European Medicines Agency
EMEA/H/C/552
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARICLAIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Ariclaim?
Ariclaim is een geneesmiddel dat de werkzame stof duloxetine bevat.
Het is verkrijgbaar als maagsapresistente capsules (blauw (20 mg); wit en blauw (30 mg); oranje (40 mg); groen en blauw (60 mg)). ‘ Maagsapresistent’ betekent dat de capsules onaangetast door de maag gaan en dat de inhoud pas in het darmkanaal vrijkomt.
Daardoor wordt voorkomen dat de werkzame stof door het maagzuur wordt afgebroken.
Wanneer wordt Ariclaim voorgeschreven?
Ariclaim wordt voorgeschreven voor de behandeling van • vrouwen met matige tot ernstige stress-urine-incontinentie (SUI).
Dit is ongewild lekken van urine tijdens lichamelijke inspanning of bij het hoesten, lachen, niezen, tillen of sporten; • pijn door perifere neuropathie (zenuwbeschadiging in handen en voeten) bij diabetespatiënten.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ariclaim gebruikt?
In geval van SUI is de aanbevolen dosis Ariclaim 40 mg tweemaal daags.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een startdosering van 20 mg tweemaal daags gedurende twee weken alvorens deze dosering wordt verhoogd tot 40 mg tweemaal daags om het risico van misselijkheid en duizeligheid te verminderen.
Het combineren van Ariclaim met bekkenbodemspiertraining kan extra baat geven.
In geval van perifere neuropathie bij diabetespatiënten is de aanbevolen dosis 60 mg eenmaal per dag, maar sommige patiënten kunnen een hogere dosis nodig hebben, namelijk van 120 mg per dag.
De respons op de behandeling dient twee maanden na aanvang van de therapie te worden beoordeeld.
Ariclaim kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Het nut van de behandeling dient met regelmatige tussenpozen opnieuw te worden beoordeeld.
Ariclaim moet bij oudere patiënten met enige behoedzaamheid worden voorgeschreven.
Het middel mag niet worden gebruikt door patiënten met bepaalde lever- of ernstige nierproblemen.
Bij beëindiging van de behandeling moet de dosering geleidelijk worden verminderd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Ariclaim?
De werkzame stof van Ariclaim is duloxetine, een serotonine-noradrenaline-heropnameremmer.
Het middel voorkomt dat de neurotransmitters 5-hydroxytrypamine (ook serotonine genoemd) en noradrenaline weer in de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg worden opgenomen.
Neurotransmitters zijn chemische stoffen die ervoor zorgen dat zenuwcellen onderling met elkaar in verbinding staan.
Omdat duloxetine de heropname ervan blokkeert, verhoogt het de hoeveelheid neurotransmitters in de ruimten tussen de zenuwcellen en vergroot het zo de communicatie tussen deze cellen.
Hoe duloxetine werkt bij SUI, is niet geheel duidelijk, maar men gaat ervan uit dat duloxetine, door het 5-hydroxytrypamine- en noradrenalinegehalte te verhogen van de zenuwen die de spieren van de urethra (de urinebuis) sturen, zorgt voor een sterkere sluiting van de urethra tijdens urine-opslag.
Door een krachtigere sluiting van de urethra voorkomt Ariclaim het ongewild verliezen van urine tijdens lichamelijke inspanningen, zoals hoesten of lachen.
Aangezien deze neurotransmitters ook betrokken zijn bij het verminderen van pijnsensatie, kan het blokkeren van de heropname ervan in de zenuwcellen ook leiden tot een verlichting van de symptomen van neuropathische pijn.
Hoe is Ariclaim onderzocht?
Voor de behandeling van SUI is Ariclaim onderzocht bij in totaal 2 850 vrouwen.
De vier belangrijkste studies bij 1 913 vrouwen duurden 12 weken, waarbij Ariclaim (meestal in een dosis van 40 mg tweemaal daags) werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de urine-incontinentie-episodefrequentie (IEF, het aantal incontinentie-episodes per week) in dagboeken van patiënten en de scores die patiënten gaven in een vragenlijst over hun urine-incontinentiespecifieke levenskwaliteit (I-QOL).
Voor de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten is Ariclaim in twee studies van elk twaalf weken onderzocht bij 809 volwassenen met diabetes die ten minste zes maanden lang elke dag pijn hadden.
De werkzaamheid van drie verschillende doses Ariclaim werd vergeleken met placebo.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de hevigheid van de pijn iedere week.
Patiënten moesten dit op een 11-puntenschaal in hun dagboeken aangeven.
Welke voordelen bleek Ariclaim tijdens de studies te hebben?
In de vier studies met betrekking tot SUI hadden de met Ariclaim behandelde patiënten na 12 weken minder incontinentie-episodes (ongeveer vier tot vijf incontinentie-episodes per week minder dan vóór de studie).
Er was een afname in IEF van 52% bij de Ariclaim-groep tegenover 33% bij de placebogroep.
De I-QOL-vragenlijstscores waren eveneens beter bij de Ariclaim-groep dan bij de placebogroep.
Ariclaim was alleen werkzamer dan placebo bij patiënten met een stress-incontinentie van meer dan 14 incontinentie-episodes per week (matige tot ernstige SUI) bij de aanvang van de studie.
Bij de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten was Ariclaim bij doses van 60 mg een- of tweemaal per dag werkzamer dan placebo.
In beide studies werd pijnverlichting vastgesteld vanaf de eerste week van de behandeling tot 12 weken; patiënten die Ariclaim innamen hadden 1,17 tot 1,45 lagere pijnscores dan degenen die placebo kregen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Ariclaim in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Ariclaim bij de behandeling van SUI (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, een droge mond, constipatie en vermoeidheid.
Meestal waren ze bij de aanvang van de behandeling gering of matig van aard en namen ze in de loop van de behandeling af.
De meest voorkomende bijwerkingen van Ariclaim bij de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid en een droge mond.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Ariclaim.
Ariclaim mag niet worden gebruikt door patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor duloxetine of een van de andere bestanddelen van het middel.
Ariclaim mag evenmin worden gebruikt door patiënten met bepaalde leveraandoeningen of patiënten met een ernstige nierziekte.
Ariclaim mag niet worden gebruikt in combinatie met mono-amine-oxidase-remmers (een groep antidepressiva), fluvoxamine (een ander antidepressivum), ciprofloxacine of enoxacine (antibiotica).
Patiënten met ongecontroleerde hoge bloeddruk mogen niet met Ariclaim worden behandeld, vanwege een risico op een hypertensiecrisis (plotselinge, gevaarlijk hoge bloeddruk).
2/3 Waarom is Ariclaim goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ariclaim groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van matige tot ernstige SUI en van perifere neuropathische pijn bij volwassen diabetespatiënten.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ariclaim.
Overige informatie over Ariclaim:
De Europese Commissie heeft op 11 augustus 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van Ariclaim.
De vergunninghouder is Eli Lilly Nederland BV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ariclaim.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/283/001
Ariclaim
20 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
56
EU/1/04/283/002
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/04/283/003
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
56
EU/1/04/283/004
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
EU/1/04/283/005
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
140
EU/1/04/283/006
Ariclaim
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
2 x 98
EU/1/04/283/007
Ariclaim
20 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/04/283/008
Ariclaim
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
7
EU/1/04/283/009
Ariclaim
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/04/283/010
Ariclaim
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
EU/1/04/283/011
Ariclaim
60 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/04/283/012
Ariclaim
60 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg harde maagsapresistente capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 11,5 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorschijnende oranje romp met het opschrift ‘ 40 mg’ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift ‘ 9545’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ARICLAIM is geïndiceerd bij vrouwen voor de behandeling van matige tot ernstige Stress-Urine- Incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie), (zie rubriek 5.1).
