EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/99/110/001 EU/1/99/110/002 EU/1/99/110/003 EU/1/99/110/004
Sustiva Sustiva Sustiva Sustiva
50 mg 100 mg 200 mg 200 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal Oraal Oraal Oraal
fles (HDPE) fles (HDPE) fles (HDPE) blisterverpakking (alu/PVC)
30 capsules 30 capsules 90 capsules 42 capsules
EU/1/99/110/005 EU/1/99/110/006
Sustiva Sustiva
30 mg/ml 300 mg
Drank Filmomhulde tablet
Oraal Oraal
fles (HDPE) fles (HDPE)
180 ml
1 fles + 1 spuit 60 tabletten
EU/1/99/110/007 EU/1/99/110/008 EU/1/99/110/009 EU/1/99/110/010
Sustiva Sustiva Sustiva Sustiva
300 mg 600 mg 600 mg 600 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal Oraal Oraal Oraal
blisterverpakking (alu) fles (HDPE) blisterverpakking (alu) blisterverpakking (alu/PVC)
60 tabletten 30 tabletten 30 tabletten 90 tabletten (3 x 30 x 1)
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/249
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
SUSTIVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Sustiva?
Sustiva is een geneesmiddel dat de werkzame stof efavirenz bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (geel en wit:
50 mg; wit:
100 mg, en geel:
Het is verkrijgbaar in de vorm van gele, capsulevormige tabletten (600 mg) en in de vorm van een drank (30 mg/ml).
Wanneer wordt Sustiva voorgeschreven?
Sustiva is een antiviraal middel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale middelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen van drie jaar of ouder die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), het virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntieesyndroom) veroorzaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Sustiva gebruikt?
Behandeling met Sustiva moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
Sustiva moet in combinatie met andere antivirale middelen worden toegediend.
Aanbevolen wordt Sustiva op een lege maag en zonder voedsel in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
De aanbevolen dosering Sustiva voor volwassenen is 600 mg eenmaal daags.
Voor patiënten van 3 tot 17 jaar is de dosering afhankelijk van het lichaamsgewicht.
Als patiënten de capsules of tabletten niet kunnen inslikken, kan Sustiva ook als drank worden toegediend.
Als de patiënt de drank niet kan verdragen, kan overwogen worden om de inhoud van de capsules te vermengen met een beetje voedsel (ongeveer twee theelepels).
De dosis Sustiva moet worden verlaagd bij patiënten die voriconazol nemen (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen).
Patiënten die rifampicine nemen (een antibioticum) mogen een hogere dosis Sustiva nemen.
Zie voor alle bijzonderheden de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).
Hoe werkt Sustiva?
De werkzame stof in Sustiva, efavirenz, is een non-nucleosidereversetranscriptaseremmer (NNRTI).
Deze stof belemmert de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv wordt geproduceerd en met behulp waarvan het cellen in het lichaam kan infecteren en zich kan 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. vermenigvuldigen.
Door dit enzym te blokkeren vermindert Sustiva, in combinatie met andere antivirale middelen, de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze laag.
Hoe is Sustiva onderzocht?
Sustiva is onderzocht in drie hoofdonderzoeken waarbij ruim 1 100 patiënten betrokken waren. ï· In het eerste onderzoek werd Sustiva in combinatie met lamivudine en zidovudine of met indinavir (andere antivirale middelen) vergeleken met een combinatietherapie van indinavir, lamivudine en zidovudine. ï· In het tweede onderzoek werd Sustiva in combinatie met nelfinavir en twee andere antivirale middelen vergeleken met dezelfde combinatie zonder Sustiva. ï· In het derde onderzoek werd Sustiva of placebo (een schijnbehandeling) toegevoegd aan een combinatie van antivirale middelen waaronder indinavir en twee andere antivirale middelen.
Bij dit onderzoek waren patiënten betrokken die al voor hun hiv-infectie werden behandeld.
Er is ook een onderzoek naar Sustiva uitgevoerd onder 57 kinderen in de leeftijd tussen 3 en 16 jaar, in combinatie met nelfinavir en andere antivirale middelen.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid in al deze onderzoeken was het aantal patiënten waarbij na een behandelingsduur van 24 of 48 weken geen meetbare hiv-1-concentratie (virale belasting) in het bloed werd aangetroffen.
Welke voordelen bleek Sustiva tijdens de studies te hebben?
Uit alle onderzoeken bleek dat combinatietherapieën met Sustiva ten minste even werkzaam waren als de vergelijkingsmiddelen. ï· Bij volwassenen bleek in het eerste onderzoek dat 67% van de patiënten die met een combinatietherapie van Sustiva en zidovudine en lamivudine waren behandeld, na 48 weken een virale last hadden van minder dan 400 kopieën/ml, in vergelijking met 54% van de groep die met Sustiva en indinavir, en 45% van de groep die met indinavir, lamivudine en zidovudine was behandeld. ï· In het tweede onderzoek bleek Sustiva in combinatie met nelfinavir beter te werken dan de behandeling zonder Sustiva: respectievelijk 70% en 30% van de patiënten had na een behandelingsduur van 48 weken een virale belasting van minder dan 500 kopieën/ml. ï· Uit het derde onderzoek bleek dat meer patiënten die Sustiva toegediend kregen na 24 weken behandeling een virale last hadden van minder dan 400 kopieën/ml dan degenen die placebo namen.
Bij kinderen werden overeenkomstige resultaten geboekt.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Sustiva in?
De meest voorkomende bijwerking van Sustiva (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is uitslag.
Sustiva wordt ook geassocieerd met symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel, zoals duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen.
Er kunnen ook psychiatrische problemen optreden, zoals ernstige depressie, suïcidale gedachten, zelfmoordpogingen en agressief gedrag, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen.
De toediening van Sustiva met voedsel kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Sustiva.
Sustiva mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor efavirenz of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan een ernstige leverfunctiestoornis of patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken: ï· astemizol, terfenadine (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen – deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); ï· dihydro-ergotamine, ergotamine, ergonovine, methylergonovine (gebruikt bij de behandeling van migraine); ï· midazolam, triazolam (gebruikt bij de behandeling van angstaanvallen of slapeloosheid); ï· pimozide (gebruikt bij de behandeling van psychische aandoeningen); ï· cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); ï· bepridil (gebruikt voor de behandeling van keelontsteking);
2/3 ï· sint-janskruid (een kruidenpreparaat gebruikt bij de behandeling van depressie).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die Sustiva in combinatie met andere geneesmiddelen gebruiken.
Zie de bijsluiter voor nadere bijzonderheden.
Net als bij andere middelen tegen hiv kunnen patiënten die Sustiva nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Sustiva een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is Sustiva goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Sustiva groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van met hiv geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van drie jaar en ouder, in combinatie met andere antivirale middelen.
Het Comité maakte de aantekening dat Sustiva niet voldoende is bestudeerd bij patiënten met hiv in een gevorderd stadium (dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling van minder dan 50 cellen/mm3) of na een falende behandeling met proteaseremmers (een ander soort antiviraal middel).
Het Comité gaf ook aan dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de voordelen van de behandeling met een proteaseremmer bij patiënten die in het verleden een behandeling met Sustiva hebben ondergaan die niet langer meer werkzaam was, hoewel er geen aanwijzingen zijn dat proteaseremmers bij deze patiënten niet zouden werken.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Sustiva.
Overige informatie over Sustiva:
De Europese Commissie heeft op 28 mei 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Sustiva verleend.
De houder van de handelsvergunning is Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.
Deze vergunning werd op 28 mei 2004 en 28 mei 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Sustiva.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2009.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 50 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere harde capsule bevat 50 mg efavirenz.
Hulpstof: elke harde capsule bevat 28,5 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Donkergeel en wit, met de opdruk “ SUSTIVA” op het donkergele kapje en “ 50 mg” gedrukt op de witte capsule.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SUSTIVA is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3, of na een falende proteaseremmer (PI) - bevattende behandeling.
Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PI’ s is vastgesteld, zijn er momenteel onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie.
Gecombineerde antiretrovirale therapie:
SUSTIVA moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen.
De verhoogde concentraties efavirenz die na toediening van SUSTIVA met voedsel optreden, kunnen de frequentie van bijwerkingen verhogen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen: de aanbevolen dosering van SUSTIVA in combinatie met nucleoside-analoge– reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal, eenmaal daags.
2 Kinderen (3 tot 17 jaar): de aanbevolen dosis SUSTIVA in combinatie met een PI en/of NRTI voor patiënten tussen 3 en 17 jaar staat vermeld in tabel 1.
SUSTIVA harde capsules mogen enkel worden toegediend aan kinderen die de harde capsules behoorlijk kunnen doorslikken.
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij patiënten jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Alternatieve wijze van toediening: voor kinderen van 3 jaar en ouder die minstens 13 kg wegen en voor volwassenen die harde capsules niet behoorlijk kunnen inslikken is SUSTIVA-drank de beste toedieningsvorm.
Voor patiënten die de drank niet verdragen kan toediening van de capsule-inhoud met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel worden overwogen.
Bij een smaaktest onder gezonde volwassenen die efavirenz gemengd met appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding proefden, werd druivenjam als het smakelijkst beoordeeld.
Patiënten en zorgverleners moeten worden geïnstrueerd de capsule voorzichtig te openen om te voorkomen dat er inhoud van de capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid.
Het wordt aanbevolen de capsule verticaal te houden, met de dop naar boven, de dop uit de capsule te trekken en de inhoud van de capsule in een kom met voedsel te mengen.
Het mengsel dient zo snel mogelijk te worden toegediend, uiterlijk 30 minuten na het mengen.
Na toediening van het efavirenz-voedselmengsel moet er nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege mengkom worden geroerd om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen.
Ook dit mengsel dient vervolgens aan de patiënt te worden toegediend.
Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient de patiënt vervolgens geen voedsel meer te consumeren.
Er gelden beperkende veiligheids- en tolerantiewaarden voor toediening van de capsule- inhoud aan pediatrische patiënten.
Tabel 1 Eenmaaldaagse dosis bij kinderen *
Lichaamsgewicht kg 13 tot < 15 15 tot < 20 20 tot < 25 25 tot < 32,5 32,5 tot < 40 ≥ 40
SUSTIVA Dosis (mg) 200 250 300 350 400 600
* Zie
rubriek 5.2 voor informatie over
de biologische
beschikbaarheid van de capsule-inhoud gemengd met voedsel.
Dosisaanpassing: als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol verhoogd worden met 400 mg tweemaal daags en de dosis SUSTIVA verminderd met 50% naar 300 mg eenmaal daags.
Als de behandeling met voriconazol wordt stopgezet, moet de begindosering efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine, kan verhoging van de dosis SUSTIVA naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis: de farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter, minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis: patiënten met een lichte tot matige leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die normaliter voor hen wordt aanbevolen.
De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
3 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Efavirenz mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh graad C) (zie rubriek 5.2).
Efavirenz mag niet samen met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) worden gebruikt, omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt als tegelijkertijd ook efavirenz wordt gebruikt, gezien de kans op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een HIV-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Net als met alle andere niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’ s) kan bij gebruik van efavirenz als monotherapie het virus snel resistent worden.
Bij de keuze van nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met de vaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat wordt niet aanbevolen.
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met SUSTIVA worden ingenomen dient de arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
De patiënten moeten worden geïnformeerd dat van de huidige antiretrovirale therapie, waaronder efavirenz, niet bewezen is dat het het risico van overdracht van HIV op anderen door seksueel contact of bloedbesmetting voorkomt.
Daarom moeten de benodigde voorzorgsmaatregelen niet worden gestaakt.
Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie wegens vermoedelijke intolerantie wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale geneesmiddelen te stoppen.
Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen.
Een intermitterende monotherapie of hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet aanbevolen wegens verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag: lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie.
Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen.
Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts.
Bij onderbreking van de behandeling met efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om het ontstaan van resistentie van het geneesmiddel voor het virus te vermijden (zie rubriek 4.8).
4 Tijdens een behandelingsperiode van 48 weken werd huiduitslag gemeld bij 26 van de 57 (46%) met efavirenz behandelde kinderen en deze was bij 3 patiënten ernstig.
Profylaxe met geschikte antihistaminica moet overwogen worden alvorens een behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
Patiënten bij wie de behandeling met andere (NNRTI’ s) op grond van uitslag gestaakt is, kunnen tijdens behandeling met efavirenz een verhoogde kans op uitslag hebben.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld.
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige psychische bijwerkingen.
Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de voorgeschiedenis vaker voor.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de risico’ s van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen: symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2-4 weken.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later stadium voorspellen.
Toevallen: bij patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen.
Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren.
In een geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5).
Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Effect van voedsel: de toediening van SUSTIVA met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden (zie rubriek 4.8).
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii) veroorzaakte pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en NRTI’ s gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende 5 metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Speciale populaties:
Leverziekte: aangezien efavirenz in hoge mate door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en wegens de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte tot matige leverziekte.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen aan het zenuwstelsel.
De leveraandoening moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Patiënten met een eerder bestaande leverdysfunctie waaronder chronische actieve hepatitis hebben bij antiretrovirale combinatietherapie een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als er aanwijzingen zijn dat de leveraandoening verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste normaalwaarde, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen tegen de mogelijke risico’ s van aanzienlijke levertoxiciteit.
Bij dergelijke patiënten moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsufficientie: de farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz minimaal moet zijn (zie rubriek 4.2).
Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Ouderen: in klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun respons anders is dan die van jongere patiënten.
Kinderen: efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen.
Daarom mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 jaar zijn.
Lactose: patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Personen met deze aandoeningen kunnen efavirenz drank gebruiken.
Deze bevat geen lactose.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een inductor van CYP3A4 en een remmer van bepaalde CYP450-iso-enzymen, waaronder CYP3A4 (zie rubriek 5.2).
De plasmaconcentraties van andere verbindingen die substraten zijn van
6 CYP3A4 kunnen verlagen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz.
De blootstelling aan efavirenz kan veranderen bij gelijktijdig gebruik met medicinale producten of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) welke de activiteit van CYP3A4 beïnvloeden.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot ernstige, levensbedreigende bijwerkingen.
(zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum): gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door sint-janskruid.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz.
Na stopzetting van het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering met "â ", en eenmalig om de 8 of 12 uur als" q8h"of "q12h").
Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat deze tussen haakjes.
Tenzij anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Interactieonderzoek is alleen bij volwassenen verricht.
Tabel 2:
Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen Proteaseremmers (PI) Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanazir (pm):
AUC: â * (â 9% tot â 10%) Cmax: â 17% * (â 8% tot â 27%) Cmin: â 42% * (â 31% tot â 51%)
Gelijktijdige toediening van efavirenz met atazanavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Als atazanavir samen met een NNRTI moet worden toegediend, moet verhoging van de dosis van zowel atazanavir als ritonavir naar 400 mg resp.
200 mg
7 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Atazanavir / ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir (pm):
AUC: â * / * * (â 10% tot â 26%) Cmax: â * / * * (â 5% tot â 26%) Cmin: â 12% * / * * (â 16% tot â 49%) (CYP3A4-inductie). * Bij vergelijking met atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 dd 's avonds zonder efavirenz.
Deze verlaging van de Cmin van atazanavir kan een negatief effect hebben op de werkzaamheid van atazanavir. * * Gebaseerd op historische vergelijking.
in combinatie met efavirenz worden overwogen met zorgvuldige klinische controle.
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg 2 dd * / 100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Darunavir:
AUC: â 13% Cmin: â 31% (CYP3A4-inductie)
Het klinische belang van de veranderingen is niet vastgesteld.
Soortgelijke bevindingen worden verwacht met de goedgekeurde dosis
* lager dan de aanbevolen dosis
Efavirenz:
AUC: â 21% Cmin: â 17% (CYP3A4-remming)
darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 dd.
Deze combinatie moet voorzichtig worden toegepast.
Zie rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Zie ook rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Niet aanbevolen, omdat de blootstelling aan beide PI's naar verwachting aanzienlijk verlaagd zal zijn.
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 31% (â 8 tot â 47) Cmin: â 40% Een soortgelijke verlaging van de blootstelling aan indinavir werd gezien als indinavir 1000 mg q8h met efavirenz 600 mg daags werd gegeven (CYP3A4-inductie) Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Hoewel het klinische belang van een lagere indinavirconcentratie niet is vastgesteld, moet de omvang van de waargenomen farmacokinetische interactie in aanmerking worden genomen bij de keuze van een behandeling met zowel efavirenz als indinavir.
8 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 25% (â 16 tot â 32)b Cmax: â 17% (â 6 tot â 26)b Cmin: â 50% (â 40 tot â 59)b Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie De geometrisch gemiddelde Cmin voor indinavir (0,33 mg/l) bij toediening met ritonavir en efavirenz was hoger dan de gemiddelde bekende Cmin (0,15 mg/l) als alleen indinavir 800 mg q8h werd gegeven.
Bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten (n = 6) was de farmacokinetiek van indinavir en efavirenz over het algemeen vergelijkbaar met deze gegevens bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers.
Bij toediening met indinavir of indinavir/ritonavir hoeft de dosering efavirenz niet te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Lopinavir/ritonavir zachte capsules of orale oplossing/efavirenz
Aanzienlijk lagere blootstelling aan lopinavir.
Met efavirenz moet een verhoging van de lopinavir/ritonavir zachte capsules of drank van 33% worden overwogen (4 capsules / ~6,5 ml 2 dd
Lopinavir/ritonavir tabletten/efavirenz
in plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
Voorzichtigheid is gepast omdat deze dosisaanpassing bij sommige patiënten onvoldoende kan zijn.
Bij gelijktijdige toediening met efavirenz 600 mg 1 dd moet de dosering van tabletten lopinavir/ritonavir worden verhoogd naar 500 mg/125 mg 2 dd.
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentratie Lopinavir: â 30- 40%
Zie ook bij ritonavir hieronder.
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentraties Lopinavir: vergelijkbaar met lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 dd zonder efavirenz
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg 1 dd)
Nelfinavir:
AUC: â 20% (â 8 tot â 34) Cmax: â 21% (â 10 tot â 33) De combinatie werd over het algemeen goed verdragen.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
9 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ritonavir/efavirenz (500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Ritonavir:
Ochtend-AUC: â 18% (â 6 tot â 33) Avond-AUC: â Ochtend-Cmax: â 24% (â 12 tot â 38) Avond-Cmax: â Ochtend-Cmin: â 42% (â 9 tot â 86)b Avond-Cmin: â 24% (â 3 tot â 50)b Efavirenz:
AUC: â 21% (â 10 tot â 34) Cmax: â 14% (â 4 tot â 26) Cmin: â 25% (â 7 tot â 46)b (remming van door CYP gemedieerd oxidatief metabolisme) Als efavirenz werd gegeven met ritonavir 500 mg or 600 mg 2 dd, werd de combinatie niet goed verdragen (bijvoorbeeld duizeligheid, misselijkheid, paresthesie en verhoogde leverenzymen kwamen voor).
Er zijn onvoldoende gegevens over de verdraagbaarheid van efavirenz met lage doses ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
Bij gebruik van efavirenz met lage doses ritonavir moet rekening worden gehouden met kans op een verhoogde incidentie van bijwerkingen in samenhang met efavirenz, als gevolg van een mogelijke farmacodynamische interactie.
Saquinavir/ritonavir/efavirenz CCR5-antagonist
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in combinatie met saquinavir als enige proteasseremmer wordt niet aanbevolen.
Maraviroc/efavirenz (100 mg 2 dd/600 mg 1 dd) Integrase strand transfer inhibitor
Maraviroc:
AUC12: â 45% (â 38 tot â 51) Cmax: â 51% (â 37 tot â 62) Concentraties efavirenz niet gemeten, geen effect verwacht.
Zie Samenvatting van de Productkenmerken van het geneesmiddel dat maraviroc bevat.
Raltegravir/efavirenz (400 mg eenmalige dosis / -)
Raltegravir:
AUC: â 36% C12: â 21% Cmax: â 36% (UGT1A1-inductie)
De dosis raltegravir hoeft niet te worden aangepast.
10 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) NRTIs en NNRTIs NRTIs/efavirenz
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met efavirenz en NRTIs behalve lamivudine, zidovudine en tenofovirdisoproxilfumaraat.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat de NRTIs via een andere route gemetaboliseerd worden dan efavirenz en waarschijnlijk niet in competitie treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways.
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
NNRTIs/efavirenz Antibiotica
Interactie niet onderzocht.
Omdat er geen voordeel is qua werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van 2 NNRTIs, wordt gelijktijdige toediening van efavirenz en een andere NNRTI niet aanbevolen.
Azitromycine/efavirenz (600 mg eenmalige dosis/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Claritromycine/efavirenz (500 mg q12h/400 mg 1 dd)
Claritromycine:
AUC: â 39% (â 30 tot â 46) Cmax: â 26% (â 15 tot â 35) Claritromycine 14-hydroxymetaboliet:
AUC: â 34% (â 18 tot â 53) Cmax: â 49% (â 32 tot â 69) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 3 tot â 19) (CYP3A4-inductie) 46% van de niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz en claritromycine ontvingen, kreeg uitslag.
Het klinische belang van deze veranderingen in de plasmaconcentraties claritromycine is onbekend.
Alternatieven voor claritromycine (bijvoorbeeld azitromycine) kunnen overwogen worden.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Andere macrolideantibiotica (bijv. erytromycine) / efavirenz Antimycobacteriële middelen
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Rifabutine/efavirenz (300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Rifabutine:
AUC: â 38% (â 28 tot â 47) Cmax: â 32% (â 15 tot â 46) Cmin: â 45% (â 31 tot â 56) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â 12% (â 24 tot â 1) (CYP3A-inductie)
Bij toediening met efavirenz moet de dagelijkse dosis rifabutine met 50% worden verhoogd.
Overweeg de dosis rifabutine te verdubbelen als rifabutine 2 of 3 maal per week in combinatie met efavirenz wordt gegeven.
11 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Rifampicine/efavirenz (600 mg 1 dd/600 mg 1 dd) Antimycotica
Efavirenz:
AUC: â 26% (â 15 tot â 36) Cmax: â 20% (â 11 tot â 28) Cmin: â 32% (â 15 tot â 46) (CYP3A4- en CYP2B6- inductie)
Bij gebruik met rifampicine kan verhoging van de dagelijkse dosis efavirenz naar 800 mg een blootstelling geven die vergelijkbaar is met een dagelijkse dosis van 600 mg zonder rifampicine.
Het klinische effect van deze dosisaanpassing is niet afdoende onderzocht.
Bij het aanpassen van de dosis moeten de individuele verdraagbaarheid en virologische respons in aanmerking worden genomen (zie rubriek 5.2).
De dosis rifampicine hoeft niet te worden aangepast.
Itraconazol/efavirenz (200 mg q12h/600 mg 1 dd)
Itraconazol:
AUC: â 39% (â 21 tot â 53) Cmax: â 37% (â 20 tot â 51) Cmin: â 44% (â 27 tot â 58) (lagere concentraties itraconazol:
CYP3A4-inductie) Hydroxy-itraconazol:
AUC: â 37% (â 14 tot â 55) Cmax: â 35% (â 12 tot â 52) Cmin: â 43% (â 18 tot â 60) Efavirenz: geen klinisch belangrijke farmacokinetische veranderingen.
Omdat er voor itraconazol geen dosisaanbeveling kan worden gegeven, moet een andere antimycotische behandeling worden overwogen.
Posaconazol/efavirenz --/400 mg 1 dd
Posaconazol:
AUC: â 50% Cmax: â 45% (UDP-G inductie)
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz moet worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Voriconazol/efavirenz (200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 77% Cmax: â 61% Efavirenz:
AUC: â 44% Cmax: â 38%
Als efavirenz met voriconazol wordt toegediend, moet de onderhoudsdosis voriconazol worden verhoogd naar 400 mg 2 dd en moet de dosis efavirenz worden gehalveerd, d.w.z. naar 300 mg 1 dd.
Als behandeling
Voriconazol/Efavirenz (400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 7% (â 23 tot â 13) * Cmax: â 23% (â 1 tot â 53) * Efavirenz:
AUC: â 17% (â 6 tot â 29) * * Cmax: â * * * vergeleken met 200 mg 2 dd alleen * * vergeleken met 600 mg 1 dd alleen (competitieve remming van oxidatief metabolisme)
met voriconazol wordt gestaakt, moet de oorspronkelijke dosis efavirenz weer worden gegeven.
Fluconazol/efavirenz (200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
12 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ketoconazol en andere antimycotica met imidazol ZUURREMMENDE MIDDELEN
Interactie niet onderzocht
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Antacida met aluminiumhydroxide- magnesiumhydroxide- simeticon/efavirenz (eenmalige dosis 30 ml / eenmalige dosis 400 mg) Famotidine/efavirenz (eenmalige dosis 40 mg/eenmalige dosis 400 mg) ANXIOLYTICA
De absorptie van efavirenz werd niet beïnvloed door antacida met aluminium- / magnesiumhydroxide of famotidine.
Gelijktijdige toediening van efavirenz met geneesmiddelen die de maag-pH beïnvloeden zullen naar verwachting geen invloed hebben op de absorptie van efavirenz.
Lorazepam/efavirenz (2 mg eenmalige doses/600 mg 1 dd) ANTICONVULSIVA
Lorazepam:
AUC: â 7% (â 1 tot â 14) Cmax: â 16% (â 2 tot â 32) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Carbamazepine/efavirenz (400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Carbamazepine:
AUC: â 27% (â 20 tot â 33) Cmax: â 20% (â 15 tot â 24) Cmin: â 35% (â 24 tot â 44) Efavirenz:
AUC: â 36% (â 32 tot â 40) Cmax: â 21% (â 15 tot â 26) Cmin: â 47% (â 41 tot â 53) (lagere concentraties carbamazepine:
CYP3A4- inductie; lagere concentraties efavirenz:
CYP3A4- en CYP2B6-inductie) De steady-state AUC, Cmax en Cmin van de actieve metaboliet carbamazepine-epoxide bleef onveranderd.
Gelijktijdige toediening van hogere doses van hetzij efavirenz of carbamazepine is niet onderzocht.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven.
Een ander anticonvulsivum moet worden overwogen.
De plasmaconcentraties carbamazepine moeten periodiek worden gecontroleerd.
Fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450-iso-enzymen
Interactie niet onderzocht.
Er bestaat een kans op lagere of hogere plasmaconcentraties fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450- iso-enzymen als deze gelijktijdig met efavirenz worden toegediend.
Als efavirenz wordt toegediend met een anticonvulsivum dat een substraat is van CYP450-iso- enzymen, moet de concentratie van het anticonvulsivum periodiek worden gecontroleerd.
13 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Valproïnezuur/efavirenz (250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van efavirenz.
De beperkte gegevens suggereren dat er geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van valproïnezuur is.
Voor efavirenz is geen dosisaanpassing nodig.
Gecontroleerd moet worden dat de toevallen bij de patiënten onder controle blijven.
