de behandeling met daptomycine bij enterokokkeninfecties die meestal gepaard gingen met bacteriëmie, is gerapporteerd.
In sommige gevallen werd behandelingsfalen geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).
Creatinefosfokinase en myopathie Er is tijdens therapie met Cubicin melding gemaakt van verhoogde creatinefosfokinase-spiegels (CPK; MM-isoenzym) in plasma in samenhang met spierpijnen en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rhabdomyolisis (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3).
In klinische onderzoeken kwamen aanzienlijke verhogingen van plasma-CPK naar > 5x bovengrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker voor bij met Cubicin behandelde patiënten (1,9%) dan bij patiënten die vergelijkende middelen kregen (0,5%).
Derhalve wordt het volgende aangeraden: • Plasma-CPK dient tijdens therapie bij alle patiënten te worden gemeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen (ten minste éénmaal per week). • Het kan niet worden uitgesloten dat die patiënten met een CPK-waarde die meer dan 5 keer hoger is dan de bovengrens van normaal bij aanvang, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens behandeling met daptomycine.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. • CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico 17 lopen om myopathie te krijgen.
Deze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.
HMG-CoA reductaseremmers, fibraten en ciclosporine). • Cubicin dient niet te worden toegediend aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die gepaard gaan met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt groter wordt geacht dan het risico. • Patiënten dienen tijdens de therapie regelmatig te worden beoordeeld op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen. • Bij iedere patiënt die onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen krijgt, dienen de CPK-spiegels om de 2 dagen te worden gecontroleerd.
Toediening van Cubicin dient te worden gestopt bij de aanwezigheid van onverklaarbare spiersymptomen, als de CPK-spiegel een waarde bereikt die hoger is dan 5 keer de bovengrens van normaal.
Perifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Nierinsufficiëntie Er is tijdens de behandeling met Cubicin melding gemaakt van nierinsufficiëntie.
Ernstige nierinsufficiëntie kan op zichzelf ook vatbaar maken voor verhogingen van daptomycine-spiegels die het risico van het krijgen van myopathie kunnen verhogen (zie boven).
Dosisaanpassing is nodig voor patiënten met cSSTI zonder bacteriëmie met creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
De veiligheid en werkzaamheid van de richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval die zijn gegeven in rubriek 4.2, zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd.
Bovendien zijn er geen gegevens om het gebruik van 6 mg/kg daptomycine eenmaal daags te ondersteunen bij patiënten met RIE of met cSSTI geassocieerd met bacteriëmie met creatinineklaring < 50 ml/min.
Cubicin dient alleen te worden gebruikt bij dergelijke patiënten wanneer het verwachte klinische voordeel groter wordt geacht dan het mogelijke risico.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Cubicin aan patiënten die reeds enige mate van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) hebben, voordat met de therapie met Cubicin wordt begonnen.
Regelmatige controle van de nierfunctie wordt aangeraden (zie ook rubriek 5.2).
Bovendien wordt regelmatige controle van de nierfunctie aangeraden tijdens gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctie van de patiënt (zie ook rubriek 4.5).
Bij zwaarlijvige proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2 maar met creatinineklaring > 70 ml/min was de AUC0-â voor daptomycine aanzienlijk hoger (gemiddeld 42% hoger) in vergelijking met niet-zwaarlijvige identieke controlepersonen.
Er is beperkte informatie over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij zeer zwaarlijvige patiënten en derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden.
Er is momenteel echter geen bewijs dat een dosisverlaging nodig is (zie rubriek 5.2).
Het gebruik van antibiotica kan de snelle groei van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen.
Indien zich tijdens therapie superinfectie voordoet, dienen geschikte maatregelen te worden getroffen.
Er is melding gemaakt van met antibiotica geassocieerde colitis en colitis van het pseudomembraan bij bijna alle antibacteriële middelen, die in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.
Het is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of kort na behandeling diarree krijgen.
18 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Daptomycine ondergaat weinig tot geen cytochroom P450 (CYP450) gemedieerd metabolisme.
In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
Derhalve hoeven geen CYP450-gerelateerde geneesmiddelinteracties te worden verwacht.
Er is beperkte ervaring met betrekking tot gelijktijdige toediening van daptomycine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen uitlokken.