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Stress-Urine-Incontinentie:
De aanbevolen dosis van ARICLAIM is tweemaal daags 40 mg onafhankelijk van de maaltijd in te nemen.
Na 2 - 4 weken behandeling dienen patiënten opnieuw te worden beoordeeld om het voordeel en het verdragen van de behandeling te evalueren.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een start dosering van 20 mg tweemaal daags gedurende twee weken alvorens de dosering te verhogen tot de aanbevolen dosering van tweemaal daags 40 mg.
Dosis escalatie kan het risico van misselijkheid en duizeligheid verminderen maar niet ongedaan maken.
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van ARICLAIM tweemaal daags 20 mg ondersteunen.
Er is ook een capsule van 20 mg verkrijgbaar.
De werkzaamheid van ARICLAIM is niet geëvalueerd gedurende een periode van meer dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het voordeel van de behandeling dient met regelmatige tussenpozen opnieuw te worden beoordeeld.
Het combineren van ARICLAIM met een programma van bekkenbodemspiertraining kan effectiever zijn dan beide behandelingen afzonderlijk.
Het wordt aanbevolen om gelijktijdige bekkenbodemspiertraining te overwegen.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
2 De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Leverinsufficiëntie:
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie:
Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 - 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
ARICLAIM mag niet gebruikt worden door patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Ouderen:
Er wordt geen doseringsaanpassingen aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Bij het behandelen van ouderen is voorzichtigheid geboden.
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Stopzetting van de behandeling:
Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met ARICLAIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen.
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele Monoamine Oxidase Remmers - MAO-remmers (zie rubriek 4.5).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine, aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Start van de behandeling met ARICLAIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies ARICLAIM dient met omzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
3 Gebruik samen met antidepressiva Het gebruik van ARICLAIM in combinatie met antidepressiva (in het bijzonder SSRI, SNRI en reversibele MAOIs) wordt niet aanbevolen (zie ook Depressie, suïcidale gedachten en gedrag, en rubriek 4.5).
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Mydriasis In verband met duloxetine is melding gemaakt van mydriasis.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer duloxetine wordt voorgeschreven bij patiënten met verhoogde intraoculaire druk of mensen die risico lopen op acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag Duloxetine wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij sommige patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met een verhoogde bloeddruk en/of hartaandoening controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornissen Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI's) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRI’ s) is melding gemaakt van bloedingafwijkingen zoals ecchymoses, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de plaatjesfunctie aantasten en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 44% van de patiënten behandeld met ARICLAIM en in 24% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRI’ s en SNRI’ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 – 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
4 Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer ARICLAIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Depressie, suïcidale gedachten en gedrag Hoewel ARICLAIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens ARICLAIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van ARICLAIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling ontbreken.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine is beschikbaar onder verschillende merknamen voor verschillende indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressie en stress urine incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze merknamen gelijktijdig moet worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Er zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (≥ 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
5 Sacharose:
ARICLAIM maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient ARICLAIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van ARICLAIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI's (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruikten met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met serotonerge antidepressiva zoals SSRI's, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, Sint Janskruid (Hypericum perforatum) venlafaxine, of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedatieve geneesmiddelen (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Effecten van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de ‘ steady state AUC’ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als duloxetine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCA’s] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van ARICLAIM met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties
6 duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient ARICLAIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
ARICLAIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, is het gebruik van ARICLAIM niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
ARICLAIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Stress-Urine-Incontinentie:
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij SUI en lagere urineweg aandoeningen bestaande uit totaal 7.976 patiënten (4.370 met duloxetine, 3.606 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met ARICLAIM in klinische studies in SUI en lagere urineweg aandoeningen waren misselijkheid, droge mond, vermoeidheid en obstipatie.
Uit de gegevensanalyse van vier 12 weken durende, placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met SUI, onder wie 958 met duloxetine behandelde en 955 met placebo behandelde patiënten bleek dat de gemelde bijwerkingen doorgaans begonnen in de eerste week van de behandeling.
De meeste van de vaakst voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig van aard en verdwenen binnen 30 dagen nadat ze waren opgetreden (bijv. misselijkheid).
7 Tabel 1.
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1 / 10), soms (≥ 1/1.000 en < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Hartaandoeningen
Gewichtsaf- name Gewichtstoe- name Bloedchole- sterol verhoogd
Creatinine fosfokinase toename
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid Tremor Lethargie Slaperigheid Paresthesie
Slechte kwaliteit van slaap Stoornis in oplettendheid Nervositeit Verminderde smaak
Dyskinesie Myoclonus
Serotonine syndroom Psychomoto- rische rusteloosheid Convulsies Acathisie Extrapirami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Tinnitus1 Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Geeuwen
Neusbloedin- gen Strak gevoel bij de keel
Misselijkheid Diarree (23,3%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (11,9%) Obstipatie (10,3%)
Gastro- enteritis Stomatitis Gastritis Flatulentie Oprisping
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
8
Ademgeur, Nier- en urinewegaandoeningen
Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Abnormaal urinegeur
Verminderde urinestroom Polyurie
Urine retentie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overmatig zweten
Rash Verhoogde neiging tot blauwe plekken Nachtelijk zweten Koud zweet
Fotosensitivi- teitreacties Contact- dermatitis Urticaria
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasme Spierstijfheid Skeletspier- pijn Trismus
Spiertrekking- en
Endocriene aandoeningen
Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Dehydratatie
Hyperglyke- mie (vnl. bij diabetische patiënten) SIADH Hyponatrië- mie,
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Bloeddruk- verhoging
Hypertensieve crisis Orthostatische hypotensie2 Perifere kou
Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeid- heid (10,9%)
Abdominale pijn Jeuk Zwakheid Rillingen
Malaise Warm gevoel van Abnormaal gevoel Dorst
Verstoring het lopen Koud gevoel
Pijn op de borst
9 Immuunsysteemaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Overgevoelig heidsstoornis
Anafylacti- sche reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Menopausale symptomen Gynaecologi- sche bloedingen Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Desoriëntatie Angstgevoe- Abnormale lens dromen Slaapstoornis- Apathie sen Tandenknar- Agitatie sen Verminderd Orgasme libido abnormaal
Hallucinaties
Suïcidaal gedrag Suïcidale gedachten4 Manie Agressie en boosheid5
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’ s en SNRI’ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Tijdens 12 weken durende klinische studies werden elektrocardiogrammen gemaakt van 755 met duloxetine behandelde patiënten met SUI en 779 met placebo behandelde patiënten.
Het voor hartritme gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten verschilde niet van dat waargenomen bij met placebo behandelde patiënten.
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies van duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werd een kleine maar statistisch significante toename in nuchter bloedglucosewaarden waargenomen bij met duloxetine behandelde patiënten.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot
10 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn Tabel 2 geeft de bijwerkingen aan die gezien zijn bij spontane meldingen en tijdens placebo gecontroleerde klinische onderzoeken (samen een totaal van 5253 patiënten, 3289 op duloxetine en 1964 op placebo De meest voorkomende geobserveerde bijwerkingen bij patiënten met die behandeld werden met ARICLAIM waren: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid.
