European Medicines Agency
EMEA/H/C/280
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PEGINTRON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is PegIntron?
PegIntron is een geneesmiddel dat de werkzame stof peginterferon-alfa-2b bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en als een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Alle toedieningsvormen bevatten 50, 80, 100, 120 of 150 microgram peginterferon- alfa-2b per 0,5 ml.
Wanneer wordt PegIntron voorgeschreven?
PegIntron wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische (aanhoudende) hepatitis C (een leveraandoening veroorzaakt door een infectie met het hepatitis C-virus).
PegIntron wordt gebruikt bij patiënten van wie de lever nog wel werkt, maar die symptomen van de aandoening hebben (verhoogde transaminasen [leverenzymen] en infectiemarkers in het bloed, zoals viraal RNA of antilichamen tegen het virus).
Het kan worden gebruikt bij patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntie virus (hiv).
PegIntron kan het beste in combinatie met ribavirine (een antiviraal geneesmiddel) worden gebruikt.
Deze combinatie is geschikt voor niet eerder behandelde patiënten evenals voor patiënten bij wie een eerdere behandeling met inzet van ongeacht welk type interferon alfa, met of zonder ribavirine, niet aansloeg.
PegIntron kan als monotherapie (op zichzelf staande behandeling) worden gebruikt als de patiënt ribavirine niet verdraagt of niet mag gebruiken.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt PegIntron gebruikt?
De behandeling met PegIntron moet worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
PegIntron wordt eenmaal per week als onderhuidse injectie toegediend.
Als monotherapie wordt een dosis van 0,5 of 1 microgram per kilogram lichaamsgewicht per week gehanteerd.
In combinatie met ribavirine wordt een dosis van 1,5 microgram/kg/week gebruikt.
De behandelingsduur hangt af van de conditie van de patiënt en de respons op de behandeling en ligt tussen 24 weken en een jaar.
De dosering moet mogelijk worden aangepast bij patiënten die last krijgen van bijwerkingen.
Zie de samenvatting van de productkenmerken voor de volledige doseringsinstructies (ook onderdeel van het EPAR).
PegIntron moet in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
Hoe werkt PegIntron?
De werkzame stof in PegIntron, peginterferon-alfa-2b, behoort tot de groep van de ‘ interferonen’.
Interferonen zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om aanvallen, zoals 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged door virussen veroorzaakte infecties, beter te kunnen bestrijden.
De precieze manier waarop alfa- interferonen werken bij virale aandoeningen is nog niet helemaal bekend, maar men gaat ervan uit dat zij optreden als immunomodulatoren (stoffen die de werking van het afweersysteem kunnen veranderen).
Mogelijk blokkeren alfa-interferonen ook de vermenigvuldiging van virussen.
Peginterferon-alfa-2b lijkt op interferon-alfa-2b, dat al in de Europese Unie (EU) in de vorm van IntronA verkrijgbaar is.
In PegIntron is interferon-alfa-2b ‘ gepegyleerd’ (voorzien van een laagje van de stof polyethyleenglycol).
Hierdoor wordt de snelheid waarmee de stof door het lichaam wordt afgebroken verlaagd, zodat het geneesmiddel minder vaak hoeft te worden toegediend.
Interferon-alfa- 2b in PegIntron wordt vervaardigd met behulp van een methode die de ‘ recombinant-DNA- technologie’ wordt genoemd.
Het wordt aangemaakt door bacteriën die een extra gen (DNA) hebben gekregen waardoor ze interferon-alfa-2b kunnen produceren.
Het vervangende interferon-alfa-2b werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte interferon alfa.
Hoe is PegIntron onderzocht?
De werkzaamheid van PegIntron als monotherapie voor de behandeling van chronische hepatitis C is bestudeerd in een onderzoek met 1 224 niet eerder behandelde, volwassen patiënten.
PegIntron, eenmaal per week toegediend gedurende 48 weken (bij een dosis van 0,5 1 of 1,5 microgram/kg) werd vergeleken met interferon-alfa-2b bij een dosis van 3 miljoen internationale eenheden (IE) drie keer per week.
Het gebruik van PegIntron met ribavirine werd gedurende 48 weken onderzocht bij 1 580 niet eerder behandelde patiënten.
In dit onderzoek werden twee doseringsschema’ s van PegIntron in combinatie met ribavirine vergeleken met de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine.
In twee aanvullende onderzoeken werd gekeken naar het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine bij 565 patiënten die ook waren geïnfecteerd met hiv.
In een ander onderzoek werd het gebruik van deze combinatie beoordeeld bij 1354 patiënten bij wie een eerdere behandeling met inzet van ongeacht welk type interferon alfa (al dan niet gepegyleerd) niet aansloeg of bij wie de ziekte na eerdere behandeling terugkwam.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de concentratie hepatitis C-virus RNA in het bloed voor en tijdens de behandeling, en tijdens de ‘ follow-up’ 24 weken later.
Welke voordelen bleek PegIntron tijdens de studies te hebben?
In het eerste onderzoek bleek PegIntron werkzamer dan interferon-alfa-2b.
Er waren minder patiënten die viraal RNA in hun bloed hadden na een behandelduur van 24 weken met PegIntron dan met interferon-alfa-2b:
46% met PegIntron 1,5 microgram/kg/week ten opzichte van 24% met het vergelijkingsmiddel.
De combinatie van ribavirine en PegIntron (als injectie van 1,5 microgram/kg eenmaal per week) was werkzamer dan de combinatie met interferon-alfa-2b (3 miljoen IE drie keer per week): meer patiënten hadden aan het einde van het onderzoek op de behandeling gereageerd (65% in vergelijking met 54%).
De combinatie van PegIntron met ribavirine was ook werkzaam voor de behandeling van hepatitis C bij patiënten die ook met hiv waren geïnfecteerd.
In het onderzoek bij patiënten bij wie een eerdere behandeling niet aansloeg, reageerde ongeveer 20% op de behandeling met PegIntron en ribavirine.
Welke risico’ s houdt het gebruik van PegIntron in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van PegIntron (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn virusinfectie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid, insomnia (slaapstoornis), angstgevoelens, concentratiestoornissen, emotionele labiliteit (stemmingswisselingen), hoofdpijn, droge mond, dyspnoe (moeizame ademhaling), faryngitis (zere keel), hoesten, braken, nausea (misselijkheid), anorexia (verminderde eetlust), diarree, buikpijn, haaruitval, pruritus (jeuk), droge huid, huiduitslag, spierpijn, gewrichtspijn, pijn in spieren en botten, ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats (pijn en roodheid), duizeligheid, vermoeidheid, koude rillingen, koorts, griepachtige symptomen en asthenie (zwakte).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van PegIntron.
PegIntron mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor interferonen of enig ander bestanddeel van het middel.
PegIntron mag niet worden gebruikt bij: • patiënten die een voorgeschiedenis hebben van een ernstige hartziekte; • patiënten met een ernstige verzwakte medische toestand; • patiënten met een auto-immuunziekte (als het lichaam zichzelf aanvalt);
©EMEA 2007
2/3
• patiënten met ernstige leverstoornissen; • patiënten met een schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden; • patiënten met epilepsie of een andere stoornis van het centraal zenuwstelsel; • hiv-geïnfecteerde patiënten met tekenen van een ernstige leverstoornis.
In combinatie met ribavirine mag PegIntron niet worden gebruikt bij patiënten met nierproblemen.
Zie de bijsluiter voor een volledige lijst met contra-indicaties voor PegIntron.
Waarom is PegIntron goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van PegIntron groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum hepatitis C-virus (HCV) RNA of anti-HCV, inclusief niet eerder behandelde patiënten met een co-infectie met klinisch stabiele hiv.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van PegIntron.
Overige informatie over PegIntron:
De Europese Commissie heeft op 25 mei 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van PegIntron verleend aan de firma SP Europe.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 25 mei 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor PegIntron.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings-grootten
EU/1/00/131/001 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (50 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/00/131/002 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (50 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + injectieseti
EU/1/00/131/003 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (50 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen
EU/1/00/131/004 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (50 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen + 4 injectiesets1
EU/1/00/131/005 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (50 µg/0,5 ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/00/131/006 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (80 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/00/131/007 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (80 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + injectieset1
EU/1/00/131/008 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (80 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen
EU/1/00/131/009 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (80 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen + 4 injectiesets1
EU/1/00/131/010 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (80 µg/0,5 ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/00/131/011 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (100 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul
1/5 EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings-grootten
EU/1/00/131/012 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (100 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + injectieset1
EU/1/00/131/013 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (100 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen
EU/1/00/131/014 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (100 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen + 4 injectiesets1
EU/1/00/131/015 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (100 µg/0,5 ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/00/131/016 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (120 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/00/131/017 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (120 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + injectieset1
EU/1/00/131/018 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (120 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen
EU/1/00/131/019 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (120 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen + 4 injectiesets1
EU/1/00/131/020 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (120 µg/0,5 ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/00/131/021 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (150 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/00/131/022 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (150 µg/0,5 ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + injectieset1
2/5 EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings-grootten
EU/1/00/131/023 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (150 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen
EU/1/00/131/024 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (150 µg/0,5 ml)
4 injectieflacons + 4 ampullen + 4 injectiesets1
EU/1/00/131/025 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (150 µg/0,5 ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/00/131/026 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (50 µg/0,5 ml)
12 injectieflacons + 12 ampullen + 12 injectiesets1
EU/1/00/131/027 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (80 µg/0,5 ml)
12 injectieflacons + 12 ampullen + 12 injectiesets1
EU/1/00/131/028 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (100 µg/0,5 ml)
12 injectieflacons + 12 ampullen + 12 injectiesets1
EU/1/00/131/029 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (120 µg/0,5 ml)
12 injectieflacons + 12 ampullen + 12 injectiesets1
EU/1/00/131/030 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
0,7 ml (150 µg/0,5 ml)
12 injectieflacons + 12 ampullen + 12 injectiesets1
EU/1/00/131/031 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Subcutaan gebruik
Poeder en oplosmiddel: twee- 50 kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
µg (50 µg/0,5 ml)
1 pen + 1 injectienaald + 2 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/032 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Subcutaan gebruik
Poeder en oplosmiddel: twee- 50 kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
µg (50 µg/0,5 ml)
4 pennen + 4 injectienaalden + 8 watten ter ontsmetting
3/5 EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings-grootten
EU/1/00/131/033 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 50 µg (50 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
6 pennen + 6 injectienaalden + 12 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/034 PegIntron
50 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 50 µg (50 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
12 pennen + 12 injectienaalden + 24 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/035 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 80 µg (80 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
1 pen + 1 injectienaald + 2 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/036 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 80 µg (80 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
4 pennen + 4 injectienaalden + 8 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/037 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 80 µg (80 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
6 pennen + 6 injectienaalden + 12 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/038 PegIntron
80 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 80 µg (80 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
12 pennen + 12 injectienaalden + 24 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/039 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 100 µg (100 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
1 pen + 1 injectienaald + 2 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/040 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 100 µg (100 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
4 pennen + 4 injectienaalden + 8 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/041 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 100 µg (100 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
6 pennen + 6 injectienaalden + 12 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/042 PegIntron
100 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 100 µg (100 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
12 pennen + 12 injectienaalden + 24 watten ter ontsmetting
4/5 EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkings-grootten
EU/1/00/131/043 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 120 µg (120 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
1 pen + 1 injectienaald + 2 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/044 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 120 µg (120 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
4 pennen + 4 injectienaalden + 8 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/045 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 120 µg (120 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
6 pennen + 6 injectienaalden + 12 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/046 PegIntron
120 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 120 µg (120 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
12 pennen + 12 injectienaalden + 24 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/047 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 150 µg (150 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
1 pen + 1 injectienaald + 2 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/048 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 150 µg (150 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
4 pennen + 4 injectienaalden + 8 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/049 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 150 µg (150 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
6 pennen + 6 injectienaalden + 12 watten ter ontsmetting
EU/1/00/131/050 PegIntron
150 microgram
Poeder en oplosmiddel voor Subcutaan oplossing voor injectie in gebruik voorgevulde pen
Poeder en oplosmiddel: twee- 150 µg (150 µg/0,5 ml) kamerpatronen (glas) in een voorgevulde pen
12 pennen + 12 injectienaalden + 24 watten ter ontsmetting
i Injectieset = injectiespuit + 2 injectienaalden + watten ter ontsmetting
5/5
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon PegIntron, poeder voor oplossing voor injectie bevat 50 microgram peginterferon-alfa- 2b, zoals gemeten op proteïnebasis.
Elke injectieflacon levert 50 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b * met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. * geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
De dosis die toegediend moet worden PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μ g/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μ g/0,5 ml)
week toe dienen (ml)
te
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen.
3 • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μ g/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μ g/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μ g/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μ g/kg
1,0 μ g/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Sterkte Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon / pen (μ g/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μ g/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106 * *
50 * 50 * 50 * 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. * * Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μ g/0,5 ml injectieflacon
4 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag * als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen
- < 0,75 x 10 / l 9
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 50 x 10 / l - - > 5 mg/dl -
< 25 x 109/l 2,5 x BNW * * > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW * *
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. * * Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μ g)
injectieflacon / pen (μ g/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μ g)
< 40
25
50 *
0,25
25
40-50
32
50
0,3
30
51-64 65-75
40 50
50 50
0,4 0,5
40 50
5 76-85 > 85
60 75
100
80
0,4 0,4
64 80
* Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met
PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μ g/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μ g/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μ g/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μ g/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μ g)
injectieflacon / pen (μ g/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μ g)
30-35
15
50 *
0,15
15
36-45
20
50 *
0,20
20
46-56
25
50 *
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
6 Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
7 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
8 Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
9 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “ Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen / µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
10 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
11 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
12 Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie *
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst Psychische stoornissen Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst *, verminderde concentratie, emotionele labiliteit *
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond *
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie 13
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe *, faryngitis *, hoesten *
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken *, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus *, droge huid *, rash *
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
14 Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
15 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die Peg Intron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
16 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen toonden een soortspecificiteit.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
PegIntron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een studie met eenmalige toediening van stijgende doses bij gezonde personen aan de hand van een onderzoek van de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen.
Personen die behandeld werden met PegIntron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses PegIntron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis PegIntron.
Klinische onderzoeken met PegIntron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; de ander (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter
17 vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat Peg Intron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R * **
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
18
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
Peg Intron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algem een minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting* PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag Respons aan het einde Aanhoudende virologische Recidief van de behandeling respons
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als e en aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
19 Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 en volgens genotype*
Behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine (> 10,6 mg/kg) 48-weken behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine 800 – 1.400 mg 24-weken behandeling
Genotype Virale respons Aanhoudende Negatieve respons voorspellende in week 12 waarde 1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82) ---- Nee 25% (28/110) 0% (0/28) 100% 2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213) ---- Nee 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
*geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
20
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Ha enszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/ N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258)
12,4 (59/476) 44,1 (26/59)
13,6 (188/1.385)
21
49,0; 64,9
27,4; 60,7
11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446)
38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3
67,9 (74/109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28)
60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
Genotype
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/704)
42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
METAVIR Fibrose score
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232)
57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
Uitgangswaarde van de virale belasting HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573)
41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288)
61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium * Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%..
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
22 klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van Peg Intron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
23 Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavir ine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose, polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6. 3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C -
8°C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien niet onmiddellijk
gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product
24 gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2°C - 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in een 2 ml injectieflacon, type I flintglas met een butylrubberen stop in een aluminium dichting met een polypropyleen beschermkap.
Het oplosmiddel is verpakt in een 2 ml ampul, type I flintglas.
PegIntron 50 microgram wordt geleverd in:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik.
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron wordt geleverd als een poeder van peginterferon-alfa-2b met een sterkte van 50 microgram voor eenmalig gebruik.
De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 50 microgram/0,5 ml.
Gebruik een steriele injectiespuit en injectienaald en injecteer 0,7 ml water voor injecties in de injectieflacon met PegIntron.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Een volledig instructieset wordt bij de Annex van de bijsluiter geleverd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
25 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/001 EU/1/00/131/002 EU/1/00/131/003 EU/1/00/131/004 EU/1/00/131/005 EU/1/00/131/026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
26 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon PegIntron, poeder voor oplossing voor injectie bevat 80 microgram peginterferon-alfa- 2b, zoals gemeten op proteïnebasis.
Elke injectieflacon levert 80 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
27 De dosis die toegediend moet worden PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
28 HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μg/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μg/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
50* 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
29 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 0,75 x 10 /l - < 50 x 109/l - - > 5 mg/dl -
< 0,5 x 109/l < 25 x 109/l 2,5 x BNW** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0, 25
25
40-50
32
50
0,3
30
51-64 65-75
40 50
50 50
0,4 0,5
40 50
30 76-85
60
80
0,4
64
> 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0, 15
15
36-45
20
50*
0, 20
20
46-56
25
50*
0, 25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van 31 PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra -indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
32 Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH-
33 syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
34 Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
35 Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
36 Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
37 Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Psychische stoornissen
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst
Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
38
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
39 De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect
40 op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen toonden een soortspecificiteit.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
41 PegIntron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een studie met eenmalige toediening van stijgende doses bij gezonde personen aan de hand van een onderzoek van de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen.
Personen die behandeld werden met PegIntron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses PegIntron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis PegIntron.
Klinische onderzoeken met Peg Intron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; de ander (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat Peg Intron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
4 7%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg
42 P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R * **
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1 .000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
Peg Intron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting* PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (1 43/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
43 * Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 volgens genotype*
en
Behandeling PegIntron 1,5
Genotype Virale respons Aanhoudende respons in week 12
Negatieve voorspellende waarde
+ ribavirine (> 10,6 mg/kg)
1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82)
----
48-weken behandeling PegIntron 1,5
Nee 25% (28/110) 0% (0/28)
100%
+ ribavirine 800 – 1.400 mg
2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213)
----
24-weken behandeling
Nee 1% (2/215) 50% (1/2)
50%
*geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 41 2 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) 44 plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met Peg Intron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
45 Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/ N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3 Genotype
67,9 (74/109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (16 2/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium * Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder
46 faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het be staat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die
47 hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon- neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
48 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose, polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C -
8°C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien niet onmiddellijk
gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2°C - 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in een 2 ml injectieflacon, type I flintglas met een butylrubberen stop in een aluminium dichting met een polypropyleen beschermkap.