Er hebben zich echter enkele gevallen van aanzienlijke verhogingen van CPK-spiegels en gevallen van rhabdomyolisis voorgedaan bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten.
Er wordt aangeraden om andere medicijnen die gepaard gaan met myopathie, indien mogelijk tijdelijk stop te zetten tijdens behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico.
Indien gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen CPK-spiegels vaker dan éénmaal per week te worden gemeten en dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen.
Zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.
Daptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.
NSAID’ s en COX-2 remmers).
Bovendien bestaat er de mogelijkheid dat zich een farmacodynamische interactie voordoet tijdens gelijktijdige toediening vanwege additieve renale effecten.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer daptomycine gelijktijdig wordt toegediend met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.
Tijdens post-marketing onderzoek is melding gemaakt van gevallen van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die worden gebruikt in sommige testen van protrombinetijd/International Normalized Ratio (PT/INR).
Deze interferentie resulteerde in een schijnbare verlenging van PT en verhoging van INR.
Indien onverklaarbare afwijkingen van PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen toegediend, dient er rekening te worden gehouden met een mogelijke in vitro wisselwerking met de laboratoriumtest.
De mogelijkheid van onjuiste resultaten kan tot een minimum worden beperkt door monsters voor PT- of INR-tests te nemen dichtbij het moment van dal-plasmaconcentraties van daptomycine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor daptomycine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van de foetus/het embryo, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Cubicin dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, bijvoorbeeld alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Het is niet bekend of daptomycine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Derhalve dient te worden gestopt met het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Cubicin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van vermelde bijwerkingen wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat Cubicin een effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
19 4.8 Bijwerkingen
Klinische onderzoeken In klinische onderzoeken kregen 2.011 personen Cubicin toegediend.
Hiervan kregen 1.221 personen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg; van hen waren 1.108 patiënten en 113 waren gezonde vrijwilligers.
460 personen (304 patiënten en 156 gezonde vrijwilligers) kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg.
Bijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.
Voor proefpersonen die Cubicin kregen, waren de bijwerkingen die het vaakst werden gemeld tijdens therapie plus follow-up de volgende: hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, schimmelinfecties, uitslag, reactie op de plaats van infusie, verhoogde creatinefosfokinase-(CPK-)spiegels en abnormale leverenzymen; alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase.
De volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en tijdens follow-up met een frequentie die overeenkomt met vaak = ≥ 1/100, < 1/10; soms = > 1/1.000, < 1/100; zelden = > 1/10.000, < 1/1.000, zeer zelden = ≤ 1/10.000:
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: schimmelinfecties Soms: urineweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytemie, anemie, eosinofilie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, hyperglycemie
Psychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, paraesthesie, smaakstoornis
Hartaandoeningen Soms: supraventriculaire tachycardie, extrasystole
Bloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypertensie, hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Soms: verstopping, abdominale pijn, dyspepsie, glossitis
Lever- en galaandoeningen Soms: geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Soms: jeuk, urticaria
20 Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nierinsufficiëntie, inclusief nierfunctiestoornis en nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: vaginitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn
Onderzoeken Vaak: leverfunctietesten abnormaal (verhoogde AST- en ALT-waarden en alkalische fosfatase), verhoogde CPK-waarde Soms: elektrolyten-onbalans, verhoogde serumcreatinine, verhoogde myoglobine, LDH-waarde (lactische dehydrogenase) verhoogd
Na het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid die zich manifesteerde door spontane meldingen van geïsoleerde gevallen, waaronder (echter niet beperkt tot): pulmonaire eosinofilie, vesiculeuze uitslag met betrokkenheid van het slijmvlies en gevoel van zwelling in de mond-keelholte.
Anafylaxie Infusiereacties waaronder de volgende symptomen: tachycardie, piepende ademhaling, pyrexie, stijfheid, opvliegers, duizeligheid, syncope en metaalsmaak.
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rhabdomyolisis Toen klinische informatie over de patiënten beschikbaar was voor een beoordeling, bleek dat ca.
50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.
Zenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie
Onderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.
Deze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.
De meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.
4.9 Overdosering
Bij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
Daptomycine wordt langzaam uit het lichaam geklaard door hemodialyse (ca.
15% van de toegediende dosis wordt verwijderd gedurende 4 uur) of door peritoneale dialyse (ca.
11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).
21 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:
J01XX09
Werkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.
Het werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.