Tabel 2:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1.000 en < 1/100, zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Zelden niet bekend Onderzoeken
Gewichts-afname
Gewichtstoename Creatininefosfatase verhoogd
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid Lethargie
van slaap
(10,7%) Paresthesie Oogaandoeningen
Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%)
Diarree Obstipatie
Gastro-enteritis Stomatitis
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
11
Droge mond (13,2%)
Overgeven Dyspepsie Flatulentie
Gastritis Oprisping
Ademgeur
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Abnormale urinegeur
Rash Overmatig zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging
Stevens- Johnson Syndroom
Nachtelijk zweten
tot blauwe plekken Contact dermatitis Urticaria Koud zweet
Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spier stijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Flauwvallen2
Hypertensieve
Blozen
Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische
stoornis
reactie
12 Lever- en galaandoeningen
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase)
Leverfalen Geelzucht
Acute leverbescha- diging
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Agressie en
Suïcidaal
Abnormale dromen
boosheid5
gedrag4
Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie
Manie
Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Orgasme abnormaal Tandenknar- sen 1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
Over het algemeen geldt voor SSRI’ s en SNRI’ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze laboratorium waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.
De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan
13 die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige antidepressiva.
ATC code:
N06AX21
Duloxetine is een gecombineerde serotonine(5-HT) - en noradrenaline(NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Bij dierproeven leiden verhoogde concentraties van 5-HT en NA in het sacrale ruggemerg tot een toegenomen tonus van de urethra door een verhoogde stimulatie van de nervus pudendus naar de urethrale dwarsgestreepte sfincterspier, die alleen tijdens de vulfase van de mictiecyclus optreedt.
Van een vergelijkbaar mechanisme bij vrouwen, wordt aangenomen dat het resulteert in sterkere urethrale sluiting tijdens urine-opslag met fysieke stress wat de werkzaamheid van duloxetine bij de behandeling van vrouwen met SUI zou kunnen verklaren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnde pijngedrag in een persistent pijn model.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Stress-Urine-Incontinentie:
De werkzaamheid van duloxetine 40 mg tweemaal daags bij de behandeling van SUI werd vastgesteld in vier dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1913 vrouwen (22 - 83 jaar) met SUI werden gerandomiseerd; hierbij kregen 958 patiënten duloxetine en 955 patiënten een placebo toegewezen.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de urine-incontinentie-episodefrequentie (IEF) uit dagboeken en een urine- incontinentiespecifieke levenskwaliteitsscore (I-QOL).
Urine-incontinentie-episodefrequentie: bij alle vier onderzoeken vertoonde de met duloxetine behandelde groep een mediane afname in IEF van 50% of meer tegenover veranderingen in de placebogroep van 33%.
Er werden verschillen waargenomen bij iedere visite na 4 weken (duloxetine 54% en placebo 22%), na 8 weken (52% en 29%), en na 12 weken (52% en 33%) het geneesmiddel innemen.
14 Bij een aanvullend onderzoek dat zich beperkte tot patiënten met ernstige SUI werden alle reacties met duloxetine binnen 2 weken bereikt.
De werkzaamheid van ARICLAIM is niet geëvalueerd voor een langere periode dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het klinische voordeel van ARICLAIM vergeleken met placebo is niet aangetoond bij vrouwen met lichte SUI, in gerandomiseerde studies gedefinieerd als diegenen met een IEF van < 14 per week.
Bij deze vrouwen kan ARICLAIM geen voordeel geven boven dat wat verkregen wordt door conservatievere gedragsinterventies.
Kwaliteit van leven:
Incontinence Quality of Life (I-QOL) vragenlijst scores waren significant verbeterd in de met duloxetine behandelde patiëntengroep in vergelijking met de met placebo behandelde groep (9,2 versus 5,9 verbetering van de score, p < 0,001).
Met gebruikmaking van een schaal voor de globale verbetering (PGI), waren significant meer vrouwen die duloxetine gebruikten van mening dat hun symptomen van stress-incontinentie verbeterd waren tijdens de behandeling vergeleken met vrouwen die placebo namen (64,6% versus 50,1%, p < 0,001).
ARICLAIM en voorafgaande urine-incontinentiechirurgie:
Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat de voordelen van ARICLAIM niet afnemen bij vrouwen met stress-urine-incontinentie die voorheen incontinentiechirurgie ondergaan hebben.
ARICLAIM en bekkenbodemspiertraining:
Gedurende een 12 weken durend geblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek zorgde ARICLAIM voor grotere afnames in IEF dan bij alleen placebobehandeling of bij alleen bekkenbodemspiertraining.
Gecombineerde behandeling (duloxetine + bekkenbodemspiertraining) zorgde voor een sterkere verbetering ten aanzien van zowel gebruik van incontinentiemateriaal als aandoeningsspecifieke maatstaven voor levenskwaliteit dan alleen ARICLAIM of alleen bekkenbodemspiertraining.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel wat bewijs geeft op de lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar over de behandeling langer dan 12 weken vanuit placebogecontroleerde studies.
15 5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 – 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%; n = 8 proefpersonen).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel CYP2D6 als CYP1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6- methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine na een orale dosis varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (≥ 65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
16 Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In een pre-/postnatale toxiciteitsstudie bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triethylcitraat.
Capsule-omhulsel:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigocarmijn (E132) Rood ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare zwarte inkt.
Eetbare zwarte inkt:
Zwart ijzeroxide – synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
17 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
Verpakkingen van 28, 56, 98, 140 en 196 (2x98) capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/002 EU/1/04/283/003 EU/1/04/283/004 EU/1/04/283/005 EU/1/04/283/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
11 augustus 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 20 mg harde maagsapresistente capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 20 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 5,7 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorschijnende blauwe romp met het opschrift ‘ 20 mg’ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift ‘ 9544’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ARICLAIM is geïndiceerd bij vrouwen voor de behandeling van matige tot ernstige Stress-Urine- Incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie), (zie rubriek 5.1).
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Stress-Urine-Incontinentie:
De aanbevolen dosis van ARICLAIM is tweemaal daags 40 mg onafhankelijk van de maaltijd in te nemen.
Na 2 - 4 weken behandeling dienen patiënten opnieuw te worden beoordeeld om het voordeel en het verdragen van de behandeling te evalueren.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een start dosering van 20 mg tweemaaldaags gedurende twee weken alvorens de dosering te verhogen tot de aanbevolen dosering van tweemaal daags 40 mg.
Dosis escalatie kan het risico van misselijkheid en duizeligheid verminderen maar niet ongedaan maken.
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van ARICLAIM tweemaal daags 20 mg ondersteunen.
De werkzaamheid van ARICLAIM is niet geëvalueerd gedurende een periode van meer dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het voordeel van de behandeling dient met regelmatige tussenpozen opnieuw te worden beoordeeld.
Het combineren van ARICLAIM met een programma van bekkenbodemspiertraining kan effectiever zijn dan beide behandelingen afzonderlijk.
Het wordt aanbevolen om gelijktijdige bekkenbodemspiertraining te overwegen.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
19 Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Leverinsufficiëntie:
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie:
Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 - 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
ARICLAIM mag niet gebruikt worden door patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Ouderen:
Er wordt geen doseringsaanpassingen aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.Bij het behandelen van ouderen is voorzichtigheid geboden.
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Stopzetting van de behandeling:
Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met ARICLAIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen.
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele Monoamine Oxidase Remmers - MAO-remmers (zie rubriek 4.5).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine, aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Start van de behandeling met ARICLAIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies ARICLAIM dient met omzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Gebruik samen met antidepressiva Het gebruik van ARICLAIM in combinatie met antidepressiva (in het bijzonder SSRI, SNRI en reversibele MAOIs) wordt niet aanbevolen (zie ook Depressie, suïcidale gedachten en gedrag, en rubriek 4.5).
20 Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Mydriasis In verband met duloxetine is melding gemaakt van mydriasis.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer duloxetine wordt voorgeschreven bij patiënten met verhoogde intraoculaire druk of mensen die risico lopen op acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag Duloxetine wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij sommige patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met een verhoogde bloeddruk en/of hartaandoening controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3)..