Het oplosmiddel is verpakt in een 2 ml ampul, type I flintglas.
PegIntron 80 microgram wordt geleverd in:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik.
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
49 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron wordt geleverd als een poeder van peginterferon-alfa-2b met een sterkte van 80 microgram voor eenmalig gebruik.
De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 80 microgram/0,5 ml.
Gebruik een steriele injectiespuit en injectienaald en injecteer 0,7 ml water voor injecties in de injectieflacon met PegIntron.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Een volledig instructieset wordt bij de Annex van de bijsluiter geleverd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/006 EU/1/00/131/007 EU/1/00/131/008 EU/1/00/131/009 EU/1/00/131/010 EU/1/00/131/027
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
50 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon PegIntron, poeder voor oplossing voor injectie bevat 100 microgram peginterferon- alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis.
Elke injectieflacon levert 100 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
51 De dosis die toegediend moet worden PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhou dende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
52 HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μg/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μg/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μ g/ 0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
50* 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
53 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 0,75 x 10 /l - < 50 x 109/l - - > 5 mg/dl -
< 0,5 x 109/l < 25 x 109/l 2,5 x BNW** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0,25
25
40- 50
32
50
0,3
30
51-64 65-75
40 50
50 50
0,4 0,5
40 50
54 76-85
60
80
0,4
64
> 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50*
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van 55 PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
56 Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH-
57 syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
58 Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
59 Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële r isico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
60 Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
61 Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Psychische stoornissen
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst
Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
62
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
63 De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis Peg Intron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect
64 op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen toonden een soortspecificiteit.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
65 PegIntron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een studie met eenmalige toediening van stijgende doses bij gezonde personen aan de hand van een onderzoek van de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen.
Personen die behandeld werden met PegIntron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses PegIntron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis Peg Intron.
Klinische onderzoeken met PegIntron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; de ander (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat PegIntron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
3 15
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg
66 P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R * **
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting* PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
67 * Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoud ende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 volgens genotype*
en
Behandeling PegIntron 1,5
Genotype Virale respons Aanhoudende respons in week 12
Negatieve voorspellende waarde
+ ribavirine (> 10,6 mg/kg)
1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82)
----
48-weken behandeling PegIntron 1,5
Nee 25% (28/110) 0% (0/28)
100%
+ ribavirine 800 – 1.400 mg
2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213)
----
24-weken behandeling
Nee 1% (2/215) 50% (1/2)
50%
*geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) 68 plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
69 Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3 Genotype
67,9 (74/109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 6 4,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium *Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder
70 faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klin ische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van Peg Intron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die
71 hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
72 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose, polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C -
8°C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien niet onmiddellijk
gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2°C - 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in een 2 ml injectieflacon, type I flintglas met een butylrubberen stop in een aluminium dichting met een polypropyleen beschermkap.
Het oplosmiddel is verpakt in een 2 ml ampul, type I flintglas.
PegIntron 100 microgram wordt geleverd in:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik.
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
73 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron wordt geleverd als een poeder van peginterferon-alfa-2b met een sterkte van 100 microgram voor eenmalig gebruik.
De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 100 microgram/0,5 ml.
Gebruik een steriele injectiespuit en injectienaald en injecteer 0,7 ml water voor injecties in de injectieflacon met PegIntron.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Een volledig instructieset wordt bij de Annex van de bijsluiter geleverd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/011 EU/1/00/131/012 EU/1/00/131/013 EU/1/00/131/014 EU/1/00/131/015 EU/1/00/131/028
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
74 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon PegIntron, poeder voor oplossing voor injectie bevat 120 microgram peginterferon- alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis.
Elke injectieflacon levert 120 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
75 De dosis die toegediend moet worden PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
76 HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavir ine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μg/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μg/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
50* 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
77 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie - therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen Neutrofielen
- < 1,5 x 109/l - < 0,7 5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l < 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 50 x 10 /l - - > 5 mg/dl -
< 25 x 109/l 2,5 x BNW** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0,25
25
40-50
32
50
0,3
30
51-64 65-75 76-85
40 50 60
50 50 80
0,4 0,5 0,4
40 50 64
78 > 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met
PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50*
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
79 Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra -indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
80 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
81 Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
82 Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moet en nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
83 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
84 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
85 Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst Psychische stoornissen Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie 86
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
87 Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
88 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200 / µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
89 Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen toonden een soortspecificiteit.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
PegIntron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een studie met eenmalige toediening van stijgende doses bij gezonde personen aan de hand van een onderzoek van de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen.
Personen die behandeld werden met PegIntron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses Peg Intron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis PegIntron.
Klinische onderzoeken met PegIntron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; de ander (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 9 16 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0, 5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat PegIntron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514).
90 • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R * **
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
91
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting* PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
92 Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 en volgens genotype*
Behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine (> 10,6 mg/kg) 48-weken behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine 800 – 1.400 mg 24-weken behandeling
Genotype Virale respons Aanhoudende Negatieve respons voorspellende in week 12 waarde 1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82) ---- Nee 25% (28/110) 0% (0/28) 100% 2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213) ---- Nee 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
*geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
93 Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1. 200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
94 Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3 Genotype
67,9 (74/ 109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/2 40)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium *Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
95 Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%..
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring
96 gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dos is van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat,
97 sucrose, polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C -
8°C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien niet onmiddellijk
gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2°C - 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in een 2 ml injectieflacon, type I flintglas met een butylrubberen stop in een aluminium dichting met een polypropyleen beschermkap.
Het oplosmiddel is verpakt in een 2 ml ampul, type I flintglas.
PegIntron 120 microgram wordt geleverd in:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik.
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron wordt geleverd als een poeder van peginterferon-alfa-2b met een sterkte van 120 microgram voor eenmalig gebruik.
De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 120 microgram/0,5 ml.
98 Gebruik een steriele injectiespuit en injectienaald en injecteer 0,7 ml water voor injecties in de injectieflacon met PegIntron.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Een volledig instructieset wordt bij de Annex van de bijsluiter geleverd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/016 EU/1/00/131/017 EU/1/00/131/018 EU/1/00/131/019 EU/1/00/131/020 EU/1/00/131/029
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
99 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon PegIntron, poeder voor oplossing voor injectie bevat 150 microgram peginterferon- alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis.
Elke injectieflacon levert 150 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
100 De dosis die toegediend moet worden PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
101 HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 g een virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/ 0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μ g/ kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μ g/ kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
50 * 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
102 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 0,75 x 10 /l - < 50 x 109/l - - > 5 mg/dl -
< 0,5 x 109/l < 25 x 109/l 2,5 x BNW ** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0,25
25
40-50
32
50
0,3
30
51-64 65-75
40 50
50 50
0,4 0,5
40 50
103 76-85
60
80
0,4
64
> 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50*
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van 104 PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
105 Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH-
106 syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met Peg Intron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
107 Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
108 Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
109 Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
110 Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Psychische stoornissen
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst
Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
111
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met Peg Intron monotherapie.
112 De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect
113 op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen toonden een soortspecificiteit.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
PegIntron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een studie met eenmalige toediening van stijgende doses bij gezonde personen aan de hand van een onderzoek van de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’ 5’ -oligoadenylaat
114 synthetase (2’ 5’ -OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen.
Personen die behandeld werden met PegIntron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses PegIntron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis PegIntron.
Klinische onderzoeken met PegIntron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; de ander (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat PegIntron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) Peg Intron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
115
* **
p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis P 1,5/R P 0,5/R I/R ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle 54% 47% 47% ≤ 10,6 50% 41% 27% > 10,6 61% 48% 47%
Genotype 1
Alle 42% 34% 33% ≤ 10,6 38% 25% 20% > 10,6 48% 34% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle 73% 51% 45% ≤ 10,6 74% 25% 33% > 10,6 71% 52% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle 30% 27% 29% ≤ 10,6 27% 25% 17% > 10,6 37% 27% 29%
Genotype 2/3
Alle 82% 80% 79% ≤ 10,6 79% 73% 50% > 10,6 88% 80% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting* PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
116 De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 en volgens genotype*
Behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine (> 10,6 mg/kg) 48-weken behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine 800 – 1.400 mg 24-weken behandeling
Genotype Virale respons Aanhoudende Negatieve respons voorspellende in week 12 waarde 1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82) ---- Nee 25% (28/110) 0% (0/28) 100% 2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213) ---- Nee 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
*geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet
117 waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (4 1/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling
118 Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3 Genotype
67,9 (74/109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium *Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
119 Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klin ische 'genez ing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van Peg Intron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
120 Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
121 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose, polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C -
8°C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Indien niet onmiddellijk
gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2°C - 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in een 2 ml injectieflacon, type I flintglas met een butylrubberen stop in een aluminium dichting met een polypropyleen beschermkap.
Het oplosmiddel is verpakt in een 2 ml ampul, type I flintglas.
PegIntron 150 microgram wordt geleverd in:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik.
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
122 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron wordt geleverd als een poeder van peginterferon-alfa-2b met een sterkte van 150 microgram voor eenmalig gebruik.
De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 150 microgram/0,5 ml.
Gebruik een steriele injectiespuit en injectienaald en injecteer 0,7 ml water voor injecties in de injectieflacon met PegIntron.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Een volledig instructieset wordt bij de Annex van de bijsluiter geleverd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/021 EU/1/00/131/022 EU/1/00/131/023 EU/1/00/131/024 EU/1/00/131/0 25 EU/1/00/131/030
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
123 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 50 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen met PegIntron 50 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa- 2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder voor oplossing voor injectie, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 50 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
124 De dosis die toegediend moet worden PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
125 HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/k g/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μg/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μg/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106 **
50* 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
126 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen
- < 0,75 x 10 /l 9
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 50 x 10 /l - - > 5 mg/dl -
< 25 x 109/l 2,5 x BNW** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0,25
25
40-50
32
50
0,3
30
51-64 65-75
40 50
50 50
0,4 0,5
40 50
127 76-85
60
80
0,4
64
> 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met
PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50*
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
128 Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra -indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
129 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
130 Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met Peg Intron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
131 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
132 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
133 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
134 Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst Psychische stoornissen Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie 135
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
136 Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
137 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en Peg Intron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
138 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen hebben een soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
Peg Intron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een onderzoek met eenmalige toediening van stijgende doses aan gezonde personen door de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synt hetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen te onderzoeken.
Personen die behandeld werden met PegIntron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses PegIntron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis PegIntron.
Klinische onderzoeken met Peg Intron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; het andere (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat PegIntron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
139 In het onderzoek met PegIntron in combinatietherapie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23% *
25%
18%
12%
54% * *
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R * * *
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6
30% 27%
27% 25%
29% 17%
140
> 10,6
37%
27%
29%
Genotype 2/3 P 1,5/R
PegIntron (1,5 microgram/kg)
Alle ≤ 10,6 > 10,6 + ribavirine (800 mg)
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting* PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/ 182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
141 Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 en volgens genotype*
Behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine (> 10,6 mg/kg) 48-weken behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine 800 – 1.400 mg 24-weken behandeling
Genotype Virale respons Aanhoudende Negatieve respons voorspellende in week 12 waarde 1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82) ---- Nee 25% (28/110) 0% (0/28) 100% 2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213) ---- Nee 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
* geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (4 1/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.
142 b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3
67,9 (74/109)
70,3 (52/74)
53,6 (15/28) 60,0 (9/15)
46,0 (63/ 137)
143
56,6; 84,0
27,4; 92,6
35,0; 57,0
Genotype
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/704)
42,6 (69/162) 32,6; 52,6
1 4,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
METAVIR Fibrose score
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232)
57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
Uitgangswaarde van de virale belasting HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573)
41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288)
61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium *Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
144 PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De
145 klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie:
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, Sucrose, Polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik:
Water voor injecties.
Leverbaar volume van de pen = 0,5 ml.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
146 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij
2 °C - 8 °C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk
wordt gebruikt, vallen de bewaartijd en -temperatuur tijdens het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen die normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C zijn.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder en het oplosmiddel bevinden zich allebei in een patroon met twee hulzen, type I flintglas, gescheiden door een bromobutylrubberen zuiger.
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een polypropyleen dopje met een bromobutylrubberen membraan en aan de andere zijde met een bromobutylrubberen zuiger.
PegIntron 50 microgram wordt geleverd als:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron voorgevulde pen bevat een poeder van peginterferon-alfa-2b en een oplosmiddel voor oplossing met een sterkte van 50 microgram voor eenmalig gebruik.
Elke pen wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd.
Daarom bevat elke pen iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 50 microgram in 0,5 ml.
PegIntron wordt subcutaan geïnjecteerd na bereiding van het poeder zoals beschreven, na een injectienaald aan de pen te hebben bevestigd en de voorgeschreven dosis te hebben ingesteld.
De bijlage bij de bijsluiter bevat een volledige en geïllustreerde gebruiksaanwijzing.
Haal de PegIntron voorgevulde pen voor toediening uit de koelkast zodat het oplosmiddel op kamertemperatuur kan komen (niet meer dan 25 °C).
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing
147 niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/031 EU/1/00/131/032 EU/1/00/131/033 EU/1/00/131/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
148 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 80 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen met PegIntron 80 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa- 2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder voor oplossing voor injectie, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 80 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
De dosis die toegediend moet worden
149 PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/ 0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 150 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/k g/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μg/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μg/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
50* 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten
151 Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium - waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen
- < 0,75 x 10 /l 9
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 50 x 10 /l - - > 5 mg/dl -
< 25 x 109/l 2,5 x BNW** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0,25
25
40- 50
32
50
0,3
30
51-64 65- 75 76-85
40 50 60
50 50 80
0,4 0,5 0,4
40 50 64
> 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
152 Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50*
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
153 Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra -indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie
154 weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
155 gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, e en gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
156 Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
157 Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
158 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes 159
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Psychische stoornissen
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst
Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
160 Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen
161 dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
162 Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen hebben een soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
163 PegIntron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een onderzoek met eenmalige toediening van stijgende doses aan gezonde personen door de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen te onderzoeken.
Personen die behandeld werden met PegIntron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses Peg Intron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis Peg Intron.
Klinische onderzoeken met PegIntron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; het andere (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat PegIntron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatietherapie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg
164 P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R * **
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis P 1,5/R P 0,5/R I/R ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting * PegIntron 1,5 μ g/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met
165 ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 en volgens genotype*
Behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine (> 10,6 mg/kg) 48-weken behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine 800 – 1.400 mg 24-weken behandeling
Genotype Virale respons Aanhoudende Negatieve respons voorspellende in week 12 waarde 1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82) ---- Nee 25% (28/110) 0% (0/28) 100% 2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213) ---- Nee 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
* geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht)
166 plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten< 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
167 Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3 Genotype
67,9 (74/109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/70 4) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium *Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder
168 faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die
169 hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie:
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, Sucrose,
170 Polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik:
Water voor injecties.
Leverbaar volume van de pen = 0,5 ml.
6. 2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij
2 °C - 8 °C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk
wordt gebruikt, vallen de bewaartijd en -temperatuur tijdens het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen die normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C zijn.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder en het oplosmiddel bevinden zich allebei in een patroon met twee hulzen, type I flintglas, gescheiden door een bromobutylrubberen zuiger.
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een polypropyleen dopje met een bromobutylrubberen membraan en aan de andere zijde met een bromobutylrubberen zuiger.
PegIntron 80 microgram wordt geleverd als:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron voorgevulde pen bevat een poeder van peginterferon-alfa-2b en een oplosmiddel voor oplossing met een sterkte van 80 microgram voor eenmalig gebruik.
Elke pen wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd.
Daarom bevat elke pen iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml PegIntron,
171 oplossing voor injectie te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 80 microgram in 0,5 ml.
PegIntron wordt subcutaan geïnjecteerd na bereiding van het poeder zoals beschreven, na een injectienaald aan de pen te hebben bevestigd en de voorgeschreven dosis te hebben ingesteld.
De bijlage bij de bijsluiter bevat een volledige en geïllustreerde gebruiksaanwijzing.
Haal de PegIntron voorgevulde pen voor toediening uit de koelkast zodat het oplosmiddel op kamertemperatuur kan komen (niet meer dan 25 °C).
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/035 EU/1/00/131/036 EU/1/00/131/037 EU/1/00/131/038
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
172 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 100 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen met PegIntron 100 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa- 2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder voor oplossing voor injectie, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 100 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
De dosis die toegediend moet worden
173 PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
174 HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μg/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μg/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
50* 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
175 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen
- < 0,75 x 10 /l 9
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 50 x 10 /l - - > 5 mg/dl -
< 25 x 109/l 2,5 x BNW** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0,25
25
40- 50
32
50
0,3
30
51-64
40
50
0,4
40
176 65-75 76-85
50 60
50 80
0,5 0,4
50 64
> 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50*
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij
177 patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra -indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
178 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
179 Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
180 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
181 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
182 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
183 Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst Psychische stoornissen Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie 184
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
185 Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
186 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
187 Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen hebben een soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
PegIntron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een onderzoek met eenmalige toediening van stijgende doses aan gezonde personen door de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen te onderzoeken.
Personen die behandeld werden met Peg Intron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses PegIntron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis PegIntron.
Klinische onderzoeken met PegIntron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; het andere (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat PegIntron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatietherapie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
188 In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met Peg Intron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/ R * **
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
189 In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting * PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
190 Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in volgens genotype*
week 12 en
Behandeling PegIntron 1,5
Genotype Virale respons Aanhoudende respons in week 12
Negatieve voorspellende waarde
+ ribavirine (> 10,6 mg/kg)
1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82)
----
48-weken behandeling PegIntron 1,5
Nee 25% (28/110) 0% (0/28)
100%
+ ribavirine 800 – 1.400 mg
2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213)
----
24-weken behandeling
Nee 1% (2/215) 50% (1/2)
50%
* geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
191 Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon - PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
192 Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
5 1,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3 Genotype
67,9 (74/109)
70,3 (5 2/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/3 43) 44,4; 58,3
23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium *Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
193 Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring
194 gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
195 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie:
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, Sucrose, Polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik:
Water voor injecties.