Vigabatrine/efavirenz Gabapentine/efavirenz ANTIDEPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat vigabatrine en gabapentine alleen onveranderd in de urine worden uitgescheiden en waarschijnlijk niet in competitie zullen treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways als efavirenz.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Selectieve serotonineheropnameremmers
(SSRIs)
Sertraline/efavirenz (50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Sertraline:
AUC: â 39% (â 27 tot â 50) Cmax: â 29% (â 15 tot â 40) Cmin: â 46% (â 31 tot â 58) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 6 tot â 16) Cmin: â (CYP3A4-inductie)
Verhoging van de dosis sertraline moet gebeuren op basis van de klinische reactie.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Paroxetine/efavirenz (20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Fluoxetine/efavirenz ANTIHISTAMINICA
Interactie niet onderzocht.
Omdat fluoxetine en paroxetine een soortgelijk metabool profiel hebben, d.w.z. sterk CYP2D6-remmend effect, wordt voor fluoxetine een soortgelijke afwezigheid van interactie verwacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Cetirizine/efavirenz
Cetirizine:
Voor geen van deze geneesmiddelen
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg 1 dd)
AUC: â Cmax: â 24% (â 18 tot â 30) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
hoeft de dosering te worden aangepast.
14 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Calciumantagonisten Diltiazem/efavirenz (240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Diltiazem:
AUC: â 69% (â 55 tot â 79) Cmax: â 60% (â 50 tot â 68) Cmin: â 63% (â 44 tot â 75) Desacetyldiltiazem:
AUC: â 75% (â 59 tot â 84) Cmax: â 64% (â 57 tot â 69) Cmin: â 62% (â 44 tot â 75) N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: â 37% (â 17 tot â 52) Cmax: â 28% (â 7 tot â 44) Cmin: â 37% (â 17 tot â 52) Efavirenz:
AUC: â 11% (â 5 tot â 18) Cmax: â 16% (â 6 tot â 26) Cmin: â 13% (â 1 tot â 26) (CYP3A4-inductie) De verhoging van de farmacokinetische parameters voor efavirenz wordt niet klinisch belangrijk geacht.
Dosisaanpassingen voor diltiazem moeten gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor diltiazem).
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Verapamil, felodipine, nifedipine en nicardipine LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA-reductaseremmers
Interactie niet onderzocht.
Als efavirenz wordt toegediend met een calciumantagonist die een substraat is van het CYP3A4- enzym, bestaat de kans op lagere plasmaconcentraties van de calciumantagonist.
Dosisaanpassing van de calciumantagonist moet gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor de calciumantagonist).
Atorvastatine/efavirenz (10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Atorvastatine:
AUC: â 43% (â 34 tot â 50) Cmax: â 12% (â 1 tot â 26) 2-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 35% (â 13 tot â 40) Cmax: â 13% (â 0 tot â 23) 4-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 4% (â 0 tot â 31) Cmax: â 47% (â 9 tot â 51) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 34% (â 21 tot â 41) Cmax: â 20% (â 2 tot â 26)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van atorvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor atorvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Pravastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Pravastatine:
AUC: â 40% (â 26 tot â 57) Cmax: â 18% (â 59 tot â 12)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van pravastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor pravastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
15 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Simvastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Simvastatine:
AUC: â 69% (â 62 tot â 73) Cmax: â 76% (â 63 tot â 79) Simvastatinezuur:
AUC: â 58% (â 39 tot â 68) Cmax: â 51% (â 32 tot â 58) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 60% (â 52 tot â 68) Cmax: â 62% (â 55 tot â 78) (CYP3A4-inductie) Gelijktijdige toediening van efavirenz met atorvastatine, pravastatine of simvastatine had geen effect op de AUC of Cmax van efavirenz.
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van simvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor simvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Rosuvastatine/efavirenz HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine wordt voornamelijk onveranderd met de feces uitgescheiden, daarom wordt er geen interactie met efavirenz verwacht.
Voor geen van beide middelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Ethinylestradiol/efavirenz (eenmalige dosis 50 µg/400 mg 1 dd) IMMUNOSUPPRESIVA
Ethinylestradiol:
AUC: â 37% (â 25 tot â 51) Cmax: â Efavirenz:
AUC: â Cmax: â (mechanisme onbekend) Het klinische belang van het effect op de AUC van ethinylestradiol is onbekend.
Alleen de ethinylestradiolcomponent van orale anticonceptiva is onderzocht.
De mogelijke interactie van efavirenz met orale anticonceptiva is niet volledig gekarakteriseerd.
Naast orale anticonceptiva moet een betrouwbare methode van barrière- anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.6).
Immunosuppressiva die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) / Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Lagere blootstelling aan het immunosuppressivum kan worden verwacht (CYP3A4- inductie).
Naar verwachting hebben deze immunosuppressiva geen invloed op de blootstelling aan efavirenz.
Het kan nodig zijn de dosis van de immunosuppressiva aan te passen.
Zorgvuldige controle van de concentraties van de immunosuppressiva gedurende minstens 2 weken (totdat stabiele concentraties bereikt zijn) wordt bij instelling of stopzetting van behandeling met efavirenz aanbevolen.
16 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) OPIOÏDEN Methadon/efavirenz (vaste onderhoudsbehandeling, 35-100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Methadon:
AUC: â 52% (â 33 tot â 66) Cmax: â 45% (â 25 tot â 59) (CYP3A4-inductie) In een onderzoek bij met HIV geïnfecteerde gebruikers van intraveneuze drugs leidde gelijktijdige toediening van efavirenz en methadon tot een lagere plasmaconcentratie methadon en verschijnselen van opiaatonttrekking.
De dosis methadon werd met gemiddeld 22% verhoogd om onttrekkingssymptomen af te zwakken.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van onttrekking en hun dosis methadon moet worden verhoogd om onttrekkingsverschijnselen te verminderen.
Buprenorfine/naloxon/efavirenz a
Buprenorfine:
AUC: â 50% Norbuprenorfine:
AUC: â 71% Efavirenz:
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie.
Ondanks de lagere concentratie buprenorfine kregen de patiënten geen ontwenningsverschijnselen.
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige toediening de dosis van buprenorfine of efavirenz niet te worden aangepast.
90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven. b 95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij er geen andere geschikte behandelingsopties zijn.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: zwangerschap moet worden voorkomen bij vrouwen die met efavirenz worden behandeld.
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voor instelling van efavirenz een zwangerschapstest ondergaan.
Zwangerschap: er zijn beperkte gegevens over gebruik van efavirenz bij zwangere vrouwen.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn via een register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen meer dan 200 zwangerschappen gemeld waarbij in het eerste trimester efavirenz als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie werd gebruikt, zonder dat er een specifiek misvormingspatroon werd waargenomen.
Retrospectief werd in dit register een gering aantal gevallen van neuraalbuisafwijkingen waaronder meningomyelocele gemeld, maar een causaal verband is niet vastgesteld.
Bij dieronderzoek zijn toxische effecten op de voortplanting waargenomen, waaronder uitgesproken teratogene effecten (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding: in rattenstudies is aangetoond dat efavirenz wordt uitgescheiden met de moedermelk en concentraties bereikt die veel hoger zijn dan die in het plasma van de moeder.
Het is niet bekend of efavirenz ook bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Aangezien er uit dierexperimenteel onderzoek aanwijzingen zijn dat de stof in de moedermelk kan worden opgenomen, wordt aanbevolen
17 dat moeders die efavirenz gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Met HIV geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken.
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden of machines bedienen mogen verrichten.
4.8 Bijwerkingen
Efavirenz is bij meer dan 9.000 patiënten onderzocht.
In een subgroep van 1.008 volwassen patiënten die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PIs en/of NRTIs, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens 5% van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6%), duizeligheid (8,5%), misselijkheid (8,0%), hoofdpijn (5,7%) en vermoeidheid (5,5%).
De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met efavirenz zijn uitslag en symptomen aan het zenuwstelsel.
De toediening van SUSTIVA met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz en de frequentie van bijwerkingen verhogen (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen.
Langdurig gebruik van efavirenz in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Uitslag: in klinische studies had 26% van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17% van de patiënten in de controlegroep.
Bij 18% van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag geacht met de therapie samen te hangen.
Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1% van de met efavirenz behandelde patiënten, en 1,7% onderbrak er de therapie voor.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste twee weken na het begin van de therapie met efavirenz.
Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand.
Patiënten die de behandeling met efavirenz wegens uitslag onderbreken kunnen die later hervatten.
Gebruik van geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden is aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie van de NNRTI-klasse hebben stopgezet.
Negentien patiënten die nevirapine wegens het optreden van uitslag hebben stopgezet zijn behandeld met efavirenz.
Negen van deze patiënten kregen lichte tot matige uitslag tijdens behandeling met efavirenz, en twee onderbraken de therapie wegens uitslag.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld.
In gecontroleerde studies bij 1.008 patiënten die gemiddeld 1,6 jaar onder meer werden behandeld met efavirenz, en 635 patiënten die gemiddeld 1,3 jaar in een controlegroep werden behandeld, was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen, zoals hierna gespecificeerd:
18
Efavirenz
Controlegroep
- ernstige depressie - suïcidale ideatie - niet fatale zelfmoordpogingen - agressief gedrag - paranoïde reacties - manische reacties
1,6% 0,6% 0,4% 0,4% 0,4% 0,1%
0,6% 0,3% 0% 0,3% 0,3% 0%
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde bijwerkingen varieert van 0,3% voor manische reacties tot 2,0% voor zowel ernstige depressie als suïcidale ideatie.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Neurologische symptomen: bij gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die 600 mg efavirenz samen met andere antiretrovirale middelen kregen toegediend: duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen.
19,4% van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9,0% in de controlegroep.
De symptomen waren ernstig bij 2,0% van de patiënten die 600 mg efavirenz per dag kregen en bij 1,3% van de controlegroep.
In klinische studies onderbrak 2,1% van de patiënten die 600 mg efavirenz kregen de therapie wegens neurologische symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken.
In één klinisch onderzoek varieerde de maandelijkse prevalentie van symptomen aan het zenuwstelsel van minstens matige ernst tussen de weken 4 en 48 van 5 tot 9% bij patiënten die werden behandeld met een therapie met onder andere efavirenz, en van 3 tot 5% bij patiënten in de controlegroep.
In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur van 3 uur.
Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen CZS-symptomen vaker optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2).
Inname voor het slapengaan lijkt de tolerantie van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen worden tijdens de eerste weken therapie en als de symptomen aanhouden (zie rubriek 4.2).
Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens uit studie 006 (mediane follow-up 180 weken, 102 weken en 76 weken voor respectievelijk patiënten die werden behandeld met efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, en indinavir + zidovudine + lamivudine) bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw optredende CZS-symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen overeenkwam met die in de controlearm.
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1.008) staan hieronderopgesomd.
De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Zenuwstelselaandoeningen vaak aandachtsstoornis, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid
soms agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie, convulsies, abnormaal denken
Oogaandoeningen Soms wazig zien
19 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo
Maagdarmstelselaandoeningen vaak buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
soms acute pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen zeer vaak
uitslag
vaak
pruritus
soms erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen soms overgevoeligheid
Lever- en galaandoeningen soms acute hepatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms gynaecomastie
Psychische stoornissen vaak abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid
soms affectlabiliteit, agressie, verwarring, euforie, hallucinatie, manie, paranoia, poging tot suïcide, suïcidale ideatie
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
20 Laboratoriumafwijkingen:
Leverenzymen: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik (ULN) bij 3% van 1.008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8% na langdurige behandeling in studie 006).
Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5% na langdurige behandeling).
Bij 4% van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 – 2% van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van het gamma-glutamyltransferase (GGT) tot meer dan vijfmaal ULN waargenomen (7% van de patiënten in de efavirenzgroep en 3% van de patiënten in de controlegroep na langdurige behandeling).
Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie.
In de langdurige studie (006) werd in elke behandelingsarm bij 1% van de patiënten het onderzoek wegens stoornissen aan de lever of galwegen stopgezet.
Uit de langetermijngegevens van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een therapie op basis van efavirenz (mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken) bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte- antigeen-positief) en/of C (positief voor hepatitis-C-antilichaam).
Bij deze gecoïnfecteerde patiënten traden verhogingen van het AST tot meer dan 5x ULN op bij 13% van de patiënten in de efavirenz- armen en 7% van hen in de controlearm; verhogingen van het ALT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20% van de patiënten in de efavirenz-armen en 7% van de patiënten in de controlearm.
Bij de gecoïnfecteerde patiënten werd bij 3% van hen die met therapie op basis van efavirenz werden behandeld en 2% in de controlearm de studie stopgezet wegens stoornissen aan de lever of galwegen.
Redenen voor stopzetting bij gecoïnfecteerde ontvangers van efavirenz waren afwijkingen in de leverenzymen; er werden in dit onderzoek geen stopzettingen gemeld voor cholestatische hepatitis, leverfalen of leververvetting (zie rubriek 4.4).
Amylase: in een 1.008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten in de controlegroepen.
De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het serumamylase is onbekend.
Lipiden: het totaal cholesterol steeg met 10 - 20% bij enkele niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met verschillende combinatiebehandelingen met efavirenz bij niet eerder behandelde patiënten stegen totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden bij behandeling gedurende 48 weken (respectievelijk 21 - 31%, 23 - 34% en 23 - 49%).
Het deel van patiënten met een totaal cholesterol/HDL-cholesterol ratio groter dan 5 was onveranderd.
De omvang van veranderingen in lipidenwaarden kunnen beïnvloed zijn door factoren als duur van de behandeling en andere delen van de antiretrovirale behandelingen.
Cannabinoïd Test Interactie: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren.
Vals-positieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Vals-positieve testresultaten zijn alleen waargenomen met de CEDIA DAU Multi-Level THC assay, die gebruikt wordt voor screening, en niet met andere geteste cannabinoïdbepalingen, met inbegrip van tests die voor bevestiging van positieve resultaten worden gebruikt.
Postmarketing-ervaring met efavirenz heeft nog de volgende bijwerkingen getoond die kunnen voorkomen in samenhang met antiretrovirale therapie op basis van efavirenz: cerebellaire stoornissen (coördinatie en evenwicht), waanideeën, leverfalen, neurose, fotoallergische dermatitis, psychose en ten uitvoer gebrachte suïcide.
Kinderen: de ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (in een klinisch onderzoek met 57 kinderen die efavirenz gedurende 48 weken kregen werd uitslag bij 46% gemeld) en was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 5,3% van de kinderen gemeld).
Profylaxis met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij kinderen
21 kan worden overwogen.
Hoewel beperkte gegevens suggereren dat het voor kinderen moeilijk is symptomen aan het zenuwstelsel te melden, lijken ze bij kinderen minder vaak voor te komen en waren deze over het algemeen licht.
In het onderzoek bij 57 kinderen had 3,5% van de patiënten CZS- symptomen van matige intensiteit, voornamelijk duizeligheid.
Geen enkel kind had ernstige symptomen of moest vanwege CZS-symptomen de behandeling staken.
4.9 Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische symptomen.
Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren.
Er bestaat geen specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz.
Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers.
ATC-code:
J05AG03
Werkingsmechanisme: efavirenz is een NNRTI van HIV-1.
Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt niet significant HIV-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (α, β, γ of δ).
Antivirale werking: de vrije concentratie geneesmiddel in vitro die nodig is voor 90 tot 95% inhibitie van het wild type of zidovudine-resistente laboratorium- en klinische isolaten varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
Resistentie: de potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen.
De één-aminozuursubstituties die de hoogste resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucineâ isoleucine in positie 100 (L100I, 17 tot 22x resistentie) en lysineâ asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie).
Groter dan 100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen HIV-varianten met K103N-expressie boven op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine + lamivudine.
Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met virologisch falen.
Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N.
Het patroon van aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
Kruisresistentie: de kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI.
Twee van drie delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en bevatten de K103N-substitutie.
Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet kruisresistent tegen efavirenz.
22 Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en delavirdine.
Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valineâ isoleucine- substitutie in positie 108 (V108I) in RT.
Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PI’ s is klein door de verschillende betrokken enzym-substraten.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Farmacodynamische effecten
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3 of bij patiënten die eerder met een PI of NNRTI zijn behandeld.
De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in combinatie met NRTI’ s en/of PI’ s die ongeveer een jaar duurde, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij HIV-geïnfecteerde patiënten die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan.
Studie 020 gaf een overeenkomstige werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken.
In deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1.000 mg om de 8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd gebruikt.
De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags.
In elk van deze studies werd de standaarddosis van de NRTI’ s om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine + lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn.
De gemiddelde CD4- celtelling bij baseline was 341 cellen/mm3 en de gemiddelde HIV-RNA-concentratie bij baseline was 60.250 kopieën/ml.
Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van 614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen.
Bij de analyse van de responder rates (‘ non-completer equals failure analysis’ [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten, ongeacht de reden, of van wie een HIV-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een HIV-RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
23 Tabel 3:
Werkzaamheidsresultaten van studie 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Gemiddelde verandering tov CD4- celtelling bij aanvang
< 400 kopieën
/ ml < 50 kopieën / ml
cellen/mm3
(95% B.I.b) (95% B.I.b)
(S.E.M.c)
Beha
nde- n d
48 weken 48 weken
48 weken
ling
EFV +
202
67%
62%
187
ZDV + 3TC
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11.8)
EFV + IDV
206
54% (47%, 61%)
48% (41%, 55%)
177 (11.3)
a
IDV + ZDV + 3TC
206
45% (38%, 52%)
40% (34%, 47%)
153 (12.3)
NC = F, noncompleter = failure. b B.I., betrouwbaarheidsinterval. c S.E.M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt in termen van deel van de patiënten met een HIV-RNA < 400 kopieën/ml, HIV-RNA < 50 kopieën/ml en in termen van gemiddelde verandering ten opzichte van CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020.
Aan studie ACTG 364 namen 196 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Aan studie 020 namen 327 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Artsen mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen.
De responder rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI’ s werden geswitcht.
Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = F a)
Gemiddelde
Plasma-HIV-RNA
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij aanvang
Studie
nummer / n
%
(95% B.I. c)% (95% B.I.) Cellen / (S
% (95% B.I. c)%
(95% B. I.)
Cellen /
(S.E.M. d)
Behandeling b
mm
3
Studie ACTG 364 48 weken
< 500 kopieën/ml
< 50 kopieën/ ml
EFV + NFV + NRTI’ s EFV + NRTI’ s NFV + NRTI’ s
65 65 66
70 58 30
(59, 82) (46, 70) (19, 42)
--- --- --- --- --- ---
107 114 94
(17,9) (21,0) (13,6)
Studie 020 24 weken
< 400 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
EFV + IDV + NRTI’ s IDV + NRTI’ s a
157 170
60 51
(52, 68) (43, 59)
49 38
(41, 58) (30, 45)
104 77
(9,1) (9,9)
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c B.I., betrouwbaarheidsinterval voor deel van reagerende patiënten.
24 d S.E.M., standard error of the mean. ---, niet verricht.
Studie bij kinderen:
ACTG 382 is een lopende ongecontroleerde studie van 57 met NRTI behandelde kinderpatiënten (3 - 16 jaar) om de farmacokinetiek, de antivirale activiteit en de veiligheid van efavirenz in combinatie met nelfinavir (20 - 30 mg/kg driemaal per dag) en een of meer NRTI te bepalen.
De aanvangsdosis efavirenz was het equivalent van een dosis 600 mg (aangepast volgens de berekende lichaamsgrootte op basis van gewicht).
De responspercentages, gebaseerd op de NC = F analyse van het percentage patiënten met plasma-HIV-RNA < 400 kopieën/ml na 48 weken was 60% (95%, B.I.
47, 72), en 53% (B.I.
40, 66) gebaseerd op een percentage patiënten met een plasma-HIV-RNA < 50 kopieën/ml.
De gemiddelde CD4-celtelling was ten opzichte van de uitgangswaarde met 63 (± 34,5) cellen/mm³ verhoogd.
De reactie hield even lang aan als bij volwassen patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1.600 mg werden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1 μ M vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de Cmax en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1.600 mg.
De stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde Cmax-, Cmin-, en AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg.
Bij 35 patiënten die eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29%) [gemiddelde ± S.D.
(% C.V.), de steady state Cmin was 5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC was 184 ± 73 µMâ uur (40%).
Invloed van voedsel: de biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 600 mg efavirenz harde capsules bij nietgeïnfecteerde vrijwilligers was bij toediening met een vetrijke of normale maaltijd 22% respectievelijk 17% hoger dan die van een dosis 600 mg nuchter toegediend (zie rubriek 4.4).
Biologische beschikbaarheid van de inhoud van harde capsules gemengd met voedsel: bij gezonde volwassenen voldeed de efavirenz AUC, indien toegediend als de inhoud van drie harde capsules van 200 mg gemengd met 2 theelepels voedsel (appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding) aan bio- equivalentiecriteria voor de AUC van de intacte, nuchter toegediende capsule-inhoud.
Distributie: efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75%) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk albumine.
Bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die dagelijks 200 mg tot 600 mg efavirenz kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van 0,26 tot 1,19% (gemiddeld 0,69%) van de overeenkomstige plasmaconcentratie.
Deze verhouding is ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie: onderzoek bij mensen en in vitro-onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden.
Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen HIV-1.
De in vitro-studies doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remde.
Bij in vitro-studies bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische variant G516T van het iso-enzym CYP2B6.
De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn onbekend.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
25 Men heeft aangetoond dat efavirenz P450-enzymen induceert, en zo zijn eigen metabolisme induceert.
Meerdere doses van 200 - 400 mg per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie (22 - 42% lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een enkelvoudige dosis (zie hieronder).
Eliminatie: efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses.
Ongeveer 14 - 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.
Bij de patiënt met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Graad C) was de halfwaardetijd verdubbeld, waardoor een veel hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden.
Farmacokinetiek bij kinderen: bij 49 kinderpatiënten die het equivalent van een 600-mg-dosis efavirenz kregen (dosis aangepast aan berekende lichaamsgrootte gebaseerd op gewicht), was de steady state Cmax 14,1 µM, de steady state Cmin was 5,6 µM, en de AUC was 216 µMâ uur.
De farmacokinetiek van efavirenz bij kinderpatiënten was vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Geslacht, ras, ouderen: hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te verdragen.
Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie.
Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen.
Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus.
Er werden geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die ≥ 1 jaar efavirenz kregen in een dosis die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen.
Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie gezien.
Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten.
Bij sommige apen die efavirenz ≥ 1 jaar kregen in doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes.
Het mechanisme van de tumorvorming en de relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief.
Hoewel het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Natriumlaurylsulfaat Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat 26 Natriumzetmeelglycolaat.
Het omhulsel bevat:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Geel ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171) Siliciumdioxide (E551)
Drukinkt:
Kkarmijnzuur (E120) Indigotine (E132) Titaandioxide (E171).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting.
Elk doosje bevat 1 flesje met 30 harde capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/001 - flesje
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
28 mei 1999 Datum van laatste hernieuwing:
28 mei 2004
27 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere harde capsule bevat 100 mg efavirenz.
Hulpstof: elke harde capsule bevat 57,0 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Wit, met de opdruk “ SUSTIVA” op de capsule en “ 100 mg” gedrukt op het kapje.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SUSTIVA is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3, of na een falende proteaseremmer (PI) - bevattende behandeling.
Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PI’ s is vastgesteld, zijn er momenteel onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie.
Gecombineerde antiretrovirale therapie:
SUSTIVA moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen.
De verhoogde concentraties efavirenz die na toediening van SUSTIVA met voedsel optreden, kunnen de frequentie van bijwerkingen verhogen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen: de aanbevolen dosering van SUSTIVA in combinatie met nucleoside-analoge– reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal eenmaal daags.
Kinderen (3 tot 17 jaar): de aanbevolen dosis SUSTIVA in combinatie met een PI en/of NRTI voor patiënten tussen 3 en 17 jaar staat vermeld in tabel 1.
SUSTIVA harde capsules mogen enkel worden 29 toegediend aan kinderen die de harde capsules behoorlijk kunnen doorslikken.
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij patiënten jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Alternatieve wijze van toediening: voor kinderen van 3 jaar en ouder die minstens 13 kg wegen en voor volwassenen die harde capsules niet behoorlijk kunnen inslikken is SUSTIVA-drank de beste toedieningsvorm.
Voor patiënten die de drank niet verdragen kan toediening van de capsule-inhoud met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel worden overwogen.
Bij een smaaktest onder gezonde volwassenen die efavirenz gemengd met appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding proefden, werd druivenjam als het smakelijkst beoordeeld.
Patiënten en zorgverleners moeten worden geïnstrueerd de capsule voorzichtig te openen om te voorkomen dat er inhoud van de capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid.
Het wordt aanbevolen de capsule verticaal te houden, met de dop naar boven, de dop uit de capsule te trekken en de inhoud van de capsule in een kom met voedsel te mengen.
Het mengsel dient zo snel mogelijk te worden toegediend, uiterlijk 30 minuten na het mengen.
Na toediening van het efavirenz-voedselmengsel moet er nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege mengkom worden geroerd om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen.
Ook dit mengsel dient vervolgens aan de patiënt te worden toegediend.
Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient de patiënt vervolgens geen voedsel meer te consumeren.
Er gelden beperkende veiligheids- en tolerantiewaarden voor toediening van de capsule- inhoud aan pediatrische patiënten.
Tabel 1 Eenmaaldaagse dosis bij kinderen *
Lichaamsgewicht kg 13 tot < 15 15 tot < 20 20 tot < 25 25 tot < 32,5 32,5 tot < 40 ≥ 40
SUSTIVA Dosis (mg) 200 250 300 350 400 600
* Zie
rubriek 5.2 voor informatie over
de biologische
beschikbaarheid van de capsule-inhoud gemengd met voedsel.
Dosisaanpassing: als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol verhoogd worden met 400 mg tweemaal daags en de dosis SUSTIVA verminderd met 50% naar 300 mg eenmaal daags.
Als de behandeling met voriconazol wordt stopgezet, moet de begindosering efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine, kan verhoging van de dosis SUSTIVA naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis: de farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter, minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis: patiënten met een lichte tot matige leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die normaliter voor hen wordt aanbevolen.
De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
30 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Efavirenz mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh graad C) (zie rubriek 5.2).
Efavirenz mag niet samen met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) worden gebruikt, omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt als tegelijkertijd ook efavirenz wordt gebruikt, gezien de kans op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een HIV-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Net als met alle andere niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’ s) kan bij gebruik van efavirenz als monotherapie het virus snel resistent worden.
Bij de keuze van nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met devaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat wordt niet aanbevolen.
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met SUSTIVA worden ingenomen dient de arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
De patiënten moeten worden geïnformeerd dat van de huidige antiretrovirale therapie, waaronder efavirenz, niet bewezen is dat het het risico van overdracht van HIV op anderen door seksueel contact of bloedbesmetting voorkomt.
Daarom moeten de benodigde voorzorgsmaatregelen niet worden gestaakt.
Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie wegens vermoedelijke intolerantie wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale geneesmiddelen te stoppen.
Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen.
Een intermitterende monotherapie of hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet aanbevolen wegens verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag: lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie.
Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen.
Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts.
Bij onderbreking van de behandeling met efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om het ontstaan van resistentie van het geneesmiddel voor het virus te vermijden (zie rubriek 4.8).
31 Tijdens een behandelingsperiode van 48 weken werd huiduitslag gemeld bij 26 van de 57 (46%) met efavirenz behandelde kinderen en deze was bij 3 patiënten ernstig.