Nierfunctiestoornissen Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI's) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRI’ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymoses, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de plaatjesfunctie aantasten en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 44% van de patiënten behandeld met ARICLAIM en in 24% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRI’ s en SNRI’ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 – 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer ARICLAIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan
21 worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Depressie, suïcidale gedachten en gedrag Hoewel ARICLAIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegene die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens ARICLAIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van ARICLAIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling ontbreken.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine is beschikbaar onder verschillende merknamen voor verschillende indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressie en stress urine incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze merknamen gelijktijdig moet worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Er zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Sacharose:
ARICLAIM maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
22 Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient ARICLAIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van ARICLAIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI's (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruikten met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met serotonerge antidepressiva zoals SSRI's, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, Sint Janskruid (Hypericum perforatum) venlafaxine, of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedativa (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Effecten van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de ‘ steady state AUC’ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als duloxetine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCA’s] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van ARICLAIM met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient ARICLAIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
23 Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
ARICLAIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, is het gebruik van ARICLAIM niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
ARICLAIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Stress-Urine-Incontinentie:
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij SUI en lagere urineweg aandoeningen bestaande uit totaal 7.976 patiënten (4.370 met duloxetine, 3.606 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met ARICLAIM in klinische studies in SUI en lagere urineweg aandoeningen waren misselijkheid, droge mond, vermoeidheid en obstipatie.
Uit de gegevensanalyse van vier 12 weken durende, placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met SUI, onder wie 958 met duloxetine behandelde en 955 met placebo behandelde patiënten bleek dat de gemelde bijwerkingen doorgaans begonnen in de eerste week van de behandeling.
De meeste van de vaakst voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig van aard en verdwenen binnen 30 dagen nadat ze waren opgetreden (bijv. misselijkheid).
24 Tabel 1.
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1.000 en < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Gewichtsaf- name Gewichts- toename Bloedchole- sterol verhoogd
Creatinine fosfokinase toename
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventricu laire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid Tremor Lethargie Slaperigheid Paresthesie
Slechte kwaliteit van slaap Stoornis in oplettendheid Nervositeit Verminderde smaak
Dyskinesie Myoclonus
Serotonine syndroom Psychomoto- rische rusteloosheid Convulsies Acathisie Extrapyrami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Tinnitus1 Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloedin- gen Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Diarree (23,3%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (11,9%)
Gastroenteri- tis Stomatitis Gastritis
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
25 Obstipatie (10,3%)
Flatulentie Oprisping Ademgeur,
Nier- en urinewegaandoeningen
Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Urinegeur abnormaal
Verminderde urinestroom Polyurie
Urine retentie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overmatig zweten
Rash Verhoogde neiging tot blauwe plekken Nachtelijk zweten Koud zweet
Fotosensitivi- teitreacties Contactder- matitis Urticaria
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasme Spierstijfheid Skeletspier- pijn Trismus
Spiertrek- kingen
Endocriene aandoeningen
Hypothyroidis me Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Dehydratatie
Hyperglyke- mie (vnl. bij diabetische patiënten) SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Bloeddruk- verhoging
Hypertensieve crisis Orthostatische hypotensie2 Perifere kou
Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeid- heid (10,9%)
Abdominale pijn Jeuk Zwakheid Rillingen
Malaise Warm gevoel van Abnormaal gevoel Dorst
Verstoring het lopen Koud gevoel
Pijn op de borst
26
Immuunsysteemaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Overgevoelig heidsstoornis
Anafylacti- sche reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Menopausale symptomen Gynaecologi- sche bloedingen Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Desoriëntatie Angstgevoe- Abnormale lens dromen Slaapstoornis- Apathie sen Tandenknar- Agitatie sen Verminderd Orgasme libido abnormaal
Hallucinaties
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Manie Agressie en boosheid 5
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’ s en SNRI’ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Tijdens 12 weken durende klinische studies werden elektrocardiogrammen gemaakt van 755 met duloxetine behandelde patiënten met SUI en 779 met placebo behandelde patiënten.
Het voor hartritme gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten verschilde niet van dat waargenomen bij met placebo behandelde patiënten.
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies van duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werd een kleine maar statistisch significante toename in nuchter bloedglucosewaarden waargenomen bij met duloxetine behandelde patiënten.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot
27 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn Tabel 2 geeft de bijwerkingen aan die gezien zijn bij spontane meldingen en tijdens placebo gecontroleerde klinische onderzoeken (samen een totaal van 5253 patiënten, 3289 op duloxetine en 1964 op placebo).
De meest voorkomende geobserveerde bijwerkingen bij patiënten met die behandeld werden waren: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid,
Tabel 2:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1.000 en < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Onderzoeken
Zelden
niet bekend
Gewichts- afname
Gewichtstoename Creatininefosfatase verhoogd
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid Lethargie (10,7%) Paresthesie Oogaandoeningen
van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
28 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (21,7%) Obstipatie Droge mond Overgeven (13,2%) Dyspepsie Flatulentie Nier- en urinewegaandoeningen
Gastroenteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyuria Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermatitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspier- pijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis
29 Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische Lever- en galaandoeningen
stoornis
reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknar- sen
Agressie en boosheid5 Manie
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
30 Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’ s en SNRI’ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze laboratorium waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.
De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie, Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige antidepressiva.
ATC code:
N06AX21
Duloxetine is een gecombineerde serotonine(5-HT) - en noradrenaline(NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Bij dierproeven leiden verhoogde concentraties van 5-HT en NA in het sacrale ruggemerg tot een toegenomen tonus van de urethra door een verhoogde stimulatie van de nervus pudendus naar de urethrale dwarsgestreepte sfincterspier, die alleen tijdens de vulfase van de mictiecyclus optreedt.
Van een vergelijkbaar mechanisme bij vrouwen, wordt aangenomen dat het resulteert in sterkere urethrale
31 sluiting tijdens urine-opslag met fysieke stress wat de werkzaamheid van duloxetine bij de behandeling van vrouwen met SUI zou kunnen verklaren.
Duloxetine normaliseerde de pijndrempels in verschillende preklinische modellen van neuropathische en ontstekingspijn en verminderde pijn gedragingen in een model van aanhoudende pijn.
De pijn remmende actie van duloxetine zou een resultaat zijn van het versterken van de neerwaartse remmende pijnbanen in het centrale zenuw stelsel.
Stress-Urine-Incontinentie:
De werkzaamheid van duloxetine 40 mg tweemaal daags bij de behandeling van SUI werd vastgesteld in vier dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1913 vrouwen (22 - 83 jaar) met SUI werden gerandomiseerd; hierbij kregen 958 patiënten duloxetine en 955 patiënten een placebo toegewezen.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de urine-incontinentie- episodefrequentie (IEF) uit dagboeken en een urine-incontinentiespecifieke levenskwaliteitsscore (I- QOL).
Urine-incontinentie-episodefrequentie:
Bij alle vier onderzoeken vertoonde de met duloxetine behandelde groep een mediane afname in IEF van 50% of meer tegenover veranderingen in de placebogroep van 33%.
Er werden verschillen waargenomen bij iedere visite na 4 weken (duloxetine 54% en placebo 22%), na 8 weken (52% en 29%), en na 12 weken (52% en 33%) het geneesmiddel innemen.
Bij een aanvullend onderzoek dat zich beperkte tot patiënten met ernstige SUI werden alle reacties met duloxetine binnen 2 weken bereikt.
De werkzaamheid van ARICLAIM is niet geëvalueerd voor een langere periode dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het klinische voordeel van ARICLAIM vergeleken met placebo is niet aangetoond bij vrouwen met lichte SUI, in gerandomiseerde studies gedefinieerd als diegenen met een IEF van < 14 per week.