Leverbaar volume van de pen = 0,5 ml.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij
2 °C - 8 °C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk
wordt gebruikt, vallen de bewaartijd en -temperatuur tijdens het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen die normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C zijn.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder en het oplosmiddel bevinden zich allebei in een patroon met twee hulzen, type I flintglas, gescheiden door een bromobutylrubberen zuiger.
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een polypropyleen dopje met een bromobutylrubberen membraan en aan de andere zijde met een bromobutylrubberen zuiger.
PegIntron 100 microgram wordt geleverd als:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
196 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron voorgevulde pen bevat een poeder van peginterferon-alfa-2b en een oplosmiddel voor oplossing met een sterkte van 100 microgram voor eenmalig gebruik.
Elke pen wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd.
Daarom bevat elke pen iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 100 microgram in 0,5 ml.
PegIntron wordt subcutaan geïnjecteerd na bereiding van het poeder zoals beschreven, na een injectienaald aan de pen te hebben bevestigd en de voorgeschreven dosis te hebben ingesteld.
De bijlage bij de bijsluiter bevat een volledige en geïllustreerde gebruiksaanwijzing.
Haal de PegIntron voorgevulde pen voor toediening uit de koelkast zodat het oplosmiddel op kamertemperatuur kan komen (niet meer dan 25 °C).
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/039 EU/1/00/131/040 EU/1/00/131/041 EU/1/00/131/042
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
197 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 120 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen met PegIntron 120 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa- 2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder voor oplossing voor injectie, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 120 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
De dosis die toegediend moet worden
198 PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine- capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen. • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
199 Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μg/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μg/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
50* 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
200 Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen
- < 0,75 x 10 /l 9
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 50 x 10 /l - - > 5 mg/dl -
< 25 x 109/l 2,5 x BNW** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0,25
25
40-50
32
50
0,3
30
51-64 65-75 76-85
40 50 60
50 50 80
0,4 0,5 0,4
40 50 64
> 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
201 Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50 *
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
202 Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra -indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie
203 weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
204 gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
205 Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
206 Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
207 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes 208
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Psychische stoornissen
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst
Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
209 Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen
210 dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
211 Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen hebben een soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
212 Peg Intron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een onderzoek met eenmalige toediening van stijgende doses aan gezonde personen door de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synt hetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen te onderzoeken.
Personen die behandeld werden met Peg Intron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses PegIntron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis PegIntron.
Klinische onderzoeken met PegIntron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; het andere (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat PegIntron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatietherapie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg
213 P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R * **
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis P 1,5/R P 0,5/R I/R ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting* PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met
214 ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 en volgens genotype *
Behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine (> 10,6 mg/kg) 48-weken behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine 800 – 1.400 mg 24-weken behandeling
Genotype Virale respons Aanhoudende Negatieve respons voorspellende in week 12 waarde 1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82) - -- - Nee 25% (28/110) 0% (0/28) 100% 2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213) ---- Nee 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
* geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht)
215 plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg / 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week PegIntron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
216 Tabel 10 Responsratio’ s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV– RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie *
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotype 2/3 Genotype
67,9 (74/109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
1
30,2 (3 43/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4 METAVIR Fibrose score
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4 Uitgangswaarde van de virale belasting
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium *Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder
217 faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van Peg Intron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die
218 hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie:
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, Sucrose,
219 Polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik:
Water voor injecties.
Leverbaar volume van de pen = 0,5 ml.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij
2 °C - 8 °C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk
wordt gebruikt, vallen de bewaartijd en -temperatuur tijdens het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen die normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C zijn.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder en het oplosmiddel bevinden zich allebei in een patroon met twee hulzen, type I flintglas, gescheiden door een bromobutylrubberen zuiger.
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een polypropyleen dopje met een bromobutylrubberen membraan en aan de andere zijde met een bromobutylrubberen zuiger.
PegIntron 120 microgram wordt geleverd als:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron voorgevulde pen bevat een poeder van peginterferon-alfa-2b en een oplosmiddel voor oplossing met een sterkte van 120 microgram voor eenmalig gebruik.
Elke pen wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd.
Daarom bevat elke pen iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml PegIntron,
220 oplossing voor injectie te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 120 microgram in 0,5 ml.
PegIntron wordt subcutaan geïnjecteerd na bereiding van het poeder zoals beschreven, na een injectienaald aan de pen te hebben bevestigd en de voorgeschreven dosis te hebben ingesteld.
De bijlage bij de bijsluiter bevat een volledige en geïllustreerde gebruiksaanwijzing.
Haal de PegIntron voorgevulde pen voor toediening uit de koelkast zodat het oplosmiddel op kamertemperatuur kan komen (niet meer dan 25 °C).
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/043 EU/1/00/131/044 EU/1/00/131/045 EU/1/00/131/046
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
221 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
222 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 150 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen met PegIntron 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa- 2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder voor oplossing voor injectie, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol.
De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse.
Voor meer informatie, zie rubriek 5.1. *geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PegIntron bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Wit poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasenconcentraties hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV, met inbegrip van niet eerder behandelde patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon- alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon- alfa faalden (zie rubriek 5.1).
Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.
223 4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.
De dosis die toegediend moet worden PegIntron moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden.
De toegediende dosis hangt af van het feit of het in combinatie met ribavirine gebruikt wordt of als monotherapie.
Combinatietherapie 1,5 microgram PegIntron/kg/week in combinatie met ribavirine-capsules.
De dosis van 1,5 μg/kg PegIntron die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van de pen/injectieflacon overeenkomstig Tabel 1.
Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Tabel 1 - Dosering bij combinatietherapie Lichaamsgewicht (kg)
PegIntron
ribavirine-capsules
Sterkte
Eenmaal per
Totale
Aantal
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
dagelijkse dosis (mg)
capsules (200 mg)
< 40
50
0,5
800
4a
40-50
80
0,4
800
4a
51-64
80
0,5
800
4a
65-75 76-85 86-105 > 105 a:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 's ochtends, 4 's avonds
100 120 150 150
0,5 0,5 0,5 0,5
1.000 1.000 1.200 1.400
5b 5b 6c 7d
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen.
224 • Genotype 4:
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μg/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μg/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
Bij een dosis van 1,0 μg/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0,5 μg/kg
1,0 μg/kg
Lichaamsgewicht
Sterkte
Eenmaal per Sterkte
Sterkte Eenmaal per Sterkte
Eenmaal per
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
injectieflacon/pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
50* 50* 50* 50 50 50 80
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
50 50 50 80 80 100 120
0,3 0,4 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. ** Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μg/0,5 ml injectieflacon
225 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag* als:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met de combinatie- therapie als:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
< 10 g/dl
-
< 8,5 g/dl
Patiënten met een
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
< 12 g/dl na
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
even
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
4 weken met een verlaagde dosis
Witte bloedcellen
- < 1,5 x 109/l 9
< 1,0 x 109/l
Neutrofielen
- < 0,75 x 10 /l 9
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
- < 50 x 10 /l - - > 5 mg/dl -
< 25 x 109/l 2,5 x BNW** > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
- -
> 2,0 mg/dl
*
ALT/AST
- -
2
x uitgangswaarde en > 10 x BNW**
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. ** Bovengrens van de normale waarde
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
< 40
25
50*
0,25
25
40- 50
32
50
0,3
30
51- 64 65-75
40 50
50 50
0,4 0,5
40 50
226 76-85
60
80
0,4
64
> 85
75
100
0,4
80
*Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Stop met PegIntron als:
Neutrofielen
< 0,75 x 109/l
< 0,5 x 109/l
Bloedplaatjes
< 50 x 109/l
< 25 x 109/l
Bij patiënten die 0,5 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
Indien nodig moet de 50 μg/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
Bij patiënten die 1,0 μg/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μg/kg monotherapie
Lichaamsgewicht
Beoogde
Sterkte
Eenmaal per
Afgeleverde
(kg)
gereduceerde dosis (μg)
injectieflacon/ pen (μg/0,5 ml)
week toe te dienen (ml)
hoeveelheid (μg)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50*
0,25
25
57-72 73-89 90-106 > 106
32 40 50 60
50 50 50 80
0,3 0,4 0,5 0,4
30 40 50 64
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
Bijzondere populaties
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
Monotherapie:
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van 227 PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Combinatietherapie:
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
hulpstoffen;
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een klassieke behandeling;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
228 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Acute overgevoeligheid:
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Cardiovasculair systeem:
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
Leverfunctie:
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Koorts:
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
Hydratatie:
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
229 Longafwijkingen:
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Auto-immuunziekten:
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Oculaire afwijkingen:
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Schildklierafwijkingen:
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolische stoornissen:
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunn en een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
230 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met lage CD4-tellingen:
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
Andere:
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratoriumbepalingen:
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
• • •
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
231 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadon:
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
232 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was.
Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewichtsverlies, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met PegIntron monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 4).
De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld tijdens de therapie met PegIntron.
Deze reacties worden weergegeven in tabel 4 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
233 Tabel 4
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine.
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Virale infectie*
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Schimmelinfectie, bacteriële infectie met inbegrip van sepsis, herpes simplex, otitis media
Vaak:
Anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Frequentie niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zuivere rode celaplasie
Zeer zelden:
Sarcoïdose of verergering van sarcoïdose
Frequentie niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van angio- oedeem, anafylaxie, anafylactische reacties met inbegrip van anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis en verergerde reumatoïde artritis
Vaak:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
Vaak:
Hypocalciëmie, hyperurikemie, dorst Psychische stoornissen Zeer vaak:
Depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid, angst*, verminderde concentratie, emotionele labiliteit*
Vaak:
Aggressief gedrag, gedragsstoornis, agitatie, nervositeit, slaperigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, verminderd libido, apathie, verhoogde eetlust
Soms:
Poging tot zelfmoord, zelfmoordgedachten
Zelden:
Psychose, hallucinatie
Frequentie niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Hoofdpijn, droge mond*
Vaak:
Verwarring, tremor, ataxie, neuralgie, vertigo, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, hypertonie, migraine, toegenomen transpiratie
Zelden:
Convulsies, perifere neuropathie 234
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, encefalopathie
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Verlamming van het aangezicht, neuropathieën, mononeuropathieën
Vaak:
Conjunctivitis, troebel zicht, traanklierafwijking, oogpijn
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie, obstructie van de retinale ader, neuritis optica, papiloedeem, maculair oedeem, wattenachtige vlekken op de retina
Vaak:
Hartaandoeningen
Gehoorstoornis/gehoorverlies, tinnitus
Vaak:
Palpitatie, tachycardie
Zelden:
Aritmie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Frequentie niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Cardiomyopathie, pericardeffusie, pericarditis
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypotensie, hypertensie, syncope, flush
Zeer vaak:
Dyspnoe*, faryngitis*, hoesten*
Vaak:
Sinusitis, bronchitis, dysfonie, epistaxis, rhinitis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Interstitiële longziekte
Zeer vaak:
Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, anorexie
Vaak:
Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis, ulceratieve stomatitis, bloedend tandvlees, dunne ontlasting, constipatie, flatulentie, hemorroïden, gingivitis, glossitis, dehydratie, smaakverandering
Zelden:
Pancreatitis
Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie, hyperbilirubinemie
Zeer vaak:
Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*
Vaak:
Psoriasis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, dermatitis, oedeem van het aangezicht of perifeer oedeem, erythemateuze rash, eczeem, acne, furunculose, erytheem, urticaria, afwijkende haartextuur, nagelafwijking
235 Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, necrose op de injectieplaats, multiform erytheem
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn in spieren en skelet
Vaak:
Artritis
Zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Rabdomyolyse, myositis
Vaak:
Frequent urineren, abnormale urine
Zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Nierfalen, nierinsufficiëntie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, impotentie, pijn in de borst, menorragie, menstruatiestoornissen, aandoeningen van het ovarium, vaginale aandoeningen, seksuele disfunctie (niet gespecifieerd), prostatitis
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, duizeligheid, vermoeidheid, rigor, koorts, griep-achtige symptomen, asthenie
Vaak:
Pijn op de borst, pijn in het rechterboven-kwadrant, malaise, pijn op de injectieplaats * Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met PegIntron monotherapie.
De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2).
Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis PegIntron in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3:
39 van 186 [21%]; en WHO-graad 4:
13 van 186 [7%]).
In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2% van de patiënten die met PegIntron of interferon-alfa- 2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld.
Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.
Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, obstructie van de retinale arterie of ader, wattenachtige vlekken op de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4 Auto-immuunziekten).
236 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%).
Mitochondriale toxiciteit:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen.
In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4% (8/194) van de patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine kregen.
Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12% (23/194) van de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Daling in CD4-lymfocyten:
Behandeling met PegIntron in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen.
De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling.
Het gebruik van PegIntron in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up.
Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
4.9 Overdosering
Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld.
De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1.200 µg gedurende één dag.
Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met PegIntron overeen met het bekende veiligheidsprofiel van PegIntron; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn.
Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor PegIntron beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering.
Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, peginterferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B10.
237 Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne.
De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.
Interferon-alfa-2b In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van PegIntron afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Onderzoeken met andere interferonen hebben een soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen.
Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo.
Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen.
Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.
PegIntron De farmacodynamiek van PegIntron werd geëvalueerd in een onderzoek met eenmalige toediening van stijgende doses aan gezonde personen door de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen te onderzoeken.
Personen die behandeld werden met PegIntron, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur.
Na toediening van eenmalige doses PegIntron van 0,25 tot 2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen.
De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis PegIntron.
Klinische onderzoeken met PegIntron - Niet eerder behandelde patiënten Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met PegIntron als monotherapie; het andere (C/I98-580) met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA- polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.
In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met PegIntron (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden.
Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
Dit onderzoek toonde aan dat PegIntron superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 5).
In het onderzoek met PegIntron in combinatietherapie werden 1.530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften: • PegIntron (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511). • PegIntron (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 514). • Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag), (n = 505).
238 In dit onderzoek was de combinatie van PegIntron (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 5), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 6).
De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met PegIntron of interferon-alfa-2b toegediend werd.
Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 6), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten) PegIntron als monotherapie PegIntron + ribavirine
Behandelingsvoorschrift
P 1,5
P 1,0
P 0,5
I
P 1,5/R P 0,5/R
I/R
Aantal patiënten
304
297
315
303
511
514
505
Respons aan het einde van de behandeling
49%
41%
33%
24%
65%
56%
54%
Aanhoudende respons
23%*
25%
18%
12%
54%**
47%
47%
P 1,5 PegIntron 1,5 microgram/kg P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg P 0,5 PegIntron 0,5 microgram/kg I Interferon-alfa-2b 3 MIE P 1,5/R P 0,5/R I/R * **
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 versus I p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R
Tabel 6
Aanhoudende-responsratio's met PegIntron + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)
HCV-genotype
Dosis
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
ribavirine (mg/kg)
Alle genotypen
Alle ≤ 10,6 > 10,6
54% 50% 61%
47% 41% 48%
47% 27% 47%
Genotype 1
Alle ≤ 10,6 > 10,6
42% 38% 48%
34% 25% 34%
33% 20% 34%
Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
73% 74% 71%
51% 25% 52%
45% 33% 45%
Genotype 1 > 600.000 IE/ml
Alle ≤ 10,6 > 10,6
30% 27% 37%
27% 25% 27%
29% 17% 29%
Genotype 2/3
Alle ≤ 10,6 > 10,6
82% 79% 88%
80% 73% 80%
79% 50% 80%
P 1,5/R P 0,5/R I/R
PegIntron (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg) PegIntron (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1.000/1.200 mg) Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1.000/1.200 mg)
239 In het onderzoek met PegIntron als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg PegIntron dan door 1,0 microgram/kg PegIntron eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.
In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1.400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1.400 mg toegediend) (Tabel 7).
Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).
Tabel 7.
Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting* PegIntron 1,5 μg/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1.400 mg/dag
Respons aan het einde van de behandeling
Aanhoudende virologische respons
Recidief
Alle patiënten HCV 2 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml HCV 3 ≤ 600.000 IE/ml > 600.000 IE/ml
94% (211/224) 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83)
81% (182/224) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83)
12% (27/224) 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75)
* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder.
Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.
De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5% vs.
14% voor stopzetting, 18% vs.
49% voor dosisaanpassing.
In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg PegIntron eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine.
De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50%.
Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in Week 4 en Week 24 van de behandeling.
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92% (89/97).
De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).
Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).
Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten Virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 8).
240 Tabel 8
Voorspelbaarheid van aanhoudende respons volgens virale respons in week 12 en volgens genotype*
Behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine (> 10,6 mg/kg) 48-weken behandeling PegIntron 1,5 + ribavirine 800 – 1.400 mg 24-weken behandeling
Genotype Virale respons Aanhoudende Negatieve respons voorspellende in week 12 waarde 1 Ja 75% (82/110) 71% (58/82) ---- Nee 25% (28/110) 0% (0/28) 100% 2 en 3 Ja 99% (213/215) 83% (177/213) ---- Nee 1% (2/215) 50% (1/2) 50%
* geeft de patiënten weer van wie er gegevens van 12 weken beschikbaar zijn
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98% bij patiënten behandeld met PegIntron als monotherapie.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn.
De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 9.
Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die PegIntron (100 of 150 µg/kg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.
Tabel 9
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na PegIntron in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Studie 11 Studie 22 PegIntron Interferon- PegIntron Interferon-alfa- (100 of alfa-2b (1,5 µg/kg/ 2b 150c µg/week) (3 MIE TIW) week) + (3 MIE TIW) + p- + ribavirine + ribavirine p- ribavirine ribavirine waard (800- (800- waarde b (800 mg) (800 mg) ea 1.200 mg)d 1.200 mg)d
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week.