Dit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.
PK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.
Bij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.
Resistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.
Er zijn voornamelijk gevallen van behandelingsfalen gemeld bij patiënten die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie.
Deze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.
Het resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.
Breekpunten Het MIC-breekpunt (breekpunt voor minimale remmende concentratie) dat door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) is vastgesteld voor stafylokokken en streptokokken (behalve S.
Pneumoniae) is Gevoelig ≤ 1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.
Gevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.
Er dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.
22 Gewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.
Informatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome – systemische ontstekingsreactie).
Het meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.
Met deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.
In een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.
Van deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.
De resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.
Verschillen in Populatie
Daptomycine
Comparator
resultaat
ITT-populatie (intention to treat)
n/N (%) n/N (%)
Percentage (95% CI)
RIE PP-populatie (per protocol)
8/19 (42,1%)
7/16 (43,8%)
-1,6% (-34,6; 31,3)
RIE
6/12 (50,0%)
4/8 (50,0%)
0,0% (-44,7; 44,7)
Behandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.
Onder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie “ Resistentiemechanismen” hierboven).
De meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.
Steady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.
23 Experimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.
Verdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.
Onderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.
Daptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.
Bij gezonde vrijwilligers en patiënten die werden behandeld met daptomycine bedroeg de eiwitbinding gemiddeld ca.
90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.
Metabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.
Analyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.
Verder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.
Van de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.
Eliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Gelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.
In een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.
Ongeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.
Speciale populaties
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.
De nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).
De farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.
In de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.
24 Zwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).
Een dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.
Geslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.
Nierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.
Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.
Zie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.
Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.
De farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.
Microscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.
Er werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.
Afhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.
Er werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.
De ‘ Lowest Observable Effect Level’ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.
Een onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.
Effecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.
Veranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.
Omkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.
Veiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een ‘ No Observed Effect Level’ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.
In tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.
Jonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met
25 skeletspiertoxiciteit.
Onderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.
Daptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).
Uitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.
Langdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.
Daptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumhydroxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.
De verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.
De gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met blauwe kunststof dopjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie
26 dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Ten slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/328/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat er een farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in de aangepaste versie op datum van 4 december 06, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en additionele farmacovigilantieactiviteiten zoals uitvoerig beschreven in het farmacovigilantieplan en zoals overeengekomen in versie 2.1 op datum van 18 juli 07 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en elke daarop volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
Overeenkomstig de CHMP richtlijn betreffende systemen voor Risk Management voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het geactualiseerd RMP worden voorgelegd op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet een geactualiseerd RMP worden voorgelegd • Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die mogelijkerwijs van invloed is op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of de risico-minimaliseringsactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (betreffende farmacovigilantie of risico-minimalisering) • Op verzoek van de EMEA
29 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30 A.
ETIKETTERING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
32 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/328/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Elke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.
6.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
35 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/328/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Elke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.
6.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Cubicin toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cubicin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.
Daptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.
Cubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.
Het wordt ook gebruikt bij volwassenen om infecties te behandelen in de weefsels aan de binnenkant van het hart (inclusief de hartkleppen) en die veroorzaakt zijn door een bacterie die Staphylococcus aureus wordt genoemd, alsook om infecties te behandelen in het bloed die veroorzaakt zijn door dezelfde bacterie, wanneer deze geassocieerd zijn met infecties van de huid of het hart.
Afhankelijk van het type infectie(s) dat (die) u heeft, kan uw arts u ook andere antibiotica voorschrijven terwijl u wordt behandeld met Cubicin.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CUBICIN KRIJGT TOEGEDIEND
U dient geen Cubicin toegediend te krijgen Als u allergisch (overgevoelig) bent voor daptomycine of voor natriumhydroxide.
Als dit voor u van toepassing is, vertel het uw arts of verpleegkundige dan.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies.
Wees extra voorzichtig met Cubicin
- Als u nierproblemen heeft of eerder heeft gehad.
Het kan zijn dat uw arts de dosis Cubicin moet
wijzigen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).
- Soms kunnen patiënten die Cubicin krijgen toegediend, last krijgen van gevoelige of pijnlijke
spieren of spierzwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie).
Wanneer dit gebeurt, vertel het dan uw arts.
Uw arts zal er dan voor zorgen dat er bloedonderzoek wordt gedaan en bekijken of wel of niet wordt doorgegaan met de toediening van Cubicin.
De verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na stoppen van de toediening van Cubicin.
- Als u zeer veel overgewicht heeft.
De mogelijkheid bestaat dat de Cubicin-waarden in uw bloed
hoger zijn dan bij personen met een gemiddeld gewicht en is het eventueel noodzakelijk om u zorgvuldiger te controleren op bijwerkingen.
39 Als één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin toegediend krijgt.
Vertel het uw arts als u één van de volgende symptomen krijgt:
- Elk ongewoon prikkelend of tintelend gevoel in handen of voeten, gevoelloosheid of
moeilijkheden om te bewegen.
Als u dit heeft, vertel dit dan aan uw arts.
Hij/zij zal beslissen of u de behandeling kunt voortzetten.
- Diarree, vooral als u bloed opmerkt.
- Cubicin kan mogelijk de uitslag verstoren van laboratoriumtesten die meten hoe goed uw bloed
stolt.
De resultaten kunnen wijzen op een zwakke bloedstolling, terwijl er in feite geen probleem is.
Het is daarom belangrijk dat uw arts er rekening mee houdt dat u Cubicin krijgt toegediend.
Laat het uw arts weten als u een behandeling met Cubicin volgt.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren om de gezondheid van uw spieren te controleren alvorens u met de behandeling start en hij/zij zal dit vaker doen tijdens de behandeling met Cubicin.
Gebruik bij kinderen Het gebruik van Cubicin bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden.
Gebruik bij ouderen Aan mensen ouder dan 65 jaar kan dezelfde dosis gegeven worden als aan andere volwassenen, op voorwaarde dat de nieren goed werken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is bijzonder belangrijk dat u het volgende vermeldt:
- Statines of fibraten (medicijnen voor verlaging van het cholesterol) of ciclosporine.
Het is
mogelijk dat het risico van bijwerkingen die de spieren beïnvloeden, hoger is wanneer één van deze geneesmiddelen (en sommige andere die invloed kunnen hebben op de spieren) tijdens de behandeling met Cubicin wordt ingenomen.
Uw arts kan besluiten om u geen Cubicin toe te dienen of u een poosje te laten stoppen met het andere geneesmiddel.
- Pijnstillers (NSAID’ s; non-steroïde ontstekingsremmers) of COX-2 remmers (b.v. celecoxib).
Ze zouden kunnen interfereren met de effecten van Cubicin in de nieren.
Zwangerschap en borstvoeding Cubicin wordt gewoonlijk niet toegediend aan zwangere vrouwen.
Licht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Cubicin krijgt, aangezien dit wordt uitgescheiden in uw moedermelk en zo nadelig zou kunnen zijn voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Cubicin heeft geen bekende effecten op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT CUBICIN TOEGEDIEND
U krijgt Cubicin gewoonlijk toegediend door een arts of verpleegkundige.
De dosis is afhankelijk van uw gewicht en het type van infectie dat behandeld wordt.
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is éénmaal daags 4 mg voor iedere kilogram (kg) lichaamsgewicht bij huidinfecties of éénmaal daags 6 mg voor iedere kg lichaamsgewicht bij een hartinfectie of een bloedinfectie, geassocieerd met een huid- of hartinfectie.
Deze dosis wordt direct in uw bloedstroom (in een ader) toegediend gedurende een periode van ca.
30 minuten.
Dezelfde dosis wordt aangeraden bij mensen van boven de 65 jaar, op voorwaarde dat hun nieren goed werken.
40 Als uw nieren niet goed werken, kan het zijn dat u minder vaak Cubicin krijgt toegediend, b.v. éénmaal per 48 uur (om de andere dag).
Als u dialyse krijgt en uw volgende dosis Cubicin op een dialysedag moet worden toegediend, zal Cubicin gewoonlijk aan u toegediend worden na de dialysesessie.
Een behandelingskuur duurt gewoonlijk 1 tot 2 weken bij huidinfecties.
Bij bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoelang u dient te worden behandeld.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cubicin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die Cubicin krijgen) In sommige gevallen tijdens de infusie werd een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie, waaronder anafylaxie) waargenomen.
Deze ernstige allergische reactie moet onmiddellijk medisch behandeld worden.