Bij deze vrouwen kan ARICLAIM geen voordeel geven boven dat wat verkregen wordt door conservatievere gedragsinterventies.
Kwaliteit van leven:
Incontinence Quality of Life (I-QOL) vragenlijst scores waren significant verbeterd in de met duloxetine behandelde patiëntengroep in vergelijking met de met placebo behandelde groep (9,2 versus 5,9 verbetering van de score, p < 0,001).
Met gebruikmaking van een schaal voor de globale verbetering (PGI), waren significant meer vrouwen die duloxetine gebruikten van mening dat hun symptomen van stress-incontinentie verbeterd waren tijdens de behandeling vergeleken met vrouwen die placebo namen (64,6% versus 50,1%, p < 0,001).
ARICLAIM en voorafgaande urine-incontinentiechirurgie:
Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat de voordelen van ARICLAIM niet afnemen bij vrouwen met stress-urine-incontinentie die voorheen incontinentiechirurgie ondergaan hebben.
ARICLAIM en bekkenbodemspiertraining:
Gedurende een 12 weken durend geblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek zorgde ARICLAIM voor grotere afnames in IEF dan bij alleen placebobehandeling of bij alleen bekkenbodemspiertraining.
Gecombineerde behandeling (duloxetine + bekkenbodemspiertraining) zorgde voor een sterkere verbetering ten aanzien van zowel gebruik van incontinentiemateriaal als aandoeningsspecifieke maatstaven voor levenskwaliteit dan alleen ARICLAIM of alleen bekkenbodemspiertraining.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het
32 wekelijkse gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel wat bewijs geeft op de lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar over de behandeling langer dan 12 weken vanuit placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%; n = 8 proefpersonen).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel CYP2D6 als CYP1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6- methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine na een orale dosis varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
33 Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (≥ 65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In een pre-/postnatale toxiciteitsstudie bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose
34 Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triethylcitraat.
Capsule-omhulsel:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigocarmijn (E132) Eetbare zwarte inkt.
Eetbare zwarte inkt:
Zwart ijzeroxide – synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
Verpakkingen van 28 en 56 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/001 EU/1/04/283/007
35 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
11 augustus 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
36 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 30 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 8,6 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorzichtig witte romp met het opschrift ‘ 30 mg’ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift ‘ 9543’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
37 Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
ARICLAIM moet niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met ARICLAIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van ARICLAIM met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Start van de behandeling met ARICLAIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies ARICLAIM dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer ARICLAIM wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag ARICLAIM wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
38 Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ARICLAIM in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Depressie, suïcidale gedachten en gedragingen Hoewel ARICLAIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Depressie is geassocieerd met risico op suïcidale gedachten, zelf beschadiging en suïcide (suïcidegerelateerde voorvallen).
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens ARICLAIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van ARICLAIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI’ s) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRI’ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer ARICLAIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen,
39 cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met ARICLAIM en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRI’ s en SNRI’ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 – 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van zowel diabetische neuropathische pijn, als depressieve episoden als stress-urine- incontinentie).
Het gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Zelden zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose ARICLAIM harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:
Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
40 Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient ARICLAIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van ARICLAIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van ARICLAIM met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI’ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRI’ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2-substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de ‘ steady state AUC’ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCA’s] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
41 CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient ARICLAIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
ARICLAIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van ARICLAIM tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
ARICLAIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies, (in totaal 5253 patiënten waarvan 3289 met duloxetine en 1964 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten met diabetische neuropathische pijn behandeld met ARICLAIM waren: misselijkheid; hoofdpijn, droge mond en slaperigheid;.
42 Tabel 1:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1.000 en < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie niet
Onderzoeken
Zelden
bekend
Gewichtsafname
Gewichtstoename Creatinine fosfatase toename
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid (Lethargie 10,7%) Paresthesie
van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyramidale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%) Droge mond (13,2%)
Diarree Obstipatie Overgeven Dyspepsie Flatulentie
Gastro-enteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
43 Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyuria Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische
stoornis
reactie
44 Lever- en galaandoeningen
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknarsen
Agressie en boosheid5 Manie
Suïcidale gedachten4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling.
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’ s en SNRI’ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
45 Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijn model.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijn reductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij
46 de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel enig bewijs laat zien voor lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar uit placebogecontroleerde studies over behandelingen langer dan 12 weken.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 – 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5- hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (≥ 65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over
47 duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
30 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132)
48 Eetbare groene inkt
Eetbare groene inkt bevat:
Zwart ijzeroxide - synthetisch (E172) Geel ijzeroxide - synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
ARICLAIM 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/008 EU/1/04/283/009 EU/1/04/283/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 60 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 17,2 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorzichtig groene romp met het opschrift ‘ 60 mg’ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift ‘ 9542’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
50 Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
ARICLAIM moet niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met ARICLAIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van ARICLAIM met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Start van de behandeling met ARICLAIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies ARICLAIM dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer ARICLAIM wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag ARICLAIM wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
51 Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ARICLAIM in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van ARICLAIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Depressie, suïcidale gedachten en gedragingen Hoewel ARICLAIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Depressie is geassocieerd met risico op suïcidale gedachten, zelf beschadiging en suïcide (suïcidegerelateerde voorvallen).
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens ARICLAIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van ARICLAIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI’ s) en Serotonin/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRI’ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer ARICLAIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen,
52 cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met ARICLAIM en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRI’ s en SNRI’ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 – 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van zowel diabetische neuropathische pijn, als depressieve episoden als stress-urine- incontinentie).
Het gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8) .De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose ARICLAIM harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:
Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
53 Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient ARICLAIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van ARICLAIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van ARICLAIM met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI’ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRI’ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de ‘ steady state AUC’ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als ARICLAIM gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCA’s] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4 Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient ARICLAIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
54 Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
ARICLAIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van ARICLAIM tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
ARICLAIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie en diabetische neuropathische pijn, samengevat een totaal van 5253 patiënten (3289 van duloxetine en 1964 van placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten met diabetische neuropathische pijn die behandeld zijn met ARICLAIM zijn: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid
55 Tabel 1:Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 en < 1/10), soms (≥ 1/1.000 en < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Onderzoeken
Zelden
niet bekend
Gewichtsafname
Gewichtstoename Creatinine fosfatase toename
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%) Slaperigheid (10,7%)
Duizeligheid Tremor Lethargie Paresthesie
Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Serotonine syndroom Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%) Droge mond (13,2%)
Diarree Obstipatie Overgeven Dyspepsie Flatulentie
Gastro-enteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
56 Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische Lever- en galaandoeningen
Stoornis
reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen
Leverfalen Geelzucht
(ALT, AST,
57
alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptome
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknarsen
Agressie en boosheid 5 Manie
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling.
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’ s en SNRI’ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen
58 warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere middelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering ((bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen
59 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheid gegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (≥ 65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
60 Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
60 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare witte inkt
61 Eetbare witte inkt bevat:
Titaniumdioxide (E171) Propyleenglycol Schellak Povidon.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
ARICLAIM 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28 en, 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/011 EU/1/04/283/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
62 BIJLAGE II
A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
63 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly SA Avenida de la Industria No 30 28108 Alcobendas Madrid Spain
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
64 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
65 A.
ETIKETTERING
66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJES VOOR 40 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 56 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules 140 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
67 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/002-005
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
ARICLAIM 40 mg
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE VOOR 98 CAPSULES (40 mg) ALS DEELVERPAKKING / ONDERDEEL VAN EEN MEERVOUDIGE VERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 capsules.
Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 verpakkingen, waarvan ieder 98 capsules bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
69 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
ARICLAIM 40 mg
70 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET OP DE BUITENSTE OMHULLING VAN DE MEERVOUDIGE VERPAKKINGEN (2X98 CAPSULES, 40 mg) OMHULD DOOR EEN FOLIE (INCLUSIEF BLAUW KADER)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudige verpakking bestaande uit 2 verpakkingen, waarvan ieder 98 capsules bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
71 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
ARICLAIM 40 mg
72 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (40 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 40 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJES VOOR 20 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 20 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 20 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 56 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
74 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/001 EU/1/04/283/007
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
ARICLAIM 20 mg
75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (20 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 20 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 30 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 30 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 harde maagsapresistente capsules 28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
77 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/008 EU/1/04/283/009 EU/1/04/283/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ARICLAIM 30 mg
78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 30 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 30 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
79 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 60 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 60 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
80 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/283/011 EU/1/04/283/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ARICLAIM 60 mg
81 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 60 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARICLAIM 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
82 B.
BIJSLUITER
83 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ARICLAIM, 40 mg harde maagsapresistente capsules ARICLAIM, 20 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ARICLAIM en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ARICLAIM gebruikt 3.
Hoe wordt ARICLAIM gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u ARICLAIM 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARICLAIM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ARICLAIM verhoogt de concentraties van serotonine en noradrenaline in het zenuwstelsel.
ARICLAIM is een geneesmiddel dat via de mond moet worden ingenomen voor het behandelen van stress-urine-incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie) bij vrouwen of voor de behandeling van een aandoening genaamd diabetische neuropathische pijn bij volwassenen.
Stress-urine-incontinentie is een medische aandoening waarbij patiënten ongewild urine verliezen of urine lekken tijdens lichamelijke inspanning of activiteiten zoals lachen, hoesten, niezen, tillen of sporten.
Aangenomen wordt dat ARICLAIM werkt door de kracht te vergroten van de spier die urine tegenhoudt wanneer u lacht, niest of lichamelijke activiteiten uitvoert.
De werkzaamheid van ARICLAIM wordt versterkt wanneer het wordt gecombineerd met een trainingsprogramma genaamd bekkenbodemspiertraining.
Neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekend, pijnscheuten of voortdurend, of overeenkomend met een elektrische shock.
Er kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.
Het effect van ARICLAIM kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARICLAIM GEBRUIKT
Gebruik ARICLAIM niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van
ARICLAIM.
84
- als u een ander geneesmiddel dat bekend is als monoamineoxidaseremmer (MAO-remmer)
gebruikt of de laatste 14 dagen heeft gebruikt (zie onderstaande rubriek: ‘ Gebruik van andere geneesmiddelen’).
- als u een leverziekte heeft.
- als u fluvoxamine gebruikt, wat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,
ciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.
- wanneer u een ernstige nierziekte heeft.
- indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.
Wees extra voorzichtig met ARICLAIM Om de volgende redenen kan ARICLAIM niet geschikt zijn voor u.
Als één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie;
- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.
- U heeft een nierziekte.
- U heeft een voorgeschiedenis van insulten (toevallen).
- U heeft een voorgeschiedenis van manie of een bipolaire stoornis.
- U heeft oogproblemen zoals bepaalde soorten glaucoom (verhoogde druk in het oog).
- U heeft een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te
krijgen).
- Indien u bekend bent met een risico op een laag natrium gehalte.
- Indien u hoge bloeddruk heeft.
- Indien u op dit moment wordt behandeld met een andere geneesmiddel dat lever schade kan
veroorzaken.
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u een intolerantie heeft van enkele suikers (zie hieronder).
- Indien u overweegt te stoppen met ARICLAIM (zie rubriek 3).
ARICLAIM kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.
U dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.
Suicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.
Deze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.
Meestal duurt dit 2 weken maar soms langer.
U zult grotere kans maken op dit soort gedachten:
- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen
- Als u een jonge volwassen bent.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op
suïcidaal gedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.
Het kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.
U kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Ook moet u weten dat patiënten onder 18 jaar een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals poging tot zelfdoding, gedachten van zelfdoding en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede), wanneer zij deze klasse van geneesmiddelen nemen.
Tevens zijn de effecten op de lange termijn van ARICLAIM met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling bij deze leeftijdsgroep nog niet aangetoond.
85 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Het hoofdbestanddeel van ARICLAIM, duloxetine, wordt ook gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (depressie en stress urine incontinentie).
Het gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen moet worden vermeden.
Overleg met uw arts indien u al een geneesmiddel gebruikt dat duloxetine bevat.
Uw arts dient te beslissen of u ARICLAIM in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en geneeskrachtige kruiden, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
U dient ARICLAIM niet te gebruiken in combinatie met een MAO-remmer of binnen 14 dagen nadat u met een MAO-remmer bent gestopt.
Het gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder ARICLAIM, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.
Nadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO- remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u ARICLAIM mag gebruiken.
Tevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van ARICLAIM, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer ARICLAIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedativa (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Informeer uw arts indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.
Serotoninesyndroom:
U dient uw arts in te lichten als u een geneesmiddel gebruikt dat op een vergelijkbare wijze werkt als duloxetine.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn: triptanen, tramadol, tryptofaan, enkele antidepressiva:
SSRI's (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische antidepressiva (zoals clomipramine, amitriptyline) en venlafaxine.
Deze geneesmiddelen verhogen het risico van bijwerkingen; als u bij gebruik van één van deze geneesmiddelen samen met ARICLAIM ongebruikelijke symptomen krijgt, dient u uw arts te bezoeken.
Orale anticoagulantia:
U dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).
Deze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Inname van ARICLAIM met voedsel en drank ARICLAIM kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
U dient u op te passen met het drinken van alcohol als u ARICLAIM gebruikt.
Zwangerschap en het geven van borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger geworden bent, of als u zwanger probeert te worden en u ARICLAIM gebruikt.
U dient ARICLAIM alleen te gebruiken nadat u de mogelijke voordelen en de mogelijke risico’ s voor uw ongeboren kind met de arts heeft besproken.
U dient uw arts of apotheker om advies te vragen als u borstvoeding geeft.
Het gebruik van ARICLAIM is, als u borstvoeding geeft, niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
86 Rijvaardigheid en het gebruik van machines ARICLAIM kan u slaperig of duizelig maken.
U mag pas autorijden of gereedschap en machines bedienen als u weet welke invloed ARICLAIM op u heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ARICLAIM ARICLAIM bevat sacharose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT ARICLAIM GEBRUIKT
Volg bij gebruik van ARICLAIM nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De aanbevolen dosis van ARICLAIM voor de behandeling van Stress Urine Incontinentie is 40 mg tweemaal daags (‘ s ochtends en in de namiddag of ‘ s avonds).
Uw arts kan besluiten uw behandeling te starten met tweemaal daags één capsule van 20 mg gedurende twee weken voordat de dosering 40 mg tweemaal daags wordt.
De gebruikelijke dosering van ARICLAIM voor de behandeling van Neuropathische pijn is 60 mg eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
ARICLAIM dient via de mond te worden ingenomen.
U dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.
Om u eraan te herinneren dat u ARICLAIM moet gebruiken, kan het helpen om het middel iedere dag op dezelfde tijdstippen in te nemen.
Stop niet met het gebruik van ARICLAIM zonder dit met uw arts te bespreken.
Als u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het aan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van ARICLAIM heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer ARICLAIM heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.
Wat u moet doen als u ARICLAIM bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis mist, neemt u deze in zodra u eraan denkt.
Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, slaat u de gemiste dosis over en gebruikt u alleen de gebruikelijke enkele dosis.
Gebruik niet meer dan de hoeveelheid ARICLAIM die bij u is voorgeschreven voor één dag.