241 a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-waarde op basis van de chi-square test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week Peg Intron en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week PegIntron. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Histologische respons Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51%).
Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met PegIntron in combinatie met ribavirine.
Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders.
In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering.
Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie.
Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV- Genotype 3 besmet zijn.
PegIntron/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2.293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met PegIntron, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht.
Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).
Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd.
Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 10).
Tabel 10 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling
Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling Totale
interferon-alfa/ribavirine
peginterferon-alfa/ribavirine
populatie*
Respons Week 12% (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Respons SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
SVR% (n/N) 99% CI
Totaal Aanvankelijk effect
38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 54,0; 64.8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Recidief
67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotype 1/4
59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotype 2/3
88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7
13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotype 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5
9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
242
Genotype 2/3
67,9 (74/109)
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
53,6 (15/28)
60,0 (9/15) 27,4; 92,6
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
Genotype
1
30,2 (343/1.135)
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
23,0 (162/704)
42,6 (69/162) 32,6; 52,6
14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4
42,5 (17/40)
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
METAVIR Fibrose score
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193) 58,1; 75,6
33,6 (78/232)
57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4
33,6 (192/572)
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
Uitgangswaarde van de virale belasting HVL (> 600.000 IE/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280) 48,4; 63,7
26,5 (152/573)
41,4 (63/152) 31,2; 51,7
16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
LVL (≤ 600.000 IE/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269) 55,2; 70,4
41,0 (118/288)
61,0 (72/118) 49,5; 72,6
30,2 (256/848) 26,1; 34,2
NR:
Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling.
Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door een centraal laboratorium * Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.
In totaal had ongeveer 36% (821/2.286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml).
In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56% (463/823).
Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59% en 50%.
Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na Week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort.
Bij deze patiënten was de SVR 12%.
Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4% vs.
28,6%).
Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met PegIntron (met of zonder ribavirine).
Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten.
Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99% (95% CI:
98- 100%) voor alle patiënten.
SVR na behandeling van chronische HCV met PegIntron (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
243 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
PegIntron is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (“gepegyleerd”) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten.
De plasmahalfwaardetijd van PegIntron is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon- alfa-2b.
PegIntron is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b.
De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa- 2b.
Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.
De Cmax- en AUC-waarden van PegIntron nemen toe op een dosisproportionele wijze.
Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.
Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen.
Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.
De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van PegIntron bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur·kg.
De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk.
Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van PegIntron.
Nierfunctie:
Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van PegIntron.
In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.
Na meervoudige doses PegIntron (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van PegIntron verminderd met een gemiddelde van 17% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen.
De dosis PegIntron voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie rubriek 4.3).
Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met PegIntron (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie:
De farmacokinetiek van PegIntron werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Ouderen ≥ 65 jaar:
Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van PegIntron na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet.
De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.
Patiënten jonger dan 18 jaar:
Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij deze patiënten.
PegIntron is alleen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van minstens 18 jaar oud.
Interferon-neutraliserende factoren:
Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die PegIntron kregen in het klinisch onderzoek.
Interferon- neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De
244 klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg PegIntron kregen, bedraagt 1,1%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
PegIntron:
Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen.
Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.
Reproductieonderzoeken met PegIntron werden niet uitgevoerd.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens).
PegIntron vertoonde geen genotoxisch vermogen.
De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit PegIntron door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.
PegIntron plus ribavirine:
PegIntron in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen.
De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder voor oplossing voor injectie:
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, Sucrose, Polysorbaat 80.
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik:
Water voor injecties.
Leverbaar volume van de pen = 0,5 ml.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6).
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na bereiding:
- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij
2 °C - 8 °C.
- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk
wordt gebruikt, vallen de bewaartijd en -temperatuur tijdens het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen die normalerwijze niet langer dan 2 4 uur bij 2 °C - 8 °C zijn.
245 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder en het oplosmiddel bevinden zich allebei in een patroon met twee hulzen, type I flintglas, gescheiden door een bromobutylrubberen zuiger.
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een polypropyleen dopje met een bromobutylrubberen membraan en aan de andere zijde met een bromobutylrubberen zuiger.
PegIntron 150 microgram wordt geleverd als:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
PegIntron voorgevulde pen bevat een poeder van peginterferon-alfa-2b en een oplosmiddel voor oplossing met een sterkte van 150 microgram voor eenmalig gebruik.
Elke pen wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing.
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd.
Daarom bevat elke pen iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie te garanderen.
De bereide oplossing heeft een concentratie van 150 microgram in 0,5 ml.
PegIntron wordt subcutaan geïnjecteerd na bereiding van het poeder zoals beschreven, na een injectienaald aan de pen te hebben bevestigd en de voorgeschreven dosis te hebben ingesteld.
De bijlage bij de bijsluiter bevat een volledige en geïllustreerde gebruiksaanwijzing.
Haal de PegIntron voorgevulde pen voor toediening uit de koelkast zodat het oplosmiddel op kamertemperatuur kan komen (niet meer dan 25 °C).
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
246 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/047 EU/1/00/131/048 EU/1/00/131/049 EU/1/00/131/050
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 mei 2000 Datum van laatste hernieuwing:
25 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
247 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
248 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
SP (Brinny) Company Innishannon, County Cork Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
249 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
250 A.
ETIKETTERING
251 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 50 microgram
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 50 microgram peginterferon-alfa-2b en levert 50 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Eén ampul met oplosmiddel bevat 0,7 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes 6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel 12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 50 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
252 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/001 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel) EU/1/00/131/002 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje) EU/1/00/131/003 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/004 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/005 (6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/026 (12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
253 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 50 mcg
254 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 50 microgram – injectieflacon met poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 50 microgram poeder voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
255 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 80 microgram
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 80 microgram peginterferon-alfa-2b en levert 80 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Eén ampul met oplosmiddel bevat 0,7 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes 6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel 12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 80 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
256 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/006 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel) EU/1/00/131/007 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje) EU/1/00/131/008 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/009 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/010 (6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/027 (12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
257 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 80 mcg
258 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 80 microgram – injectieflacon met poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 80 microgram poeder voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
80 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
259 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 100 microgram
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 100 microgram peginterferon-alfa-2b en levert 100 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Eén ampul met oplosmiddel bevat 0,7 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes 6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel 12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 100 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
260 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/011 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel) EU/1/00/131/012 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje) EU/1/00/131/013 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/014 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/015 (6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/028 (12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
261 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 100 mcg
262 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 100 microgram – injectieflacon met poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 100 microgram poeder voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
263 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 120 microgram
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 120 microgram peginterferon-alfa-2b en levert 120 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Eén ampul met oplosmiddel bevat 0,7 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes 6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel 12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 120 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
264 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/016 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel) EU/1/00/131/017 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje) EU/1/00/131/018 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/019 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/020 (6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/029 (12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
265 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 120 mcg
266 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 120 microgram – injectieflacon met poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 120 microgram poeder voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
120 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
267 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 150 microgram
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 150 microgram peginterferon-alfa-2b en levert 150 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Eén ampul met oplosmiddel bevat 0,7 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel 4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes 6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel 12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 150 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
268 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/021 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel) EU/1/00/131/022 (1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje) EU/1/00/131/023 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/024 (4 injectieflacons met poeder, 4 ampullen met oplosmiddel, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/025 (6 injectieflacons met poeder, 6 ampullen met oplosmiddel) EU/1/00/131/030 (12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
269 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 150 mcg
270 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 150 microgram –injectieflacon met poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 150 microgram poeder voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
150 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
271 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron – ampul met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor PegIntron Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,7 ml
6.
OVERIGE
272 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén PegIntron voorgevulde pen bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b om 50 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Oplosmiddel: water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes 4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes 6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 50 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
273 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi de pen weg in een geschikte container na toediening van de dosis.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/031 (1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/032 (4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/033 (6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/034 (12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 50 mcg
274 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 50 microgram poeder en oplosmiddel voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
275 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén PegIntron voorgevulde pen bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b om 80 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Oplosmiddel: water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes 4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes 6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 80 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
276 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi de pen weg in een geschikte container na toediening van de dosis.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/035 (1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/036 (4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/037 (6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/038 (12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 80 mcg
277 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 80 microgram poeder en oplosmiddel voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
80 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
278 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén PegIntron voorgevulde pen bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b om 100 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Oplosmiddel: water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes 4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes 6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 100 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
279 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi de pen weg in een geschikte container na toediening van de dosis.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/039 (1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/040 (4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/041 (6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/042 (12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 100 mcg
280 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 100 microgram poeder en oplosmiddel voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
281 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén PegIntron voorgevulde pen bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b om 120 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Oplosmiddel: water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes 4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes 6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 120 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
282 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi de pen weg in een geschikte container na toediening van de dosis.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/043 (1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/044 (4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/045 (6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/046 (12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 120 mcg
283 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 120 microgram poeder en oplosmiddel voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
120 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
284 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PegIntron 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén PegIntron voorgevulde pen bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b om 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80.
Oplosmiddel: water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes 4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes 6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 150 microgram/0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezenVoor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
285 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi de pen weg in een geschikte container na toediening van de dosis.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/131/047 (1 pen, 1 injectienaald en 2 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/048 (4 pennen, 4 injectienaalden en 8 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/049 (6 pennen, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes) EU/1/00/131/050 (12 pennen, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
PegIntron 150 mcg
286 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
PegIntron 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PegIntron 150 microgram poeder en oplosmiddel voor injectie S.C.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
150 microgram/0,5 ml
6.
OVERIGE
287 B.
BIJSLUITER
288 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oploss ing voor injectie peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra -indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
289
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tand en tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw
290 achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden gedurende de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine -capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
291
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dat wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe PegIntron zelf toe te dienen aan het einde van de bijsluiter).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de bereide oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de niet-gebruikte oplossing die in de injectieflacon achterblijft weg nadat u de injectie zelf heeft toegediend.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
292 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
293 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio- oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
294 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 50 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties 0,7 ml/ampul.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het witte poeder is verpakt in een 2 ml glazen injectieflacon en het heldere en kleurloze oplosmiddel bevindt zich in een 2 ml glazen ampul.
PegIntron 50 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
295 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
296 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT -08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
297 HOE PEGINTRON ZELF TOE TE DIENEN?
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf PegIntron kunt toedienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met PegIntron.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelf-injectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met PegIntron poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor PegIntron (water voor injecties);
- een 1 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met PegIntron poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van PegIntron poeder voor injectie Vóór oplossing kan PegIntron eruitzien als een witte klont (tabletvormig, eventueel in stukjes) of als een wit poeder.
Haal het beschermkapje van de injectieflacon met PegIntron af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul met oplosmiddel om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Wanneer de volledige hoeveelheid oplosmiddel toegevoegd is aan al het PegIntron poeder, heeft de oplossing de juiste concentratie om uw dosis af te meten (d.w.z.
0,5 ml bevat de aangeduide hoeveelheid).
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
Om de PegIntron oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de injectieflacon met PegIntron en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel LANGZAAM en zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt.
Het is het beste de vloeistofstroom niet direct op de witte klont of het poeder te richten en de vloeistof niet te snel toe te voegen aangezien er dan meer luchtbelletjes ontstaan.
Het kan zijn dat de oplossing er hierdoor gedurende enkele minuten troebel en bruisend uitziet, maar dit is normaal en u hoeft zich hier geen zorgen over te maken.
Om de hele inhoud op te lossen, draai de injectieflacon met PegIntron met een zachte roterende beweging, waarbij de naald met daaraan de bijhorende spuit in de injectieflacon blijft.
Niet schudden, draai enkel de flacon voorzichtig ondersteboven tot al het poeder ook aan de bovenkant van de injectieflacon helemaal is opgelost.
De inhoud zou nu volledig opgelost moeten zijn.
Zet de injectieflacon rechtop en laat alle luchtbelletjes in de oplossing stijgen naar de oppervlakte van de oplossing.
Wanneer de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes naar de oppervlakte van de oplossing gestegen zijn, moet u een heldere oplossing hebben met een smalle kring minibelletjes aan de bovenzijde.
Nu kunt u uw dosis uit de injectieflacon opzuigen.
Gebruik de oplossing onmiddellijk.
298 Indien de oplossing niet onmiddellijk kan gebruikt worden, kan ze nog maximaal 24 uur in de koelkast bewaard worden.
Afmeten van de dosis PegIntron uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste PegIntron oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam iets meer dan de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Pak de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25°C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Bekijk de bereide oplossing vóór de toediening: gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kan de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzond erlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi, die u vasthoudt.
Na de naald geplaatst te hebben, neemt u met de hand die de huidplooi vasthield het middenstuk van de spuit vast.
Trek de piston een heel klein beetje terug met de andere hand.
Als er bloed in de spuit komt, is de naald in een bloedvat geplaatst.
Injecteer niet; trek de naald uit de huid en herhaal de procedure.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden veilig weg in een gesloten naaldencontainer.
299 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oploss ing voor injectie peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra -indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
300
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tand en tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw
301 achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden gedurende de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine -capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
302
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dat wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe PegIntron zelf toe te dienen aan het einde van de bijsluiter).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de bereide oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de niet-gebruikte oplossing die in de injectieflacon achterblijft weg nadat u de injectie zelf heeft toegediend.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
303 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
304 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio- oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
305 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 80 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties 0,7 ml/ampul.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het witte poeder is verpakt in een 2 ml glazen injectieflacon en het heldere en kleurloze oplosmiddel bevindt zich in een 2 ml glazen ampul.
PegIntron 80 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
306 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
307 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT -08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
308 HOE PEGINTRON ZELF TOE TE DIENEN?
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf PegIntron kunt toedienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met PegIntron.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelf-injectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met PegIntron poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor PegIntron (water voor injecties);
- een 1 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met PegIntron poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van PegIntron poeder voor injectie Vóór oplossing kan PegIntron eruitzien als een witte klont (tabletvormig, eventueel in stukjes) of als een wit poeder.
Haal het beschermkapje van de injectieflacon met PegIntron af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul met oplosmiddel om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Wanneer de volledige hoeveelheid oplosmiddel toegevoegd is aan al het PegIntron poeder, heeft de oplossing de juiste concentratie om uw dosis af te meten (d.w.z.
0,5 ml bevat de aangeduide hoeveelheid).
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
Om de PegIntron oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de injectieflacon met PegIntron en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel LANGZAAM en zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt.
Het is het beste de vloeistofstroom niet direct op de witte klont of het poeder te richten en de vloeistof niet te snel toe te voegen aangezien er dan meer luchtbelletjes ontstaan.
Het kan zijn dat de oplossing er hierdoor gedurende enkele minuten troebel en bruisend uitziet, maar dit is normaal en u hoeft zich hier geen zorgen over te maken.
Om de hele inhoud op te lossen, draai de injectieflacon met PegIntron met een zachte roterende beweging, waarbij de naald met daaraan de bijhorende spuit in de injectieflacon blijft.
Niet schudden, draai enkel de flacon voorzichtig ondersteboven tot al het poeder ook aan de bovenkant van de injectieflacon helemaal is opgelost.
De inhoud zou nu volledig opgelost moeten zijn.
Zet de injectieflacon rechtop en laat alle luchtbelletjes in de oplossing stijgen naar de oppervlakte van de oplossing.
Wanneer de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes naar de oppervlakte van de oplossing gestegen zijn, moet u een heldere oplossing hebben met een smalle kring minibelletjes aan de bovenzijde.
Nu kunt u uw dosis uit de injectieflacon opzuigen.
Gebruik de oplossing onmiddellijk.
309 Indien de oplossing niet onmiddellijk kan gebruikt worden, kan ze nog maximaal 24 uur in de koelkast bewaard worden.
Afmeten van de dosis PegIntron uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste PegIntron oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam iets meer dan de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Pak de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25°C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Bekijk de bereide oplossing vóór de toediening: gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kan de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzond erlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi, die u vasthoudt.
Na de naald geplaatst te hebben, neemt u met de hand die de huidplooi vasthield het middenstuk van de spuit vast.
Trek de piston een heel klein beetje terug met de andere hand.
Als er bloed in de spuit komt, is de naald in een bloedvat geplaatst.
Injecteer niet; trek de naald uit de huid en herhaal de procedure.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden veilig weg in een gesloten naaldencontainer.
310 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oploss ing voor injectie peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra -indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
311
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tand en tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw
312 achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden gedurende de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine -capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
313
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dat wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe PegIntron zelf toe te dienen aan het einde van de bijsluiter).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de bereide oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de niet-gebruikte oplossing die in de injectieflacon achterblijft weg nadat u de injectie zelf heeft toegediend.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
314 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
315 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio- oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
316 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 100 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties 0,7 ml/ampul.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het witte poeder is verpakt in een 2 ml glazen injectieflacon en het heldere en kleurloze oplosmiddel bevindt zich in een 2 ml glazen ampul.
PegIntron 100 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
317 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
318 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT -08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
319 HOE PEGINTRON ZELF TOE TE DIENEN?
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf PegIntron kunt toedienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met PegIntron.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelf-injectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met PegIntron poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor PegIntron (water voor injecties);
- een 1 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met PegIntron poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van PegIntron poeder voor injectie Vóór oplossing kan PegIntron eruitzien als een witte klont (tabletvormig, eventueel in stukjes) of als een wit poeder.
Haal het beschermkapje van de injectieflacon met PegIntron af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul met oplosmiddel om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Wanneer de volledige hoeveelheid oplosmiddel toegevoegd is aan al het PegIntron poeder, heeft de oplossing de juiste concentratie om uw dosis af te meten (d.w.z.
0,5 ml bevat de aangeduide hoeveelheid).
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
Om de PegIntron oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de injectieflacon met PegIntron en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel LANGZAAM en zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt.
Het is het beste de vloeistofstroom niet direct op de witte klont of het poeder te richten en de vloeistof niet te snel toe te voegen aangezien er dan meer luchtbelletjes ontstaan.
Het kan zijn dat de oplossing er hierdoor gedurende enkele minuten troebel en bruisend uitziet, maar dit is normaal en u hoeft zich hier geen zorgen over te maken.