Profylaxe met geschikte antihistaminica moet overwogen worden alvorens een behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
Patiënten bij wie de behandeling met andere (NNRTI’ s) op grond van uitslag gestaakt is, kunnen tijdens behandeling met efavirenz een verhoogde kans op uitslag hebben.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld.
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige psychische bijwerkingen.
Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de voorgeschiedenis vaker voor.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de risico’ s van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen: symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2-4 weken.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later stadium voorspellen.
Toevallen: bij patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen.
Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren.
In een geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5).
Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Effect van voedsel: de toediening van SUSTIVA met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden (zie rubriek 4.8).
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii) veroorzaakte pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en NRTI’ s gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende 32 metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Speciale populaties:
Leverziekte: aangezien efavirenz in hoge mate door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en wegens de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte tot matige leverziekte.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen aan het zenuwstelsel.
De leveraandoening moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Patiënten met een eerder bestaande leverdysfunctie waaronder chronische actieve hepatitis hebben bij antiretrovirale combinatietherapie een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als er aanwijzingen zijn dat de leveraandoening verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste normaalwaarde, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen tegen de mogelijke risico’ s van aanzienlijke levertoxiciteit.
Bij dergelijke patiënten moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsuffieciëntie: de farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz minimaal moet zijn (zie rubriek 4.2).
Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Ouderen: in klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun respons anders is dan die van jongere patiënten.
Kinderen: efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen.
Daarom mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 jaar zijn.
Lactose: patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Personen met deze aandoeningen kunnen efavirenz drank gebruiken.
Deze bevat geen lactose.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een inductor van CYP3A4 en een remmer van bepaalde CYP450-iso-enzymen, waaronder CYP3A4 (zie rubriek 5.2).
De plasmaconcentraties van andere verbindingen die substraten zijn van
33 CYP3A4 kunnen verlagen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz.
De blootstelling aan efavirenz kan veranderen bij gelijktijdig gebruik met medicinale producten of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) welke de activiteit van CYP3A4 beïnvloeden.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot ernstige, levensbedreigende bijwerkingen.
(zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum): gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door sint-janskruid.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz.
Na stopzetting van het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering met "â ", en eenmalig om de 8 of 12 uur als" q8h"of "q12h").
Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat deze tussen haakjes.
Tenzij anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Interactieonderzoek is alleen bij volwassenen verricht.
Tabel 2:
Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen Proteaseremmers (PI) Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanazir (pm):
AUC: â * (â 9% tot â 10%) Cmax: â 17% * (â 8% tot â 27%) Cmin: â 42% * (â 31% tot â 51%)
Gelijktijdige toediening van efavirenz met atazanavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Als atazanavir samen met een NNRTI moet worden toegediend, moet verhoging van de dosis van zowel atazanavir als ritonavir naar 400 mg resp.
200 mg
34 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Atazanavir / ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir (pm):
AUC: â * / * * (â 10% tot â 26%) Cmax: â * / * * (â 5% tot â 26%) Cmin: â 12% * / * * (â 16% tot â 49%) (CYP3A4-inductie). * Bij vergelijking met atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 dd 's avonds zonder efavirenz.
Deze verlaging van de Cmin van atazanavir kan een negatief effect hebben op de werkzaamheid van atazanavir. * * Gebaseerd op historische vergelijking.
in combinatie met efavirenz worden overwogen met zorgvuldige klinische controle.
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg 2 dd * / 100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Darunavir:
AUC: â 13% Cmin: â 31% (CYP3A4-inductie)
Het klinische belang van de veranderingen is niet vastgesteld.
Soortgelijke bevindingen worden verwacht met de goedgekeurde dosis
* lager dan de aanbevolen dosis
Efavirenz:
AUC: â 21% Cmin: â 17% (CYP3A4-remming)
darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 dd.
Deze combinatie moet voorzichtig worden toegepast.
Zie rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Zie ook rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Niet aanbevolen, omdat de blootstelling aan beide PI's naar verwachting aanzienlijk verlaagd zal zijn.
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 31% (â 8 tot â 47) Cmin: â 40% Een soortgelijke verlaging van de blootstelling aan indinavir werd gezien als indinavir 1000 mg q8h met efavirenz 600 mg daags werd gegeven (CYP3A4-inductie) Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Hoewel het klinische belang van een lagere indinavirconcentratie niet is vastgesteld, moet de omvang van de waargenomen farmacokinetische interactie in aanmerking worden genomen bij de keuze van een behandeling met zowel efavirenz als indinavir.
35 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 25% (â 16 tot â 32)b Cmax: â 17% (â 6 tot â 26)b Cmin: â 50% (â 40 tot â 59)b Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie De geometrisch gemiddelde Cmin voor indinavir (0,33 mg/l) bij toediening met ritonavir en efavirenz was hoger dan de gemiddelde bekende Cmin (0,15 mg/l) als alleen indinavir 800 mg q8h werd gegeven.
Bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten (n = 6) was de farmacokinetiek van indinavir en efavirenz over het algemeen vergelijkbaar met deze gegevens bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers.
Bij toediening met indinavir of indinavir/ritonavir hoeft de dosering efavirenz niet te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Lopinavir/ritonavir zachte capsules of orale oplossing/efavirenz
Aanzienlijk lagere blootstelling aan lopinavir.
Met efavirenz moet een verhoging van de lopinavir/ritonavir zachte capsules of drank van 33% worden overwogen (4 capsules / ~6,5 ml 2 dd
Lopinavir/ritonavir tabletten/efavirenz
in plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
Voorzichtigheid is gepast omdat deze dosisaanpassing bij sommige patiënten onvoldoende kan zijn.
Bij gelijktijdige toediening met efavirenz 600 mg 1 dd moet de dosering van tabletten lopinavir/ritonavir worden verhoogd naar 500 mg/125 mg 2 dd.
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentratie Lopinavir: â 30- 40%
Zie ook bij ritonavir hieronder.
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentraties Lopinavir: vergelijkbaar met lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 dd zonder efavirenz
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg 1 dd)
Nelfinavir:
AUC: â 20% (â 8 tot â 34) Cmax: â 21% (â 10 tot â 33) De combinatie werd over het algemeen goed verdragen.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
36 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ritonavir/efavirenz (500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Ritonavir:
Ochtend-AUC: â 18% (â 6 tot â 33) Avond-AUC: â Ochtend-Cmax: â 24% (â 12 tot â 38) Avond-Cmax: â Ochtend-Cmin: â 42% (â 9 tot â 86)b Avond-Cmin: â 24% (â 3 tot â 50)b Efavirenz:
AUC: â 21% (â 10 tot â 34) Cmax: â 14% (â 4 tot â 26) Cmin: â 25% (â 7 tot â 46)b (remming van door CYP gemedieerd oxidatief metabolisme) Als efavirenz werd gegeven met ritonavir 500 mg or 600 mg 2 dd, werd de combinatie niet goed verdragen (bijvoorbeeld duizeligheid, misselijkheid, paresthesie en verhoogde leverenzymen kwamen voor).
Er zijn onvoldoende gegevens over de verdraagbaarheid van efavirenz met lage doses ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
Bij gebruik van efavirenz met lage doses ritonavir moet rekening worden gehouden met kans op een verhoogde incidentie van bijwerkingen in samenhang met efavirenz, als gevolg van een mogelijke farmacodynamische interactie.
Saquinavir/ritonavir/efavirenz CCR5-antagonist
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in combinatie met saquinavir als enige proteasseremmer wordt niet aanbevolen.
Maraviroc/efavirenz (100 mg 2 dd/600 mg 1 dd) Integrase strand transfer inhibitor
Maraviroc:
AUC12: â 45% (â 38 tot â 51) Cmax: â 51% (â 37 tot â 62) Concentraties efavirenz niet gemeten, geen effect verwacht.
Zie Samenvatting van de Productkenmerken van het geneesmiddel dat maraviroc bevat.
Raltegravir/efavirenz (400 mg eenmalige dosis / -)
Raltegravir:
AUC: â 36% C12: â 21% Cmax: â 36% (UGT1A1-inductie)
De dosis raltegravir hoeft niet te worden aangepast.
37 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) NRTIs en NNRTIs NRTIs/efavirenz
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met efavirenz en NRTIs behalve lamivudine, zidovudine en tenofovirdisoproxilfumaraat.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat de NRTIs via een andere route gemetaboliseerd worden dan efavirenz en waarschijnlijk niet in competitie treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways.
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
NNRTIs/efavirenz Antibiotica
Interactie niet onderzocht.
Omdat er geen voordeel is qua werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van 2 NNRTIs, wordt gelijktijdige toediening van efavirenz en een andere NNRTI niet aanbevolen.
Azitromycine/efavirenz (600 mg eenmalige dosis/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Claritromycine/efavirenz (500 mg q12h/400 mg 1 dd)
Claritromycine:
AUC: â 39% (â 30 tot â 46) Cmax: â 26% (â 15 tot â 35) Claritromycine 14-hydroxymetaboliet:
AUC: â 34% (â 18 tot â 53) Cmax: â 49% (â 32 tot â 69) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 3 tot â 19) (CYP3A4-inductie) 46% van de niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz en claritromycine ontvingen, kreeg uitslag.
Het klinische belang van deze veranderingen in de plasmaconcentraties claritromycine is onbekend.
Alternatieven voor claritromycine (bijvoorbeeld azitromycine) kunnen overwogen worden.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Andere macrolideantibiotica (bijv. erytromycine) / efavirenz Antimycobacteriële middelen
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Rifabutine/efavirenz (300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Rifabutine:
AUC: â 38% (â 28 tot â 47) Cmax: â 32% (â 15 tot â 46) Cmin: â 45% (â 31 tot â 56) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â 12% (â 24 tot â 1) (CYP3A-inductie)
Bij toediening met efavirenz moet de dagelijkse dosis rifabutine met 50% worden verhoogd.
Overweeg de dosis rifabutine te verdubbelen als rifabutine 2 of 3 maal per week in combinatie met efavirenz wordt gegeven.
38 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Rifampicine/efavirenz (600 mg 1 dd/600 mg 1 dd) Antimycotica
Efavirenz:
AUC: â 26% (â 15 tot â 36) Cmax: â 20% (â 11 tot â 28) Cmin: â 32% (â 15 tot â 46) (CYP3A4- en CYP2B6- inductie)
Bij gebruik met rifampicine kan verhoging van de dagelijkse dosis efavirenz naar 800 mg een blootstelling geven die vergelijkbaar is met een dagelijkse dosis van 600 mg zonder rifampicine.
Het klinische effect van deze dosisaanpassing is niet afdoende onderzocht.
Bij het aanpassen van de dosis moeten de individuele verdraagbaarheid en virologische respons in aanmerking worden genomen (zie rubriek 5.2).
De dosis rifampicine hoeft niet te worden aangepast.
Itraconazol/efavirenz (200 mg q12h/600 mg 1 dd)
Itraconazol:
AUC: â 39% (â 21 tot â 53) Cmax: â 37% (â 20 tot â 51) Cmin: â 44% (â 27 tot â 58) (lagere concentraties itraconazol:
CYP3A4-inductie) Hydroxy-itraconazol:
AUC: â 37% (â 14 tot â 55) Cmax: â 35% (â 12 tot â 52) Cmin: â 43% (â 18 tot â 60) Efavirenz: geen klinisch belangrijke farmacokinetische veranderingen.
Omdat er voor itraconazol geen dosisaanbeveling kan worden gegeven, moet een andere antimycotische behandeling worden overwogen.
Posaconazol/efavirenz --/400 mg 1 dd
Posaconazol:
AUC: â 50% Cmax: â 45% (UDP-G inductie)
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz moet worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Voriconazol/efavirenz (200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 77% Cmax: â 61% Efavirenz:
AUC: â 44% Cmax: â 38%
Als efavirenz met voriconazol wordt toegediend, moet de onderhoudsdosis voriconazol worden verhoogd naar 400 mg 2 dd en moet de dosis efavirenz worden gehalveerd, d.w.z. naar 300 mg 1 dd.
Als behandeling
Voriconazol/Efavirenz (400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 7% (â 23 tot â 13) * Cmax: â 23% (â 1 tot â 53) * Efavirenz:
AUC: â 17% (â 6 tot â 29) * * Cmax: â * * * vergeleken met 200 mg 2 dd alleen * * vergeleken met 600 mg 1 dd alleen (competitieve remming van oxidatief metabolisme)
met voriconazol wordt gestaakt, moet de oorspronkelijke dosis efavirenz weer worden gegeven.
Fluconazol/efavirenz (200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
39 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ketoconazol en andere antimycotica met imidazol ZUURREMMENDE MIDDELEN
Interactie niet onderzocht
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Antacida met aluminiumhydroxide- magnesiumhydroxide- simeticon/efavirenz (eenmalige dosis 30 ml / eenmalige dosis 400 mg) Famotidine/efavirenz (eenmalige dosis 40 mg/eenmalige dosis 400 mg) ANXIOLYTICA
De absorptie van efavirenz werd niet beïnvloed door antacida met aluminium- / magnesiumhydroxide of famotidine.
Gelijktijdige toediening van efavirenz met geneesmiddelen die de maag-pH beïnvloeden zullen naar verwachting geen invloed hebben op de absorptie van efavirenz.
Lorazepam/efavirenz (2 mg eenmalige doses/600 mg 1 dd) ANTICONVULSIVA
Lorazepam:
AUC: â 7% (â 1 tot â 14) Cmax: â 16% (â 2 tot â 32) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Carbamazepine/efavirenz (400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Carbamazepine:
AUC: â 27% (â 20 tot â 33) Cmax: â 20% (â 15 tot â 24) Cmin: â 35% (â 24 tot â 44) Efavirenz:
AUC: â 36% (â 32 tot â 40) Cmax: â 21% (â 15 tot â 26) Cmin: â 47% (â 41 tot â 53) (lagere concentraties carbamazepine:
CYP3A4- inductie; lagere concentraties efavirenz:
CYP3A4- en CYP2B6-inductie) De steady-state AUC, Cmax en Cmin van de actieve metaboliet carbamazepine-epoxide bleef onveranderd.
Gelijktijdige toediening van hogere doses van hetzij efavirenz of carbamazepine is niet onderzocht.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven.
Een ander anticonvulsivum moet worden overwogen.
De plasmaconcentraties carbamazepine moeten periodiek worden gecontroleerd.
Fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450-iso-enzymen
Interactie niet onderzocht.
Er bestaat een kans op lagere of hogere plasmaconcentraties fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450- iso-enzymen als deze gelijktijdig met efavirenz worden toegediend.
Als efavirenz wordt toegediend met een anticonvulsivum dat een substraat is van CYP450-iso- enzymen, moet de concentratie van het anticonvulsivum periodiek worden gecontroleerd.
40 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Valproïnezuur/efavirenz (250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van efavirenz.
De beperkte gegevens suggereren dat er geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van valproïnezuur is.
Voor efavirenz is geen dosisaanpassing nodig.
Gecontroleerd moet worden dat de toevallen bij de patiënten onder controle blijven.
Vigabatrine/efavirenz Gabapentine/efavirenz ANTIDEPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat vigabatrine en gabapentine alleen onveranderd in de urine worden uitgescheiden en waarschijnlijk niet in competitie zullen treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways als efavirenz.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Selectieve serotonineheropnameremmers
(SSRIs)
Sertraline/efavirenz (50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Sertraline:
AUC: â 39% (â 27 tot â 50) Cmax: â 29% (â 15 tot â 40) Cmin: â 46% (â 31 tot â 58) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 6 tot â 16) Cmin: â (CYP3A4-inductie)
Verhoging van de dosis sertraline moet gebeuren op basis van de klinische reactie.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Paroxetine/efavirenz (20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Fluoxetine/efavirenz ANTIHISTAMINICA
Interactie niet onderzocht.
Omdat fluoxetine en paroxetine een soortgelijk metabool profiel hebben, d.w.z. sterk CYP2D6-remmend effect, wordt voor fluoxetine een soortgelijke afwezigheid van interactie verwacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Cetirizine/efavirenz
Cetirizine:
Voor geen van deze geneesmiddelen
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg 1 dd)
AUC: â Cmax: â 24% (â 18 tot â 30) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
hoeft de dosering te worden aangepast.
41 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Calciumantagonisten Diltiazem/efavirenz (240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Diltiazem:
AUC: â 69% (â 55 tot â 79) Cmax: â 60% (â 50 tot â 68) Cmin: â 63% (â 44 tot â 75) Desacetyldiltiazem:
AUC: â 75% (â 59 tot â 84) Cmax: â 64% (â 57 tot â 69) Cmin: â 62% (â 44 tot â 75) N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: â 37% (â 17 tot â 52) Cmax: â 28% (â 7 tot â 44) Cmin: â 37% (â 17 tot â 52) Efavirenz:
AUC: â 11% (â 5 tot â 18) Cmax: â 16% (â 6 tot â 26) Cmin: â 13% (â 1 tot â 26) (CYP3A4-inductie) De verhoging van de farmacokinetische parameters voor efavirenz wordt niet klinisch belangrijk geacht.
Dosisaanpassingen voor diltiazem moeten gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor diltiazem).
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Verapamil, felodipine, nifedipine en nicardipine LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA-reductaseremmers
Interactie niet onderzocht.
Als efavirenz wordt toegediend met een calciumantagonist die een substraat is van het CYP3A4- enzym, bestaat de kans op lagere plasmaconcentraties van de calciumantagonist.
Dosisaanpassing van de calciumantagonist moet gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor de calciumantagonist).
Atorvastatine/efavirenz (10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Atorvastatine:
AUC: â 43% (â 34 tot â 50) Cmax: â 12% (â 1 tot â 26) 2-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 35% (â 13 tot â 40) Cmax: â 13% (â 0 tot â 23) 4-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 4% (â 0 tot â 31) Cmax: â 47% (â 9 tot â 51) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 34% (â 21 tot â 41) Cmax: â 20% (â 2 tot â 26)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van atorvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor atorvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Pravastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Pravastatine:
AUC: â 40% (â 26 tot â 57) Cmax: â 18% (â 59 tot â 12)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van pravastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor pravastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
42 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Simvastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Simvastatine:
AUC: â 69% (â 62 tot â 73) Cmax: â 76% (â 63 tot â 79) Simvastatinezuur:
AUC: â 58% (â 39 tot â 68) Cmax: â 51% (â 32 tot â 58) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 60% (â 52 tot â 68) Cmax: â 62% (â 55 tot â 78) (CYP3A4-inductie) Gelijktijdige toediening van efavirenz met atorvastatine, pravastatine of simvastatine had geen effect op de AUC of Cmax van efavirenz.
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van simvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor simvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Rosuvastatine/efavirenz HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine wordt voornamelijk onveranderd met de feces uitgescheiden, daarom wordt er geen interactie met efavirenz verwacht.
Voor geen van beide middelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Ethinylestradiol/efavirenz (eenmalige dosis 50 µg/400 mg 1 dd) IMMUNOSUPPRESIVA
Ethinylestradiol:
AUC: â 37% (â 25 tot â 51) Cmax: â Efavirenz:
AUC: â Cmax: â (mechanisme onbekend) Het klinische belang van het effect op de AUC van ethinylestradiol is onbekend.
Alleen de ethinylestradiolcomponent van orale anticonceptiva is onderzocht.
De mogelijke interactie van efavirenz met orale anticonceptiva is niet volledig gekarakteriseerd.
Naast orale anticonceptiva moet een betrouwbare methode van barrière- anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.6).
Immunosuppressiva die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) / Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Lagere blootstelling aan het immunosuppressivum kan worden verwacht (CYP3A4- inductie).
Naar verwachting hebben deze immunosuppressiva geen invloed op de blootstelling aan efavirenz.
Het kan nodig zijn de dosis van de immunosuppressiva aan te passen.
Zorgvuldige controle van de concentraties van de immunosuppressiva gedurende minstens 2 weken (totdat stabiele concentraties bereikt zijn) wordt bij instelling of stopzetting van behandeling met efavirenz aanbevolen.
43 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) OPIOÏDEN Methadon/efavirenz (vaste onderhoudsbehandeling, 35-100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Methadon:
AUC: â 52% (â 33 tot â 66) Cmax: â 45% (â 25 tot â 59) (CYP3A4-inductie) In een onderzoek bij met HIV geïnfecteerde gebruikers van intraveneuze drugs leidde gelijktijdige toediening van efavirenz en methadon tot een lagere plasmaconcentratie methadon en verschijnselen van opiaatonttrekking.
De dosis methadon werd met gemiddeld 22% verhoogd om onttrekkingssymptomen af te zwakken.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van onttrekking en hun dosis methadon moet worden verhoogd om onttrekkingsverschijnselen te verminderen.
Buprenorfine/naloxon/efavirenz a
Buprenorfine:
AUC: â 50% Norbuprenorfine:
AUC: â 71% Efavirenz:
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie.
Ondanks de lagere concentratie buprenorfine kregen de patiënten geen ontwenningsverschijnselen.
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige toediening de dosis van buprenorfine of efavirenz niet te worden aangepast.
90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven. b 95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij er geen andere geschikte behandelingsopties zijn.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: zwangerschap moet worden voorkomen bij vrouwen die met efavirenz worden behandeld.
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voor instelling van efavirenz een zwangerschapstest ondergaan.
Zwangerschap: er zijn beperkte gegevens over gebruik van efavirenz bij zwangere vrouwen.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn via een register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen meer dan 200 zwangerschappen gemeld waarbij in het eerste trimester efavirenz als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie werd gebruikt, zonder dat er een specifiek misvormingspatroon werd waargenomen.
Retrospectief werd in dit register een gering aantal gevallen van neuraalbuisafwijkingen waaronder meningomyelocele gemeld, maar een causaal verband is niet vastgesteld.
Bij dieronderzoek zijn toxische effecten op de voortplanting waargenomen, waaronder uitgesproken teratogene effecten (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding: in rattenstudies is aangetoond dat efavirenz wordt uitgescheiden met de moedermelk en concentraties bereikt die veel hoger zijn dan die in het plasma van de moeder.
Het is niet bekend of efavirenz ook bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Aangezien er uit dierexperimenteel onderzoek aanwijzingen zijn dat de stof in de moedermelk kan worden opgenomen, wordt aanbevolen
44 dat moeders die efavirenz gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Met HIV geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken.
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden of machines bedienen mogen verrichten.
4.8 Bijwerkingen
Efavirenz is bij meer dan 9.000 patiënten onderzocht.
In een subgroep van 1.008 volwassen patiënten die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PIs en/of NRTIs, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens 5% van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6%), duizeligheid (8,5%), misselijkheid (8,0%), hoofdpijn (5,7%) en vermoeidheid (5,5%).
De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met efavirenz zijn uitslag en symptomen aan het zenuwstelsel.
De toediening van SUSTIVA met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz en de frequentie van bijwerkingen verhogen (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen.
Langdurig gebruik van efavirenz in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Uitslag: in klinische studies had 26% van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17% van de patiënten in de controlegroep.
Bij 18% van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag geacht met de therapie samen te hangen.
Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1% van de met efavirenz behandelde patiënten, en 1,7% onderbrak er de therapie voor.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste twee weken na het begin van de therapie met efavirenz.
Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand.
Patiënten die de behandeling met efavirenz wegens uitslag onderbreken kunnen die later hervatten.
Gebruik van geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden is aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie van de NNRTI-klasse hebben stopgezet.
Negentien patiënten die nevirapine wegens het optreden van uitslag hebben stopgezet zijn behandeld met efavirenz.
Negen van deze patiënten kregen lichte tot matige uitslag tijdens behandeling met efavirenz, en twee onderbraken de therapie wegens uitslag.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld.
In gecontroleerde studies bij 1.008 patiënten die gemiddeld 1,6 jaar onder meer werden behandeld met efavirenz, en 635 patiënten die gemiddeld 1,3 jaar in een controlegroep werden behandeld, was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen, zoals hierna gespecificeerd:
45
Efavirenz
Controlegroep
- ernstige depressie - suïcidale ideatie - niet fatale zelfmoordpogingen - agressief gedrag - paranoïde reacties - manische reacties
1,6% 0,6% 0,4% 0,4% 0,4% 0,1%
0,6% 0,3% 0% 0,3% 0,3% 0%
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde bijwerkingen varieert van 0,3% voor manische reacties tot 2,0% voor zowel ernstige depressie als suïcidale ideatie.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Neurologische symptomen: bij gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die 600 mg efavirenz samen met andere antiretrovirale middelen kregen toegediend: duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen.
19,4% van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9,0% in de controlegroep.
De symptomen waren ernstig bij 2,0% van de patiënten die 600 mg efavirenz per dag kregen en bij 1,3% van de controlegroep.
In klinische studies onderbrak 2,1% van de patiënten die 600 mg efavirenz kregen de therapie wegens neurologische symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken.
In één klinisch onderzoek varieerde de maandelijkse prevalentie van symptomen aan het zenuwstelsel van minstens matige ernst tussen de weken 4 en 48 van 5 tot 9% bij patiënten die werden behandeld met een therapie met onder andere efavirenz, en van 3 tot 5% bij patiënten in de controlegroep.
In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur van 3 uur.
Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen CZS-symptomen vaker optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2).
Inname voor het slapengaan lijkt de tolerantie van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen worden tijdens de eerste weken therapie en als de symptomen aanhouden (zie rubriek 4.2).
Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens uit studie 006 (mediane follow-up 180 weken, 102 weken en 76 weken voor respectievelijk patiënten die werden behandeld met efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, en indinavir + zidovudine + lamivudine) bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw optredende CZS-symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen overeenkwam met die in de controlearm.
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1.008) staan hieronderopgesomd.
De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Zenuwstelselaandoeningen vaak aandachtsstoornis, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid
soms agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie, convulsies, abnormaal denken
Oogaandoeningen Soms wazig zien
46 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo
Maagdarmstelselaandoeningen vaak buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
soms acute pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen zeer vaak
uitslag
vaak
pruritus
soms erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen soms overgevoeligheid
Lever- en galaandoeningen soms acute hepatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms gynaecomastie
Psychische stoornissen vaak abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid
soms affectlabiliteit, agressie, verwarring, euforie, hallucinatie, manie, paranoia, poging tot suïcide, suïcidale ideatie
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen:
Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
47 Laboratoriumafwijkingen:
Leverenzymen: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik (ULN) bij 3% van 1.008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8% na langdurige behandeling in studie 006).
Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5% na langdurige behandeling).
Bij 4% van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 – 2% van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van het gamma-glutamyltransferase (GGT) tot meer dan vijfmaal ULN waargenomen (7% van de patiënten in de efavirenzgroep en 3% van de patiënten in de controlegroep na langdurige behandeling).
Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie.
In de langdurige studie (006) werd in elke behandelingsarm bij 1% van de patiënten het onderzoek wegens stoornissen aan de lever of galwegen stopgezet.
Uit de langetermijngegevens van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een therapie op basis van efavirenz (mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken) bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte- antigeen-positief) en/of C (positief voor hepatitis-C-antilichaam).
Bij deze gecoïnfecteerde patiënten traden verhogingen van het AST tot meer dan 5x ULN op bij 13% van de patiënten in de efavirenz- armen en 7% van hen in de controlearm; verhogingen van het ALT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20% van de patiënten in de efavirenz-armen en 7% van de patiënten in de controlearm.