Als u stopt met het gebruik van ARICLAIM Stop niet met het innemen van uw capsules zonder dat dit door uw arts is geadviseerd, ook als u zich beter voelt.
Als uw arts van mening is dat u niet langer behoefte heeft aan ARICLAIM zal hij/zij u vragen om uw dosis gedurende 2 weken af te bouwen.
Sommige patiënten die na meer dan 1 week behandeling plotseling stopten met het gebruik van ARICLAIM hebben symptomen gehad zoals duizeligheid, tintelend gevoel zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen tot slapen), onrustig gevoel, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijk) en ziek zijn (overgeven), tremor (rillerig), hoofdpijn, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.
Deze symptomen zijn doorgaans niet ernstig en verdwijnen binnen een paar dagen, maar als u symptomen heeft die storend zijn, dient u uw arts om advies te vragen.
87 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ARICLAIM bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na een korte periode.
Zeek vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) van ARICLAIM wanneer dit wordt gebruikt voor de behandeling van stress urine incontinentie Ziek voelen (misselijkheid), droge mond and vermoeidheid.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) van ARICLAIM wanneer dit wordt gebruikt voor de behandeling van diabetische neuropathische pijn Ziek voelen (misselijkheid), slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid en obstipatie
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers bij 100 behandelde patiënten) • Angstig zijn, het hebben van abnormale dromen. • Duizeligheid, tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. • Ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, verminderde eetlust. • Troebel zicht • Hartkloppingen of opvliegers. • Problemen met het krijgen van een erectie, veranderingen in orgasme of minder zin in seks hebben • (jeukende) Uitslag. • Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen.
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers van 1.000 behandelde patiënten) • Keelontsteking • Zich boos voelen, zich, gedesoriënteerd voelen, slaperig voelen, slechte kwaliteit van slaap hebben, gebrek aan motivatie of toenemend geeuwen. • Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid of spierspasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren. • Gewichtsafname of -toename, boeren, slechte spijsvertering of maag- en darmontstekingen. • Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken, vermoeidheid of het geel worden van de huid. • Vertigo, tinnitus (oorsuizen) en oorpijn. • Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog) of visuele storingen. • Blozen, verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan), snelle of onregelmatige hartslag, nachtelijk zweten, koud zweten, rillen of flauwvallen. • Veranderingen in ejaculatie, abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie. • Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht. • Spiertrekkingen. • s’ Nachts moeten plassen of moeilijk of helemaal niet kunnen plassen. • Tandenknarsen, uitdroging, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel of neusbloedingen. • Verhoogde cholesterolconcentratie in het bloed
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers bij 10.000 behandelde patiënten) • Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte), hallucinaties beleven. • Verhoogde bloedsuikerspiegel in bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH) 88 • Slechte ademgeur • Verhoogde druk in de ogen. • Menopausale symptomen. • Sexuele problemen • Abnormale manier van lopen, contractie van de kaakspier. • Verlaagde activiteit van de schildklier, pijn op de borst of in de buik. • De behoefte om meer te plassen dan gewoonlijk of vermindering van de urinestroom
Andere mogelijke bijwerkingen • Optreden van agressie en boosheid, suïcidale gedachten en gedragingen. • Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, “ Serotonine Syndroom” (een zeldzame reactie wat gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen of stijfheid. • Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. • Abnormale geur van de urine • Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARICLAIM
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik ARICLAIM niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ARICLAIM
Het werkzame bestanddeel is duloxetine.
Elke capsule bevat 20 of 40 mg duloxetine (als duloxetinehydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Capsule inhoud: hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.
Capsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo karmijn (E132), rood ijzeroxide en geel ijzeroxide, eetbare zwarte inkt.
Eetbare inkt: zwart ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.
Hoe ziet ARICLAIM er uit en de inhoud van de verpakking
ARICLAIM is een harde maagsapresistente capsule.
Elke capsule ARICLAIM bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.
ARICLAIM is beschikbaar in twee sterktes:
20 en 40 mg
De capsule van 40 mg heeft een ondoorschijnende oranje romp met het opschrift ‘ 40 mg’ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift ‘ 9545’.
89 De capsule van 20 mg heeft een ondoorschijnende blauwe romp met het opschrift ‘ 20 mg’ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift ‘ 9544’.
ARICLAIM 40 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28, 56, 98, 140 en 196 (2 x 98) capsules.
ARICLAIM 20 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28 en 56 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda.
De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Dista S.A..
Tel: + 34 91 623 17 32 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ísland Eli Lilly Danmark A/S, Útibú á Íslandi Tel: + 354 520 34 00 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Luxembourg/Luxemburg S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +356 25600 500 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 710 3739 Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 9 8545 250 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
90
Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
91 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ARICLAIM 30 mg harde maagsapresistente capsules ARICLAIM 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ARICLAIM en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ARICLAIM inneemt 3.
Hoe wordt ARICLAIM ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ARICLAIM 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ARICLAIM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ARICLAIM verhoogt de concentratie serotonine- en noradrenalinespiegels in het zenuwstelsel.
ARICLAIM wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van diabetische neuropathische pijn.
Neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekende pijn, tinteling, steken, pijn of overeenkomend met een elektrische shock.
Er kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.
Het effect van ARICLAIM kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARICLAIM INNEEMT
Neem ARICLAIM niet in
- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van
ARICLAIM.
- Als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino-oxidaseremmer (MAO-remmer)
genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt (zie ook hieronder in de rubriek: ‘ Gebruik van ARICLAIM samen met andere geneesmiddelen’).
- Als u een leverziekte heeft.
- Als u een ernstige nierziekte heeft.
- Als u fluvoxamine gebruikt, wat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,
ciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.
- Indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.
Wees extra voorzichtig met ARICLAIM Om de volgende redenen kan ARICLAIM niet geschikt zijn voor u.
Als één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie.
- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.
92
- U heeft een nierziekte.
- U heeft insulten (toevallen) gehad.
- U heeft een manie of bipolaire stoornis, of u heeft dit gehad.
- U heeft oogproblemen, zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog).
- U heeft een voorgeschiedenis van bloedstollingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te
krijgen).
- Indien u bekend bent met een risico op een laag natriumgehalte.
- Indien u een hoge bloeddruk heeft.
- Indien u op dit moment wordt behandeld met een ander geneesmiddel dat leverschade kan
veroorzaken.
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u een intolerantie heeft voor enkele suikers (zie hieronder).
- Indien u overweegt te stoppen met ARICLAIM (zie rubriek 3).
ARICLAIM kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.
U dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.
Suicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.
Deze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.
Meestal duurt dit 2 weken maar soms langer.
U zult grotere kans maken op dit soort gedachten:
- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen
- Als u een jonge volwassen bent.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op suïcidaal
gedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.
Het kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.
U kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar ARICLAIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Ook moet u weten dat patiënten jonger dan 18 jaar een verhoogd risico op bijwerkingen hebben zoals suïcidepogingen, suïcidale gedachten en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) wanneer ze medicijnen uit deze klasse innamen.
Ondanks dit kan uw arts ARICLAIM voor patiënten jonger dan 18 jaar voorschrijven omdat hij/zij beslist dat het voor hun eigen belang is.
Als uw arts ARICLAIM heeft voorgeschreven bij een patiënt die jonger dan 18 jaar is en u wilt dit bespreken, vraag het dan aan uw arts.
U moet uw arts informeren indien een van de symptomen die hierboven zijn beschreven zich ontwikkelen of verslechteren als patiënten jonger dan 18 jaar ARICLAIM innemen.
Daarnaast ontbreken van ARICLAIM lange-termijn gegevens in deze leeftijdsgroep over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Het belangrijkste bestanddeel van ARICLAIM, duloxetine, wordt gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (depressie en urine-incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen op hetzelfde moment moet worden vermeden.