Om de hele inhoud op te lossen, draai de injectieflacon met PegIntron met een zachte roterende beweging, waarbij de naald met daaraan de bijhorende spuit in de injectieflacon blijft.
Niet schudden, draai enkel de flacon voorzichtig ondersteboven tot al het poeder ook aan de bovenkant van de injectieflacon helemaal is opgelost.
De inhoud zou nu volledig opgelost moeten zijn.
Zet de injectieflacon rechtop en laat alle luchtbelletjes in de oplossing stijgen naar de oppervlakte van de oplossing.
Wanneer de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes naar de oppervlakte van de oplossing gestegen zijn, moet u een heldere oplossing hebben met een smalle kring minibelletjes aan de bovenzijde.
Nu kunt u uw dosis uit de injectieflacon opzuigen.
Gebruik de oplossing onmiddellijk.
320 Indien de oplossing niet onmiddellijk kan gebruikt worden, kan ze nog maximaal 24 uur in de koelkast bewaard worden.
Afmeten van de dosis PegIntron uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste PegIntron oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam iets meer dan de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Pak de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25°C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Bekijk de bereide oplossing vóór de toediening: gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kan de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzond erlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi, die u vasthoudt.
Na de naald geplaatst te hebben, neemt u met de hand die de huidplooi vasthield het middenstuk van de spuit vast.
Trek de piston een heel klein beetje terug met de andere hand.
Als er bloed in de spuit komt, is de naald in een bloedvat geplaatst.
Injecteer niet; trek de naald uit de huid en herhaal de procedure.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden veilig weg in een gesloten naaldencontainer.
321 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oploss ing voor injectie peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra -indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
322
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tand en tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw
323 achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden gedurende de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine -capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
324
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dat wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe PegIntron zelf toe te dienen aan het einde van de bijsluiter).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de bereide oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de niet-gebruikte oplossing die in de injectieflacon achterblijft weg nadat u de injectie zelf heeft toegediend.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
325 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
326 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio- oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
327 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 120 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties 0,7 ml/ampul.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het witte poeder is verpakt in een 2 ml glazen injectieflacon en het heldere en kleurloze oplosmiddel bevindt zich in een 2 ml glazen ampul.
PegIntron 120 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
328 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
329 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT -08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
330 HOE PEGINTRON ZELF TOE TE DIENEN?
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf PegIntron kunt toedienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met PegIntron.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelf-injectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met PegIntron poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor PegIntron (water voor injecties);
- een 1 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met PegIntron poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van PegIntron poeder voor injectie Vóór oplossing kan PegIntron eruitzien als een witte klont (tabletvormig, eventueel in stukjes) of als een wit poeder.
Haal het beschermkapje van de injectieflacon met PegIntron af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul met oplosmiddel om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Wanneer de volledige hoeveelheid oplosmiddel toegevoegd is aan al het PegIntron poeder, heeft de oplossing de juiste concentratie om uw dosis af te meten (d.w.z.
0,5 ml bevat de aangeduide hoeveelheid).
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
Om de PegIntron oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de injectieflacon met PegIntron en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel LANGZAAM en zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt.
Het is het beste de vloeistofstroom niet direct op de witte klont of het poeder te richten en de vloeistof niet te snel toe te voegen aangezien er dan meer luchtbelletjes ontstaan.
Het kan zijn dat de oplossing er hierdoor gedurende enkele minuten troebel en bruisend uitziet, maar dit is normaal en u hoeft zich hier geen zorgen over te maken.
Om de hele inhoud op te lossen, draai de injectieflacon met PegIntron met een zachte roterende beweging, waarbij de naald met daaraan de bijhorende spuit in de injectieflacon blijft.
Niet schudden, draai enkel de flacon voorzichtig ondersteboven tot al het poeder ook aan de bovenkant van de injectieflacon helemaal is opgelost.
De inhoud zou nu volledig opgelost moeten zijn.
Zet de injectieflacon rechtop en laat alle luchtbelletjes in de oplossing stijgen naar de oppervlakte van de oplossing.
Wanneer de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes naar de oppervlakte van de oplossing gestegen zijn, moet u een heldere oplossing hebben met een smalle kring minibelletjes aan de bovenzijde.
Nu kunt u uw dosis uit de injectieflacon opzuigen.
Gebruik de oplossing onmiddellijk.
331 Indien de oplossing niet onmiddellijk kan gebruikt worden, kan ze nog maximaal 24 uur in de koelkast bewaard worden.
Afmeten van de dosis PegIntron uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste PegIntron oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam iets meer dan de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Pak de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25°C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Bekijk de bereide oplossing vóór de toediening: gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kan de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzond erlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi, die u vasthoudt.
Na de naald geplaatst te hebben, neemt u met de hand die de huidplooi vasthield het middenstuk van de spuit vast.
Trek de piston een heel klein beetje terug met de andere hand.
Als er bloed in de spuit komt, is de naald in een bloedvat geplaatst.
Injecteer niet; trek de naald uit de huid en herhaal de procedure.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden veilig weg in een gesloten naaldencontainer.
332 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oploss ing voor injectie peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra -indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
333
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tand en tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw
334 achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden gedurende de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine -capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
335
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dat wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe PegIntron zelf toe te dienen aan het einde van de bijsluiter).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de bereide oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de niet-gebruikte oplossing die in de injectieflacon achterblijft weg nadat u de injectie zelf heeft toegediend.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
336 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
337 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio- oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
338 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi het ongebruikte materiaal weg.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 150 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties 0,7 ml/ampul.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het witte poeder is verpakt in een 2 ml glazen injectieflacon en het heldere en kleurloze oplosmiddel bevindt zich in een 2 ml glazen ampul.
PegIntron 150 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;
- 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik;
- 12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor
parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
339 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
340 Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT -08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
341 HOE PEGINTRON ZELF TOE TE DIENEN?
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf PegIntron kunt toedienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met PegIntron.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelf-injectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met PegIntron poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor PegIntron (water voor injecties);
- een 1 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met PegIntron poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van PegIntron poeder voor injectie Vóór oplossing kan PegIntron eruitzien als een witte klont (tabletvormig, eventueel in stukjes) of als een wit poeder.
Haal het beschermkapje van de injectieflacon met PegIntron af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul met oplosmiddel om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Wanneer de volledige hoeveelheid oplosmiddel toegevoegd is aan al het PegIntron poeder, heeft de oplossing de juiste concentratie om uw dosis af te meten (d.w.z.
0,5 ml bevat de aangeduide hoeveelheid).
Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van PegIntron voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt.
Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en PegIntron poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml PegIntron, oplossing voor injectie, te garanderen.
Om de PegIntron oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de injectieflacon met PegIntron en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel LANGZAAM en zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt.
Het is het beste de vloeistofstroom niet direct op de witte klont of het poeder te richten en de vloeistof niet te snel toe te voegen aangezien er dan meer luchtbelletjes ontstaan.
Het kan zijn dat de oplossing er hierdoor gedurende enkele minuten troebel en bruisend uitziet, maar dit is normaal en u hoeft zich hier geen zorgen over te maken.
Om de hele inhoud op te lossen, draai de injectieflacon met PegIntron met een zachte roterende beweging, waarbij de naald met daaraan de bijhorende spuit in de injectieflacon blijft.
Niet schudden, draai enkel de flacon voorzichtig ondersteboven tot al het poeder ook aan de bovenkant van de injectieflacon helemaal is opgelost.
De inhoud zou nu volledig opgelost moeten zijn.
Zet de injectieflacon rechtop en laat alle luchtbelletjes in de oplossing stijgen naar de oppervlakte van de oplossing.
Wanneer de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes naar de oppervlakte van de oplossing gestegen zijn, moet u een heldere oplossing hebben met een smalle kring minibelletjes aan de bovenzijde.
Nu kunt u uw dosis uit de injectieflacon opzuigen.
Gebruik de oplossing onmiddellijk.
342 Indien de oplossing niet onmiddellijk kan gebruikt worden, kan ze nog maximaal 24 uur in de koelkast bewaard worden.
Afmeten van de dosis PegIntron uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste PegIntron oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam iets meer dan de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Pak de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25°C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Bekijk de bereide oplossing vóór de toediening: gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kan de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzond erlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi, die u vasthoudt.
Na de naald geplaatst te hebben, neemt u met de hand die de huidplooi vasthield het middenstuk van de spuit vast.
Trek de piston een heel klein beetje terug met de andere hand.
Als er bloed in de spuit komt, is de naald in een bloedvat geplaatst.
Injecteer niet; trek de naald uit de huid en herhaal de procedure.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden veilig weg in een gesloten naaldencontainer.
343 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oploss ing voor injectie in voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra -indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
344
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tand en tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw
345 achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden tijdens de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine -capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
346
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe wordt PegIntron voorgevulde pen gebruikt).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
PegIntron is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Nadat u zichzelf de injectie heeft gegeven, moet u de PegIntron voorgevulde pen met de overgebleven oplossing weggooien.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
347 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
348 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio- oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
349 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 50 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
Het witte poeder en het heldere en kleurloze oplosmiddel zijn allebei verpakt in een glazen patroon met twee kamers die samen een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik vormen.
PegIntron 50 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
350 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
351 Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
352 BIJLAGE BIJ DE BIJSLUITER
Hoe wordt de PegIntron voorgevulde pen gebruikt
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf een injectie kunt geven met de PegIntron voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Lees alle aanwijzingen aandachtig door alvorens de pen te gebruiken en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met de PegIntron voorgevulde pen.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u alles volledig begrijpt.
De PegIntron voorgevulde pen dient uitsluitend door één persoon te worden gebruikt en mag niet gedeeld worden met andere personen.
Gebruik de injectienaald en de reinigingsdoekjes die in de verpakking geleverd worden alleen voor de PegIntron voorgevulde pen.
Zorg ervoor dat de pen op kamertemperatuur is voordat u hem gebruikt.
Uw arts heeft u verteld welke dosis u moet nemen voor uw behandeling.
NB:
De kleur van de doseerknop is verschillend voor elke concentratie PegIntron voorgevulde pen.
Voorbereiding: a.
Neem een schoon, goed verlicht, slipvrij, vlak werkoppervlak en leg alle benodigdheden voor de injectie bijeen.
Alle benodigdheden zitten in de PegIntron verpakking.
De verpakking bevat: • PegIntron voorgevulde pen • één wegwerpinjectienaald • twee reinigingsdoekjes en • een doseerbakje b.
De PegIntron voorgevulde pen moet in de koelkast worden bewaard, maar neem hem eruit en laat hem op kamertemperatuur komen alvorens hem te gebruiken.
Controleer de vervaldatum die op het doosje gedrukt staat voordat u de PegIntron voorgevulde pen eruit haalt.
Gebruik de pen niet als de vervaldatum overschreden is. c.
Neem de PegIntron voorgevulde pen uit het doosje.
Kijk in het venstertje van de pen en controleer of er een witte tot gebroken witte tablet in zijn geheel, in deeltjes of in poedervorm aanwezig is.
Dit is de PegIntron die, voordat deze geïnjecteerd wordt, binnenin de pen zal worden gemengd met vloeistof. d.
Was uw handen grondig met zeep en water, spoel ze en droog ze af met een handdoek.
Het is belangrijk uw werkplek, uw handen en de injectieplaats schoon te houden om het risico op infectie te verminderen.
Volg om de pen te gebruiken de 4 belangrijke stappen hieronder.
Stap 1:
Meng het geneesmiddel Voornaamste punten:
Controleer of de PegIntron op kamertemperatuur is voordat u deze begint te mengen.
Het is belangrijk dat u de PegIntron voorgevulde pen rechtop houdt (Doseerknop naar beneden) (zoals getoond in figuur 1).
353
•
Zet de PegIntron voorgevulde pen rechtop in de houder van het bakje dat in de verpakking geleverd wordt (de doseerknop bevindt zich onderaan) op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
U kunt de pen bij de grip vastpakken.
•
Om het poeder en de vloeistof te mengen, houdt u de PegIntron voorgevulde pen rechtop in het doseerbakje en drukt u de bovenste helft van de pen naar beneden in de richting van het harde, vlakke, slipvrije oppervlak totdat u de pen hoort klikken.
Doseer- knop
Zodra u de klik heeft gehoord, zult u merken in het venstertje dat beide donkere plunjers (“intern bewegende rubberen membranen”) elkaar nu raken.
De doseerknop zou op gelijke hoogte moeten staan met de huls van de pen.
Figuur 1
Houder
• Wacht een aantal seconden om het poeder te laten oplossen. • Draai de pen twee keer voorzichtig ondersteboven.
DE PEN NIET SCHUDDEN. • Houd de PegIntron voorgevulde pen rechtop, met de doseerknop naar beneden.
Kijk daarna door het venstertje om te zien of de gemengde PegIntron oplossing volledig is opgelost.
Als er nog steeds schuim is, wacht dan tot de oplossing helder wordt. • De oplossing moet helder en kleurloos zijn voor gebruik.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is, niet helder is of deeltjes bevat. • Voordat u de naald bevestigt, is het normaal dat u een paar kleine belletjes ziet in het vensterstje van de voorgevulde pen, aan het oppervlak van de oplossing. • Plaats de pen terug in de houder in het bakje met de doseerknop naar beneden.
Stap 2:
Bevestig de naald
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, veeg het rubberen membraan van de PegIntron voorgevulde pen schoon met één reinigingsdoekje.
•
Neem de injectienaald uit het bakje en haal het beschermende papieren lipje ervan af, maar haal de buitenste naaldkap of de gele binnenste naaldkap NIET van de injectienaald af.
Figuur 2
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, druk de injectienaald STEVIG recht op het rubberen membraan van de pen (figuur 2) en draai die zorgvuldig vast, met de wijzers van de klok mee.
• Houd de PegIntron voorgevulde pen RECHTOP (Doseerknop naar beneden) en houd beide naaldkapjes op de naald tot u klaar bent om te injecteren. • Door de naald op zijn plaats te draaien, wordt de naald geprepareerd en kan de extra vloeistof en lucht in de pen worden verwijderd.
NB:
Het zou kunnen dat u wat vloeistof onder de naaldkap ziet uitdruppelen, omdat de lucht uit de pen werd geperst.
Dit is normaal. • Wacht ongeveer 5 seconden totdat het proces gestopt is.
354
•
De donkere plunjers komen omhoog en u zal niet langer de vloeistof in het venstertje zien zodra de naald met succes is geprepareerd (figuur 3).
Plunjer
•
Kijk door het venstertje om er zeker van te zijn dat de twee plunjers samen zijn.
Indien dit niet het geval is, gebruik de pen dan niet omdat u mogelijk uw dosis niet kan draaien
Plunjer
(figuur 3).
Figuur 3
Stap 3:
Stel de dosis in
• •
Haal de pen uit de houder van het bakje.
Terwijl u de pen stevig vasthoudt, trekt u de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden, totdat u een donkere cirkel op de pen ziet.
U zou de doseerknop gemakkelijk naar beneden moeten kunnen trekken zonder dat u hiervoor al te veel kracht nodig heeft (figuur 4).
NB:
Duw de doseerknop nu nog niet terug.
U moet die
Donkere ring
indrukken op het moment dat u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Figuur 4
355
•
Draai de doseerknop totdat de dosis die aan u voorgeschreven werd op één lijn staat met de dosisaanduiding.
De doseerknop kan normaal gezien gemakkelijk gedraaid worden zonder dat hiervoor al te veel kracht nodig is (figuur 5).
Als u problemen heeft met het draaien van uw dosis, controleer of de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden getrokken is.
NB:
Als u de doseerknop niet gemakkelijk naar beneden kan
trekken of de dosis niet gemakkelijk kan draaien, gebruik dan
Figuur 5
geen overdreven kracht en gebruik deze pen niet omdat ze mogelijk niet de juiste dosis aflevert.
• Leg de pen voorzichtig neer op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
Haal de beide naaldkapjes er NIET af en druk de doseerknop NIET in tot u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Stap 4:
Injecteer de PegIntron oplossing
•
Kies de injectieplaats.
Uw arts heeft u verteld welke plaatsen u kunt gebruiken (b.v. dij of buik).
De beste plaatsen om uzelf een injectie toe te dienen zijn deze met een vetlaag tussen de huid en spier, zoals uw dij, de buitenste huidlaag van uw bovenarm of uw buik.
Injecteer uzelf niet in de omgeving rond uw navel of taille.
Als u heel mager bent, mag u alleen uw dij of buitenste huidlaag van uw arm voor injectie gebruiken.
U dient telkens een andere plaats te gebruiken wanneer u PegIntron injecteert om pijnlijkheid op eender welke plaats te vermijden.
Injecteer PegIntron niet in een plek waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd of geïnfecteerd is, of littekens, striemen (bijvoorbeeld na zwangerschap) of knobbeltjes heeft.
•
Maak de huid op de injectieplaats schoon met het tweede bijgeleverde reinigingsdoekje en wacht tot de plek droog is.
Buitenste naaldkap
• •
Trek de buitenste naaldkap van de pen af (figuur 6).
Er kan mogelijk wat vloeistof rond de binnenste naaldkap hangen.
Maak u geen zorgen, dit is normaal.
Deze vloeistof maakt geen deel uit van uw dosis, het is extra
Gele
voorzien.
binnenste naaldkap
•
Zodra de injectieplaats droog is, trekt u voorzichtig de gele binnenste naaldkap van de pen af, waardoor de
Figuur 6
356
•
Houd de PegIntron voorgevulde pen vast met uw vingers rond de penschacht en uw duim op de doseerknop (figuur 7).
•
Neem met uw andere hand een huidplooi vast op de plaats die u hebt schoongemaakt voor injectie.
• •
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi.
Duw de doseerknop langzaam en stevig naar beneden totdat de knop niet verder kan bewegen.
•
Houd uw duim nog 5 seconden lang ingedrukt op de doseerknop om zeker te zijn dat u de volledige dosis krijgt.
Figuur 7
• Trek de naald uit uw huid. • Druk indien nodig een paar seconden zachtjes met een verbandje of een steriel gaasje op de injectieplaats. • Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, plak er dan een pleister op. • Gooi de PegIntron voorgevulde pen met de naald veilig weg in een stevige, afgesloten houder.