Bij de gecoïnfecteerde patiënten werd bij 3% van hen die met therapie op basis van efavirenz werden behandeld en 2% in de controlearm de studie stopgezet wegens stoornissen aan de lever of galwegen.
Redenen voor stopzetting bij gecoïnfecteerde ontvangers van efavirenz waren afwijkingen in de leverenzymen; er werden in dit onderzoek geen stopzettingen gemeld voor cholestatische hepatitis, leverfalen of leververvetting (zie rubriek 4.4).
Amylase: in een 1.008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten in de controlegroepen.
De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het serumamylase is onbekend.
Lipiden: het totaal cholesterol steeg met 10 - 20% bij enkele niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met verschillende combinatiebehandelingen met efavirenz bij niet eerder behandelde patiënten stegen totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden bij behandeling gedurende 48 weken (respectievelijk 21 - 31%, 23 - 34% en 23 - 49%).
Het deel van patiënten met een totaal cholesterol/HDL-cholesterol ratio groter dan 5 was onveranderd.
De omvang van veranderingen in lipidenwaarden kunnen beïnvloed zijn door factoren als duur van de behandeling en andere delen van de antiretrovirale behandelingen.
Cannabinoïd Test Interactie: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren.
Vals-positieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Vals-positieve testresultaten zijn alleen waargenomen met de CEDIA DAU Multi-Level THC assay, die gebruikt wordt voor screening, en niet met andere geteste cannabinoïdbepalingen, met inbegrip van tests die voor bevestiging van positieve resultaten worden gebruikt.
Postmarketing-ervaring met efavirenz heeft nog de volgende bijwerkingen getoond die kunnen voorkomen in samenhang met antiretrovirale therapie op basis van efavirenz: cerebellaire stoornissen (coördinatie en evenwicht), waanideeën, leverfalen, neurose, fotoallergische dermatitis, psychose en ten uitvoer gebrachte suïcide.
Kinderen: de ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (in een klinisch onderzoek met 57 kinderen die efavirenz gedurende 48 weken kregen werd uitslag bij 46% gemeld) en was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 5,3% van de kinderen gemeld).
Profylaxis met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij kinderen
48 kan worden overwogen.
Hoewel beperkte gegevens suggereren dat het voor kinderen moeilijk is symptomen aan het zenuwstelsel te melden, lijken ze bij kinderen minder vaak voor te komen en waren deze over het algemeen licht.
In het onderzoek bij 57 kinderen had 3,5% van de patiënten CZS- symptomen van matige intensiteit, voornamelijk duizeligheid.
Geen enkel kind had ernstige symptomen of moest vanwege CZS-symptomen de behandeling staken.
4.9 Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische symptomen.
Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren.
Er bestaat geen specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz.
Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers.
ATC-code:
J05AG03
Werkingsmechanisme: efavirenz is een NNRTI van HIV-1.
Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt niet significant HIV-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (α, β, γ of δ).
Antivirale werking: de vrije concentratie geneesmiddel in vitro die nodig is voor 90 tot 95% inhibitie van het wild type of zidovudine-resistente laboratorium- en klinische isolaten varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
Resistentie: de potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen.
De één-aminozuursubstituties die de hoogste resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucineâ isoleucine in positie 100 (L100I, 17 tot 22x resistentie) en lysineâ asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie).
Groter dan 100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen HIV-varianten met K103N-expressie boven op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine + lamivudine.
Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met virologisch falen.
Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N.
Het patroon van aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
Kruisresistentie: de kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI.
Twee van drie delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en bevatten de K103N-substitutie.
Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet kruisresistent tegen efavirenz.
49 Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en delavirdine.
Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valineâ isoleucine- substitutie in positie 108 (V108I) in RT.
Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PI’ s is klein door de verschillende betrokken enzym-substraten.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Farmacodynamische effecten
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3 of bij patiënten die eerder met een PI of NNRTI zijn behandeld.
De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in combinatie met NRTI’ s en/of PI’ s die ongeveer een jaar duurde, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij HIV-geïnfecteerde patiënten die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan.
Studie 020 gaf een overeenkomstige werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken.
In deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1.000 mg om de 8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd gebruikt.
De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags.
In elk van deze studies werd de standaarddosis van de NRTI’ s om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine + lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn.
De gemiddelde CD4- celtelling bij baseline was 341 cellen/mm3 en de gemiddelde HIV-RNA-concentratie bij baseline was 60.250 kopieën/ml.
Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van 614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen.
Bij de analyse van de responder rates (‘ non-completer equals failure analysis’ [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten, ongeacht de reden, of van wie een HIV-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een HIV-RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
50 Tabel 3: werkzaamheidsresultaten van studie 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Gemiddelde verandering tov CD4- celtelling bij aanvang
< 400 kopieën
/ ml < 50 kopieën / ml
cellen/mm3
(95% B.I.b) (95% B.I.b)
(S.E.M.c)
Beha
nde- n
48 weken 48 weken
48 weken
ling d
EFV +
202
67%
62%
187
ZDV + 3TC
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11.8)
EFV + IDV
206
54% (47%, 61%)
48% (41%, 55%)
177 (11.3)
a
IDV + ZDV + 3TC
206
45% (38%, 52%)
40% (34%, 47%)
153 (12.3)
NC = F, noncompleter = failure. b B.I., betrouwbaarheidsinterval. c S.E.M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt in termen van deel van de patiënten met een HIV-RNA < 400 kopieën/ml, HIV-RNA < 50 kopieën/ml en in termen van gemiddelde verandering ten opzichte van CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020.
Aan studie ACTG 364 namen 196 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Aan studie 020 namen 327 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Artsen mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen.
De responder rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI’ s werden geswitcht.
Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten van studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = F a)
Gemiddelde
Plasma-HIV-RNA
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij aanvang
Studie
nummer / n
%
(95% B.I. c)% (95% B.I.) Cellen / (S
% (95% B.I. c)%
(95% B. I.)
Cellen /
(S.E.M. d)
Behandeling b
mm
3
Studie ACTG 364 48 weken
< 500 kopieën/ml
< 50 kopieën/ ml
EFV + NFV + NRTI’ s EFV + NRTI’ s NFV + NRTI’ s
65 65 66
70 58 30
(59, 82) (46, 70) (19, 42)
--- --- --- --- --- ---
107 114 94
(17,9) (21,0) (13,6)
Studie 020 24 weken
< 400 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
EFV + IDV + NRTI’ s IDV + NRTI’ s a
157 170
60 51
(52, 68) (43, 59)
49 38
(41, 58) (30, 45)
104 77
(9,1) (9,9)
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c B.I., betrouwbaarheidsinterval voor deel van reagerende patiënten.
51 d S.E.M., standard error of the mean. ---, niet verricht.
Studie bij kinderen:
ACTG 382 is een lopende ongecontroleerde studie van 57 met NRTI behandelde kinderpatiënten (3 - 16 jaar) om de farmacokinetiek, de antivirale activiteit en de veiligheid van efavirenz in combinatie met nelfinavir (20 - 30 mg/kg driemaal per dag) en een of meer NRTI te bepalen.
De aanvangsdosis efavirenz was het equivalent van een dosis 600 mg (aangepast volgens de berekende lichaamsgrootte op basis van gewicht).
De responspercentages, gebaseerd op de NC = F analyse van het percentage patiënten met plasma-HIV-RNA < 400 kopieën/ml na 48 weken was 60% (95%, B.I.
47, 72), en 53% (B.I.
40, 66) gebaseerd op een percentage patiënten met een plasma-HIV-RNA < 50 kopieën/ml.
De gemiddelde CD4-celtelling was ten opzichte van de uitgangswaarde met 63 (± 34,5) cellen/mm³ verhoogd.
De reactie hield even lang aan als bij volwassen patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1.600 mg werden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1 μ M vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de Cmax en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1.600 mg.
De stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde Cmax-, Cmin-, en AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg.
Bij 35 patiënten die eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29%) [gemiddelde ± S.D.
(% C.V.), de steady state Cmin was 5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC was 184 ± 73 µMâ uur (40%).
Invloed van voedsel: de biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 600 mg efavirenz harde capsules bij nietgeïnfecteerde vrijwilligers was bij toediening met een vetrijke of normale maaltijd 22% respectievelijk 17% hoger dan die van een dosis 600 mg nuchter toegediend (zie rubriek 4.4).
Biologische beschikbaarheid van de inhoud van harde capsules gemengd met voedsel: bij gezonde volwassenen voldeed de efavirenz AUC, indien toegediend als de inhoud van drie harde capsules van 200 mg gemengd met 2 theelepels voedsel (appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding) aan bio- equivalentiecriteria voor de AUC van de intacte, nuchter toegediende capsule-inhoud.
Distributie: efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75%) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk albumine.
Bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die dagelijks 200 mg tot 600 mg efavirenz kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van 0,26 tot 1,19% (gemiddeld 0,69%) van de overeenkomstige plasmaconcentratie.
Deze verhouding is ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie: onderzoek bij mensen en in vitro-onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden.
Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen HIV-1.
De in vitro-studies doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remde.
Bij in vitro-studies bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische variant G516T van het iso-enzym CYP2B6.
De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn onbekend.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
52 Men heeft aangetoond dat efavirenz P450-enzymen induceert, en zo zijn eigen metabolisme induceert.
Meerdere doses van 200 - 400 mg per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie (22 - 42% lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een enkelvoudige dosis (zie hieronder).
Eliminatie: efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses.
Ongeveer 14 - 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.
Farmacokinetiek bij kinderen: bij 49 kinderpatiënten die het equivalent van een 600-mg-dosis efavirenz kregen (dosis aangepast aan berekende lichaamsgrootte gebaseerd op gewicht), was de steady state Cmax 14,1 µM, de steady state Cmin was 5,6 µM, en de AUC was 216 µMâ uur.
De farmacokinetiek van efavirenz bij kinderpatiënten was vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Geslacht, ras, ouderen: hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te verdragen.
Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie.
Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen.
Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus.
Er werden geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die ≥ 1 jaar efavirenz kregen in een dosis die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen.
Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie gezien.
Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten.
Bij sommige apen die efavirenz ≥ 1 jaar kregen in doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes.
Het mechanisme van de tumorvorming en de relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief.
Hoewel het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Natriumlaurylsulfaat Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Natriumzetmeelglycolaat
53 Het omhulsel bevat:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaandioxide (E171) Ssiliciumdioxide (E551)
Drukinkt:
Kkarmijnzuur (E120) Indigotine (E132) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting.
Elk doosje bevat 1 flesje met 30 harde capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/002 - flesje
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
28 mei 1999 Datum van laatste hernieuwing:
28 mei 2004.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
54 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
55 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere harde capsule bevat 200 mg efavirenz.
Hulpstof: elke harde capsule bevat 114 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Donkergeel, met de opdruk “ SUSTIVA” op de capsule en “ 200 mg” gedrukt op het kapje.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SUSTIVA is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3, of na een falende proteaseremmer (PI) - bevattende behandeling.
Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PI’ s is vastgesteld, zijn er momenteel onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie.
Gecombineerde antiretrovirale therapie:
SUSTIVA moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen.
De verhoogde concentraties efavirenz die na toediening van SUSTIVA met voedsel optreden, kunnen de frequentie van bijwerkingen verhogen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen: de aanbevolen dosering van SUSTIVA in combinatie met nucleoside-analoge– reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal eenmaal daags.
Kinderen (3 tot 17 jaar): de aanbevolen dosis SUSTIVA in combinatie met een PI en/of NRTI voor patiënten tussen 3 en 17 jaar staat vermeld in Tabel 1.
SUSTIVA harde capsules mogen enkel worden 56 toegediend aan kinderen die de harde capsules behoorlijk kunnen doorslikken.
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij patiënten jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Alternatieve wijze van toediening: voor kinderen van 3 jaar en ouder die minstens 13 kg wegen en voor volwassenen die harde capsules niet behoorlijk kunnen inslikken is SUSTIVA-drank de beste toedieningsvorm.
Voor patiënten die de drank niet verdragen kan toediening van de capsule-inhoud met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel worden overwogen.
Bij een smaaktest onder gezonde volwassenen die efavirenz gemengd met appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding proefden, werd druivenjam als het smakelijkst beoordeeld.
Patiënten en zorgverleners moeten worden geïnstrueerd de capsule voorzichtig te openen om te voorkomen dat er inhoud van de capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid.
Het wordt aanbevolen de capsule verticaal te houden, met de dop naar boven, de dop uit de capsule te trekken en de inhoud van de capsule in een kom met voedsel te mengen.
Het mengsel dient zo snel mogelijk te worden toegediend, uiterlijk 30 minuten na het mengen.
Na toediening van het efavirenz-voedselmengsel moet er nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege mengkom worden geroerd om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen.
Ook dit mengsel dient vervolgens aan de patiënt te worden toegediend.
Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient de patiënt vervolgens geen voedsel meer te consumeren.
Er gelden beperkende veiligheids- en tolerantiewaarden voor toediening van de capsule- inhoud aan pediatrische patiënten.
Tabel 1 Eenmaal daagse dosis bij kinderen *
Lichaamsgewicht kg 13 tot < 15 15 tot < 20 20 tot < 25 25 tot < 32,5 32,5 tot < 40 ≥ 40
SUSTIVA Dosis (mg) 200 250 300 350 400 600
* Zie
rubriek 5.2 voor informatie over
de biologische
beschikbaarheid van de capsule-inhoud gemengd met voedsel.
Dosisaanpassing: als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol verhoogd worden met 400 mg tweemaal daags en de dosis SUSTIVA verminderd met 50% naar 300 mg eenmaal daags.
Als de behandeling met voriconazol wordt stopgezet, moet de begindosering efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine, kan verhoging van de dosis SUSTIVA naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis: de farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter, minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis: patiënten met een lichte tot matige leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die normaliter voor hen wordt aanbevolen.
De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
57 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Efavirenz mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh graad C) (zie rubriek 5.2).
Efavirenz mag niet samen met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) worden gebruikt, omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt als tegelijkertijd ook efavirenz wordt gebruikt, gezien de kans op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een HIV-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Net als met alle andere niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’ s) kan bij gebruik van efavirenz als monotherapie het virus snel resistent worden.
Bij de keuze van nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met de vaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat wordt niet aanbevolen.
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met SUSTIVA worden ingenomen dient de arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
De patiënten moeten worden geïnformeerd dat van de huidige antiretrovirale therapie, waaronder efavirenz, niet bewezen is dat het het risico van overdracht van HIV op anderen door seksueel contact of bloedbesmetting voorkomt.
Daarom moeten de benodigde voorzorgsmaatregelen niet worden gestaakt.
Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie wegens vermoedelijke intolerantie wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale geneesmiddelen te stoppen.
Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen.
Een intermitterende monotherapie of hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet aanbevolen wegens verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag: lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie.
Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen.
Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts.
Bij onderbreking van de behandeling met efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om het ontstaan van resistentie van het geneesmiddel voor het virus te vermijden (zie rubriek 4.8).
58 Tijdens een behandelingsperiode van 48 weken werd huiduitslag gemeld bij 26 van de 57 (46%) met efavirenz behandelde kinderen en deze was bij 3 patiënten ernstig.
Profylaxe met geschikte antihistaminica moet overwogen worden alvorens een behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
Patiënten bij wie de behandeling met andere (NNRTI’ s) op grond van uitslag gestaakt is, kunnen tijdens behandeling met efavirenz een verhoogde kans op uitslag hebben.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld.
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige psychische bijwerkingen.
Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de voorgeschiedenis vaker voor.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de risico’ s van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen: symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2-4 weken.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later stadium voorspellen.
Toevallen: bij patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen.
Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren.
In een geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5).
Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Effect van voedsel: de toediening van SUSTIVA met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden (zie rubriek 4.8).
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii) veroorzaakte pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en NRTI’ s gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende 59 metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Speciale populaties:
Leverziekte: aangezien efavirenz in hoge mate door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en wegens de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte tot matige leverziekte.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen aan het zenuwstelsel.
De leveraandoening moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Patiënten met een eerder bestaande leverdysfunctie waaronder chronische actieve hepatitis hebben bij antiretrovirale combinatietherapie een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als er aanwijzingen zijn dat de leveraandoening verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste normaalwaarde, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen tegen de mogelijke risico’ s van aanzienlijke levertoxiciteit.
Bij dergelijke patiënten moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz minimaal moet zijn (zie rubriek 4.2).
Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Ouderen: in klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun respons anders is dan die van jongere patiënten.
Kinderen: efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen.
Daarom mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 jaar zijn.
Lactose: patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Personen met deze aandoeningen kunnen efavirenz drank gebruiken.
Deze bevat geen lactose.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een inductor van CYP3A4 en een remmer van bepaalde CYP450-iso-enzymen, waaronder CYP3A4 (zie rubriek 5.2).
De plasmaconcentraties van andere verbindingen die substraten zijn van
60 CYP3A4 kunnen verlagen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz.
De blootstelling aan efavirenz kan veranderen bij gelijktijdig gebruik met medicinale producten of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) welke de activiteit van CYP3A4 beïnvloeden.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot ernstige, levensbedreigende bijwerkingen.
(zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum): gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door sint-janskruid.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz.
Na stopzetting van het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering met "â ", en eenmalig om de 8 of 12 uur als" q8h"of "q12h").
Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat deze tussen haakjes.
Tenzij anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Interactieonderzoek is alleen bij volwassenen verricht.
Tabel 2:
Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen Proteaseremmers (PI) Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanazir (pm):
AUC: â * (â 9% tot â 10%) Cmax: â 17% * (â 8% tot â 27%) Cmin: â 42% * (â 31% tot â 51%)
Gelijktijdige toediening van efavirenz met atazanavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Als atazanavir samen met een NNRTI moet worden toegediend, moet verhoging van de dosis van zowel atazanavir als ritonavir naar 400 mg resp.
200 mg
61 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Atazanavir / ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir (pm):
AUC: â * / * * (â 10% tot â 26%) Cmax: â * / * * (â 5% tot â 26%) Cmin: â 12% * / * * (â 16% tot â 49%) (CYP3A4-inductie). * Bij vergelijking met atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 dd 's avonds zonder efavirenz.
Deze verlaging van de Cmin van atazanavir kan een negatief effect hebben op de werkzaamheid van atazanavir. * * Gebaseerd op historische vergelijking.
in combinatie met efavirenz worden overwogen met zorgvuldige klinische controle.
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg 2 dd * / 100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Darunavir:
AUC: â 13% Cmin: â 31% (CYP3A4-inductie)
Het klinische belang van de veranderingen is niet vastgesteld.
Soortgelijke bevindingen worden verwacht met de goedgekeurde dosis
* lager dan de aanbevolen dosis
Efavirenz:
AUC: â 21% Cmin: â 17% (CYP3A4-remming)
darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 dd.
Deze combinatie moet voorzichtig worden toegepast.
Zie rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Zie ook rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Niet aanbevolen, omdat de blootstelling aan beide PI's naar verwachting aanzienlijk verlaagd zal zijn.
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 31% (â 8 tot â 47) Cmin: â 40% Een soortgelijke verlaging van de blootstelling aan indinavir werd gezien als indinavir 1000 mg q8h met efavirenz 600 mg daags werd gegeven (CYP3A4-inductie) Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Hoewel het klinische belang van een lagere indinavirconcentratie niet is vastgesteld, moet de omvang van de waargenomen farmacokinetische interactie in aanmerking worden genomen bij de keuze van een behandeling met zowel efavirenz als indinavir.
62 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 25% (â 16 tot â 32)b Cmax: â 17% (â 6 tot â 26)b Cmin: â 50% (â 40 tot â 59)b Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie De geometrisch gemiddelde Cmin voor indinavir (0,33 mg/l) bij toediening met ritonavir en efavirenz was hoger dan de gemiddelde bekende Cmin (0,15 mg/l) als alleen indinavir 800 mg q8h werd gegeven.
Bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten (n = 6) was de farmacokinetiek van indinavir en efavirenz over het algemeen vergelijkbaar met deze gegevens bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers.
Bij toediening met indinavir of indinavir/ritonavir hoeft de dosering efavirenz niet te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Lopinavir/ritonavir zachte capsules of orale oplossing/efavirenz
Aanzienlijk lagere blootstelling aan lopinavir.
Met efavirenz moet een verhoging van de lopinavir/ritonavir zachte capsules of drank van 33% worden overwogen (4 capsules / ~6,5 ml 2 dd
Lopinavir/ritonavir tabletten/efavirenz
in plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
Voorzichtigheid is gepast omdat deze dosisaanpassing bij sommige patiënten onvoldoende kan zijn.
Bij gelijktijdige toediening met efavirenz 600 mg 1 dd moet de dosering van tabletten lopinavir/ritonavir worden verhoogd naar 500 mg/125 mg 2 dd.
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentratie Lopinavir: â 30- 40%
Zie ook bij ritonavir hieronder.
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentraties Lopinavir: vergelijkbaar met lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 dd zonder efavirenz
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg 1 dd)
Nelfinavir:
AUC: â 20% (â 8 tot â 34) Cmax: â 21% (â 10 tot â 33) De combinatie werd over het algemeen goed verdragen.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
63 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ritonavir/efavirenz (500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Ritonavir:
Ochtend-AUC: â 18% (â 6 tot â 33) Avond-AUC: â Ochtend-Cmax: â 24% (â 12 tot â 38) Avond-Cmax: â Ochtend-Cmin: â 42% (â 9 tot â 86)b Avond-Cmin: â 24% (â 3 tot â 50)b Efavirenz:
AUC: â 21% (â 10 tot â 34) Cmax: â 14% (â 4 tot â 26) Cmin: â 25% (â 7 tot â 46)b (remming van door CYP gemedieerd oxidatief metabolisme) Als efavirenz werd gegeven met ritonavir 500 mg or 600 mg 2 dd, werd de combinatie niet goed verdragen (bijvoorbeeld duizeligheid, misselijkheid, paresthesie en verhoogde leverenzymen kwamen voor).
Er zijn onvoldoende gegevens over de verdraagbaarheid van efavirenz met lage doses ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
Bij gebruik van efavirenz met lage doses ritonavir moet rekening worden gehouden met kans op een verhoogde incidentie van bijwerkingen in samenhang met efavirenz, als gevolg van een mogelijke farmacodynamische interactie.
Saquinavir/ritonavir/efavirenz CCR5-antagonist
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in combinatie met saquinavir als enige proteasseremmer wordt niet aanbevolen.
Maraviroc/efavirenz (100 mg 2 dd/600 mg 1 dd) Integrase strand transfer inhibitor
Maraviroc:
AUC12: â 45% (â 38 tot â 51) Cmax: â 51% (â 37 tot â 62) Concentraties efavirenz niet gemeten, geen effect verwacht.
Zie Samenvatting van de Productkenmerken van het geneesmiddel dat maraviroc bevat.
Raltegravir/efavirenz (400 mg eenmalige dosis / -)
Raltegravir:
AUC: â 36% C12: â 21% Cmax: â 36% (UGT1A1-inductie)
De dosis raltegravir hoeft niet te worden aangepast.
64 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) NRTIs en NNRTIs NRTIs/efavirenz
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met efavirenz en NRTIs behalve lamivudine, zidovudine en tenofovirdisoproxilfumaraat.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat de NRTIs via een andere route gemetaboliseerd worden dan efavirenz en waarschijnlijk niet in competitie treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways.
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
NNRTIs/efavirenz Antibiotica
Interactie niet onderzocht.
Omdat er geen voordeel is qua werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van 2 NNRTIs, wordt gelijktijdige toediening van efavirenz en een andere NNRTI niet aanbevolen.
Azitromycine/efavirenz (600 mg eenmalige dosis/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Claritromycine/efavirenz (500 mg q12h/400 mg 1 dd)
Claritromycine:
AUC: â 39% (â 30 tot â 46) Cmax: â 26% (â 15 tot â 35) Claritromycine 14-hydroxymetaboliet:
AUC: â 34% (â 18 tot â 53) Cmax: â 49% (â 32 tot â 69) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 3 tot â 19) (CYP3A4-inductie) 46% van de niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz en claritromycine ontvingen, kreeg uitslag.
Het klinische belang van deze veranderingen in de plasmaconcentraties claritromycine is onbekend.
Alternatieven voor claritromycine (bijvoorbeeld azitromycine) kunnen overwogen worden.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Andere macrolideantibiotica (bijv. erytromycine) / efavirenz Antimycobacteriële middelen
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Rifabutine/efavirenz (300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Rifabutine:
AUC: â 38% (â 28 tot â 47) Cmax: â 32% (â 15 tot â 46) Cmin: â 45% (â 31 tot â 56) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â 12% (â 24 tot â 1) (CYP3A-inductie)
Bij toediening met efavirenz moet de dagelijkse dosis rifabutine met 50% worden verhoogd.
Overweeg de dosis rifabutine te verdubbelen als rifabutine 2 of 3 maal per week in combinatie met efavirenz wordt gegeven.
65 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Rifampicine/efavirenz (600 mg 1 dd/600 mg 1 dd) Antimycotica
Efavirenz:
AUC: â 26% (â 15 tot â 36) Cmax: â 20% (â 11 tot â 28) Cmin: â 32% (â 15 tot â 46) (CYP3A4- en CYP2B6- inductie)
Bij gebruik met rifampicine kan verhoging van de dagelijkse dosis efavirenz naar 800 mg een blootstelling geven die vergelijkbaar is met een dagelijkse dosis van 600 mg zonder rifampicine.
Het klinische effect van deze dosisaanpassing is niet afdoende onderzocht.
Bij het aanpassen van de dosis moeten de individuele verdraagbaarheid en virologische respons in aanmerking worden genomen (zie rubriek 5.2).
De dosis rifampicine hoeft niet te worden aangepast.
Itraconazol/efavirenz (200 mg q12h/600 mg 1 dd)
Itraconazol:
AUC: â 39% (â 21 tot â 53) Cmax: â 37% (â 20 tot â 51) Cmin: â 44% (â 27 tot â 58) (lagere concentraties itraconazol:
CYP3A4-inductie) Hydroxy-itraconazol:
AUC: â 37% (â 14 tot â 55) Cmax: â 35% (â 12 tot â 52) Cmin: â 43% (â 18 tot â 60) Efavirenz: geen klinisch belangrijke farmacokinetische veranderingen.
Omdat er voor itraconazol geen dosisaanbeveling kan worden gegeven, moet een andere antimycotische behandeling worden overwogen.
Posaconazol/efavirenz --/400 mg 1 dd
Posaconazol:
AUC: â 50% Cmax: â 45% (UDP-G inductie)
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz moet worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Voriconazol/efavirenz (200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 77% Cmax: â 61% Efavirenz:
AUC: â 44% Cmax: â 38%
Als efavirenz met voriconazol wordt toegediend, moet de onderhoudsdosis voriconazol worden verhoogd naar 400 mg 2 dd en moet de dosis efavirenz worden gehalveerd, d.w.z. naar 300 mg 1 dd.
Als behandeling
Voriconazol/Efavirenz (400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 7% (â 23 tot â 13) * Cmax: â 23% (â 1 tot â 53) * Efavirenz:
AUC: â 17% (â 6 tot â 29) * * Cmax: â * * * vergeleken met 200 mg 2 dd alleen * * vergeleken met 600 mg 1 dd alleen (competitieve remming van oxidatief metabolisme)
met voriconazol wordt gestaakt, moet de oorspronkelijke dosis efavirenz weer worden gegeven.