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u één van de volgende symptomen ondervindt:
- Pijn in de borst of een benauwd gevoel
- Uitslag met blaarvorming en die zich soms kan voordoen in de mond of aan de genitaliën
- Zwelling rond de keel
- Snelle of zwakke polsslag
- Piepende ademhaling
- Koorts
- Beven of bibberen
- Opvliegers
- Duizeligheid
- Flauwvallen
- Metaalsmaak
Licht uw arts in als u last krijgt van onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte.
In zeer zeldzame gevallen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse), dat kan resulteren in beschadiging van uw nieren.
Cubicin kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:
Sommige bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)
- Schimmelinfecties zoals spruw,
- Hoofdpijn,
- Diarree, misselijk voelen (nausea) of misselijk zijn (braken),
- Huiduitslag,
- Pijn, jeuk of roodheid op de plaats van infusie,
- Bloedtesten die hogere waarden van leverenzymen of creatine fosfokinase (CPK) aantonen.
Sommige bijwerkingen komen soms voor (bij meer dan 1 op 1.000, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)
- Urineweginfectie,
- Bloedstoornissen (b.v. een toename van het aantal kleine bloedpartikels, bloedplaatjes genoemd,
wat een grotere neiging tot vorming van bloedstolsels tot gevolg kan hebben, een daling van het aantal rode bloedcellen, bekend als anemie, of hogere waarden van bepaalde types van witte bloedcellen),
- Verminderde eetlust,
- Duizeligheid, angst, moeilijkheden bij het slapen, tintelend of verdoofd gevoel in handen of
voeten, smaakstoornis,
- Veranderingen in hartritme, opvliegers, hoge of lage bloeddruk,
41
- Verstopping, abdominale pijn, indigestie, ontsteking van de tong,
- Geelkleuring van huid en ogen,
- Jeukende huiduitslag,
- Spierpijn of -zwakte, gewrichtspijn,
- Nierproblemen,
- Ontsteking en irritatie van de vagina,
- Algemene pijn of zwakte, koorts, vermoeidheid,
- Bloedtesten die verhoogde waarden suiker, serumcreatinine en myoglobine in het bloed
aantonen, of lactaatdehydrogenase (LDH), of een verstoorde zoutbalans.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CUBICIN
Uw arts, verpleegkundige of apotheker weet precies hoe u Cubicin moet bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cubicin
- Het werkzaam bestanddeel is daptomycine.
- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.
Hoe ziet Cubicin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cubicin wordt geleverd als een fletsgeel tot lichtbruin poeder in een glazen injectieflacon.
Het wordt gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen voordat het wordt toegediend.
Cubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
42 Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
43 INFORMATIE VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG
Belangrijk:
Raadpleeg a.u.b. de Samenvatting van de productkenmerken, voordat u het geneesmiddel voorschrijft.
Instructies voor gebruik en verwerking
Presentatievorm 350 mg: een concentratie van 50 mg/ml kan worden verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.
Injectieflacons van 350 mg/injectieflacon kunnen ook worden aangemaakt met steriel water voor injecties.
Cubicin (daptomycine) is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Tenslotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten als infuus te worden toegediend.
Na aanmaken van de oplossing in de injectieflacon is een fysico-chemische stabiliteit van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij bewaren in koelkast (2 tot 8°C) aangetoond.
De gecombineerde tijd (in injectieflacon en in infuuszak) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (24 uur indien gekoeld).
De verdunde oplossing in infuuszakken is stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur indien bewaard in de koelkast op 2 tot 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die hierboven zijn vermeld.
Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Ongebruikt product dat achterblijft in de injectieflacon, dient te worden weggegooid.
44 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Cubicin toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Cubicin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.
Daptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.
Cubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.
Het wordt ook gebruikt bij volwassenen om infecties te behandelen in de weefsels aan de binnenkant van het hart (inclusief de hartkleppen) en die veroorzaakt zijn door een bacterie die Staphylococcus aureus wordt genoemd, alsook om infecties te behandelen in het bloed die veroorzaakt zijn door dezelfde bacterie, wanneer deze geassocieerd zijn met infecties van de huid of het hart.
Afhankelijk van het type infectie(s) dat (die) u heeft, kan uw arts u ook andere antibiotica voorschrijven terwijl u wordt behandeld met Cubicin.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CUBICIN KRIJGT TOEGEDIEND
U dient geen Cubicin toegediend te krijgen Als u allergisch (overgevoelig) bent voor daptomycine of voor natriumhydroxide.