Controleer na 2 uur de injectieplaats op roodheid, zwelling of gevoeligheid.
Als u een huidreactie heeft en als die niet verdwijnt na een paar dagen, neem dan contact op met uw medisch beroepsbeoefenaar.
357 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon -alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra -indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
358
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw
359 achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden tijdens de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine-capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
360
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe wordt PegIntron voorgevulde pen gebruikt).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
PegIntron is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Nadat u zichzelf de injectie heeft gegeven, moet u de PegIntron voorgevulde pen met de overgebleven oplossing weggooien.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
361 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
362 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa -interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio - oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4 -lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
363 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 80 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
Het witte poeder en het heldere en kleurloze oplosmiddel zijn allebei verpakt in een glazen patroon met twee kamers die samen een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik vormen.
PegIntron 80 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
364 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-11 80 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
365 Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
366 BIJLAGE BIJ DE BIJSLUITER
Hoe wordt de PegIntron voorgevulde pen gebruikt
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf een injectie kunt geven met de PegIntron voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Lees alle aanwijzingen aandachtig door alvorens de pen te gebruiken en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met de PegIntron voorgevulde pen.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u alles volledig begrijpt.
De PegIntron voorgevulde pen dient uitsluitend door één persoon te worden gebruikt en mag niet gedeeld worden met andere personen.
Gebruik de injectienaald en de reinigingsdoekjes die in de verpakking geleverd worden alleen voor de PegIntron voorgevulde pen.
Zorg ervoor dat de pen op kamertemperatuur is voordat u hem gebruikt.
Uw arts heeft u verteld welke dosis u moet nemen voor uw behandeling.
NB:
De kleur van de doseerknop is verschillend voor elke concentratie PegIntron voorgevulde pen.
Voorbereiding: a.
Neem een schoon, goed verlicht, slipvrij, vlak werkoppervlak en leg alle benodigdheden voor de injectie bijeen.
Alle benodigdheden zitten in de PegIntron verpakking.
De verpakking bevat: • PegIntron voorgevulde pen • één wegwerpinjectienaald • twee reinigingsdoekjes en • een doseerbakje b.
De PegIntron voorgevulde pen moet in de koelkast worden bewaard, maar neem hem eruit en laat hem op kamertemperatuur komen alvorens hem te gebruiken.
Controleer de vervaldatum die op het doosje gedrukt staat voordat u de PegIntron voorgevulde pen eruit haalt.
Gebruik de pen niet als de vervaldatum overschreden is. c.
Neem de PegIntron voorgevulde pen uit het doosje.
Kijk in het venstertje van de pen en controleer of er een witte tot gebroken witte tablet in zijn geheel, in deeltjes of in poedervorm aanwezig is.
Dit is de PegIntron die, voordat deze geïnjecteerd wordt, binnenin de pen zal worden gemengd met vloeistof. d.
Was uw handen grondig met zeep en water, spoel ze en droog ze af met een handdoek.
Het is belangrijk uw werkplek, uw handen en de injectieplaats schoon te houden om het risico op infectie te verminderen.
Volg om de pen te gebruiken de 4 belangrijke stappen hieronder.
Stap 1:
Meng het geneesmiddel Voornaamste punten:
Controleer of de PegIntron op kamertemperatuur is voordat u deze begint te mengen.
Het is belangrijk dat u de PegIntron voorgevulde pen rechtop houdt (Doseerknop naar beneden) (zoals getoond in figuur 1).
367
•
Zet de PegIntron voorgevulde pen rechtop in de houder van het bakje dat in de verpakking geleverd wordt (de doseerknop bevindt zich onderaan) op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
U kunt de pen bij de grip vastpakken.
•
Om het poeder en de vloeistof te mengen, houdt u de PegIntron voorgevulde pen rechtop in het doseerbakje en drukt u de bovenste helft van de pen naar beneden in de richting van het harde, vlakke, slipvrije oppervlak totdat u de pen hoort klikken.
Doseer- knop
Zodra u de klik heeft gehoord, zult u merken in het venstertje dat beide donkere plunjers (“intern bewegende rubberen membranen”) elkaar nu raken.
De doseerknop zou op gelijke hoogte moeten staan met de huls van de pen.
Figuur 1
Houder
• Wacht een aantal seconden om het poeder te laten oplossen. • Draai de pen twee keer voorzichtig ondersteboven.
DE PEN NIET SCH UDDEN. • Houd de PegIntron voorgevulde pen rechtop, met de doseerknop naar beneden.
Kijk daarna door het venstertje om te zien of de gemengde PegIntron oplossing volledig is opgelost.
Als er nog steeds schuim is, wacht dan tot de oplossing helder wordt. • De oplossing moet helder en kleurloos zijn voor gebruik.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is, niet helder is of deeltjes bevat. • Voordat u de naald bevestigt, is het normaal dat u een paar kleine belletjes ziet in het vensterstje van de voorgevulde pen, aan het oppervlak van de oplossing. • Plaats de pen terug in de houder in het bakje met de doseerknop naar beneden.
Stap 2:
Bevestig de naald
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, veeg het rubberen membraan van de PegIntron voorgevulde pen schoon met één reinigingsdoekje.
•
Neem de injectienaald uit het bakje en haal het beschermende papieren lipje ervan af, maar haal de buitenste naaldkap of de gele binnenste naaldkap NIET van de injectienaald af.
Figuur 2
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, druk de injectienaald STEVIG recht op het rubberen membraan van de pen (figuur 2) en draai die zorgvuldig vast, met de wijzers van de klok mee.
• Houd de PegIntron voorgevulde pen RECHTOP (Doseerknop naar beneden) en houd beide naaldkapjes op de naald tot u klaar bent om te injecteren. • Door de naald op zijn plaats te draaien, wordt de naald geprepareerd en kan de extra vloeistof en lucht in de pen worden verwijderd.
NB:
Het zou kunnen dat u wat vloeistof onder de naaldkap ziet uitdruppelen, omdat de lucht uit de pen werd geperst.
Dit is normaal. • Wacht ongeveer 5 seconden totdat het proces gestopt is.
368
•
De donkere plunjers komen omhoog en u zal niet langer de vloeistof in het venstertje zien zodra de naald met succes is geprepareerd (figuur 3).
Plunjer
•
Kijk door het venstertje om er zeker van te zijn dat de twee plunjers samen zijn.
Indien dit niet het geval is, gebruik de pen dan niet omdat u mogelijk uw dosis niet kan draaien
Plunjer
(figuur 3).
Figuur 3
Stap 3:
Stel de dosis in
• •
Haal de pen uit de houder van het bakje.
Terwijl u de pen stevig vasthoudt, trekt u de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden, totdat u een donkere cirkel op de pen ziet.
U zou de doseerknop gemakkelijk naar beneden moeten kunnen trekken zonder dat u hiervoor al te veel kracht nodig heeft (figuur 4).
NB:
Duw de doseerknop nu nog niet terug.
U moet die
Donkere ring
indrukken op het moment dat u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Figuur 4
369
•
Draai de doseerknop totdat de dosis die aan u voorgeschreven werd op één lijn staat met de dosisaanduiding.
De doseerknop kan normaal gezien gemakkelijk gedraaid worden zonder dat hiervoor al te veel kracht nodig is (figuur 5).
Als u problemen heeft met het draaien van uw dosis, controleer of de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden getrokken is.
NB:
Als u de doseerknop niet gemakkelijk naar beneden kan
trekken of de dosis niet gemakkelijk kan draaien, gebruik dan
Figuur 5
geen overdreven kracht en gebruik deze pen niet omdat ze mogelijk niet de juiste dosis aflevert.
• Leg de pen voorzichtig neer op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
Haal de beide naaldkapjes er NIET af en druk de doseerknop NIET in tot u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Stap 4:
Injecteer de PegIntron oplossing
•
Kies de injectieplaats.
Uw arts heeft u verteld welke plaatsen u kunt gebruiken (b.v. dij of buik).
De beste plaatsen om uzelf een injectie toe te dienen zijn deze met een vetlaag tussen de huid en spier, zoals uw dij, de buitenste huidlaag van uw bovenarm of uw buik.
Injecteer uzelf niet in de omgeving rond uw navel of taille.
Als u heel mager bent, mag u alleen uw dij of buitenste huidlaag van uw arm voor injectie gebruiken.
U dient telkens een andere plaats te gebruiken wanneer u Peg Intron injecteert om pijnlijkheid op eender welke plaats te vermijden.
Injecteer PegIntron niet in een plek waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd of geïnfecteerd is, of littekens, striemen (bijvoorbeeld na zwangerschap) of knobbeltjes heeft.
•
Maak de huid op de injectieplaats schoon met het tweede bijgeleverde reinigingsdoekje en wacht tot de plek droog is.
Buitenste naaldkap
• •
Trek de buitenste naaldkap van de pen af (figuur 6).
Er kan mogelijk wat vloeistof rond de binnenste naaldkap hangen.
Maak u geen zorgen, dit is normaal.
Deze vloeistof maakt geen deel uit van uw dosis, het is extra
Gele
voorzien.
binnenste naaldkap
•
Zodra de injectieplaats droog is, trekt u voorzichtig de gele binnenste naaldkap van de pen af, waardoor de
Figuur 6
370
•
Houd de PegIntron voorgevulde pen vast met uw vingers rond de penschacht en uw duim op de doseerknop (figuur 7).
•
Neem met uw andere hand een huidplooi vast op de plaats die u hebt schoongemaakt voor injectie.
• •
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi.
Duw de doseerknop langzaam en stevig naar beneden totdat de knop niet verder kan bewegen.
•
Houd uw duim nog 5 seconden lang ingedrukt op de doseerknop om zeker te zijn dat u de volledige dosis krijgt.
Figuur 7
• Trek de naald uit uw huid. • Druk indien nodig een paar seconden zachtjes met een verbandje of een steriel gaasje op de injectieplaats. • Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, plak er dan een pleister op. • Gooi de PegIntron voorgevulde pen met de naald veilig weg in een stevige, afgesloten houder.
Controleer na 2 uur de injectieplaats op roodheid, zwelling of gevoeligheid.
Als u een huidreactie heeft en als die niet verdwijnt na een paar dagen, neem dan contact op met uw medisch beroepsbeoefenaar.
371 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
372
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
373 -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner bei de doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden tijdens de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine-capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
374
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe wordt PegIntron voorgevulde pen gebruikt).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
PegIntron is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Nadat u zichzelf de injectie heeft gegeven, moet u de PegIntron voorgevulde pen met de overgebleven oplossing weggooien.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
375 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel - of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
376 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio - oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
377 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 100 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
Het witte poeder en het heldere en kleurloze oplosmiddel zijn allebei verpakt in een glazen patroon met twee kamers die samen een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik vormen.
PegIntron 100 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
378 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
379 Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
380 BIJLAGE BIJ DE BIJSLUITER
Hoe wordt de PegIntron voorgevulde pen gebruikt
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf een injectie kunt geven met de PegIntron voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Lees alle aanwijzingen aandachtig door alvorens de pen te gebruiken en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met de PegIntron voorgevulde pen.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u alles volledig begrijpt.
De PegIntron voorgevulde pen dient uitsluitend door één persoon te worden gebruikt en mag niet gedeeld worden met andere personen.
Gebruik de injectienaald en de reinigingsdoekjes die in de verpakking geleverd worden alleen voor de PegIntron voorgevulde pen.
Zorg ervoor dat de pen op kamertemperatuur is voordat u hem gebruikt.
Uw arts heeft u verteld welke dosis u moet nemen voor uw behandeling.
NB:
De kleur van de doseerknop is verschillend voor elke concentratie PegIntron voorgevulde pen.
Voorbereiding: a.
Neem een schoon, goed verlicht, slipvrij, vlak werkoppervlak en leg alle benodigdheden voor de injectie bijeen.
Alle benodigdheden zitten in de PegIntron verpakking.
De verpakking bevat: • PegIntron voorgevulde pen • één wegwerpinjectienaald • twee reinigingsdoekjes en • een doseerbakje b.
De PegIntron voorgevulde pen moet in de koelkast worden bewaard, maar neem hem eruit en laat hem op kamertemperatuur komen alvorens hem te gebruiken.
Controleer de vervaldatum die op het doosje gedrukt staat voordat u de PegIntron voorgevulde pen eruit haalt.
Gebruik de pen niet als de vervaldatum overschreden is. c.
Neem de PegIntron voorgevulde pen uit het doosje.
Kijk in het venstertje van de pen en controleer of er een witte tot gebroken witte tablet in zijn geheel, in deeltjes of in poedervorm aanwezig is.
Dit is de PegIntron die, voordat deze geïnjecteerd wordt, binnenin de pen zal worden gemengd met vloeistof. d.
Was uw handen grondig met zeep en water, spoel ze en droog ze af met een handdoek.
Het is belangrijk uw werkplek, uw handen en de injectieplaats schoon te houden om het risico op infectie te verminderen.
Volg om de pen te gebruiken de 4 belangrijke stappen hieronder.
Stap 1:
Meng het geneesmiddel Voornaamste punten:
Controleer of de PegIntron op kamertemperatuur is voordat u deze begint te mengen.
Het is belangrijk dat u de PegIntron voorgevulde pen rechtop houdt (Doseerknop naar beneden) (zoals getoond in figuur 1).
381
•
Zet de PegIntron voorgevulde pen rechtop in de houder van het bakje dat in de verpakking geleverd wordt (de doseerknop bevindt zich onderaan) op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
U kunt de pen bij de grip vastpakken.
•
Om het poeder en de vloeistof te mengen, houdt u de PegIntron voorgevulde pen rechtop in het doseerbakje en drukt u de bovenste helft van de pen naar beneden in de richting van het harde, vlakke, slipvrije oppervlak totdat u de pen hoort klikken.
Doseer- knop
Zodra u de klik heeft gehoord, zult u merken in het venstertje dat beide donkere plunjers (“intern bewegende rubberen membranen”) elkaar nu raken.
De doseerknop zou op gelijke hoogte moeten staan met de huls van de pen.
Figuur 1
Houder
• Wacht een aantal seconden om het poeder te laten oplossen. • Draai de pen twee keer voorzichtig ondersteboven.
DE PEN NIET SCHUDDEN. • Houd de PegIntron voorgevulde pen rechtop, met de doseerknop naar beneden.
Kijk daarna door het venstertje om te zien of de gemengde PegIntron oplossing volledig is opgelost.
Als er nog steeds schuim is, wacht dan tot de oplossing helder wordt. • De oplossing moet helder en kleurloos zijn voor gebruik.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is, niet helder is of deeltjes bevat. • Voordat u de naald bevestigt, is het normaal dat u een paar kleine belletjes ziet in het vensterstje van de voorgevulde pen, aan het oppervlak van de oplossing. • Plaats de pen terug in de houder in het bakje met de doseerknop naar beneden.
Stap 2:
Bevestig de naald
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, veeg het rubberen membraan van de PegIntron voorgevulde pen schoon met één reinigingsdoekje.
•
Neem de injectienaald uit het bakje en haal het beschermende papieren lipje ervan af, maar haal de buitenste naaldkap of de gele binnenste naaldkap NIET van de injectienaald af.
Figuur 2
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, druk de injectienaald STEVIG recht op het rubberen membraan van de pen (figuur 2) en draai die zorgvuldig vast, met de wijzers van de klok mee.
• Houd de PegIntron voorgevulde pen RECHTOP (Doseerknop naar beneden) en houd beide naaldkapjes op de naald tot u klaar bent om te injecteren. • Door de naald op zijn plaats te draaien, wordt de naald geprepareerd en kan de extra vloeistof en lucht in de pen worden verwijderd.
NB:
Het zou kunnen dat u wat vloeistof onder de naaldkap ziet uitdruppelen, omdat de lucht uit de pen werd geperst.
Dit is normaal. • Wacht ongeveer 5 seconden totdat het proces gestopt is.
382
•
De donkere plunjers komen omhoog en u zal niet langer de vloeistof in het venstertje zien zodra de naald met succes is geprepareerd (figuur 3).
Plunjer
•
Kijk door het venstertje om er zeker van te zijn dat de twee plunjers samen zijn.
Indien dit niet het geval is, gebruik de pen dan niet omdat u mogelijk uw dosis niet kan draaien
Plunjer
(figuur 3).
Figuur 3
Stap 3:
Stel de dosis in
• •
Haal de pen uit de houder van het bakje.
Terwijl u de pen stevig vasthoudt, trekt u de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden, totdat u een donkere cirkel op de pen ziet.
U zou de doseerknop gemakkelijk naar beneden moeten kunnen trekken zonder dat u hiervoor al te veel kracht nodig heeft (figuur 4).
NB:
Duw de doseerknop nu nog niet terug.
U moet die
Donkere ring
indrukken op het moment dat u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Figuur 4
383
•
Draai de doseerknop totdat de dosis die aan u voorgeschreven werd op één lijn staat met de dosisaanduid ing.
De doseerknop kan normaal gezien gemakkelijk gedraaid worden zonder dat hiervoor al te veel kracht nodig is (figuur 5).
Als u problemen heeft met het draaien van uw dosis, controleer of de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden getrokken is.
NB:
Als u de doseerknop niet gemakkelijk naar beneden kan
trekken of de dosis niet gemakkelijk kan draaien, gebruik dan
Figuur 5
geen overdreven kracht en gebruik deze pen niet omdat ze mogelijk niet de juiste dosis aflevert.
• Leg de pen voorzichtig neer op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
Haal de beide naaldkapjes er NIET af en druk de doseerknop NIET in tot u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Stap 4:
Injecteer de PegIntron oplossing
•
Kies de injectieplaats.
Uw arts heeft u verteld welke plaatsen u kunt gebruiken (b.v. dij of buik).
De beste plaatsen om uzelf een injectie toe te dienen zijn deze met een vetlaag tussen de huid en spier, zoals uw dij, de buitenste huidlaag van uw bovenarm of uw buik.
Injecteer uzelf niet in de omgeving rond uw navel of taille.