Fluconazol/efavirenz (200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
66 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ketoconazol en andere antimycotica met imidazol ZUURREMMENDE MIDDELEN
Interactie niet onderzocht
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Antacida met aluminiumhydroxide- magnesiumhydroxide- simeticon/efavirenz (eenmalige dosis 30 ml / eenmalige dosis 400 mg) Famotidine/efavirenz (eenmalige dosis 40 mg/eenmalige dosis 400 mg) ANXIOLYTICA
De absorptie van efavirenz werd niet beïnvloed door antacida met aluminium- / magnesiumhydroxide of famotidine.
Gelijktijdige toediening van efavirenz met geneesmiddelen die de maag-pH beïnvloeden zullen naar verwachting geen invloed hebben op de absorptie van efavirenz.
Lorazepam/efavirenz (2 mg eenmalige doses/600 mg 1 dd) ANTICONVULSIVA
Lorazepam:
AUC: â 7% (â 1 tot â 14) Cmax: â 16% (â 2 tot â 32) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Carbamazepine/efavirenz (400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Carbamazepine:
AUC: â 27% (â 20 tot â 33) Cmax: â 20% (â 15 tot â 24) Cmin: â 35% (â 24 tot â 44) Efavirenz:
AUC: â 36% (â 32 tot â 40) Cmax: â 21% (â 15 tot â 26) Cmin: â 47% (â 41 tot â 53) (lagere concentraties carbamazepine:
CYP3A4- inductie; lagere concentraties efavirenz:
CYP3A4- en CYP2B6-inductie) De steady-state AUC, Cmax en Cmin van de actieve metaboliet carbamazepine-epoxide bleef onveranderd.
Gelijktijdige toediening van hogere doses van hetzij efavirenz of carbamazepine is niet onderzocht.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven.
Een ander anticonvulsivum moet worden overwogen.
De plasmaconcentraties carbamazepine moeten periodiek worden gecontroleerd.
Fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450-iso-enzymen
Interactie niet onderzocht.
Er bestaat een kans op lagere of hogere plasmaconcentraties fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450- iso-enzymen als deze gelijktijdig met efavirenz worden toegediend.
Als efavirenz wordt toegediend met een anticonvulsivum dat een substraat is van CYP450-iso- enzymen, moet de concentratie van het anticonvulsivum periodiek worden gecontroleerd.
67 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Valproïnezuur/efavirenz (250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van efavirenz.
De beperkte gegevens suggereren dat er geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van valproïnezuur is.
Voor efavirenz is geen dosisaanpassing nodig.
Gecontroleerd moet worden dat de toevallen bij de patiënten onder controle blijven.
Vigabatrine/efavirenz Gabapentine/efavirenz ANTIDEPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat vigabatrine en gabapentine alleen onveranderd in de urine worden uitgescheiden en waarschijnlijk niet in competitie zullen treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways als efavirenz.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Selectieve serotonineheropnameremmers
(SSRIs)
Sertraline/efavirenz (50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Sertraline:
AUC: â 39% (â 27 tot â 50) Cmax: â 29% (â 15 tot â 40) Cmin: â 46% (â 31 tot â 58) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 6 tot â 16) Cmin: â (CYP3A4-inductie)
Verhoging van de dosis sertraline moet gebeuren op basis van de klinische reactie.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Paroxetine/efavirenz (20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Fluoxetine/efavirenz ANTIHISTAMINICA
Interactie niet onderzocht.
Omdat fluoxetine en paroxetine een soortgelijk metabool profiel hebben, d.w.z. sterk CYP2D6-remmend effect, wordt voor fluoxetine een soortgelijke afwezigheid van interactie verwacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Cetirizine/efavirenz
Cetirizine:
Voor geen van deze geneesmiddelen
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg 1 dd)
AUC: â Cmax: â 24% (â 18 tot â 30) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
hoeft de dosering te worden aangepast.
68 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Calciumantagonisten Diltiazem/efavirenz (240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Diltiazem:
AUC: â 69% (â 55 tot â 79) Cmax: â 60% (â 50 tot â 68) Cmin: â 63% (â 44 tot â 75) Desacetyldiltiazem:
AUC: â 75% (â 59 tot â 84) Cmax: â 64% (â 57 tot â 69) Cmin: â 62% (â 44 tot â 75) N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: â 37% (â 17 tot â 52) Cmax: â 28% (â 7 tot â 44) Cmin: â 37% (â 17 tot â 52) Efavirenz:
AUC: â 11% (â 5 tot â 18) Cmax: â 16% (â 6 tot â 26) Cmin: â 13% (â 1 tot â 26) (CYP3A4-inductie) De verhoging van de farmacokinetische parameters voor efavirenz wordt niet klinisch belangrijk geacht.
Dosisaanpassingen voor diltiazem moeten gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor diltiazem).
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Verapamil, felodipine, nifedipine en nicardipine LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA-reductaseremmers
Interactie niet onderzocht.
Als efavirenz wordt toegediend met een calciumantagonist die een substraat is van het CYP3A4- enzym, bestaat de kans op lagere plasmaconcentraties van de calciumantagonist.
Dosisaanpassing van de calciumantagonist moet gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor de calciumantagonist).
Atorvastatine/efavirenz (10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Atorvastatine:
AUC: â 43% (â 34 tot â 50) Cmax: â 12% (â 1 tot â 26) 2-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 35% (â 13 tot â 40) Cmax: â 13% (â 0 tot â 23) 4-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 4% (â 0 tot â 31) Cmax: â 47% (â 9 tot â 51) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 34% (â 21 tot â 41) Cmax: â 20% (â 2 tot â 26)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van atorvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor atorvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Pravastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Pravastatine:
AUC: â 40% (â 26 tot â 57) Cmax: â 18% (â 59 tot â 12)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van pravastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor pravastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
69 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Simvastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Simvastatine:
AUC: â 69% (â 62 tot â 73) Cmax: â 76% (â 63 tot â 79) Simvastatinezuur:
AUC: â 58% (â 39 tot â 68) Cmax: â 51% (â 32 tot â 58) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 60% (â 52 tot â 68) Cmax: â 62% (â 55 tot â 78) (CYP3A4-inductie) Gelijktijdige toediening van efavirenz met atorvastatine, pravastatine of simvastatine had geen effect op de AUC of Cmax van efavirenz.
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van simvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor simvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Rosuvastatine/efavirenz HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine wordt voornamelijk onveranderd met de feces uitgescheiden, daarom wordt er geen interactie met efavirenz verwacht.
Voor geen van beide middelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Ethinylestradiol/efavirenz (eenmalige dosis 50 µg/400 mg 1 dd) IMMUNOSUPPRESIVA
Ethinylestradiol:
AUC: â 37% (â 25 tot â 51) Cmax: â Efavirenz:
AUC: â Cmax: â (mechanisme onbekend) Het klinische belang van het effect op de AUC van ethinylestradiol is onbekend.
Alleen de ethinylestradiolcomponent van orale anticonceptiva is onderzocht.
De mogelijke interactie van efavirenz met orale anticonceptiva is niet volledig gekarakteriseerd.
Naast orale anticonceptiva moet een betrouwbare methode van barrière- anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.6).
Immunosuppressiva die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) / Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Lagere blootstelling aan het immunosuppressivum kan worden verwacht (CYP3A4- inductie).
Naar verwachting hebben deze immunosuppressiva geen invloed op de blootstelling aan efavirenz.
Het kan nodig zijn de dosis van de immunosuppressiva aan te passen.
Zorgvuldige controle van de concentraties van de immunosuppressiva gedurende minstens 2 weken (totdat stabiele concentraties bereikt zijn) wordt bij instelling of stopzetting van behandeling met efavirenz aanbevolen.
70 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) OPIOÏDEN Methadon/efavirenz (vaste onderhoudsbehandeling, 35-100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Methadon:
AUC: â 52% (â 33 tot â 66) Cmax: â 45% (â 25 tot â 59) (CYP3A4-inductie) In een onderzoek bij met HIV geïnfecteerde gebruikers van intraveneuze drugs leidde gelijktijdige toediening van efavirenz en methadon tot een lagere plasmaconcentratie methadon en verschijnselen van opiaatonttrekking.
De dosis methadon werd met gemiddeld 22% verhoogd om onttrekkingssymptomen af te zwakken.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van onttrekking en hun dosis methadon moet worden verhoogd om onttrekkingsverschijnselen te verminderen.
Buprenorfine/naloxon/efavirenz a
Buprenorfine:
AUC: â 50% Norbuprenorfine:
AUC: â 71% Efavirenz:
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie.
Ondanks de lagere concentratie buprenorfine kregen de patiënten geen ontwenningsverschijnselen.
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige toediening de dosis van buprenorfine of efavirenz niet te worden aangepast.
90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven. b 95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij er geen andere geschikte behandelingsopties zijn.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: zwangerschap moet worden voorkomen bij vrouwen die met efavirenz worden behandeld.
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voor instelling van efavirenz een zwangerschapstest ondergaan.
Zwangerschap: er zijn beperkte gegevens over gebruik van efavirenz bij zwangere vrouwen.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn via een register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen meer dan 200 zwangerschappen gemeld waarbij in het eerste trimester efavirenz als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie werd gebruikt, zonder dat er een specifiek misvormingspatroon werd waargenomen.
Retrospectief werd in dit register een gering aantal gevallen van neuraalbuisafwijkingen waaronder meningomyelocele gemeld, maar een causaal verband is niet vastgesteld.
Bij dieronderzoek zijn toxische effecten op de voortplanting waargenomen, waaronder uitgesproken teratogene effecten (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding: in rattenstudies is aangetoond dat efavirenz wordt uitgescheiden met de moedermelk en concentraties bereikt die veel hoger zijn dan die in het plasma van de moeder.
Het is niet bekend of efavirenz ook bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Aangezien er uit dierexperimenteel
71 onderzoek aanwijzingen zijn dat de stof in de moedermelk kan worden opgenomen, wordt aanbevolen dat moeders die efavirenz gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Met HIV geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken.
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden of machines bedienen mogen verrichten.
4.8 Bijwerkingen
Efavirenz is bij meer dan 9.000 patiënten onderzocht.
In een subgroep van 1.008 patiënten die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PI’ s en/of NRTI’ s, waren de meest gemelde, met de behandeling samenhangende ongewenste effecten van minstens matige ernst die bij minstens 5% van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6%), duizeligheid (8,5%), misselijkheid (8,0%), hoofdpijn (5,7%) en vermoeidheid (5,5%).
In de controlegroepen werd misselijkheid met een hogere frequentie gemeld.
De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met efavirenz zijn uitslag en symptomen aan het zenuwstelsel.
De toediening van SUSTIVA met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz en de frequentie van bijwerkingen verhogen (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen.
Langdurig gebruik van efavirenz in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Uitslag: in klinische studies had 26% van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17% van de patiënten in de controlegroep.
Bij 18% van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag geacht met de therapie samen te hangen.
Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1% van de met efavirenz behandelde patiënten, en 1,7% onderbrak er de therapie voor.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste twee weken na het begin van de therapie met efavirenz.
Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand.
Patiënten die de behandeling met efavirenz wegens uitslag onderbreken kunnen die later hervatten.
Gebruik van geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden is aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie van de NNRTI-klasse hebben stopgezet.
Negentien patiënten die nevirapine wegens het optreden van uitslag hebben stopgezet zijn behandeld met efavirenz.
Negen van deze patiënten kregen lichte tot matige uitslag tijdens behandeling met efavirenz, en twee onderbraken de therapie wegens uitslag.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld.
In gecontroleerde studies bij 1.008 patiënten die gemiddeld 1,6 jaar onder meer werden behandeld met efavirenz, en 635 patiënten die gemiddeld 1,3 jaar in een controlegroep werden behandeld, was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen, zoals hierna gespecificeerd:
72
Efavirenz
Controlegroep
- ernstige depressie - suïcidale ideatie - niet fatale zelfmoordpogingen - agressief gedrag - paranoïde reacties - manische reacties
1,6% 0,6% 0,4% 0,4% 0,4% 0,1%
0,6% 0,3% 0% 0,3% 0,3% 0%
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde bijwerkingen varieert van 0,3% voor manische reacties tot 2,0% voor zowel ernstige depressie als suïcidale ideatie.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Neurologische symptomen: bij gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die 600 mg efavirenz samen met andere antiretrovirale middelen kregen toegediend: duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen.
19,4% van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9,0% in de controlegroep.
De symptomen waren ernstig bij 2,0% van de patiënten die 600 mg efavirenz per dag kregen en bij 1,3% van de controlegroep.
In klinische studies onderbrak 2,1% van de patiënten die 600 mg efavirenz kregen de therapie wegens neurologische symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken.
In één klinisch onderzoek varieerde de maandelijkse prevalentie van symptomen aan het zenuwstelsel van minstens matige ernst tussen de weken 4 en 48 van 5 tot 9% bij patiënten die werden behandeld met een therapie met onder andere efavirenz, en van 3 tot 5% bij patiënten in de controlegroep.
In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur van 3 uur.
Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen CZS-symptomen vaker optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2).
Inname voor het slapengaan lijkt de tolerantie van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen worden tijdens de eerste weken therapie en als de symptomen aanhouden (zie rubriek 4.2).
Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens uit studie 006 (mediane follow-up 180 weken, 102 weken en 76 weken voor respectievelijk patiënten die werden behandeld met efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, en indinavir + zidovudine + lamivudine) bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw optredende CZS-symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen overeenkwam met die in de controlearm.
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1.008) staan hieronderopgesomd.
De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Zenuwstelselaandoeningen vaak aandachtsstoornis, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid
soms agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie, convulsies, abnormaal denken
Oogaandoeningen Soms wazig zien
73 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo
Maagdarmstelselaandoeningen vaak buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
soms acute pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen zeer vaak
uitslag
vaak
pruritus
soms erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen soms overgevoeligheid
Lever- en galaandoeningen soms acute hepatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms gynaecomastie
Psychische stoornissen vaak abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid
soms affectlabiliteit, agressie, verwarring, euforie, hallucinatie, manie, paranoia, poging tot suïcide, suïcidale ideatie
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen:
74 Leverenzymen: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik (ULN) bij 3% van 1.008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5 – 8% na langdurige behandeling in studie 006).
Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5% na langdurige behandeling).
Bij 4% van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 – 2% van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van het gamma-glutamyltransferase (GGT) tot meer dan vijfmaal ULN waargenomen.
(7% van de patiënten in de efavirenzgroep en 3% van de patiënten in de controlegroep na langdurige behandeling).
Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie In de langdurige studie (006) werd in elke behandelingsarm bij 1% van de patiënten het onderzoek wegens stoornissen aan de lever of galwegen stopgezet.
Uit de langetermijngegevens van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een therapie op basis van efavirenz (mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken) bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte- antigeen-positief) en/of C (positief voor hepatitis-C-antilichaam).
Bij deze gecoïnfecteerde patiënten traden verhogingen van het AST tot meer dan 5x ULN op bij 13% van de patiënten in de efavirenz- armen en 7% van hen in de controlearm; verhogingen van het ALT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20% van de patiënten in de efavirenz-armen en 7% van de patiënten in de controlearm.
Bij de gecoïnfecteerde patiënten werd bij 3% van hen die met therapie op basis van efavirenz werden behandeld en 2% in de controlearm de studie stopgezet wegens stoornissen aan de lever of galwegen.
Redenen voor stopzetting bij gecoïnfecteerde ontvangers van efavirenz waren afwijkingen in de leverenzymen; er werden in dit onderzoek geen stopzettingen gemeld voor cholestatische hepatitis, leverfalen of leververvetting (zie rubriek 4.4).
Amylase: in een 1.008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten in de controlegroepen.
De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het serumamylase is onbekend.
Lipiden: het totaal cholesterol steeg met 10 - 20% bij enkele niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met verschillende combinatiebehandelingen met efavirenz bij niet eerder behandelde patiënten stegen totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden bij behandeling gedurende 48 weken (respectievelijk 21 - 31%, 23 - 34% en 23 - 49%).
Het deel van patiënten met een totaal cholesterol/HDL-cholesterol ratio groter dan 5 was onveranderd.
De omvang van veranderingen in lipidenwaarden kunnen beïnvloed zijn door factoren als duur van de behandeling en andere delen van de antiretrovirale behandelingen.
Cannabinoïd Test Interactie: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren.
Vals-positieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Vals-positieve testresultaten zijn alleen waargenomen met de CEDIA DAU Multi-Level THC assay, die gebruikt wordt voor screening, en niet met andere geteste cannabinoïdbepalingen, met inbegrip van tests die voor bevestiging van positieve resultaten worden gebruikt.
Postmarketing-ervaring met efavirenz heeft nog de volgende bijwerkingen getoond die kunnen voorkomen in samenhang met antiretrovirale therapie op basis van efavirenz: cerebellaire stoornissen (coördinatie en evenwicht), waanideeën, leverfalen, neurose, fotoallergische dermatitis, psychose en ten uitvoer gebrachte suïcide.
Kinderen: de ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (in een klinisch onderzoek met 57 kinderen die efavirenz gedurende 48 weken kregen werd uitslag bij 46% gemeld) en was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 5,3% van de kinderen gemeld).
Profylaxis met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij kinderen kan worden overwogen.
Hoewel beperkte gegevens suggereren dat het voor kinderen moeilijk is symptomen aan het zenuwstelsel te melden, lijken ze bij kinderen minder vaak voor te komen en
75 waren deze over het algemeen licht.
In het onderzoek bij 57 kinderen had 3,5% van de patiënten CZS- symptomen van matige intensiteit, voornamelijk duizeligheid.
Geen enkel kind had ernstige symptomen of moest vanwege CZS-symptomen de behandeling staken.
4.9 Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische symptomen.
Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren.
Er bestaat geen specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz.
Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers.
ATC-code:
J05AG03
Werkingsmechanisme: efavirenz is een NNRTI van HIV-1.
Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt niet significant HIV-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (α, β, γ of δ).
Antivirale werking: de vrije concentratie geneesmiddel in vitro die nodig is voor 90 tot 95% inhibitie van het wild type of zidovudine-resistente laboratorium- en klinische isolaten varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
Resistentie: de potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen.
De één-aminozuursubstituties die de hoogste resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucineâ isoleucine in positie 100 (L100I, 17 tot 22x resistentie) en lysineâ asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie).
Groter dan 100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen HIV-varianten met K103N-expressie boven op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine + lamivudine.
Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met virologisch falen.
Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N.
Het patroon van aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
Kruisresistentie: de kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI.
Twee van drie delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en bevatten de K103N-substitutie.
Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet kruisresistent tegen efavirenz.
Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
76 Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en delavirdine.
Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valineâ isoleucine- substitutie in positie 108 (V108I) in RT.
Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PI’ s is klein door de verschillende betrokken enzym-substraten.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Farmacodynamische effecten
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3 of bij patiënten die eerder met een PI of NNRTI zijn behandeld.
De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in combinatie met NRTI’ s en/of PI’ s die ongeveer een jaar duurde, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij HIV-geïnfecteerde patiënten die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan.
Studie 020 gaf een overeenkomstige werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken.
In deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1.000 mg om de 8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd gebruikt.
De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags.
In elk van deze studies werd de standaarddosis van de NRTI’ s om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine + lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn.
De gemiddelde CD4- celtelling bij baseline was 341 cellen/mm3 en de gemiddelde HIV-RNA-concentratie bij baseline was 60.250 kopieën/ml.
Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van 614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen.
Bij de analyse van de responder rates (‘ non-completer equals failure analysis’ [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten, ongeacht de reden, of van wie een HIV-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een HIV-RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
77 Tabel 3: werkzaamheidsresultaten van studie 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Gemiddelde verandering tov CD4- celtelling bij aanvang
< 400 kopieën
/ ml < 50 kopieën / ml
cellen/mm3
(95% B.I.b) (95% B.I.b)
(S.E.M.c)
Beha
nde- n
48 weken 48 weken
48 weken
ling d
EFV +
202
67%
62%
187
ZDV + 3TC
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11.8)
EFV + IDV
206
54% (47%, 61%)
48% (41%, 55%)
177 (11.3)
a
IDV + ZDV + 3TC
206
45% (38%, 52%)
40% (34%, 47%)
153 (12.3)
NC = F, noncompleter = failure. b B.I., betrouwbaarheidsinterval. c S.E.M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt in termen van deel van de patiënten met een HIV-RNA < 400 kopieën/ml, HIV-RNA < 50 kopieën/ml en in termen van gemiddelde verandering ten opzichte van CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020.
Aan studie ACTG 364 namen 196 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Aan studie 020 namen 327 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Artsen mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen.
De responder rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI’ s werden geswitcht.
Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten van studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = F a)
Gemiddelde
Plasma-HIV-RNA
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij aanvang
Studie
nummer / n
%
(95% B.I. c)% (95% B.I.) Cellen / (S
% (95% B.I. c)%
(95% B. I.)
Cellen /
(S.E.M. d)
Behandeling b
mm
3
Studie ACTG 364 48 weken
< 500 kopieën/ml
< 50 kopieën/ ml
EFV + NFV + NRTI’ s EFV + NRTI’ s NFV + NRTI’ s
65 65 66
70 58 30
(59, 82) (46, 70) (19, 42)
--- --- --- --- --- ---
107 114 94
(17,9) (21,0) (13,6)
Studie 020 24 weken
< 400 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
EFV + IDV + NRTI’ s IDV + NRTI’ s a
157 170
60 51
(52, 68) (43, 59)
49 38
(41, 58) (30, 45)
104 77
(9,1) (9,9)
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c B.I., betrouwbaarheidsinterval voor deel van reagerende patiënten.
78 d S.E.M., standard error of the mean. ---, niet verricht.
Studie bij kinderen:
ACTG 382 is een lopende ongecontroleerde studie van 57 met NRTI behandelde kinderpatiënten (3 - 16 jaar) om de farmacokinetiek, de antivirale activiteit en de veiligheid van efavirenz in combinatie met nelfinavir (20 - 30 mg/kg driemaal per dag) en een of meer NRTI te bepalen.
De aanvangsdosis efavirenz was het equivalent van een dosis 600 mg (aangepast volgens de berekende lichaamsgrootte op basis van gewicht).
De responspercentages, gebaseerd op de NC = F analyse van het percentage patiënten met plasma-HIV-RNA < 400 kopieën/ml na 48 weken was 60% (95%, B.I.
47, 72), en 53% (B.I.
40, 66) gebaseerd op een percentage patiënten met een plasma-HIV-RNA < 50 kopieën/ml.
De gemiddelde CD4-celtelling was ten opzichte van de uitgangswaarde met 63 (± 34,5) cellen/mm³ verhoogd.
De reactie hield even lang aan als bij volwassen patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1.600 mg werden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1 μ M vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de Cmax en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1.600 mg.
De stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde Cmax-, Cmin-, en AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg.
Bij 35 patiënten die eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29%) [gemiddelde ± S.D.
(% C.V.), de steady state Cmin was 5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC was 184 ± 73 µMâ uur (40%).
Invloed van voedsel: de biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 600 mg efavirenz harde capsules bij nietgeïnfecteerde vrijwilligers was bij toediening met een vetrijke of normale maaltijd 22% respectievelijk 17% hoger dan die van een dosis 600 mg nuchter toegediend (zie rubriek 4.4).
Biologische beschikbaarheid van de inhoud van harde capsules gemengd met voedsel: bij gezonde volwassenen voldeed de efavirenz AUC, indien toegediend als de inhoud van drie harde capsules van 200 mg gemengd met 2 theelepels voedsel (appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding) aan bio- equivalentiecriteria voor de AUC van de intacte, nuchter toegediende capsule-inhoud.
Distributie: efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75%) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk albumine.
Bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die dagelijks 200 mg tot 600 mg efavirenz kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van 0,26 tot 1,19% (gemiddeld 0,69%) van de overeenkomstige plasmaconcentratie.
Deze verhouding is ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie: onderzoek bij mensen en in vitro-onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden.
Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen HIV-1.
De in vitro-studies doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remde.
Bij in vitro-studies bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische variant G516T van het iso-enzym CYP2B6.
De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn onbekend.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
79 Men heeft aangetoond dat efavirenz P450-enzymen induceert, en zo zijn eigen metabolisme induceert.
Meerdere doses van 200 - 400 mg per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie (22 - 42% lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een enkelvoudige dosis (zie hieronder).
Eliminatie: efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses.
Ongeveer 14 - 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.
Farmacokinetiek bij kinderen: bij 49 kinderpatiënten die het equivalent van een 600-mg-dosis efavirenz kregen (dosis aangepast aan berekende lichaamsgrootte gebaseerd op gewicht), was de steady state Cmax 14,1 µM, de steady state Cmin was 5,6 µM, en de AUC was 216 µMâ uur.
De farmacokinetiek van efavirenz bij kinderpatiënten was vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Geslacht, ras, ouderen: hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te verdragen.
Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie.
Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen.
Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus.
Er werden geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die ≥ 1 jaar efavirenz kregen in een dosis die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen.
Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie gezien.
Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten.
Bij sommige apen die efavirenz ≥ 1 jaar kregen in doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes.
Het mechanisme van de tumorvorming en de relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief.
Hoewel het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Natriumlaurylsulfaat Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Natriumzetmeelglycolaat
80 Het omhulsel bevat:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Geel ijzeroxide (E172) Ssiliciumdioxide (E551)
Drukinkt:
Kkarmijnzuur (E120) Indigotine (E132) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Voor flesjes:
3 jaar.
Voor blisters:
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting.
Elk doosje bevat 1 flesje met 90 harde capsules.
Doosjes met 42 x 1 harde capsules in geperforeerde aluminium/PVC eenheidsblisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/003 - flesje EU/1/99/110/004 - blister
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
28 mei 1999 Datum van laatste hernieuwing:
28 mei 2004
81 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
82 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 30 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 30 mg efavirenz.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Kleurloze tot lichtgele heldere vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SUSTIVA drank is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder, die de harde capsules of de filmomhulde tabletten niet kunnen doorslikken.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3, of na een falende proteaseremmer (PI) - bevattende behandeling.
Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PI’ s is vastgesteld, zijn er momenteel onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie.
Gecombineerde antiretrovirale therapie:
SUSTIVA moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5).
SUSTIVA drank kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren, wordt voor de eerste twee tot vier weken van de behandeling en bij patiënten bij wie deze symptomen aanhouden, toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen: de aanbevolen dosering van SUSTIVA in combinatie met nucleoside-analoge– reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 24 ml oraal eenmaal daags.
83 Kinderen (3 tot 17 jaar): de aanbevolen dosis SUSTIVA drank in combinatie met een PI en/of NRTI voor patiënten tussen 3 en 17 jaar staat vermeld in tabel 1.
SUSTIVA harde capsules of filmomhulde tabletten mogen enkel worden toegediend aan kinderen die de capsules of tabletten behoorlijk kunnen doorslikken.