Als dit voor u van toepassing is, vertel het uw arts of verpleegkundige dan.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies.
Wees extra voorzichtig met Cubicin
- Als u nierproblemen heeft of eerder heeft gehad.
Het kan zijn dat uw arts de dosis Cubicin moet
wijzigen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).
- Soms kunnen patiënten die Cubicin krijgen toegediend, last krijgen van gevoelige of pijnlijke
spieren of spierzwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie).
Wanneer dit gebeurt, vertel het dan uw arts.
Uw arts zal er dan voor zorgen dat er bloedonderzoek wordt gedaan en bekijken of wel of niet wordt doorgegaan met de toediening van Cubicin.
De verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na stoppen van de toediening van Cubicin.
- Als u zeer veel overgewicht heeft.
De mogelijkheid bestaat dat de Cubicin-waarden in uw bloed
hoger zijn dan bij personen met een gemiddeld gewicht en is het eventueel noodzakelijk om u zorgvuldiger te controleren op bijwerkingen.
45 Als één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin toegediend krijgt.
Vertel het uw arts als u één van de volgende symptomen krijgt:
- Elk ongewoon prikkelend of tintelend gevoel in handen of voeten, gevoelloosheid of
moeilijkheden om te bewegen.
Als u dit heeft, vertel dit dan aan uw arts.
Hij/zij zal beslissen of u de behandeling kunt voortzetten.
- Diarree, vooral als u bloed opmerkt.
- Cubicin kan mogelijk de uitslag verstoren van laboratoriumtesten die meten hoe goed uw bloed
stolt.
De resultaten kunnen wijzen op een zwakke bloedstolling, terwijl er in feite geen probleem is.
Het is daarom belangrijk dat uw arts er rekening mee houdt dat u Cubicin krijgt toegediend.
Laat het uw arts weten als u een behandeling met Cubicin volgt.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren om de gezondheid van uw spieren te controleren alvorens u met de behandeling start en hij/zij zal dit vaker doen tijdens de behandeling met Cubicin.
Gebruik bij kinderen Het gebruik van Cubicin bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden.
Gebruik bij ouderen Aan mensen ouder dan 65 jaar kan dezelfde dosis gegeven worden als aan andere volwassenen, op voorwaarde dat de nieren goed werken.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is bijzonder belangrijk dat u het volgende vermeldt:
- Statines of fibraten (medicijnen voor verlaging van het cholesterol) of ciclosporine.
Het is
mogelijk dat het risico van bijwerkingen die de spieren beïnvloeden, hoger is wanneer één van deze geneesmiddelen (en sommige andere die invloed kunnen hebben op de spieren) tijdens de behandeling met Cubicin wordt ingenomen.
Uw arts kan besluiten om u geen Cubicin toe te dienen of u een poosje te laten stoppen met het andere geneesmiddel.
- Pijnstillers (NSAID’ s; non-steroïde ontstekingsremmers) of COX-2 remmers (b.v. celecoxib).
Ze zouden kunnen interfereren met de effecten van Cubicin in de nieren.
Zwangerschap en borstvoeding Cubicin wordt gewoonlijk niet toegediend aan zwangere vrouwen.
Licht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Cubicin krijgt, aangezien dit wordt uitgescheiden in uw moedermelk en zo nadelig zou kunnen zijn voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Cubicin heeft geen bekende effecten op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT CUBICIN TOEGEDIEND
U krijgt Cubicin gewoonlijk toegediend door een arts of verpleegkundige.
De dosis is afhankelijk van uw gewicht en het type van infectie dat behandeld wordt.
De gebruikelijke dosis voor volwassenen is éénmaal daags 4 mg voor iedere kilogram (kg) lichaamsgewicht bij huidinfecties of éénmaal daags 6 mg voor iedere kg lichaamsgewicht bij een hartinfectie of een bloedinfectie, geassocieerd met een huid- of hartinfectie.
Deze dosis wordt direct in uw bloedstroom (in een ader) toegediend gedurende een periode van ca.
30 minuten.
Dezelfde dosis wordt aangeraden bij mensen van boven de 65 jaar, op voorwaarde dat hun nieren goed werken.