Als u heel mager bent, mag u alleen uw dij of buitenste huidlaag van uw arm voor injectie gebruiken.
U dient telkens een andere plaats te gebruiken wanneer u PegIntron injecteert om pijnlijkheid op eender welke plaats te vermijden.
Injecteer PegIntron niet in een plek waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd of geïnfecteerd is, of littekens, striemen (bijvoorbeeld na zwangerschap) of knobbeltjes heeft.
•
Maak de huid op de injectieplaats schoon met het tweede bijgeleverde reinigingsdoekje en wacht tot de plek droog is.
Buitenste naaldkap
• •
Trek de buitenste naaldkap van de pen af (figuur 6).
Er kan mogelijk wat vloeistof rond de binnenste naaldkap hangen.
Maak u geen zorgen, dit is normaal.
Deze vloeistof maakt geen deel uit van uw dosis, het is extra
Gele
voorzien.
binnenste naaldkap
•
Zodra de injectieplaats droog is, trekt u voorzichtig de gele binnenste naaldkap van de pen af, waardoor de
Figuur 6
384
•
Houd de PegIntron voorgevulde pen vast met uw vingers rond de penschacht en uw duim op de doseerknop (figuur 7).
•
Neem met uw andere hand een huidplooi vast op de plaats die u hebt schoongemaakt voor injectie.
• •
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi.
Duw de doseerknop langzaam en stevig naar beneden totdat de knop niet verder kan bewegen.
•
Houd uw duim nog 5 seconden lang ingedrukt op de doseerknop om zeker te zijn dat u de volledige dosis krijgt.
Figuur 7
• Trek de naald uit uw huid. • Druk indien nodig een paar seconden zachtjes met een verbandje of een steriel gaasje op de injectieplaats. • Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, plak er dan een pleister op. • Gooi de PegIntron voorgevulde pen met de naald veilig weg in een stevige, afgesloten houder.
Controleer na 2 uur de injectieplaats op roodheid, zwelling of gevoeligheid.
Als u een huidreactie heeft en als die niet verdwijnt na een paar dagen, neem dan contact op met uw medisch beroepsbeoefenaar.
385 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen peginterferon -alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
386
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
387 -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden tijdens de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine-capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
388
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe wordt PegIntron voorgevulde pen gebruikt).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
PegIntron is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Nadat u zichzelf de injectie heeft gegeven, moet u de PegIntron voorgevulde pen met de overgebleven oplossing weggooien.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
389 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de
390 lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio- oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
391 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 120 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
Het witte poeder en het heldere en kleurloze oplosmiddel zijn allebei verpakt in een glazen patroon met twee kamers die samen een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik vormen.
PegIntron 120 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
392 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmid del contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
393 Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
394 BIJLAGE BIJ DE BIJSLUITER
Hoe wordt de PegIntron voorgevulde pen gebruikt
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf een injectie kunt geven met de PegIntron voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Lees alle aanwijzingen aandachtig door alvorens de pen te gebruiken en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met de PegIntron voorgevulde pen.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u alles volledig begrijpt.
De PegIntron voorgevulde pen dient uitsluitend door één persoon te worden gebruikt en mag niet gedeeld worden met andere personen.
Gebruik de injectienaald en de reinigingsdoekjes die in de verpakking geleverd worden alleen voor de PegIntron voorgevulde pen.
Zorg ervoor dat de pen op kamertemperatuur is voordat u hem gebruikt.
Uw arts heeft u verteld welke dosis u moet nemen voor uw behandeling.
NB:
De kleur van de doseerknop is verschillend voor elke concentratie PegIntron voorgevulde pen.
Voorbereiding: a.
Neem een schoon, goed verlicht, slipvrij, vlak werkoppervlak en leg alle benodigdheden voor de injectie bijeen.
Alle benodigdheden zitten in de PegIntron verpakking.
De verpakking bevat: • PegIntron voorgevulde pen • één wegwerpinjectienaald • twee reinigingsdoekjes en • een doseerbakje b.
De PegIntron voorgevulde pen moet in de koelkast worden bewaard, maar neem hem eruit en laat hem op kamertemperatuur komen alvorens hem te gebruiken.
Controleer de vervaldatum die op het doosje gedrukt staat voordat u de PegIntron voorgevulde pen eruit haalt.
Gebruik de pen niet als de vervaldatum overschreden is. c.
Neem de PegIntron voorgevulde pen uit het doosje.
Kijk in het venstertje van de pen en controleer of er een witte tot gebroken witte tablet in zijn geheel, in deeltjes of in poedervorm aanwezig is.
Dit is de PegIntron die, voordat deze geïnjecteerd wordt, binnenin de pen zal worden gemengd met vloeistof. d.
Was uw handen grondig met zeep en water, spoel ze en droog ze af met een handdoek.
Het is belangrijk uw werkplek, uw handen en de injectieplaats schoon te houden om het risico op infectie te verminderen.
Volg om de pen te gebruiken de 4 belangrijke stappen hieronder.
Stap 1:
Meng het geneesmiddel Voornaamste punten:
Controleer of de PegIntron op kamertemperatuur is voordat u deze begint te mengen.
Het is belangrijk dat u de PegIntron voorgevulde pen rechtop houdt (Doseerknop naar beneden) (zoals getoond in figuur 1).
395
•
Zet de PegIntron voorgevulde pen rechtop in de houder van het bakje dat in de verpakking geleverd wordt (de doseerknop bevindt zich onderaan) op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
U kunt de pen bij de grip vastpakken.
•
Om het poeder en de vloeistof te mengen, houdt u de PegIntron voorgevulde pen rechtop in het doseerbakje en drukt u de bovenste helft van de pen naar beneden in de richting van het harde, vlakke, slipvrije oppervlak totdat u de pen hoort klikken.
Doseer- knop
Zodra u de klik heeft gehoord, zult u merken in het venstertje dat beide donkere plunjers (“intern bewegende rubberen membranen”) elkaar nu raken.
De doseerknop zou op gelijke hoogte moeten staan met de huls van de pen.
Figuur 1
Houder
• Wacht een aantal seconden om het poeder te laten oplossen. • Draai de pen twee keer voorzichtig ondersteboven.
DE PEN NIET SCHUDDEN. • Houd de PegIntron voorgevulde pen rechtop, met de doseerknop naar beneden.
Kijk daarna door het venstertje om te zien of de gemengde PegIntron oplossing volledig is opgelost.
Als er nog steeds schuim is, wacht dan tot de oplossing helder wordt. • De oplossing moet helder en kleurloos zijn voor gebruik.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is, niet helder is of deeltjes bevat. • Voordat u de naald bevestigt, is het normaal dat u een paar kleine belletjes ziet in het vensterstje van de voorgevulde pen, aan het oppervlak van de oplossing. • Plaats de pen terug in de houder in het bakje met de doseerknop naar beneden.
Stap 2:
Bevestig de naald
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, veeg het rubberen membraan van de PegIntron voorgevulde pen schoon met één reinigingsdoekje.
•
Neem de injectienaald uit het bakje en haal het beschermende papieren lipje ervan af, maar haal de buitenste naaldkap of de gele binnenste naaldkap NIET van de injectienaald af.
Figuur 2
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, druk de injectienaald STEVIG recht op het rubberen membraan van de pen (figuur 2) en draai die zorgvuldig vast, met de wijzers van de klok mee.
• Houd de PegIntron voorgevulde pen RECHTOP (Doseerknop naar beneden) en houd beide naaldkapjes op de naald tot u klaar bent om te injecteren. • Door de naald op zijn plaats te draaien, wordt de naald geprepareerd en kan de extra vloeistof en lucht in de pen worden verwijderd.
NB:
Het zou kunnen dat u wat vloeistof onder de naaldkap ziet uitdruppelen, omdat de lucht uit de pen werd geperst.
Dit is normaal. • Wacht ongeveer 5 seconden totdat het proces gestopt is.
396
•
De donkere plunjers komen omhoog en u zal niet langer de vloeistof in het venstertje zien zodra de naald met succes is geprepareerd (figuur 3).
Plunjer
•
Kijk door het venstertje om er zeker van te zijn dat de twee plunjers samen zijn.
Indien dit niet het geval is, gebruik de pen dan niet omdat u mogelijk uw dosis niet kan draaien
Plunjer
(figuur 3).
Figuur 3
Stap 3:
Stel de dosis in
• •
Haal de pen uit de houder van het bakje.
Terwijl u de pen stevig vasthoudt, trekt u de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden, totdat u een donkere cirkel op de pen ziet.
U zou de doseerknop gemakkelijk naar beneden moeten kunnen trekken zonder dat u hiervoor al te veel kracht nodig heeft (figuur 4).
NB:
Duw de doseerknop nu nog niet terug.
U moet die
Donkere ring
indrukken op het moment dat u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Figuur 4
397
•
Draai de doseerknop totdat de dosis die aan u voorgeschreven werd op één lijn staat met de dosisaanduiding.
De doseerknop kan normaal gezien gemakkelijk gedraaid worden zonder dat hiervoor al te veel kracht nodig is (figuur 5).
Als u problemen heeft met het draaien van uw dosis, controleer of de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden getrokken is.
NB:
Als u de doseerknop niet gemakkelijk naar beneden kan
trekken of de dosis niet gemakkelijk kan draaien, gebruik dan
Figuur 5
geen overdreven kracht en gebruik deze pen niet omdat ze mogelijk niet de juiste dosis aflevert.
• Leg de pen voorzichtig neer op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
Haal de beide naaldkapjes er NIET af en druk de doseerknop NIET in tot u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Stap 4:
Injecteer de PegIntron oplossing
•
Kies de injectieplaats.
Uw arts heeft u verteld welke plaatsen u kunt gebruiken (b.v. dij of buik).
De beste plaatsen om uzelf een injectie toe te dienen zijn deze met een vetlaag tussen de huid en spier, zoals uw dij, de buitenste huidlaag van uw bovenarm of uw buik.
Injecteer uzelf niet in de omgeving rond uw navel of taille.
Als u heel mager bent, mag u alleen uw dij of buitenste huidlaag van uw arm voor injectie gebruiken.
U dient telkens een andere plaats te gebruiken wanneer u PegIntron injecteert om pijnlijkheid op eender welke plaats te vermijden.
Injecteer PegIntron niet in een plek waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd of geïnfecteerd is, of littekens, striemen (bijvoorbeeld na zwangerschap) of knobbeltjes heeft.
•
Maak de huid op de injectieplaats schoon met het tweede bijgeleverde reinigingsdoekje en wacht tot de plek droog is.
Buitenste naaldkap
• •
Trek de buitenste naaldkap van de pen af (figuur 6).
Er kan mogelijk wat vloeistof rond de binnenste naaldkap hangen.
Maak u geen zorgen, dit is normaal.
Deze vloeistof maakt geen deel uit van uw dosis, het is extra
Gele
voorzien.
binnenste naaldkap
•
Zodra de injectieplaats droog is, trekt u voorzichtig de gele binnenste naaldkap van de pen af, waardoor de
Figuur 6
398
•
Houd de PegIntron voorgevulde pen vast met uw vingers rond de penschacht en uw duim op de doseerknop (figuur 7).
•
Neem met uw andere hand een huidplooi vast op de plaats die u hebt schoongemaakt voor injectie.
• •
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi.
Duw de doseerknop langzaam en stevig naar beneden totdat de knop niet verder kan bewegen.
•
Houd uw duim nog 5 seconden lang ingedrukt op de doseerknop om zeker te zijn dat u de volledige dosis krijgt.
Figuur 7
• Trek de naald uit uw huid. • Druk indien nodig een paar seconden zachtjes met een verbandje of een steriel gaasje op de injectieplaats. • Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, plak er dan een pleister op. • Gooi de PegIntron voorgevulde pen met de naald veilig weg in een stevige, afgesloten houder.
Controleer na 2 uur de injectieplaats op roodheid, zwelling of gevoeligheid.
Als u een huidreactie heeft en als die niet verdwijnt na een paar dagen, neem dan contact op met uw medisch beroepsbeoefenaar.
399 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
PegIntron 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen peginterferon-alfa-2b (verbinding van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxypolyethyleenglycol)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is PegIntron en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u PegIntron gebruikt 3.
Hoe wordt PegIntron gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u PegIntron 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PEGINTRON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Interferonen wijzigen de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpen te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
PegIntron, dat een interferon bevat, wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis C, een virale infectie van de lever, inclusief bij patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken en die gelijktijdig besmet zijn met klinisch stabiel HIV.
Voor deze behandeling wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Deze combinatie is geschikt voor patiënten die PegIntron voor de eerste keer gebruiken.
Deze combinatie is ook geschikt voor patiënten die terugvallen en patiënten die eerder niet hebben gereageerd op combinatietherapie met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) en ribavirine of monotherapie met interferon-alfa.
PegIntron alleen wordt gebruikt bij intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PEGINTRON GEBRUIKT
PegIntron wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruik PegIntron niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor peginterferon-alfa-2b of voor één van de andere
bestanddelen van PegIntron.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferonen.
- Als u ernstige hartproblemen heeft gehad of als u een hartziekte heeft die niet goed onder controle
werd gehouden tijdens de afgelopen 6 maanden.
- Als u in een ernstige medische toestand verkeert waardoor u erg zwak bent.
- Als u auto-immune hepatitis of andere problemen met uw immuunsysteem heeft; als u andere
geneesmiddelen inneemt die uw immuunsysteem onderdrukken (uw immuunsysteem beschermt u tegen infecties en sommige andere ziekten).
- Als u een gevorderde, ongecontroleerde leveraandoening heeft (afgezien van hepatitis C).
400
- Als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden met
geneesmiddelen.
- Als u aan een ziekte lijdt die convulsies veroorzaakt (aanvallen of "stuipen").
Wees extra voorzichtig met PegIntron
- Als u symptomen van een ernstige allergische reactie (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling of netelroos) ontwikkelt terwijl u deze medicatie inneemt, moet u onmiddellijk medische hulp zoeken.
- Als u ooit een hartaanval of hartaandoening heeft gehad.
- Als u ooit voor depressie of andere zenuw- of mentale stoornissen behandeld werd.
- Als u een nierziekte heeft, kan uw arts u een lagere dosis dan de gebruikelijke voorschrijven en uw
bloedwaarden in de nier regelmatig controleren tijdens de behandeling.
Wanneer u een nieraandoening heeft en u PegIntron gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die ribavirine bevatten, moet uw arts u zorgvuldiger opvolgen voor een mogelijke daling van het aantal rode bloedcellen.
- Als u een leveraandoening heeft gehad (afgezien van hepatitis C).
- Als u symptomen ontwikkelt die wijzen op een verkoudheid of een andere luchtweginfectie,
zoals koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, moet u uw arts raadplegen.
- Als u suikerziekte heeft, kan uw arts u vragen een oogonderzoek te ondergaan.
- Als u een ernstige ziekte heeft gehad waardoor u afwijkingen vertoonde in uw ademhaling of
uw bloed.
- Als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren terwijl u PegIntron gebruikt.
- Als u van plan bent zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts vóór het starten van de
behandeling met PegIntron.
- Als u ook behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- Als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
- Als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met PegIntron (zie rubriek 4).
- Als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Terwijl u behandeld wordt met PegIntron Uw arts kan u adviseren meer te drinken om een lage bloeddruk te helpen voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoek bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Bij de combinatietherapie met ribavirine kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
401 -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit product wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding terwijl u behandeld wordt met PegIntron.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en bedien geen machines als u zich vermoeid, slaperig of verward voelt tijdens het gebruik van PegIntron.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd r isico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u ook behandeld wordt voor een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV of AIDS) met zidovudine of stavudine, is het niet zeker of ribavirine de werking van deze geneesmiddelen zal veranderen.
Daarom zal uw bloed regelmatig onderzocht worden om zeker te zijn dat de HIV-infectie niet erger wordt.
Als de infectie erger wordt, zal uw arts beslissen of uw behandeling met ribavirine wel of niet moet worden aangepast.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine en/of stavudine wordt niet aanbevolen vanwege het risico op lactaatacidose (een ophoping van melkzuur in het lichaam) en pancreatitis (onsteking van de alvleesklier).
3.
HOE WORDT PEGINTRON GEBRUIKT
Uw arts heeft PegIntron voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de dosis PegIntron bepaald op basis van uw gewicht.
Als het noodzakelijk is, kan de dosis veranderd worden tijdens de behandeling.
Combinatietherapie De dosis PegIntron, in combinatie met ribavirine-capsules, bedraagt in het algemeen 1,5 microgram/kg eenmaal per week.
Ribavirine-capsules moeten elke dag ingenomen worden, 's ochtends en 's avonds.
Het aantal ribavirine-capsules dat u moet nemen hangt af van uw gewicht.
- Als u minder dan 65 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 2 's avonds (in totaal 800 mg
per dag).
402
- Als u tussen 65 en 85 kg weegt, neem dan 2 capsules 's ochtends en 3 's avonds (in totaal
1.000 mg per dag).
- Als u tussen 86 en 105 kg weegt, neem dan 3 capsules ‘s ochtends en 3 ‘s avonds (in totaal
1.200 mg per dag).
- Als u meer dan 105 kg weegt, neem dan 3 capsules 's ochtends en 4 capsules 's avonds (in totaal
1.400 mg per dag).
Als u PegIntron voor de eerste keer gebruikt, duurt de combinatietherapie 3 tot 6 maanden en soms één jaar, afhankelijk van het oordeel van uw arts.
Neem kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt de behandelingsduur 48 weken.
Bij patiënten bij wie de behandeling aanvankelijk geen effect had of die zijn teruggevallen, dient de behandeling te worden voortgezet gedurende één jaar (afhankelijk van het effect na de eerste 12 weken behandeling).
PegIntron alleen:
De gebruikelijke dosis PegIntron, alleen, bedraagt 0,5 of 1,0 microgram/kg eenmaal per week, gedurende ten minste 6 maanden, en mogelijk voor 1 jaar.
Als u een nierziekte heeft, kan uw dosis lager zijn, afhankelijk van uw nierfunctie.