SUSTIVA wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij patiënten jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Tabel 1 Eenmaaldaagse dosis SUSTIVA-drank bij kinderen
Lichaamsgewicht kg
Kinderen
SUSTIVA drank (30 mg/ml) Dosis (ml) 3 - < 5 jaar Volwassenen en kinderen 5 jaar en ouder
13 tot < 15
12
9
15 tot < 20 20 tot < 25
13 15
10 12
25 tot < 32,5 32,5 tot < 40 ≥ 40
17 - -
15 17 24
SUSTIVA drank heeft op gewichtbasis een lagere biologische beschikbaarheid dan de capsule.
De aanbevolen doseringen in tabel 1 zijn aangepast voor dit verschil in biologische beschikbaarheid (zie rubriek 5.2).
Alternatieve wijze van toediening:
SUSTIVA-drank is de meest geschikte toedieningsvorm voor kinderen die capsules of tabletten niet behoorlijk kunnen inslikken.
Voor kinderen die de drank niet verdragen kan toediening van de capsule-inhoud met een kleine hoeveelheid voedsel (bijvoorbeeld 1-2 theelepels appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding) worden overwogen (zie abel 2 en de Samenvatting van de Productkenmerken van SUSTIVA harde capsules).
Zorgverleners moeten worden geïnstrueerd de capsule voorzichtig te openen om te voorkomen dat er inhoud van de capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid.
Het wordt aanbevolen de capsule verticaal te houden, met de dop naar boven, de dop uit de capsule te trekken en de inhoud van de capsule in een kom met voedsel te mengen.
Het mengsel dient zo snel mogelijk te worden toegediend, uiterlijk 30 minuten na het mengen.
Na toediening van het efavirenz-voedselmengsel moet er nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege mengkom worden geroerd om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen.
Ook dit mengsel dient vervolgens aan de patiënt te worden toegediend.
Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient de patiënt vervolgens geen voedsel meer te consumeren.
Er gelden beperkende veiligheids- en tolerantiewaarden voor toediening van de capsule- inhoud aan pediatrische patiënten.
Tabel 2 Eenmaaldaagse dosis SUSTIVA harde capsules bij kinderen *
Lichaamsgewicht kg 13 tot < 15 15 tot < 20 20 tot < 25 25 tot < 32.5 32,5 tot < 40 ≥ 40
SUSTIVA Dosis (mg) 200 250 300 350 400 600
* Zie
rubriek 5.2 voor informatie over
de biologische
beschikbaarheid van de capsule-inhoud gemengd met voedsel.
84 Dosisaanpassing: als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol verhoogd worden met 400 mg tweemaal daags en de dosis SUSTIVA verminderd met 50% naar 300 mg eenmaal daags.
Als de behandeling met voriconazol wordt stopgezet, moet de begindosering efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine, kan verhoging van de dosis SUSTIVA naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis: de farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter, minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis: patiënten met een lichte tot matige leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die normaliter voor hen wordt aanbevolen.
De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie rubrieken 4.3en 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Efavirenz mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh graad C) (zie rubriek 5.2).
Efavirenz mag niet samen met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) worden gebruikt, omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt als tegelijkertijd ook efavirenz wordt gebruikt, gezien de kans op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een HIV-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Net als met alle andere niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’ s) kan bij gebruik van efavirenz als monotherapie het virus snel resistent worden.
Bij de keuze van nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met de vaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat wordt niet aanbevolen.
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met SUSTIVA worden ingenomen dient de arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
De patiënten moeten worden geïnformeerd dat van de huidige antiretrovirale therapie, waaronder efavirenz, niet bewezen is dat het risico van overdracht van HIV op anderen door seksueel contact of bloedbesmetting voorkomt.
Daarom moeten de benodigde voorzorgsmaatregelen niet worden gestaakt.
Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie wegens vermoedelijke intolerantie wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale 85 geneesmiddelen te stoppen.
Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen.
Een intermitterende monotherapie of hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet aanbevolen wegens verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag: lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie.
Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen.
Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts.
Bij onderbreking van de behandeling met efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om het ontstaan van resistentie van het geneesmiddel voor het virus te vermijden (zie rubriek 4.8).
Tijdens een behandelingsperiode van 48 weken werd huiduitslag gemeld bij 26 van de 57 (46%) met efavirenz behandelde kinderen en deze was bij 3 patiënten ernstig.
Profylaxe met geschikte antihistaminica moet overwogen worden alvorens een behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
Patiënten bij wie de behandeling met andere NNRTI’ s op grond van uitslag gestaakt is, kunnen tijdens behandeling met efavirenz een verhoogde kans op uitslag hebben.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld.
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige psychische bijwerkingen.
Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de voorgeschiedenis vaker voor.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de risico’ s van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen: symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2-4 weken.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later stadium voorspellen.
Toevallen: bij patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen.
Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren.
In een geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5).
Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
86 infecties en door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii) veroorzaakte pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en NRTI’ s gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Speciale populaties:
Leverziekte: aangezien efavirenz in hoge mate door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en wegens de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte tot matige leverziekte.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen aan het zenuwstelsel.
De leveraandoening moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Patiënten met een eerder bestaande leverdysfunctie waaronder chronische actieve hepatitis hebben bij antiretrovirale combinatietherapie een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als er aanwijzingen zijn dat de leveraandoening verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste normaalwaarde, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen tegen de mogelijke risico’ s van aanzienlijke levertoxiciteit.
Bij dergelijke patiënten moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz minimaal moet zijn (zie rubriek 4.2).
Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
Ouderen: in klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun respons anders is dan die van jongere patiënten.
87 Kinderen: efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen.
Er zijn aanwijzingen dat efavirenz bij zeer jonge kinderen een andere farmacokinetiek kan hebben.
Daarom mag efavirenz drank niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 3 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een inductor van CYP3A4 en een remmer van bepaalde CYP450-iso-enzymen, waaronder CYP3A4 (zie rubriek 5.2).
De plasmaconcentraties van andere verbindingen die substraten zijn van CYP3A4 kunnen verlagen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz.
De blootstelling aan efavirenz kan veranderen bij gelijktijdig gebruik met medicinale producten of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) welke de activiteit van CYP3A4 beïnvloeden.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot ernstige, levensbedreigende bijwerkingen.
(zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum): gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door sint-janskruid.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz.
Na stopzetting van het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering met "â ", en eenmalig om de 8 of 12 uur als" q8h"of "q12h").
Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat deze tussen haakjes.
Tenzij anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Interactieonderzoek is alleen bij volwassenen verricht.
Tabel 3:
Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen Proteaseremmers (PI) Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanazir (pm):
AUC: â * (â 9% tot â 10%) Cmax: â 17% * (â 8% tot â 27%) Cmin: â 42% * (â 31% tot â 51%)
Gelijktijdige toediening van efavirenz met atazanavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Als atazanavir samen met een NNRTI moet worden toegediend, moet verhoging van de dosis van zowel atazanavir als ritonavir naar 400 mg resp.
200 mg
88 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Atazanavir / ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir (pm):
AUC: â * / * * (â 10% tot â 26%) Cmax: â * / * * (â 5% tot â 26%) Cmin: â 12% * / * * (â 16% tot â 49%) (CYP3A4-inductie). * Bij vergelijking met atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 dd 's avonds zonder efavirenz.
Deze verlaging van de Cmin van atazanavir kan een negatief effect hebben op de werkzaamheid van atazanavir. * * Gebaseerd op historische vergelijking.
in combinatie met efavirenz worden overwogen met zorgvuldige klinische controle.
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg 2 dd * / 100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Darunavir:
AUC: â 13% Cmin: â 31% (CYP3A4-inductie)
Het klinische belang van de veranderingen is niet vastgesteld.
Soortgelijke bevindingen worden verwacht met de goedgekeurde dosis
* lager dan de aanbevolen dosis
Efavirenz:
AUC: â 21% Cmin: â 17% (CYP3A4-remming)
darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 dd.
Deze combinatie moet voorzichtig worden toegepast.
Zie rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Zie ook rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Niet aanbevolen, omdat de blootstelling aan beide PI's naar verwachting aanzienlijk verlaagd zal zijn.
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 31% (â 8 tot â 47) Cmin: â 40% Een soortgelijke verlaging van de blootstelling aan indinavir werd gezien als indinavir 1000 mg q8h met efavirenz 600 mg daags werd gegeven (CYP3A4-inductie) Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Hoewel het klinische belang van een lagere indinavirconcentratie niet is vastgesteld, moet de omvang van de waargenomen farmacokinetische interactie in aanmerking worden genomen bij de keuze van een behandeling met zowel efavirenz als indinavir.
89 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 25% (â 16 tot â 32)b Cmax: â 17% (â 6 tot â 26)b Cmin: â 50% (â 40 tot â 59)b Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie De geometrisch gemiddelde Cmin voor indinavir (0,33 mg/l) bij toediening met ritonavir en efavirenz was hoger dan de gemiddelde bekende Cmin (0,15 mg/l) als alleen indinavir 800 mg q8h werd gegeven.
Bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten (n = 6) was de farmacokinetiek van indinavir en efavirenz over het algemeen vergelijkbaar met deze gegevens bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers.
Bij toediening met indinavir of indinavir/ritonavir hoeft de dosering efavirenz niet te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Lopinavir/ritonavir zachte capsules of orale oplossing/efavirenz
Aanzienlijk lagere blootstelling aan lopinavir.
Met efavirenz moet een verhoging van de lopinavir/ritonavir zachte capsules of drank van 33% worden overwogen (4 capsules / ~6,5 ml 2 dd
Lopinavir/ritonavir tabletten/efavirenz
in plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
Voorzichtigheid is gepast omdat deze dosisaanpassing bij sommige patiënten onvoldoende kan zijn.
Bij gelijktijdige toediening met efavirenz 600 mg 1 dd moet de dosering van tabletten lopinavir/ritonavir worden verhoogd naar 500 mg/125 mg 2 dd.
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentratie Lopinavir: â 30- 40%
Zie ook bij ritonavir hieronder.
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentraties Lopinavir: vergelijkbaar met lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 dd zonder efavirenz
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg 1 dd)
Nelfinavir:
AUC: â 20% (â 8 tot â 34) Cmax: â 21% (â 10 tot â 33) De combinatie werd over het algemeen goed verdragen.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
90 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ritonavir/efavirenz (500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Ritonavir:
Ochtend-AUC: â 18% (â 6 tot â 33) Avond-AUC: â Ochtend-Cmax: â 24% (â 12 tot â 38) Avond-Cmax: â Ochtend-Cmin: â 42% (â 9 tot â 86)b Avond-Cmin: â 24% (â 3 tot â 50)b Efavirenz:
AUC: â 21% (â 10 tot â 34) Cmax: â 14% (â 4 tot â 26) Cmin: â 25% (â 7 tot â 46)b (remming van door CYP gemedieerd oxidatief metabolisme) Als efavirenz werd gegeven met ritonavir 500 mg or 600 mg 2 dd, werd de combinatie niet goed verdragen (bijvoorbeeld duizeligheid, misselijkheid, paresthesie en verhoogde leverenzymen kwamen voor).
Er zijn onvoldoende gegevens over de verdraagbaarheid van efavirenz met lage doses ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
Bij gebruik van efavirenz met lage doses ritonavir moet rekening worden gehouden met kans op een verhoogde incidentie van bijwerkingen in samenhang met efavirenz, als gevolg van een mogelijke farmacodynamische interactie.
Saquinavir/ritonavir/efavirenz CCR5-antagonist
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in combinatie met saquinavir als enige proteasseremmer wordt niet aanbevolen.
Maraviroc/efavirenz (100 mg 2 dd/600 mg 1 dd) Integrase strand transfer inhibitor
Maraviroc:
AUC12: â 45% (â 38 tot â 51) Cmax: â 51% (â 37 tot â 62) Concentraties efavirenz niet gemeten, geen effect verwacht.
Zie Samenvatting van de Productkenmerken van het geneesmiddel dat maraviroc bevat.
Raltegravir/efavirenz (400 mg eenmalige dosis / -)
Raltegravir:
AUC: â 36% C12: â 21% Cmax: â 36% (UGT1A1-inductie)
De dosis raltegravir hoeft niet te worden aangepast.
91 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) NRTIs en NNRTIs NRTIs/efavirenz
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met efavirenz en NRTIs behalve lamivudine, zidovudine en tenofovirdisoproxilfumaraat.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat de NRTIs via een andere route gemetaboliseerd worden dan efavirenz en waarschijnlijk niet in competitie treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways.
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
NNRTIs/efavirenz Antibiotica
Interactie niet onderzocht.
Omdat er geen voordeel is qua werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van 2 NNRTIs, wordt gelijktijdige toediening van efavirenz en een andere NNRTI niet aanbevolen.
Azitromycine/efavirenz (600 mg eenmalige dosis/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Claritromycine/efavirenz (500 mg q12h/400 mg 1 dd)
Claritromycine:
AUC: â 39% (â 30 tot â 46) Cmax: â 26% (â 15 tot â 35) Claritromycine 14-hydroxymetaboliet:
AUC: â 34% (â 18 tot â 53) Cmax: â 49% (â 32 tot â 69) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 3 tot â 19) (CYP3A4-inductie) 46% van de niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz en claritromycine ontvingen, kreeg uitslag.
Het klinische belang van deze veranderingen in de plasmaconcentraties claritromycine is onbekend.
Alternatieven voor claritromycine (bijvoorbeeld azitromycine) kunnen overwogen worden.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Andere macrolideantibiotica (bijv. erytromycine) / efavirenz Antimycobacteriële middelen
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Rifabutine/efavirenz (300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Rifabutine:
AUC: â 38% (â 28 tot â 47) Cmax: â 32% (â 15 tot â 46) Cmin: â 45% (â 31 tot â 56) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â 12% (â 24 tot â 1) (CYP3A-inductie)
Bij toediening met efavirenz moet de dagelijkse dosis rifabutine met 50% worden verhoogd.
Overweeg de dosis rifabutine te verdubbelen als rifabutine 2 of 3 maal per week in combinatie met efavirenz wordt gegeven.
92 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Rifampicine/efavirenz (600 mg 1 dd/600 mg 1 dd) Antimycotica
Efavirenz:
AUC: â 26% (â 15 tot â 36) Cmax: â 20% (â 11 tot â 28) Cmin: â 32% (â 15 tot â 46) (CYP3A4- en CYP2B6- inductie)
Bij gebruik met rifampicine kan verhoging van de dagelijkse dosis efavirenz naar 800 mg een blootstelling geven die vergelijkbaar is met een dagelijkse dosis van 600 mg zonder rifampicine.
Het klinische effect van deze dosisaanpassing is niet afdoende onderzocht.
Bij het aanpassen van de dosis moeten de individuele verdraagbaarheid en virologische respons in aanmerking worden genomen (zie rubriek 5.2).
De dosis rifampicine hoeft niet te worden aangepast.
Itraconazol/efavirenz (200 mg q12h/600 mg 1 dd)
Itraconazol:
AUC: â 39% (â 21 tot â 53) Cmax: â 37% (â 20 tot â 51) Cmin: â 44% (â 27 tot â 58) (lagere concentraties itraconazol:
CYP3A4-inductie) Hydroxy-itraconazol:
AUC: â 37% (â 14 tot â 55) Cmax: â 35% (â 12 tot â 52) Cmin: â 43% (â 18 tot â 60) Efavirenz: geen klinisch belangrijke farmacokinetische veranderingen.
Omdat er voor itraconazol geen dosisaanbeveling kan worden gegeven, moet een andere antimycotische behandeling worden overwogen.
Posaconazol/efavirenz --/400 mg 1 dd
Posaconazol:
AUC: â 50% Cmax: â 45% (UDP-G inductie)
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz moet worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Voriconazol/efavirenz (200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 77% Cmax: â 61% Efavirenz:
AUC: â 44% Cmax: â 38%
Als efavirenz met voriconazol wordt toegediend, moet de onderhoudsdosis voriconazol worden verhoogd naar 400 mg 2 dd en moet de dosis efavirenz worden gehalveerd, d.w.z. naar 300 mg 1 dd.
Als behandeling
Voriconazol/Efavirenz (400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 7% (â 23 tot â 13) * Cmax: â 23% (â 1 tot â 53) * Efavirenz:
AUC: â 17% (â 6 tot â 29) * * Cmax: â * * * vergeleken met 200 mg 2 dd alleen * * vergeleken met 600 mg 1 dd alleen (competitieve remming van oxidatief metabolisme)
met voriconazol wordt gestaakt, moet de oorspronkelijke dosis efavirenz weer worden gegeven.
Fluconazol/efavirenz (200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
93 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ketoconazol en andere antimycotica met imidazol ZUURREMMENDE MIDDELEN
Interactie niet onderzocht
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Antacida met aluminiumhydroxide- magnesiumhydroxide- simeticon/efavirenz (eenmalige dosis 30 ml / eenmalige dosis 400 mg) Famotidine/efavirenz (eenmalige dosis 40 mg/eenmalige dosis 400 mg) ANXIOLYTICA
De absorptie van efavirenz werd niet beïnvloed door antacida met aluminium- / magnesiumhydroxide of famotidine.
Gelijktijdige toediening van efavirenz met geneesmiddelen die de maag-pH beïnvloeden zullen naar verwachting geen invloed hebben op de absorptie van efavirenz.
Lorazepam/efavirenz (2 mg eenmalige doses/600 mg 1 dd) ANTICONVULSIVA
Lorazepam:
AUC: â 7% (â 1 tot â 14) Cmax: â 16% (â 2 tot â 32) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Carbamazepine/efavirenz (400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Carbamazepine:
AUC: â 27% (â 20 tot â 33) Cmax: â 20% (â 15 tot â 24) Cmin: â 35% (â 24 tot â 44) Efavirenz:
AUC: â 36% (â 32 tot â 40) Cmax: â 21% (â 15 tot â 26) Cmin: â 47% (â 41 tot â 53) (lagere concentraties carbamazepine:
CYP3A4- inductie; lagere concentraties efavirenz:
CYP3A4- en CYP2B6-inductie) De steady-state AUC, Cmax en Cmin van de actieve metaboliet carbamazepine-epoxide bleef onveranderd.
Gelijktijdige toediening van hogere doses van hetzij efavirenz of carbamazepine is niet onderzocht.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven.
Een ander anticonvulsivum moet worden overwogen.
De plasmaconcentraties carbamazepine moeten periodiek worden gecontroleerd.
Fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450-iso-enzymen
Interactie niet onderzocht.
Er bestaat een kans op lagere of hogere plasmaconcentraties fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450- iso-enzymen als deze gelijktijdig met efavirenz worden toegediend.
Als efavirenz wordt toegediend met een anticonvulsivum dat een substraat is van CYP450-iso- enzymen, moet de concentratie van het anticonvulsivum periodiek worden gecontroleerd.
94 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Valproïnezuur/efavirenz (250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van efavirenz.
De beperkte gegevens suggereren dat er geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van valproïnezuur is.
Voor efavirenz is geen dosisaanpassing nodig.
Gecontroleerd moet worden dat de toevallen bij de patiënten onder controle blijven.
Vigabatrine/efavirenz Gabapentine/efavirenz ANTIDEPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat vigabatrine en gabapentine alleen onveranderd in de urine worden uitgescheiden en waarschijnlijk niet in competitie zullen treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways als efavirenz.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Selectieve serotonineheropnameremmers
(SSRIs)
Sertraline/efavirenz (50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Sertraline:
AUC: â 39% (â 27 tot â 50) Cmax: â 29% (â 15 tot â 40) Cmin: â 46% (â 31 tot â 58) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 6 tot â 16) Cmin: â (CYP3A4-inductie)
Verhoging van de dosis sertraline moet gebeuren op basis van de klinische reactie.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Paroxetine/efavirenz (20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Fluoxetine/efavirenz ANTIHISTAMINICA
Interactie niet onderzocht.
Omdat fluoxetine en paroxetine een soortgelijk metabool profiel hebben, d.w.z. sterk CYP2D6-remmend effect, wordt voor fluoxetine een soortgelijke afwezigheid van interactie verwacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Cetirizine/efavirenz
Cetirizine:
Voor geen van deze geneesmiddelen
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg 1 dd)
AUC: â Cmax: â 24% (â 18 tot â 30) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
hoeft de dosering te worden aangepast.
95 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Calciumantagonisten Diltiazem/efavirenz (240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Diltiazem:
AUC: â 69% (â 55 tot â 79) Cmax: â 60% (â 50 tot â 68) Cmin: â 63% (â 44 tot â 75) Desacetyldiltiazem:
AUC: â 75% (â 59 tot â 84) Cmax: â 64% (â 57 tot â 69) Cmin: â 62% (â 44 tot â 75) N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: â 37% (â 17 tot â 52) Cmax: â 28% (â 7 tot â 44) Cmin: â 37% (â 17 tot â 52) Efavirenz:
AUC: â 11% (â 5 tot â 18) Cmax: â 16% (â 6 tot â 26) Cmin: â 13% (â 1 tot â 26) (CYP3A4-inductie) De verhoging van de farmacokinetische parameters voor efavirenz wordt niet klinisch belangrijk geacht.
Dosisaanpassingen voor diltiazem moeten gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor diltiazem).
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Verapamil, felodipine, nifedipine en nicardipine LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA-reductaseremmers
Interactie niet onderzocht.
Als efavirenz wordt toegediend met een calciumantagonist die een substraat is van het CYP3A4- enzym, bestaat de kans op lagere plasmaconcentraties van de calciumantagonist.
Dosisaanpassing van de calciumantagonist moet gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor de calciumantagonist).
Atorvastatine/efavirenz (10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Atorvastatine:
AUC: â 43% (â 34 tot â 50) Cmax: â 12% (â 1 tot â 26) 2-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 35% (â 13 tot â 40) Cmax: â 13% (â 0 tot â 23) 4-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 4% (â 0 tot â 31) Cmax: â 47% (â 9 tot â 51) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 34% (â 21 tot â 41) Cmax: â 20% (â 2 tot â 26)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van atorvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor atorvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Pravastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Pravastatine:
AUC: â 40% (â 26 tot â 57) Cmax: â 18% (â 59 tot â 12)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van pravastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor pravastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
96 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Simvastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Simvastatine:
AUC: â 69% (â 62 tot â 73) Cmax: â 76% (â 63 tot â 79) Simvastatinezuur:
AUC: â 58% (â 39 tot â 68) Cmax: â 51% (â 32 tot â 58) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 60% (â 52 tot â 68) Cmax: â 62% (â 55 tot â 78) (CYP3A4-inductie) Gelijktijdige toediening van efavirenz met atorvastatine, pravastatine of simvastatine had geen effect op de AUC of Cmax van efavirenz.
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van simvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor simvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Rosuvastatine/efavirenz HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine wordt voornamelijk onveranderd met de feces uitgescheiden, daarom wordt er geen interactie met efavirenz verwacht.
Voor geen van beide middelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Ethinylestradiol/efavirenz (eenmalige dosis 50 µg/400 mg 1 dd) IMMUNOSUPPRESIVA
Ethinylestradiol:
AUC: â 37% (â 25 tot â 51) Cmax: â Efavirenz:
AUC: â Cmax: â (mechanisme onbekend) Het klinische belang van het effect op de AUC van ethinylestradiol is onbekend.
Alleen de ethinylestradiolcomponent van orale anticonceptiva is onderzocht.
De mogelijke interactie van efavirenz met orale anticonceptiva is niet volledig gekarakteriseerd.
Naast orale anticonceptiva moet een betrouwbare methode van barrière- anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.6).
Immunosuppressiva die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) / Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Lagere blootstelling aan het immunosuppressivum kan worden verwacht (CYP3A4- inductie).
Naar verwachting hebben deze immunosuppressiva geen invloed op de blootstelling aan efavirenz.
Het kan nodig zijn de dosis van de immunosuppressiva aan te passen.
Zorgvuldige controle van de concentraties van de immunosuppressiva gedurende minstens 2 weken (totdat stabiele concentraties bereikt zijn) wordt bij instelling of stopzetting van behandeling met efavirenz aanbevolen.
97 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) OPIOÏDEN Methadon/efavirenz (vaste onderhoudsbehandeling, 35-100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Methadon:
AUC: â 52% (â 33 tot â 66) Cmax: â 45% (â 25 tot â 59) (CYP3A4-inductie) In een onderzoek bij met HIV geïnfecteerde gebruikers van intraveneuze drugs leidde gelijktijdige toediening van efavirenz en methadon tot een lagere plasmaconcentratie methadon en verschijnselen van opiaatonttrekking.
De dosis methadon werd met gemiddeld 22% verhoogd om onttrekkingssymptomen af te zwakken.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van onttrekking en hun dosis methadon moet worden verhoogd om onttrekkingsverschijnselen te verminderen.
Buprenorfine/naloxon/efavirenz a
Buprenorfine:
AUC: â 50% Norbuprenorfine:
AUC: â 71% Efavirenz:
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie.
Ondanks de lagere concentratie buprenorfine kregen de patiënten geen ontwenningsverschijnselen.
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige toediening de dosis van buprenorfine of efavirenz niet te worden aangepast.
90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven. b 95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij er geen andere geschikte behandelingsopties zijn.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: zwangerschap moet worden voorkomen bij vrouwen die met efavirenz worden behandeld.
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voor instelling van efavirenz een zwangerschapstest ondergaan.
Zwangerschap: er zijn beperkte gegevens over gebruik van efavirenz bij zwangere vrouwen.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn via een register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen meer dan 200 zwangerschappen gemeld waarbij in het eerste trimester efavirenz als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie werd gebruikt, zonder dat er een specifiek misvormingspatroon werd waargenomen.
Retrospectief werd in dit register een gering aantal gevallen van neuraalbuisafwijkingen waaronder meningomyelocele gemeld, maar een causaal verband is niet vastgesteld.
Bij dieronderzoek zijn toxische effecten op de voortplanting waargenomen, waaronder uitgesproken teratogene effecten (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding: in rattenstudies is aangetoond dat efavirenz wordt uitgescheiden met de moedermelk en concentraties bereikt die veel hoger zijn dan die in het plasma van de moeder.
Het is niet bekend of efavirenz ook bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Aangezien er uit dierexperimenteel
98 onderzoek aanwijzingen zijn dat de stof in de moedermelk kan worden opgenomen, wordt aanbevolen dat moeders die efavirenz gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Met HIV geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken.
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden of machines bedienen mogen verrichten.
4.8 Bijwerkingen
Efavirenz is bij meer dan 9.000 patiënten onderzocht.
In een subgroep van 1.008 volwassen patiënten die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PIs en/of NRTIs, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens 5% van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6%), duizeligheid (8,5%), misselijkheid (8,0%), hoofdpijn (5,7%) en vermoeidheid (5,5%).
De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met efavirenz zijn uitslag en symptomen aan het zenuwstelsel (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen.
Langdurig gebruik van efavirenz in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Uitslag: in klinische studies had 26% van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17% van de patiënten in de controlegroep.
Bij 18% van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag geacht met de therapie samen te hangen.
Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1% van de met efavirenz behandelde patiënten, en 1,7% onderbrak er de therapie voor.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste twee weken na het begin van de therapie met efavirenz.
Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand.
Patiënten die de behandeling met efavirenz wegens uitslag onderbreken kunnen die later hervatten.
Gebruik van geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden is aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie van de NNRTI-klasse hebben stopgezet.
Negentien patiënten die nevirapine wegens het optreden van uitslag hebben stopgezet zijn behandeld met efavirenz.