46 Als uw nieren niet goed werken, kan het zijn dat u minder vaak Cubicin krijgt toegediend, b.v. éénmaal per 48 uur (om de andere dag).
Als u dialyse krijgt en uw volgende dosis Cubicin op een dialysedag moet worden toegediend, zal Cubicin gewoonlijk aan u toegediend worden na de dialysesessie.
Een behandelingskuur duurt gewoonlijk 1 tot 2 weken bij huidinfecties.
Bij bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoelang u dient te worden behandeld.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Cubicin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die Cubicin krijgen) In sommige gevallen tijdens de infusie werd een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie, waaronder anafylaxie) waargenomen.
Deze ernstige allergische reactie moet onmiddellijk medisch behandeld worden.
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u één van de volgende symptomen ondervindt:
- Pijn in de borst of een benauwd gevoel
- Uitslag met blaarvorming en die zich soms kan voordoen in de mond of aan de genitaliën
- Zwelling rond de keel
- Snelle of zwakke polsslag
- Piepende ademhaling
- Koorts
- Beven of bibberen
- Opvliegers
- Duizeligheid
- Flauwvallen
- Metaalsmaak
Licht uw arts in als u last krijgt van onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte.
In zeer zeldzame gevallen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse), dat kan resulteren in beschadiging van uw nieren.
Cubicin kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:
Sommige bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)
- Schimmelinfecties zoals spruw,
- Hoofdpijn,
- Diarree, misselijk voelen (nausea) of misselijk zijn (braken),
- Huiduitslag,
- Pijn, jeuk of roodheid op de plaats van infusie,
- Bloedtesten die hogere waarden van leverenzymen of creatine fosfokinase (CPK) aantonen.
Sommige bijwerkingen komen soms voor (bij meer dan 1 op 1.000, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)
- Urineweginfectie,
- Bloedstoornissen (b.v. een toename van het aantal kleine bloedpartikels, bloedplaatjes genoemd,
wat een grotere neiging tot vorming van bloedstolsels tot gevolg kan hebben, een daling van het aantal rode bloedcellen, bekend als anemie, of hogere waarden van bepaalde types van witte bloedcellen),
- Verminderde eetlust,
- Duizeligheid, angst, moeilijkheden bij het slapen, tintelend of verdoofd gevoel in handen of
voeten, smaakstoornis,
- Veranderingen in hartritme, opvliegers, hoge of lage bloeddruk,
47
- Verstopping, abdominale pijn, indigestie, ontsteking van de tong,
- Geelkleuring van huid en ogen,
- Jeukende huiduitslag,
- Spierpijn of -zwakte, gewrichtspijn,
- Nierproblemen,
- Ontsteking en irritatie van de vagina,
- Algemene pijn of zwakte, koorts, vermoeidheid,
- Bloedtesten die verhoogde waarden suiker, serumcreatinine en myoglobine in het bloed
aantonen, of lactaatdehydrogenase (LDH), of een verstoorde zoutbalans.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U CUBICIN
Uw arts, verpleegkundige of apotheker weet precies hoe u Cubicin moet bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Cubicin
- Het werkzaam bestanddeel is daptomycine.
- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.
Hoe ziet Cubicin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cubicin wordt geleverd als een fletsgeel tot lichtbruin poeder in een glazen injectieflacon.
Het wordt gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen voordat het wordt toegediend.
Cubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
48 Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
49 INFORMATIE VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG
Belangrijk:
Raadpleeg a.u.b. de Samenvatting van de productkenmerken, voordat u het geneesmiddel voorschrijft.
Instructies voor gebruik en verwerking
Presentatievorm 500 mg: een concentratie van 50 mg/ml kan worden verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.
Injectieflacons van 500 mg/injectieflacon kunnen ook worden aangemaakt met steriel water voor injecties.
Cubicin (daptomycine) is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Tenslotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten als infuus te worden toegediend.
Na aanmaken van de oplossing in de injectieflacon is een fysico-chemische stabiliteit van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij bewaren in koelkast (2 tot 8°C) aangetoond.
De gecombineerde tijd (in injectieflacon en in infuuszak) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (24 uur indien gekoeld).
De verdunde oplossing in infuuszakken is stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur indien bewaard in de koelkast op 2 tot 8°C.
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die hierboven zijn vermeld.
Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Ongebruikt product dat achterblijft in de injectieflacon, dient te worden weggegooid 50