PegIntron alleen werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Alle patiënten:
Als u zich PegIntron zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt.
Als u de indruk heeft dat de werking van PegIntron te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
PegIntron is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat het wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie Hoe wordt PegIntron voorgevulde pen gebruikt).
Bereid de dosis vlak voor u van plan bent ze te injecteren en gebruik ze onmiddellijk.
Bekijk de bereide oplossing aandachtig vóór de toediening.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
PegIntron is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Nadat u zichzelf de injectie heeft gegeven, moet u de PegIntron voorgevulde pen met de overgebleven oplossing weggooien.
Injecteer PegIntron eenmaal per week op dezelfde dag.
Om niet te vergeten de dosis te gebruiken, wordt u aangeraden ze elke week op hetzelfde moment van de dag te injecteren.
Volg bij het gebruik van PegIntron nauwgezet het advies van uw arts.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik het zolang uw arts u dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer van PegIntron heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg uw arts of ander verplegend personeel zo snel mogelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten PegIntron te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
403 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan PegIntron bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze met PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine worden behandeld, en in sommige gevallen hadden ze zelfmoordgedachten of vertoonden ze agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt als u merkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of veranderingen in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of een goede vriend(in) aan te spreken die u kan helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: pijn op de borst; veranderingen in uw hartslag; ademhalingsmoeilijkheden (waaronder kortademigheid), verwardheid; zich depressief voelen, zichzelf willen verwonden, hallucinaties, gevoelloosheid of tintelend gevoel; duizeligheid, convulsie ("stuip"); slaap-, denk- of concentratiestoornissen; moeilijkheden om alert te blijven, ernstige maagpijn of maagkrampen; bloed of klonters in de stoelgang (of zwarte, teerachtige stoelgang); koorts of rillingen na een paar weken behandeling; pijn laag in de rug of in de zij; moeilijk of helemaal niet kunnen urineren, pijnlijke of ontstoken spieren (soms ernstig); oogproblemen of stoornissen bij het zien of horen; ernstig of pijnlijk rood worden van de huid of het slijmvlies, ernstige neusbloedingen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen met de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules zijn onder andere:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan of gelijk aan 1 op 10 patiënten):
Irritatie of roodheid (en zelden huidbeschadiging) ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige symptomen, zwakte, gewichtsverlies, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree of dunne stoelgang, maagpijn, braken, spierpijn, pijn in gewrichten en spieren, zich depressief voelen, prikkelbaarheid, moeite hebben om in slaap te vallen of door te slapen, zich angstig of nerveus voelen, concentratiestoornissen, humeurswisselingen, haaruitval, jeuk, droge huid, keelpijn, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden, duizeligheid, virusinfectie, huiduitslag en droge mond.
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Toegenomen transpiratie, pijn op de borst, pijn aan de rechterzijde in de ribstreek, gevoelloosheid, pijn of tintelend gevoel, verandering in de schildklierwerking (waardoor u zich moe kunt voelen of, minder gebruikelijk, energiek), last van de maag, snelle hartslag, rusteloosheid, nervositeit, pijnlijke of onregelmatige menstruatie.
Minder gebruikelijk zijn pijn ter hoogte van de injectieplaats, plotselinge roodheid van gezicht en hals, lage of hoge bloeddruk, droge of tranende ogen, rode huid of huidafwijkingen, psoriasis, netelroos, nagelafwijking, zich onwel voelen, zich zwak voelen, slecht coördinatievermogen, verwardheid, verhoogde of verminderde gevoeligheid bij aanraking, gespannen spieren, artritis, blauwe plekken, verminderde zin in activiteiten zoals seks, seksuele problemen, ongebruikelijke dromen, trillende handen, vertigo (duizeligheid), verhoogde eetlust, het zuur, winderigheid (flatus), constipatie, bloedingen, rood of bloedend tandvlees, roodheid of zweertjes in de mond, smaakverandering, verandering in het gehoor of oorsuizingen, dorst, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), slaperigheid, koortsuitslag, schimmel- of bacteriële infecties, irritatie van de prostaatklier, verhoogde behoefte om te urineren, oor- of luchtweginfecties, bijholteontsteking, verstopte neus of loopneus, afwijkende haartextuur, overgevoeligheid voor zonlicht, migraine, pijn aan het oog of ooginfectie, troebel zicht, opgezwollen gezicht, opgezwollen handen of voeten, vergroting van de lever, problemen met de eierstokken of vagina, pijn in de borst, moeilijkheden bij het spreken en opgezwollen klieren.
404 De volgende bijwerkingen werden zelden en zeer zelden gemeld met PegIntron:
Zelden gemelde bijwerkingen (bij tenminste 1 op 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Suikerziekte (diabetes), abnormaal hartritme, ontsteking van de alvleesklier (pancreas), ontsteking en ontaarding van het spierweefsel en perifere zenuwen, nierproblemen en aanvallen.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (minder dan 1 op elke 10.000 patiënten):
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor met alfa-interferonen, voornamelijk bij bejaarde patiënten die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft of als u andere symptomen heeft waar u last van heeft.
Zeer zelden kan het gebruik van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine aplastische anemie veroorzaken.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Bovendien zijn de volgende bijwerkingen gemeld met PegIntron: verlamming van het aangezicht (het verslappen en doorzakken van één zijde van het gezicht) en ernstige allergische reacties zoals angio- oedeem (een allergische huidziekte die gekenmerkt wordt door plaatselijke zwellingen van de huid en onderhuid, de slijmvliezen en soms de interne organen), toxische epidermale necrolyse/Stevens- Johnson Syndroom/multiforme erytheem (verschillende types huiduitslag met een wisselende graad van ernst met onder andere de dood tot gevolg, die gepaard kunnen gaan met blaasjes in mond, neus, ogen en andere slijmvliezen, en het vervellen van het aangetaste huidoppervlak), manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid), pericardeffusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Bovendien is het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast) gemeld met het gebruik van PegIntron.
Wanneer PegIntron alleen gebruikt wordt, zijn sommige van deze bijwerkingen minder waarschijnlijk en zijn sommige helemaal niet opgetreden.
Als u HAART krijgt, kan de toediening van PegIntron en ribavirine uw risico op lactaatacidose, leverfalen en de ontwikkeling van bloedafwijkingen (daling in aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren, bepaalde witte bloedcellen die infectie tegengaan, en cellen die het bloed stollen, bloedplaatjes genaamd) verhogen.
De volgende andere bijwerkingen (niet hierboven genoemd) kwamen voor bij de combinatie van PegIntron en ribavirine capsules (volwassenen) bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en HAART krijgen: orale candidiase (spruw), verstoorde stofwissing van vetten, verlaagde CD4-lymfocyten, verminderde eetlust, rugpijn, leverontstekingsziekte (hepatitis), pijn aan de ledematen en verschillende andere uiteenlopende afwijkingen van de laboratoriumwaarden in het bloed.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
405 5.
HOE BEWAART U PEGINTRON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik PegIntron niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik de bereide oplossing onmiddellijk na bereiding of binnen 24 uur wanneer bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
Gebruik PegIntron niet als u verkleuring van het poeder constateert.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is of deeltjes bevat.
Gooi de PegIntron voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen weg na toediening van de dosis.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat PegIntron
- Het werkzame bestanddeel is peginterferon-alfa-2b, 150 microgram/0,5 ml.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat, sucrose en polysorbaat 80; Oplosmiddel: water voor injecties.
Hoe ziet PegIntron er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De farmaceutische vorm is: poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
Het witte poeder en het heldere en kleurloze oplosmiddel zijn allebei verpakt in een glazen patroon met twee kamers die samen een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik vormen.
PegIntron 150 microgram is verkrijgbaar in verschillende verpakkingsgrootten:
- 1 pen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 injectienaald en
2 reinigingsdoekjes;
- 4 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 4 injectienaalden en
8 reinigingsdoekjes;
- 6 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes;
- 12 pennen met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark, 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
406 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¨ÐµÑÐ¸Ð½Ð³-ÐÐ»Ð°Ñ Ð¡ÐµÐ½ÑÑÐ°Ð» ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ ÐÐ°ÑÐº Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð.Ð.ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 301
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika Na Příkopě 25 CZ-110 00 Praha 1 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3542 DN Utrecht Tel: + 31-(0)800 7 78 78 78
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Tasmowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România Şos.
Bucureşti-Ploieşti, nr.
17-21, BÄneasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureşti Tel: + 40 21 233 35 30
407 Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kęstučio g.
65/40 LT-08124 Vilnius Tel: + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
408 BIJLAGE BIJ DE BIJSLUITER
Hoe wordt de PegIntron voorgevulde pen gebruikt
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe u zichzelf een injectie kunt geven met de PegIntron voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Lees alle aanwijzingen aandachtig door alvorens de pen te gebruiken en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met de PegIntron voorgevulde pen.
Injecteer uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u alles volledig begrijpt.
De PegIntron voorgevulde pen dient uitsluitend door één persoon te worden gebruikt en mag niet gedeeld worden met andere personen.
Gebruik de injectienaald en de reinigingsdoekjes die in de verpakking geleverd worden alleen voor de PegIntron voorgevulde pen.
Zorg ervoor dat de pen op kamertemperatuur is voordat u hem gebruikt.
Uw arts heeft u verteld welke dosis u moet nemen voor uw behandeling.
NB:
De kleur van de doseerknop is verschillend voor elke concentratie PegIntron voorgevulde pen.
Voorbereiding: a.
Neem een schoon, goed verlicht, slipvrij, vlak werkoppervlak en leg alle benodigdheden voor de injectie bijeen.
Alle benodigdheden zitten in de PegIntron verpakking.
De verpakking bevat: • PegIntron voorgevulde pen • één wegwerpinjectienaald • twee reinigingsdoekjes en • een doseerbakje b.
De PegIntron voorgevulde pen moet in de koelkast worden bewaard, maar neem hem eruit en laat hem op kamertemperatuur komen alvorens hem te gebruiken.
Controleer de vervaldatum die op het doosje gedrukt staat voordat u de PegIntron voorgevulde pen eruit haalt.
Gebruik de pen niet als de vervaldatum overschreden is. c.
Neem de PegIntron voorgevulde pen uit het doosje.
Kijk in het venstertje van de pen en controleer of er een witte tot gebroken witte tablet in zijn geheel, in deeltjes of in poedervorm aanwezig is.
Dit is de PegIntron die, voordat deze geïnjecteerd wordt, binnenin de pen zal worden gemengd met vloeistof. d.
Was uw handen grondig met zeep en water, spoel ze en droog ze af met een handdoek.
Het is belangrijk uw werkplek, uw handen en de injectieplaats schoon te houden om het risico op infectie te verminderen.
Volg om de pen te gebruiken de 4 belangrijke stappen hieronder.
Stap 1:
Meng het geneesmiddel Voornaamste punten:
Controleer of de PegIntron op kamertemperatuur is voordat u deze begint te mengen.
Het is belangrijk dat u de PegIntron voorgevulde pen rechtop houdt (Doseerknop naar beneden) (zoals getoond in figuur 1).
409
•
Zet de PegIntron voorgevulde pen rechtop in de houder van het bakje dat in de verpakking geleverd wordt (de doseerknop bevindt zich onderaan) op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
U kunt de pen bij de grip vastpakken.
•
Om het poeder en de vloeistof te mengen, houdt u de PegIntron voorgevulde pen rechtop in het doseerbakje en drukt u de bovenste helft van de pen naar beneden in de richting van het harde, vlakke, slipvrije oppervlak totdat u de pen hoort klikken.
Doseer- knop
Zodra u de klik heeft gehoord, zult u merken in het venstertje dat beide donkere plunjers (“intern bewegende rubberen membranen”) elkaar nu raken.
De doseerknop zou op gelijke hoogte moeten staan met de huls van de pen.
Figuur 1
Houder
• Wacht een aantal seconden om het poeder te laten oplossen. • Draai de pen twee keer voorzichtig ondersteboven.
DE PEN NIET SCHUDDEN. • Houd de PegIntron voorgevulde pen rechtop, met de doseerknop naar beneden.
Kijk daarna door het venstertje om te zien of de gemengde PegIntron oplossing volledig is opgelost.
Als er nog steeds schuim is, wacht dan tot de oplossing helder wordt. • De oplossing moet helder en kleurloos zijn voor gebruik.
Gebruik de oplossing niet als die verkleurd is, niet helder is of deeltjes bevat. • Voordat u de naald bevestigt, is het normaal dat u een paar kleine belletjes ziet in het vensterstje van de voorgevulde pen, aan het oppervlak van de oplossing. • Plaats de pen terug in de houder in het bakje met de doseerknop naar beneden.
Stap 2:
Bevestig de naald
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, veeg het rubberen membraan van de PegIntron voorgevulde pen schoon met één reinigingsdoekje.
•
Neem de injectienaald uit het bakje en haal het beschermende papieren lipje ervan af, maar haal de buitenste naaldkap of de gele binnenste naaldkap NIET van de injectienaald af.
Figuur 2
•
Terwijl u de pen rechtop in de houder van het bakje houdt, druk de injectienaald STEVIG recht op het rubberen membraan van de pen (figuur 2) en draai die zorgvuldig vast, met de wijzers van de klok mee.
• Houd de PegIntron voorgevulde pen RECHTOP (Doseerknop naar beneden) en houd beide naaldkapjes op de naald tot u klaar bent om te injecteren. • Door de naald op zijn plaats te draaien, wordt de naald geprepareerd en kan de extra vloeistof en lucht in de pen worden verwijderd.
NB:
Het zou kunnen dat u wat vloeistof onder de naaldkap ziet uitdruppelen, omdat de lucht uit de pen werd geperst.
Dit is normaal. • Wacht ongeveer 5 seconden totdat het proces gestopt is.
410
•
De donkere plunjers komen omhoog en u zal niet langer de vloeistof in het venstertje zien zodra de naald met succes is geprepareerd (figuur 3).
Plunjer
•
Kijk door het venstertje om er zeker van te zijn dat de twee plunjers samen zijn.
Indien dit niet het geval is, gebruik de pen dan niet omdat u mogelijk uw dosis niet kan draaien
Plunjer
(figuur 3).
Figuur 3
Stap 3:
Stel de dosis in
• •
Haal de pen uit de houder van het bakje.
Terwijl u de pen stevig vasthoudt, trekt u de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden, totdat u een donkere cirkel op de pen ziet.
U zou de doseerknop gemakkelijk naar beneden moeten kunnen trekken zonder dat u hiervoor al te veel kracht nodig heeft (figuur 4).
NB:
Duw de doseerknop nu nog niet terug.
U moet die
Donkere ring
indrukken op het moment dat u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Figuur 4
411
•
Draai de doseerknop totdat de dosis die aan u voorgeschreven werd op één lijn staat met de dosisaanduiding.
De doseerknop kan normaal gezien gemakkelijk gedraaid worden zonder dat hiervoor al te veel kracht nodig is (figuur 5).
Als u problemen heeft met het draaien van uw dosis, controleer of de doseerknop zo ver mogelijk naar beneden getrokken is.
NB:
Als u de doseerknop niet gemakkelijk naar beneden kan
trekken of de dosis niet gemakkelijk kan draaien, gebruik dan
Figuur 5
geen overdreven kracht en gebruik deze pen niet omdat ze mogelijk niet de juiste dosis aflevert.
• Leg de pen voorzichtig neer op een hard, vlak, slipvrij oppervlak.
Haal de beide naaldkapjes er NIET af en druk de doseerknop NIET in tot u klaar bent om de PegIntron dosis op uzelf te injecteren.
Stap 4:
Injecteer de PegIntron oplossing
•
Kies de injectieplaats.
Uw arts heeft u verteld welke plaatsen u kunt gebruiken (b.v. dij of buik).
De beste plaatsen om uzelf een injectie toe te dienen zijn deze met een vetlaag tussen de huid en spier, zoals uw dij, de buitenste huidlaag van uw bovenarm of uw buik.
Injecteer uzelf niet in de omgeving rond uw navel of taille.
Als u heel mager bent, mag u alleen uw dij of buitenste huidlaag van uw arm voor injectie gebruiken.
U dient telkens een andere plaats te gebruiken wanneer u PegIntron injecteert om pijnlijkheid op eender welke plaats te vermijden.
Injecteer PegIntron niet in een plek waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd of geïnfecteerd is, of littekens, striemen (bijvoorbeeld na zwangerschap) of knobbeltjes heeft.
•
Maak de huid op de injectieplaats schoon met het tweede bijgeleverde reinigingsdoekje en wacht tot de plek droog is.
Buitenste naaldkap
• •
Trek de buitenste naaldkap van de pen af (figuur 6).
Er kan mogelijk wat vloeistof rond de binnenste naaldkap hangen.
Maak u geen zorgen, dit is normaal.
Deze vloeistof maakt geen deel uit van uw dosis, het is extra
Gele
voorzien.
binnenste naaldkap
•
Zodra de injectieplaats droog is, trekt u voorzichtig de gele binnenste naaldkap van de pen af, waardoor de
Figuur 6
412
•
Houd de PegIntron voorgevulde pen vast met uw vingers rond de penschacht en uw duim op de doseerknop (figuur 7).
•
Neem met uw andere hand een huidplooi vast op de plaats die u hebt schoongemaakt voor injectie.
• •
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi.
Duw de doseerknop langzaam en stevig naar beneden totdat de knop niet verder kan bewegen.
•
Houd uw duim nog 5 seconden lang ingedrukt op de doseerknop om zeker te zijn dat u de volledige dosis krijgt.
Figuur 7
• Trek de naald uit uw huid. • Druk indien nodig een paar seconden zachtjes met een verbandje of een steriel gaasje op de injectieplaats. • Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, plak er dan een pleister op. • Gooi de PegIntron voorgevulde pen met de naald veilig weg in een stevige, afgesloten houder.
Controleer na 2 uur de injectieplaats op roodheid, zwelling of gevoeligheid.
Als u een huidreactie heeft en als die niet verdwijnt na een paar dagen, neem dan contact op met uw medisch beroepsbeoefenaar.
413