Controleer bij uw arts of u al andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
93 Uw arts dient te beslissen of u ARICLAIM in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en kruidenpreparaten, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.
Monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers):
U mag ARICLAIM niet gebruiken als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino- oxidaseremmer (MAO-remmer) genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt.
Het gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder ARICLAIM, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.
Nadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO-remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u ARICLAIM mag gebruiken.
Tevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van ARICLAIM, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.
Geneesmiddelen die slaperigheid veroorzaken:
Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die u slaperig maken.
Dit zijn onder meer geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts, zoals benzodiazepinen, krachtige pijnstillers, antipsychotica, fenobarbital, antihistaminica.
Serotoninesyndroom:
U moet uw arts inlichten als u een van de geneesmiddelen gebruikt die op dezelfde manier werken als duloxetine.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn onder meer triptanen, tramadol, tryptofaan, SSRI’ s (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische middelen (zoals clomipramine, amitriptyline), pethidine, sint-janskruid en venlafaxine.
Deze geneesmiddelen vergroten het risico van bijwerkingen; als u een ongewoon verschijnsel bij uzelf constateert bij het gebruik van een van deze geneesmiddelen samen met ARICLAIM, dan moet u uw arts raadplegen.
Orale anticoagulantia:
U dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).
Deze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Inname van ARICLAIM met voedsel en drank ARICLAIM kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voorzichtigheid is geboden als u alcohol drinkt tijdens uw behandeling met ARICLAIM.
Zwangerschap en borstvoeding Licht uw arts in als u zwanger wordt, of als u probeert zwanger te worden, terwijl u ARICLAIM gebruikt.
U dient ARICLAIM alleen te gebruiken nadat u met uw arts overlegd hebt wat het mogelijke voordeel is en wat mogelijke risico’ s zijn voor uw ongeboren kind.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u borstvoeding geeft.
Het gebruik van ARICLAIM tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines ARICLAIM kan u slaperig of duizelig maken.
Rijd niet of gebruik geen gereedschap of bedien geen machines tot u weet welk effect ARICLAIM op u heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ARICLAIM ARICLAIM bevat sacharose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT ARICLAIM INGENOMEN
Volg bij inname van ARICLAIM nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
94 De gebruikelijke dosering van ARICLAIM is 60 mg eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
ARICLAIM dient via de mond te worden ingenomen.
U dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.
Om u eraan te herinneren dat u ARICLAIM moet innemen, kan het helpen om het middel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Praat met uw arts over hoe lang u ARICLAIM moet blijven gebruiken.
Stop niet met het gebruik van ARICLAIM zonder dit met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van ARICLAIM heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer ARICLAIM heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.
Wat u moet doen als u ARICLAIM bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u er weer aan denkt.
Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de overgeslagen dosis over en neem alleen een enkele dosis zoals gewoonlijk.
Neem op één dag niet meer in dan de dagelijkse hoeveelheid ARICLAIM zoals die aan u is voorgeschreven.
Als u stopt met het gebruik van ARICLAIM Stop niet met het innemen van uw capsules zonder advies van uw arts zelfs niet als u zich beter voelt.
Als uw arts vindt dat u ARICLAIM niet meer hoeft te gebruiken, zal de arts u vragen uw dosis in de loop van minimaal 2 weken af te bouwen voor u helemaal met de behandeling stopt.
Bij sommige patiënten die plotseling met het gebruik van ARICLAIM stoppen, hebben zich verschijnselen voorgedaan als duizeligheid, tintelingen zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen om te slapen), onrustig gevoel of geagiteerd, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijkheid) of ziek zijn (overgeven), trillen (rillen), hoofdpijnen, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.
Deze verschijnselen zijn gewoonlijk niet ernstig en verdwijnen binnen enkele dagen, maar als u verschijnselen heeft die vervelend zijn, raadpleeg dan uw arts.
Als u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ARICLAIM bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze effecten zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na enkele weken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid) slaperigheid, hoofdpijn of duizeligheid
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid), hoofdpijn, droge mond en slaperigheid
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten) • Vermoeidheid, moeilijk kunnen slapen, angstig zijn, zich boos voelen of het hebben van abnormale dromen
95 • Duizeligheid, tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. • Diarree, obstipatie, ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, maagpijn • Tinnitus (oorsuizen) • Troebel zicht • Hartkloppingen, blozen, meer zweten, nachtelijk zweten • Problemen met het krijgen van een erectie, minder zin in seks • (jeukende) Uitslag. • Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen. • Toenemend geeuwen • Verminderde eetlust, gewichtsverlies
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van 1.000 behandelde patiënten) • Keelontsteking • Gedesoriënteerd voelen, slaperig voelen, gebrek aan motivatie hebben. • Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid, stijfheid, spierspasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren, spiertrekkingen, abnormale manier van lopen • Slechte kwaliteit van slaap • Boeren, slechte spijsvertering, maag- en darmontsteking • Vertigo, oorpijn • Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken • Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog) of visuele storingen. • Snelle of onregelmatige hartslag • Sexuele problemen, inclusief veranderingen in ejaculatie, orgasme • Abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie • Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht • Verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan) koud zweten, rillen of flauwvallen. • Verhoogd bloedsuikergehalte • Meer moeten plassen dan gewoonlijk, s’ nachts moeten plassen, moeilijk kunnen plassen of helemaal niet plassen kunnen plassen of verminderdering van de urinestroom • Tandenknarsen, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel of neusbloedingen • Gewichtstoename
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van de 10.000 behandelde patiënten) • Verlaagde activiteit van de schildklier • Uitdroging • Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte) • Slechte adem • Verhoogde druk in de ogen • Menopausale symptomen • Contractie van de kaakspier • Verhoogde concentraties van cholesterol in het bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH)
Andere mogelijke bijwerkingen • Hallucinaties, suïcidale gedachten of gedrag, agressie of boosheid • Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, “ Serotonine Syndroom” (een zeldzame reactie wat gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen • Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. • Abnormale geur van de urine
96 • Pijn op de borst • Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ARICLAIM
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik ARICLAIM niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ARICLAIM Het werkzame bestanddeel is duloxetine.
Elke capsule bevat 30 of 60 mg duloxetine als (hydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Capsule inhoud: hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.
Capsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo karmijn (E132), geel ijzeroxide (E172) (alleen 60 mg) en eetbare groene inkt (30 mg) of eetbare witte inkt (60 mg).
Eetbare groene inkt: zwart ijzeroxide- synthetisch (E172), geel ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.
Eetbare witte inkt: titaniumdioxide (E171), propyleenglycol, schellak, povidon.
Hoe ziet ARICLAIM er uit en de inhoud van de verpakking ARICLAIM is een harde maagsapresistente capsule.
Elke capsule ARICLAIM bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.
ARICLAIM is beschikbaar in twee sterktes:
30 en 60 mg De capsules van 30 mg hebben een ondoorschijnende witte romp met het opschrift ’ 30 mg’ en een ondoorzichtbaar blauw kapje met het opschrift ‘ 9543’.
De capsules van 60 mg hebben een ondoorzichtbare groene romp met het opschrift ’ 60 mg’ en een ondoorzichtbaar blauw kapje met het opschrift ‘ 9542’.
ARICLAIM 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.
ARICLAIM 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28 en 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda.
De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
België/Belgique/Belgien S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ
Luxembourg/Luxemburg S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország
97
Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Dista S.A..
Tel: + 34 91 623 17 32 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ísland Eli Lilly Danmark A/S, Útibú á Íslandi Tel: + 354 520 34 00 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22
Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +356 25600 500 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 710 3739 Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 9 8545 250 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 315999
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
98