Negen van deze patiënten kregen lichte tot matige uitslag tijdens behandeling met efavirenz, en twee onderbraken de therapie wegens uitslag.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld.
In gecontroleerde studies bij 1.008 patiënten die gemiddeld 1,6 jaar onder meer werden behandeld met efavirenz, en 635 patiënten die gemiddeld 1,3 jaar in een controlegroep werden behandeld, was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen, zoals hierna gespecificeerd:
99
Efavirenz
Controlegroep
- ernstige depressie - suïcidale ideatie - niet fatale zelfmoordpogingen - agressief gedrag - paranoïde reacties - manische reacties
1,6% 0,6% 0,4% 0,4% 0,4% 0,1%
0,6% 0,3% 0% 0,3% 0,3% 0%
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde bijwerkingen varieert van 0,3% voor manische reacties tot 2,0% voor zowel ernstige depressie als suïcidale ideatie.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Neurologische symptomen: bij gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die 600 mg efavirenz samen met andere antiretrovirale middelen kregen toegediend: duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen.
19,4% van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9,0% in de controlegroep.
De symptomen waren ernstig bij 2,0% van de patiënten die 600 mg efavirenz per dag kregen en bij 1,3% van de controlegroep.
In klinische studies onderbrak 2,1% van de patiënten die 600 mg efavirenz kregen de therapie wegens neurologische symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken.
In één klinisch onderzoek varieerde de maandelijkse prevalentie van symptomen aan het zenuwstelsel van minstens matige ernst tussen de weken 4 en 48 van 5 tot 9% bij patiënten die werden behandeld met een therapie met onder andere efavirenz, en van 3 tot 5% bij patiënten in de controlegroep.
In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur van 3 uur.
Als efavirenz met de maaltijd wordt toegediend, kunnen CZS-symptomen vaker optreden, mogelijk als gevolg van verhoogde efavirenzspiegels in het plasma (zie rubriek 5.2).
Inname voor het slapengaan lijkt de tolerantie van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen worden tijdens de eerste weken therapie en als de symptomen aanhouden (zie rubriek 4.2).
Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens uit studie 006 (mediane follow-up 180 weken, 102 weken en 76 weken voor respectievelijk patiënten die werden behandeld met efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, en indinavir + zidovudine + lamivudine) bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw optredende CZS-symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen overeenkwam met die in de controlearm.
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1.008) staan hieronderopgesomd.
De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Zenuwstelselaandoeningen vaak aandachtsstoornis, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid
soms agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie, convulsies, abnormaal denken
Oogaandoeningen Soms wazig zien
100 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo
Maagdarmstelselaandoeningen vaak buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
soms acute pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen zeer vaak
uitslag
vaak
pruritus
soms erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen soms overgevoeligheid
Lever- en galaandoeningen soms acute hepatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms gynaecomastie
Psychische stoornissen vaak abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid
soms affectlabiliteit, agressie, verwarring, euforie, hallucinatie, manie, paranoia, poging tot suïcide, suïcidale ideatie
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
101 Laboratoriumafwijkingen:
Leverenzymen: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik (ULN) bij 3% van 1.008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8% na langdurige behandeling in studie 006).
Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5% na langdurige behandeling).
Bij 4% van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 – 2% van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van het gamma-glutamyltransferase (GGT) tot meer dan vijfmaal ULN waargenomen.
(7% van de patiënten in de efavirenzgroep en 3% van de patiënten in de controlegroep na langdurige behandeling).
Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie In de langdurige studie (006) werd in elke behandelingsarm bij 1% van de patiënten het onderzoek wegens stoornissen aan de lever of galwegen stopgezet.
Uit de langetermijngegevens van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een therapie op basis van efavirenz (mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken) bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte- antigeen-positief) en/of C (positief voor hepatitis-C-antilichaam).
Bij deze gecoïnfecteerde patiënten traden verhogingen van het AST tot meer dan 5x ULN op bij 13% van de patiënten in de efavirenz- armen en 7% van hen in de controlearm; verhogingen van het ALT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20% van de patiënten in de efavirenz-armen en 7% van de patiënten in de controlearm.
Bij de gecoïnfecteerde patiënten werd bij 3% van hen die met therapie op basis van efavirenz werden behandeld en 2% in de controlearm de studie stopgezet wegens stoornissen aan de lever of galwegen.
Redenen voor stopzetting bij gecoïnfecteerde ontvangers van efavirenz waren afwijkingen in de leverenzymen; er werden in dit onderzoek geen stopzettingen gemeld voor cholestatische hepatitis, leverfalen of leververvetting (zie rubriek 4.4).
Amylase: in een 1.008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten in de controlegroepen.
De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het serumamylase is onbekend.
Lipiden: het totaal cholesterol steeg met 10 - 20% bij enkele niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met verschillende combinatiebehandelingen met efavirenz bij niet eerder behandelde patiënten stegen totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden bij behandeling gedurende 48 weken (respectievelijk 21 - 31%, 23 - 34% en 23 - 49%).
Het deel van patiënten met een totaal cholesterol/HDL-cholesterol ratio groter dan 5 was onveranderd.
De omvang van veranderingen in lipidenwaarden kunnen beïnvloed zijn door factoren als duur van de behandeling en andere delen van de antiretrovirale behandelingen.
Cannabinoïd Test Interactie: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren.
Vals-positieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Vals-positieve testresultaten zijn alleen waargenomen met de CEDIA DAU Multi-Level THC assay, die gebruikt wordt voor screening, en niet met andere geteste cannabinoïdbepalingen, met inbegrip van tests die voor bevestiging van positieve resultaten worden gebruikt.
Postmarketing-ervaring met efavirenz heeft nog de volgende bijwerkingen getoond die kunnen voorkomen in samenhang met antiretrovirale therapie op basis van efavirenz: cerebellaire stoornissen (coördinatie en evenwicht), waanideeën, leverfalen, neurose, fotoallergische dermatitis, psychose en ten uitvoer gebrachte suïcide.
Kinderen: de ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (in een klinisch onderzoek met 57 kinderen die efavirenz gedurende 48 weken kregen werd uitslag bij 46% gemeld) en was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 5,3% van de kinderen gemeld).
102 Profylaxis met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij kinderen kan worden overwogen.
Hoewel beperkte gegevens suggereren dat het voor kinderen moeilijk is symptomen aan het zenuwstelsel te melden, lijken ze bij kinderen minder vaak voor te komen en waren deze over het algemeen licht.
In het onderzoek bij 57 kinderen had 3,5% van de patiënten CZS- symptomen van matige intensiteit, voornamelijk duizeligheid.
Geen enkel kind had ernstige symptomen of moest vanwege CZS-symptomen de behandeling staken.
4.9 Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische symptomen.
Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren.
Er bestaat geen specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz.
Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers.
ATC-code:
J05AG03
Werkingsmechanisme: efavirenz is een NNRTI van HIV-1.
Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt niet significant HIV-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (α, β, γ of δ).
Antivirale werking: de vrije concentratie geneesmiddel in vitro die nodig is voor 90 tot 95% inhibitie van het wild type of zidovudine-resistente laboratorium- en klinische isolaten varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
Resistentie: de potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen.
De één-aminozuursubstituties die de hoogste resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucine-isoleucine in positie 100 (L100I, 17 tot 22x resistentie) en lysine-asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie).
Groter dan 100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen HIV-varianten met K103N-expressie boven op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine + lamivudine.
Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met virologisch falen.
Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N.
Het patroon van aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
Kruisresistentie: de kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI.
Twee van drie delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en bevatten de K103N-substitutie.
Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet kruisresistent tegen efavirenz.
103 Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en delavirdine.
Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valineâ isoleucine- substitutie in positie 108 (V108I) in RT.
Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PI’ s is klein door de verschillende betrokken enzym-substraten.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Farmacodynamische effecten
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3 of bij patiënten die eerder met een PI of NNRTI zijn behandeld.
De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in combinatie met NRTI’ s en/of PI’ s die ongeveer een jaar duurde, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij HIV-geïnfecteerde patiënten die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan.
Studie 020 gaf een overeenkomstige werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken.
In deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1.000 mg om de 8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd gebruikt.
De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags.
In elk van deze studies werd de standaarddosis van de NRTI’ s om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine + lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn.
De gemiddelde CD4- celtelling bij baseline was 341 cellen/mm3 en de gemiddelde HIV-RNA-concentratie bij baseline was 60.250 kopieën/ml.
Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van 614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen.
Bij de analyse van de responder rates (‘ non-completer equals failure analysis’ [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten, ongeacht de reden, of van wie een HIV-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een HIV-RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
104 Tabel 4 Werkzaamheidsresultaten van studie 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Gemiddelde verandering tov CD4- celtelling bij aanvang
< 400 kopieën
/ ml < 50 kopieën / ml
cellen/mm3
(95% B.I.b) (95% B.I.b)
(S.E.M.c)
Beha
nde- n
48 weken 48 weken
48 weken
ling d
EFV +
202
67%
62%
187
ZDV + 3TC
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11.8)
EFV + IDV
206
54% (47%, 61%)
48% (41%, 55%)
177 (11.3)
a
IDV + ZDV + 3TC
206
45% (38%, 52%)
40% (34%, 47%)
153 (12.3)
NC = F, noncompleter = failure. b B.I., betrouwbaarheidsinterval. c S.E.M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt in termen van deel van de patiënten met een HIV-RNA < 400 kopieën/ml, HIV-RNA < 50 kopieën/ml en in termen van gemiddelde verandering ten opzichte van CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 5 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020.
Aan studie ACTG 364 namen 196 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Aan studie 020 namen 327 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Artsen mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen.
De responder rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI’ s werden geswitcht.
Tabel 5:
Werkzaamheidsresultaten van studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = F a)
Gemiddelde
Plasma-HIV-RNA
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij aanvang
Studie
nummer / n
%
(95% B.I. c)% (95% B.I.) Cellen / (S
% (95% B.I. c)%
(95% B. I.)
Cellen /
(S.E.M. d)
Behandeling b
mm
3
Studie ACTG 364 48 weken
< 500 kopieën/ml
< 50 kopieën/ ml
EFV + NFV + NRTI’ s EFV + NRTI’ s NFV + NRTI’ s
65 65 66
70 58 30
(59, 82) (46, 70) (19, 42)
--- --- --- --- --- ---
107 114 94
(17,9) (21,0) (13,6)
Studie 020 24 weken
< 400 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
EFV + IDV + NRTI’ s IDV + NRTI’ s a
157 170
60 51
(52, 68) (43, 59)
49 38
(41, 58) (30, 45)
104 77
(9,1) (9,9)
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c B.I., betrouwbaarheidsinterval voor deel van reagerende patiënten.
105 d S.E.M., standard error of the mean. ---, niet verricht.
Studie bij kinderen:
ACTG 382 is een lopende ongecontroleerde studie van 57 met NRTI behandelde kinderpatiënten (3 - 16 jaar) om de farmacokinetiek, de antivirale activiteit en de veiligheid van efavirenz in combinatie met nelfinavir (20 - 30 mg/kg driemaal per dag) en een of meer NRTI te bepalen.
De aanvangsdosis efavirenz was het equivalent van een dosis 600 mg (aangepast volgens de berekende lichaamsgrootte op basis van gewicht).
De responspercentages, gebaseerd op de NC = F analyse van het percentage patiënten met plasma-HIV-RNA < 400 kopieën/ml na 48 weken was 60% (95%, B.I.
47, 72), en 53% (B.I.
40, 66) gebaseerd op een percentage patiënten met een plasma-HIV-RNA < 50 kopieën/ml.
De gemiddelde CD4-celtelling was ten opzichte van de uitgangswaarde met 63 (+ 34,5) cellen/mm³ verhoogd.
De reactie hield even lang aan als bij volwassen patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1.600 mg werden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1 μ M vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de Cmax en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1.600 mg.
De stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde Cmax-, Cmin-, en AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg.
Bij 35 patiënten die eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29%) [gemiddelde ± S.D.
(% C.V.), de steady state Cmin was 5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC was 184 ± 73 µMâ uur (40%).
Bij niet-geïnfecteerde volwassen vrijwilligers waren de Cmax en AUC van een dosis 240 mg SUSTIVA drank 78% respectievelijk 97% van de waarden die werden gemeten als SUSTIVA werd toegediend als capsule 200 mg.
Invloed van voedsel: de AUC en Cmax van een eenmalige dosis 240 mg efavirenz drank bij niet- geïnfecteerde volwassen vrijwilligers, werden door toegediening met een vetrijke maaltijd, met 30% respectievelijk 43% verhoogd was in vergelijking met toediening op de nuchtere maag.
Biologische beschikbaarheid van de inhoud van harde capsules gemengd met voedsel: bij gezonde volwassenen voldeed de efavirenz AUC, indien toegediend als de inhoud van drie harde capsules van 200 mg gemengd met 2 theelepels voedsel (appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding) aan bio- equivalentiecriteria voor de AUC van de intacte, nuchter toegediende capsule-inhoud.
Distributie: efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75%) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk albumine.
Bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die dagelijks 200 mg tot 600 mg efavirenz kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van 0,26 tot 1,19% (gemiddeld 0,69%) van de overeenkomstige plasmaconcentratie.
Deze verhouding is ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie: onderzoek bij mensen en in vitro-onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden.
Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen HIV-1.
De in vitro-studies doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remde.
Bij in vitro-studies bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
106 De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische variant G516T van het iso-enzym CYP2B6.
De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn onbekend.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
Men heeft aangetoond dat efavirenz P450-enzymen induceert, en zo zijn eigen metabolisme induceert.
Meerdere doses van 200 - 400 mg per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie (22 - 42% lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een enkelvoudige dosis (zie hieronder).
Eliminatie: efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses.
Ongeveer 14 - 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.
Bij de patiënt met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Graad C) was de halfwaardetijd verdubbeld, waardoor een veel hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden.
Farmacokinetiek bij kinderen: het equivalent van een dosis 600 mg efavirenz werd in capsulevorm (dosis aangepast aan berekende lichaamsgrootte gebaseerd op gewicht) aan 49 kinderen toegediend.
De farmacokinetiek van efavirenz bij kinderpatiënten was vergelijkbaar met die bij volwassenen De Cmax in steady state was 14,1 µM, de Cmin in steady state was 5,6 µM en de AUC was 216 µMâ uur.
Bij 17 kinderen die de experimentele drank kregen die overeenkwam met de op de markt verkrijgbare toedieningsvorm, zodanig op basis van lichaamsgrootte aangepast dat het equivalent was aan de capsuledosis 600 mg voor volwassenen, was de Cmax in steady state 11,8 μ M, de Cmin in steady state 5,2 μ M, en de AUC 188 μ M.h..
In de subgroep van 6 kinderen van 3 - 5 jaar die zich aan het behandelingsschema hielden, was de gemiddelde AUC 147 μ M.h, 23% lager dan verwacht.
Daarom wordt voor deze jonge kinderen in Tabel 1 een hogere aanbevolen dosering efavirenz drank gegeven.
Geslacht, ras, ouderen: hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te verdragen.
Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie.
Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen.
Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus.
Er werden geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die ≥ 1 jaar efavirenz kregen in een dosis die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen.
Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie gezien.
Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten.
Bij sommige apen die efavirenz ≥ 1 jaar kregen in doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes.
Het mechanisme van de tumorvorming en de relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
107 Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief.
Hoewel het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Medium-chaintriglyceriden Benzoëzuur (E210) Aardbei/pepermuntsmaak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na de eerste opening:
1 maand.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flesjes met kindveilige polyproyleen sluiting met 180 ml drank.
Elk doosje bevat 1 flesje.
Verpakking bevat mondspuit met een in de fleshals te bevestigen verbindingsstuk.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen speciale vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/005 - flesje
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
28 mei 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
28 mei 2004.
108 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
109 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz.
Hulpstof: elke filmomhulde tablet bevat 249,6 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donkergeel, capsulevormig, met de opdruk ” SUSTIVA” aan beide zijden.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
SUSTIVA is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder.
SUSTIVA is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3, of na een falende proteaseremmer (PI) - bevattende behandeling.
Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PI’ s is vastgesteld, zijn er momenteel onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt ingesteld nadat een SUSTIVA-bevattende behandeling heeft gefaald.
Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infectie.
Gecombineerde antiretrovirale therapie:
SUSTIVA moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen.
De verhoogde concentraties efavirenz die na toediening van SUSTIVA met voedsel optreden, kunnen de frequentie van bijwerkingen verhogen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Volwassenen en adolescenten boven 40 kg: de aanbevolen dosering van SUSTIVA in combinatie met nucleoside-analoge-reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal eenmaal daags.
110 Filmomhulde tabletten efavirenz zijn niet geschikt voor kinderen die minder dan 40 kg wegen.
Voor deze patiënten zijn harde capsules efavirenz beschikbaar.
Dosisaanpassing: als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol verhoogd worden met 400 mg tweemaal daags en de dosis SUSTIVA verminderd met 50% naar 300 mg eenmaal daags.
Als de behandeling met voriconazol wordt stopgezet, moet de begindosering efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).
Als SUSTIVA gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine, kan verhoging van de dosis SUSTIVA naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis: de farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter, minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis: patiënten met een lichte tot matige leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die normaliter voor hen wordt aanbevolen.
De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.
Efavirenz mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh graad C) (zie rubriek 5.2).
Efavirenz mag niet samen met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) worden gebruikt, omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt als tegelijkertijd ook efavirenz wordt gebruikt, gezien de kans op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Efavirenz mag niet als monotherapie voor een HIV-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.
Net als met alle andere (NNRTI’ s) kan bij gebruik van efavirenz als monotherapie het virus snel resistent worden.
Bij de keuze van nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met de vaste combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat wordt niet aanbevolen.
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met SUSTIVA worden ingenomen dient de arts de betreffende productinformatie te raadplegen.
De patiënten moeten worden geïnformeerd dat van de huidige antiretrovirale therapie, waaronder efavirenz, niet bewezen is dat het het risico van overdracht van HIV op anderen door seksueel contact of bloedbesmetting voorkomt.
Daarom moeten de benodigde voorzorgsmaatregelen niet worden gestaakt.
111 Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie wegens vermoedelijke intolerantie wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale geneesmiddelen te stoppen.
Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen.
Een intermitterende monotherapie of hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet aanbevolen wegens verhoogd risico op selectie van resistent virus.
Uitslag: lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie.
Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen.
Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts.
Bij onderbreking van de behandeling met efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om het ontstaan van resistentie van het geneesmiddel voor het virus te vermijden (zie rubriek 4.8).
Tijdens een behandelingsperiode van 48 weken werd huiduitslag gemeld bij 26 van de 57 (46%) met efavirenz behandelde kinderen en deze was bij 3 patiënten ernstig.
Profylaxe met geschikte antihistaminica moet overwogen worden alvorens een behandeling met efavirenz bij kinderen in te stellen.
Patiënten bij wie de behandeling met andere NNRTI’ s op grond van uitslag gestaakt is, kunnen tijdens behandeling met efavirenz een verhoogde kans op uitslag hebben.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld.
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige psychische bijwerkingen.
Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de voorgeschiedenis vaker voor.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de risico’ s van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen: symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2-4 weken.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later stadium voorspellen.
Toevallen: bij patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen.
Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren.
In een geneesmiddelinteractieonderzoek waren bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz de plasmaconcentraties carbamazepine verlaagd (zie rubriek 4.5).
Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Effect van voedsel: de toediening van SUSTIVA met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van ongewenste effecten leiden (zie
112 rubriek 4.8).
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii) veroorzaakte pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en NRTI’ s gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Speciale populaties:
Leverziekte: aangezien efavirenz in hoge mate door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en wegens de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte tot matige leverziekte.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen aan het zenuwstelsel.
De leveraandoening moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met een bekende of vermoede voorgeschiedenis van hepatitis-B- of -C-infectie en bij patiënten die zijn behandeld met andere geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen aanbevolen.
Bij patiënten met aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste normaalwaarde, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen tegen het onbekende risico op aanzienlijke levertoxiciteit (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Nierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz minimaal moet zijn (zie rubriek 4.2).
Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie wordt zorgvuldige controle aanbevolen.
113 Ouderen: in klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun respons anders is dan die van jongere patiënten.
Kinderen: efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen.
Daarom mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 jaar zijn.
Lactose: patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Personen met deze aandoeningen kunnen efavirenz drank gebruiken.
Deze bevat geen lactose.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Efavirenz is een inductor van CYP3A4 en een remmer van bepaalde CYP450-iso-enzymen, waaronder CYP3A4 (zie rubriek 5.2).
De plasmaconcentraties van andere verbindingen die substraten zijn van CYP3A4 kunnen verlagen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz.
De blootstelling aan efavirenz kan veranderen bij gelijktijdig gebruik met medicinale producten of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) welke de activiteit van CYP3A4 beïnvloeden.
Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot ernstige, levensbedreigende bijwerkingen.
(zie rubriek 4.3).
Sint-janskruid (Hypericum perforatum): gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door sint-janskruid.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz.
Na stopzetting van het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).
Andere interacties Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven met "â ", verlaging met "â", geen verandering met "â ", en eenmalig om de 8 of 12 uur als" q8h"of "q12h").
Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat deze tussen haakjes.
Tenzij anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.
Interactieonderzoek is alleen bij volwassenen verricht.
114 Tabel 1:
Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen Proteaseremmers (PI) Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanazir (pm):
AUC: â * (â 9% tot â 10%) Cmax: â 17% * (â 8% tot â 27%) Cmin: â 42% * (â 31% tot â 51%)
Gelijktijdige toediening van efavirenz met atazanavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Als atazanavir samen met een NNRTI moet worden toegediend, moet verhoging van de dosis van zowel atazanavir als ritonavir naar 400 mg resp.
200 mg
Atazanavir / ritonavir/efavirenz (400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg 1 dd, alle met voedsel toegediend)
Atazanavir (pm):
AUC: â * / * * (â 10% tot â 26%) Cmax: â * / * * (â 5% tot â 26%) Cmin: â 12% * / * * (â 16% tot â 49%) (CYP3A4-inductie). * Bij vergelijking met atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 dd 's avonds zonder efavirenz.
Deze verlaging van de Cmin van atazanavir kan een negatief effect hebben op de werkzaamheid van atazanavir. * * Gebaseerd op historische vergelijking.
in combinatie met efavirenz worden overwogen met zorgvuldige klinische controle.
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg 2 dd * / 100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Darunavir:
AUC: â 13% Cmin: â 31% (CYP3A4-inductie)
Het klinische belang van de veranderingen is niet vastgesteld.
Soortgelijke bevindingen worden verwacht met de goedgekeurde dosis
* lager dan de aanbevolen dosis
Efavirenz:
AUC: â 21% Cmin: â 17% (CYP3A4-remming)
darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 dd.
Deze combinatie moet voorzichtig worden toegepast.
Zie rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Zie ook rij ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz
Interactie niet onderzocht
Niet aanbevolen, omdat de blootstelling aan beide PI's naar verwachting aanzienlijk verlaagd zal zijn.
115 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 31% (â 8 tot â 47) Cmin: â 40% Een soortgelijke verlaging van de blootstelling aan indinavir werd gezien als indinavir 1000 mg q8h met efavirenz 600 mg daags werd gegeven (CYP3A4-inductie) Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Hoewel het klinische belang van een lagere indinavirconcentratie niet is vastgesteld, moet de omvang van de waargenomen farmacokinetische interactie in aanmerking worden genomen bij de keuze van een behandeling met zowel efavirenz als indinavir.
Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Indinavir:
AUC: â 25% (â 16 tot â 32)b Cmax: â 17% (â 6 tot â 26)b Cmin: â 50% (â 40 tot â 59)b Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie De geometrisch gemiddelde Cmin voor indinavir (0,33 mg/l) bij toediening met ritonavir en efavirenz was hoger dan de gemiddelde bekende Cmin (0,15 mg/l) als alleen indinavir 800 mg q8h werd gegeven.
Bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten (n = 6) was de farmacokinetiek van indinavir en efavirenz over het algemeen vergelijkbaar met deze gegevens bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers.
Bij toediening met indinavir of indinavir/ritonavir hoeft de dosering efavirenz niet te worden aangepast.
Zie ook bij ritonavir hieronder.
Lopinavir/ritonavir zachte capsules of orale oplossing/efavirenz
Aanzienlijk lagere blootstelling aan lopinavir.
Met efavirenz moet een verhoging van de lopinavir/ritonavir zachte capsules of drank van 33% worden overwogen (4 capsules / ~6,5 ml 2 dd
Lopinavir/ritonavir tabletten/efavirenz
in plaats van 3 capsules/5 ml 2 dd).
Voorzichtigheid is gepast omdat deze dosisaanpassing bij sommige patiënten onvoldoende kan zijn.
Bij gelijktijdige toediening met efavirenz 600 mg 1 dd moet de dosering van tabletten lopinavir/ritonavir worden verhoogd naar 500 mg/125 mg 2 dd.
(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentratie Lopinavir: â 30- 40%
Zie ook bij ritonavir hieronder.
(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Concentraties Lopinavir: vergelijkbaar met lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2 dd zonder efavirenz 116
Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg 1 dd)
Nelfinavir:
AUC: â 20% (â 8 tot â 34) Cmax: â 21% (â 10 tot â 33) De combinatie werd over het algemeen goed verdragen.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Ritonavir/efavirenz (500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Ritonavir:
Ochtend-AUC: â 18% (â 6 tot â 33) Avond-AUC: â Ochtend-Cmax: â 24% (â 12 tot â 38) Avond-Cmax: â Ochtend-Cmin: â 42% (â 9 tot â 86)b Avond-Cmin: â 24% (â 3 tot â 50)b Efavirenz:
AUC: â 21% (â 10 tot â 34) Cmax: â 14% (â 4 tot â 26) Cmin: â 25% (â 7 tot â 46)b (remming van door CYP gemedieerd oxidatief metabolisme) Als efavirenz werd gegeven met ritonavir 500 mg or 600 mg 2 dd, werd de combinatie niet goed verdragen (bijvoorbeeld duizeligheid, misselijkheid, paresthesie en verhoogde leverenzymen kwamen voor).
Er zijn onvoldoende gegevens over de verdraagbaarheid van efavirenz met lage doses ritonavir (100 mg, 1 of 2 dd).
Bij gebruik van efavirenz met lage doses ritonavir moet rekening worden gehouden met kans op een verhoogde incidentie van bijwerkingen in samenhang met efavirenz, als gevolg van een mogelijke farmacodynamische interactie.
Saquinavir/ritonavir/efavirenz CCR5-antagonist
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Zie ook bij ritonavir hierboven.
Gebruik van efavirenz in combinatie met saquinavir als enige proteasseremmer wordt niet aanbevolen.
Maraviroc/efavirenz (100 mg 2 dd/600 mg 1 dd) Integrase strand transfer inhibitor
Maraviroc:
AUC12: â 45% (â 38 tot â 51) Cmax: â 51% (â 37 tot â 62) Concentraties efavirenz niet gemeten, geen effect verwacht.
Zie Samenvatting van de Productkenmerken van het geneesmiddel dat maraviroc bevat.
Raltegravir/efavirenz (400 mg eenmalige dosis / -)
Raltegravir:
AUC: â 36% C12: â 21% Cmax: â 36% (UGT1A1-inductie)
De dosis raltegravir hoeft niet te worden aangepast.
117
Geneesmiddel per therapeutisch gebied (dosis)
Effecten op geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
Aanbeveling voor gelijktijdige toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) NRTIs en NNRTIs NRTIs/efavirenz
Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met efavirenz en NRTIs behalve lamivudine, zidovudine en tenofovirdisoproxilfumaraat.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat de NRTIs via een andere route gemetaboliseerd worden dan efavirenz en waarschijnlijk niet in competitie treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways.
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
NNRTIs/efavirenz Antibiotica
Interactie niet onderzocht.
Omdat er geen voordeel is qua werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van 2 NNRTIs, wordt gelijktijdige toediening van efavirenz en een andere NNRTI niet aanbevolen.
Azitromycine/efavirenz (600 mg eenmalige dosis/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Claritromycine/efavirenz (500 mg q12h/400 mg 1 dd)
Claritromycine:
AUC: â 39% (â 30 tot â 46) Cmax: â 26% (â 15 tot â 35) Claritromycine 14-hydroxymetaboliet:
AUC: â 34% (â 18 tot â 53) Cmax: â 49% (â 32 tot â 69) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 3 tot â 19) (CYP3A4-inductie) 46% van de niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz en claritromycine ontvingen, kreeg uitslag.
Het klinische belang van deze veranderingen in de plasmaconcentraties claritromycine is onbekend.
Alternatieven voor claritromycine (bijvoorbeeld azitromycine) kunnen overwogen worden.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Andere macrolideantibiotica (bijv. erytromycine) / efavirenz Antimycobacteriële middelen
Interactie niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Rifabutine/efavirenz (300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Rifabutine:
AUC: â 38% (â 28 tot â 47) Cmax: â 32% (â 15 tot â 46) Cmin: â 45% (â 31 tot â 56) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â Cmin: â 12% (â 24 tot â 1) (CYP3A-inductie)
Bij toediening met efavirenz moet de dagelijkse dosis rifabutine met 50% worden verhoogd.
Overweeg de dosis rifabutine te verdubbelen als rifabutine 2 of 3 maal per week in combinatie met efavirenz wordt gegeven.
118 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Rifampicine/efavirenz (600 mg 1 dd/600 mg 1 dd) Antimycotica
Efavirenz:
AUC: â 26% (â 15 tot â 36) Cmax: â 20% (â 11 tot â 28) Cmin: â 32% (â 15 tot â 46) (CYP3A4- en CYP2B6- inductie)
Bij gebruik met rifampicine kan verhoging van de dagelijkse dosis efavirenz naar 800 mg een blootstelling geven die vergelijkbaar is met een dagelijkse dosis van 600 mg zonder rifampicine.
Het klinische effect van deze dosisaanpassing is niet afdoende onderzocht.
Bij het aanpassen van de dosis moeten de individuele verdraagbaarheid en virologische respons in aanmerking worden genomen (zie rubriek 5.2).
De dosis rifampicine hoeft niet te worden aangepast.
Itraconazol/efavirenz (200 mg q12h/600 mg 1 dd)
Itraconazol:
AUC: â 39% (â 21 tot â 53) Cmax: â 37% (â 20 tot â 51) Cmin: â 44% (â 27 tot â 58) (lagere concentraties itraconazol:
CYP3A4-inductie) Hydroxy-itraconazol:
AUC: â 37% (â 14 tot â 55) Cmax: â 35% (â 12 tot â 52) Cmin: â 43% (â 18 tot â 60) Efavirenz: geen klinisch belangrijke farmacokinetische veranderingen.
Omdat er voor itraconazol geen dosisaanbeveling kan worden gegeven, moet een andere antimycotische behandeling worden overwogen.
Posaconazol/efavirenz --/400 mg 1 dd
Posaconazol:
AUC: â 50% Cmax: â 45% (UDP-G inductie)
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz moet worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Voriconazol/efavirenz (200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 77% Cmax: â 61% Efavirenz:
AUC: â 44% Cmax: â 38%
Als efavirenz met voriconazol wordt toegediend, moet de onderhoudsdosis voriconazol worden verhoogd naar 400 mg 2 dd en moet de dosis efavirenz worden gehalveerd, d.w.z. naar 300 mg 1 dd.
Als behandeling
Voriconazol/Efavirenz (400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)
Voriconazol:
AUC: â 7% (â 23 tot â 13) * Cmax: â 23% (â 1 tot â 53) * Efavirenz:
AUC: â 17% (â 6 tot â 29) * * Cmax: â * * * vergeleken met 200 mg 2 dd alleen * * vergeleken met 600 mg 1 dd alleen (competitieve remming van oxidatief metabolisme)
met voriconazol wordt gestaakt, moet de oorspronkelijke dosis efavirenz weer worden gegeven.
Fluconazol/efavirenz (200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van de producten hoeft de dosering te worden aangepast.
119 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Ketoconazol en andere antimycotica met imidazol ZUURREMMENDE MIDDELEN
Interactie niet onderzocht
Er zijn geen gegevens om een dosisaanbeveling op te baseren.
Antacida met aluminiumhydroxide- magnesiumhydroxide- simeticon/efavirenz (eenmalige dosis 30 ml / eenmalige dosis 400 mg) Famotidine/efavirenz (eenmalige dosis 40 mg/eenmalige dosis 400 mg) ANXIOLYTICA
De absorptie van efavirenz werd niet beïnvloed door antacida met aluminium- / magnesiumhydroxide of famotidine.
Gelijktijdige toediening van efavirenz met geneesmiddelen die de maag-pH beïnvloeden zullen naar verwachting geen invloed hebben op de absorptie van efavirenz.
Lorazepam/efavirenz (2 mg eenmalige doses/600 mg 1 dd) ANTICONVULSIVA
Lorazepam:
AUC: â 7% (â 1 tot â 14) Cmax: â 16% (â 2 tot â 32) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Carbamazepine/efavirenz (400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Carbamazepine:
AUC: â 27% (â 20 tot â 33) Cmax: â 20% (â 15 tot â 24) Cmin: â 35% (â 24 tot â 44) Efavirenz:
AUC: â 36% (â 32 tot â 40) Cmax: â 21% (â 15 tot â 26) Cmin: â 47% (â 41 tot â 53) (lagere concentraties carbamazepine:
CYP3A4- inductie; lagere concentraties efavirenz:
CYP3A4- en CYP2B6-inductie) De steady-state AUC, Cmax en Cmin van de actieve metaboliet carbamazepine-epoxide bleef onveranderd.
Gelijktijdige toediening van hogere doses van hetzij efavirenz of carbamazepine is niet onderzocht.
Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven.
Een ander anticonvulsivum moet worden overwogen.
De plasmaconcentraties carbamazepine moeten periodiek worden gecontroleerd.
Fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450-iso-enzymen
Interactie niet onderzocht.
Er bestaat een kans op lagere of hogere plasmaconcentraties fenytoïne, fenobarbital en andere anticonvulsiva die substraten zijn van CYP450- iso-enzymen als deze gelijktijdig met efavirenz worden toegediend.
Als efavirenz wordt toegediend met een anticonvulsivum dat een substraat is van CYP450-iso- enzymen, moet de concentratie van het anticonvulsivum periodiek worden gecontroleerd.
120 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Valproïnezuur/efavirenz (250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van efavirenz.
De beperkte gegevens suggereren dat er geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van valproïnezuur is.
Voor efavirenz is geen dosisaanpassing nodig.
Gecontroleerd moet worden dat de toevallen bij de patiënten onder controle blijven.
Vigabatrine/efavirenz Gabapentine/efavirenz ANTIDEPRESSIVA
Interactie niet onderzocht.
Klinisch belangrijke interacties worden niet verwacht omdat vigabatrine en gabapentine alleen onveranderd in de urine worden uitgescheiden en waarschijnlijk niet in competitie zullen treden om dezelfde metabole enzymen en eliminatiepathways als efavirenz.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Selectieve serotonineheropnameremmers
(SSRIs)
Sertraline/efavirenz (50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Sertraline:
AUC: â 39% (â 27 tot â 50) Cmax: â 29% (â 15 tot â 40) Cmin: â 46% (â 31 tot â 58) Efavirenz:
AUC: â Cmax: â 11% (â 6 tot â 16) Cmin: â (CYP3A4-inductie)
Verhoging van de dosis sertraline moet gebeuren op basis van de klinische reactie.
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Paroxetine/efavirenz (20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Fluoxetine/efavirenz ANTIHISTAMINICA
Interactie niet onderzocht.
Omdat fluoxetine en paroxetine een soortgelijk metabool profiel hebben, d.w.z. sterk CYP2D6-remmend effect, wordt voor fluoxetine een soortgelijke afwezigheid van interactie verwacht.
Voor geen van deze geneesmiddelen hoeft de dosering te worden aangepast
Cetirizine/efavirenz
Cetirizine:
Voor geen van deze geneesmiddelen
(eenmalige dosis 10 mg/600 mg 1 dd)
AUC: â Cmax: â 24% (â 18 tot â 30) Deze veranderingen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Efavirenz:
Geen klinisch belangrijke farmacokinetische interactie
hoeft de dosering te worden aangepast.
121 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Calciumantagonisten Diltiazem/efavirenz (240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Diltiazem:
AUC: â 69% (â 55 tot â 79) Cmax: â 60% (â 50 tot â 68) Cmin: â 63% (â 44 tot â 75) Desacetyldiltiazem:
AUC: â 75% (â 59 tot â 84) Cmax: â 64% (â 57 tot â 69) Cmin: â 62% (â 44 tot â 75) N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: â 37% (â 17 tot â 52) Cmax: â 28% (â 7 tot â 44) Cmin: â 37% (â 17 tot â 52) Efavirenz:
AUC: â 11% (â 5 tot â 18) Cmax: â 16% (â 6 tot â 26) Cmin: â 13% (â 1 tot â 26) (CYP3A4-inductie) De verhoging van de farmacokinetische parameters voor efavirenz wordt niet klinisch belangrijk geacht.
Dosisaanpassingen voor diltiazem moeten gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor diltiazem).
De dosis efavirenz hoeft niet te worden aangepast.
Verapamil, felodipine, nifedipine en nicardipine LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA-reductaseremmers
Interactie niet onderzocht.
Als efavirenz wordt toegediend met een calciumantagonist die een substraat is van het CYP3A4- enzym, bestaat de kans op lagere plasmaconcentraties van de calciumantagonist.
Dosisaanpassing van de calciumantagonist moet gebeuren op basis van de klinische reactie (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor de calciumantagonist).
Atorvastatine/efavirenz (10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Atorvastatine:
AUC: â 43% (â 34 tot â 50) Cmax: â 12% (â 1 tot â 26) 2-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 35% (â 13 tot â 40) Cmax: â 13% (â 0 tot â 23) 4-hydroxyatorvastatine:
AUC: â 4% (â 0 tot â 31) Cmax: â 47% (â 9 tot â 51) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 34% (â 21 tot â 41) Cmax: â 20% (â 2 tot â 26)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van atorvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor atorvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Pravastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Pravastatine:
AUC: â 40% (â 26 tot â 57) Cmax: â 18% (â 59 tot â 12)
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van pravastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor pravastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
122 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) Simvastatine/efavirenz (40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Simvastatine:
AUC: â 69% (â 62 tot â 73) Cmax: â 76% (â 63 tot â 79) Simvastatinezuur:
AUC: â 58% (â 39 tot â 68) Cmax: â 51% (â 32 tot â 58) Totaal actieve HMG-CoA- reductaseremmers:
AUC: â 60% (â 52 tot â 68) Cmax: â 62% (â 55 tot â 78) (CYP3A4-inductie) Gelijktijdige toediening van efavirenz met atorvastatine, pravastatine of simvastatine had geen effect op de AUC of Cmax van efavirenz.
De cholesterolwaarden moeten periodiek worden gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van simvastatine kunnen noodzakelijk zijn (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor simvastatine).
De dosis efavirenz hoeft niet worden aangepast.
Rosuvastatine/efavirenz HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine wordt voornamelijk onveranderd met de feces uitgescheiden, daarom wordt er geen interactie met efavirenz verwacht.
Voor geen van beide middelen hoeft de dosering te worden aangepast.
Ethinylestradiol/efavirenz (eenmalige dosis 50 µg/400 mg 1 dd) IMMUNOSUPPRESIVA
Ethinylestradiol:
AUC: â 37% (â 25 tot â 51) Cmax: â Efavirenz:
AUC: â Cmax: â (mechanisme onbekend) Het klinische belang van het effect op de AUC van ethinylestradiol is onbekend.
Alleen de ethinylestradiolcomponent van orale anticonceptiva is onderzocht.
De mogelijke interactie van efavirenz met orale anticonceptiva is niet volledig gekarakteriseerd.
Naast orale anticonceptiva moet een betrouwbare methode van barrière- anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.6).
Immunosuppressiva die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) / Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Lagere blootstelling aan het immunosuppressivum kan worden verwacht (CYP3A4- inductie).
Naar verwachting hebben deze immunosuppressiva geen invloed op de blootstelling aan efavirenz.
Het kan nodig zijn de dosis van de immunosuppressiva aan te passen.
Zorgvuldige controle van de concentraties van de immunosuppressiva gedurende minstens 2 weken (totdat stabiele concentraties bereikt zijn) wordt bij instelling of stopzetting van behandeling met efavirenz aanbevolen.
123 Geneesmiddel per therapeutisch
Effecten op
Aanbeveling voor gelijktijdige
gebied (dosis)
geneesmiddelconcentraties Gemiddelde procentuele verandering in AUC, Cmax, Cmin met
toediening met efavirenz
betrouwbaarheidsintervallen waar deze beschikbaar zijna (mechanisme) OPIOÏDEN Methadon/efavirenz (vaste onderhoudsbehandeling, 35-100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
Methadon:
AUC: â 52% (â 33 tot â 66) Cmax: â 45% (â 25 tot â 59) (CYP3A4-inductie) In een onderzoek bij met HIV geïnfecteerde gebruikers van intraveneuze drugs leidde gelijktijdige toediening van efavirenz en methadon tot een lagere plasmaconcentratie methadon en verschijnselen van opiaatonttrekking.
De dosis methadon werd met gemiddeld 22% verhoogd om onttrekkingssymptomen af te zwakken.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van onttrekking en hun dosis methadon moet worden verhoogd om onttrekkingsverschijnselen te verminderen.
Buprenorfine/naloxon/efavirenz a
Buprenorfine:
AUC: â 50% Norbuprenorfine:
AUC: â 71% Efavirenz:
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie.
Ondanks de lagere concentratie buprenorfine kregen de patiënten geen ontwenningsverschijnselen.
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige toediening de dosis van buprenorfine of efavirenz niet te worden aangepast.
90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven. b 95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij er geen andere geschikte behandelingsopties zijn.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: zwangerschap moet worden voorkomen bij vrouwen die met efavirenz worden behandeld.
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voor instelling van efavirenz een zwangerschapstest ondergaan.
Zwangerschap: er zijn beperkte gegevens over gebruik van efavirenz bij zwangere vrouwen.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn via een register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen meer dan 200 zwangerschappen gemeld waarbij in het eerste trimester efavirenz als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie werd gebruikt, zonder dat er een specifiek misvormingspatroon werd waargenomen.
Retrospectief werd in dit register een gering aantal gevallen van neuraalbuisafwijkingen waaronder meningomyelocele gemeld, maar een causaal verband is niet vastgesteld.
Bij dieronderzoek zijn toxische effecten op de voortplanting waargenomen, waaronder uitgesproken teratogene effecten (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding: in rattenstudies is aangetoond dat efavirenz wordt uitgescheiden met de moedermelk en concentraties bereikt die veel hoger zijn dan die in het plasma van de moeder.
Het is niet bekend of efavirenz ook bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Aangezien er uit dierexperimenteel
124 onderzoek aanwijzingen zijn dat de stof in de moedermelk kan worden opgenomen, wordt aanbevolen dat moeders die efavirenz gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Met HIV geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo overdracht van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken.
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden of machines bedienen mogen verrichten.
4.8 Bijwerkingen
Efavirenz is bij meer dan 9.000 patiënten onderzocht.
In een subgroep van 1.008 volwassen patiënten die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PIs en/of NRTIs, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens 5% van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6%), duizeligheid (8,5%), misselijkheid (8,0%), hoofdpijn (5,7%) en vermoeidheid (5,5%).
De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met efavirenz zijn uitslag en symptomen aan het zenuwstelsel.
De toediening van SUSTIVA met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz en de frequentie van bijwerkingen verhogen (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen.
Langdurig gebruik van efavirenz in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Uitslag: in klinische studies had 26% van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17% van de patiënten in de controlegroep.
Bij 18% van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag geacht met de therapie samen te hangen.
Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1% van de met efavirenz behandelde patiënten, en 1,7% onderbrak er de therapie voor.
De incidentie van erythema multiforme of syndroom van Stevens-Johnson was ongeveer 0,1%.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste twee weken na het begin van de therapie met efavirenz.
Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand.
Patiënten die de behandeling met efavirenz wegens uitslag onderbreken kunnen die later hervatten.
Gebruik van geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden is aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie van de NNRTI-klasse hebben stopgezet.
Negentien patiënten die nevirapine wegens het optreden van uitslag hebben stopgezet zijn behandeld met efavirenz.
Negen van deze patiënten kregen lichte tot matige uitslag tijdens behandeling met efavirenz, en twee onderbraken de therapie wegens uitslag.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld.
In gecontroleerde studies bij 1.008 patiënten die gemiddeld 1,6 jaar onder meer werden behandeld met efavirenz, en 635 patiënten die gemiddeld 1,3 jaar in een controlegroep werden behandeld, was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen, zoals hierna gespecificeerd:
125
Efavirenz
Controlegroep
- ernstige depressie - suïcidale ideatie - niet fatale zelfmoordpogingen - agressief gedrag - paranoïde reacties - manische reacties
1,6% 0,6% 0,4% 0,4% 0,4% 0,1%
0,6% 0,3% 0% 0,3% 0,3% 0%
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde bijwerkingen varieert van 0,3% voor manische reacties tot 2,0% voor zowel ernstige depressie als suïcidale ideatie.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Neurologische symptomen: bij gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die 600 mg efavirenz samen met andere antiretrovirale middelen kregen toegediend: duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen.
19,4% van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9,0% in de controlegroep.
De symptomen waren ernstig bij 2,0% van de patiënten die 600 mg efavirenz per dag kregen en bij 1,3% van de controlegroep.
In klinische studies onderbrak 2,1% van de patiënten die 600 mg efavirenz kregen de therapie wegens neurologische symptomen.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken.
In één klinisch onderzoek varieerde de maandelijkse prevalentie van symptomen aan het zenuwstelsel van minstens matige ernst tussen de weken 4 en 48 van 5 tot 9% bij patiënten die werden behandeld met een therapie met onder andere efavirenz, en van 3 tot 5% bij patiënten in de controlegroep.
In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur van 3 uur.
Als efavirenz met de maaltijd wordt toegediend, kunnen CZS-symptomen vaker optreden, mogelijk als gevolg van verhoogde efavirenzspiegels in het plasma (zie rubriek 5.2).
Inname voor het slapengaan lijkt de tolerantie van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen worden tijdens de eerste weken therapie en als de symptomen aanhouden (zie rubriek 4.2).
Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Uit analyse van langetermijngegevens uit studie 006 (mediane follow-up 180 weken, 102 weken en 76 weken voor respectievelijk patiënten die werden behandeld met efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, en indinavir + zidovudine + lamivudine) bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw optredende CZS-symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen overeenkwam met die in de controlearm.
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1.008) staan hieronderopgesomd.
De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Zenuwstelselaandoeningen vaak aandachtsstoornis, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid
soms agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie, convulsies, abnormaal denken
Oogaandoeningen Soms wazig zien
126 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo
Maagdarmstelselaandoeningen vaak buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
soms acute pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen zeer vaak
uitslag
vaak
pruritus
soms erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen soms overgevoeligheid
Lever- en galaandoeningen soms acute hepatitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms gynaecomastie
Psychische stoornissen vaak abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid
soms affectlabiliteit, agressie, verwarring, euforie, hallucinatie, manie, paranoia, poging tot suïcide, suïcidale ideatie
Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
127 Laboratoriumafwijkingen:
Leverenzymen: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik (ULN) bij 3% van 1.008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8% na langdurige behandeling in studie 006).
Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5% na langdurige behandeling).
Bij 4% van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 – 2% van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van het gamma-glutamyltransferase (GGT) tot meer dan vijfmaal ULN waargenomen (7% van de patiënten in de efavirenzgroep en 3% van de patiënten in de controlegroep na langdurige behandeling).
Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie In de langdurige studie (006) werd in elke behandelingsarm bij 1% van de patiënten het onderzoek wegens stoornissen aan de lever of galwegen stopgezet.
Uit de langetermijngegevens van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een therapie op basis van efavirenz (mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken) bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte- antigeen-positief) en/of C (positief voor hepatitis-C-antilichaam).
Bij deze gecoïnfecteerde patiënten traden verhogingen van het AST tot meer dan 5x ULN op bij 13% van de patiënten in de efavirenz- armen en 7% van hen in de controlearm; verhogingen van het ALT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20% van de patiënten in de efavirenz-armen en 7% van de patiënten in de controlearm.
Bij de gecoïnfecteerde patiënten werd bij 3% van hen die met therapie op basis van efavirenz werden behandeld en 2% in de controlearm de studie stopgezet wegens stoornissen aan de lever of galwegen.
Redenen voor stopzetting bij gecoïnfecteerde ontvangers van efavirenz waren afwijkingen in de leverenzymen; er werden in dit onderzoek geen stopzettingen gemeld voor cholestatische hepatitis, leverfalen of leververvetting (zie rubriek 4.4).
Amylase: in een 1.008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten in de controlegroepen.
De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het serumamylase is onbekend.
Lipiden: het totaal cholesterol steeg met 10 - 20% bij enkele niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Tijdens klinische onderzoeken met verschillende combinatiebehandelingen met efavirenz bij niet eerder behandelde patiënten stegen totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden bij behandeling gedurende 48 weken (respectievelijk 21 - 31%, 23 - 34% en 23 - 49%).
Het deel van patiënten met een totaal cholesterol/HDL-cholesterol ratio groter dan 5 was onveranderd.
De omvang van veranderingen in lipidenwaarden kunnen beïnvloed zijn door factoren als duur van de behandeling en andere delen van de antiretrovirale behandelingen.
Cannabinoïd Test Interactie: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren.
Vals-positieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
Vals-positieve testresultaten zijn alleen waargenomen met de CEDIA DAU Multi-Level THC assay, die gebruikt wordt voor screening, en niet met andere geteste cannabinoïdbepalingen, met inbegrip van tests die voor bevestiging van positieve resultaten worden gebruikt.
Postmarketing-ervaring met efavirenz heeft nog de volgende bijwerkingen getoond die kunnen voorkomen in samenhang met antiretrovirale therapie op basis van efavirenz: cerebellaire stoornissen (coördinatie en evenwicht), waanideeën, leverfalen, neurose, fotoallergische dermatitis, psychose en ten uitvoer gebrachte suïcide.
Kinderen: de ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (in een klinisch onderzoek met 57 kinderen die efavirenz gedurende 48 weken kregen werd uitslag bij 46% gemeld) en was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 5,3% van de kinderen gemeld).
Profylaxis met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij kinderen
128 kan worden overwogen.
Hoewel beperkte gegevens suggereren dat het voor kinderen moeilijk is symptomen aan het zenuwstelsel te melden, lijken ze bij kinderen minder vaak voor te komen en waren deze over het algemeen licht.
In het onderzoek bij 57 kinderen had 3,5% van de patiënten CZS- symptomen van matige intensiteit, voornamelijk duizeligheid.
Geen enkel kind had ernstige symptomen of moest vanwege CZS-symptomen de behandeling staken.
4.9 Overdosering
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische symptomen.
Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren.
Er bestaat geen specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz.
Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers.
ATC-code:
J05AG03
Werkingsmechanisme: efavirenz is een NNRTI van HIV-1.
Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt niet significant HIV-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (α, β, γ of δ).
Antivirale werking: de vrije concentratie geneesmiddel in vitro die nodig is voor 90 tot 95% inhibitie van het wild type of zidovudine-resistente laboratorium- en klinische isolaten varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.
Resistentie: de potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen.
De één-aminozuursubstituties die de hoogste resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucineâ isoleucine in positie 100 (L100I, 17 tot 22x resistentie) en lysineâ asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie).
Groter dan 100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen HIV-varianten met K103N-expressie boven op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine + lamivudine.
Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met virologisch falen.
Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N.
Het patroon van aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
Kruisresistentie: de kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI.
Twee van drie delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en bevatten de K103N-substitutie.
Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet kruisresistent tegen efavirenz.
129 Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en delavirdine.
Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valineâ isoleucine- substitutie in positie 108 (V108I) in RT.
Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en delavirdine.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PI’ s is klein door de verschillende betrokken enzym-substraten.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Farmacodynamische effecten
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3 of bij patiënten die eerder met een PI of NNRTI zijn behandeld.
De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met didanosine of zalcitabine is beperkt.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in combinatie met NRTI’ s en/of PI’ s die ongeveer een jaar duurde, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij HIV-geïnfecteerde patiënten die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan.
Studie 020 gaf een overeenkomstige werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken.
In deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1.000 mg om de 8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd gebruikt.
De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags.
In elk van deze studies werd de standaarddosis van de NRTI’ s om de 12 uur toegediend.
Studie 006, een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine + lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn.
De gemiddelde CD4- celtelling bij baseline was 341 cellen/mm3 en de gemiddelde HIV-RNA-concentratie bij baseline was 60.250 kopieën/ml.
Tabel 2 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van 614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen.
Bij de analyse van de responder rates (‘ non-completer equals failure analysis’ [NC= F]) werden patiënten die met de studie stopten, ongeacht de reden, of van wie een HIV-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een HIV-RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
130 Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten van studie 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Gemiddelde verandering tov CD4- celtelling bij aanvang
< 400 kopieën
/ ml < 50 kopieën / ml
cellen/mm3
(95% B.I.b) (95% B.I.b)
(S.E.M.c)
Beha
nde- n
48 weken 48 weken
48 weken
ling d
EFV +
202
67%
62%
187
ZDV + 3TC
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11.8)
EFV + IDV
206
54% (47%, 61%)
48% (41%, 55%)
177 (11.3)
a
IDV + ZDV + 3TC
206
45% (38%, 52%)
40% (34%, 47%)
153 (12.3)
NC = F, noncompleter = failure. b B.I., betrouwbaarheidsinterval. c S.E.M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt in termen van deel van de patiënten met een HIV-RNA < 400 kopieën/ml, HIV-RNA < 50 kopieën/ml en in termen van gemiddelde verandering ten opzichte van CD4-celtelling bij baseline.
Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020.
Aan studie ACTG 364 namen 196 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Aan studie 020 namen 327 patiënten deel die met NRTI’ s waren behandeld maar niet met PI’ s of NNRTI’ s.
Artsen mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen.
De responder rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI’ s werden geswitcht.
Tabel 3:
Werkzaamheidsresultaten van studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = F a)
Gemiddelde
Plasma-HIV-RNA
verandering t.o.v.
CD4-celtelling bij aanvang
Studie
nummer / n
%
(95% B.I. c)% (95% B.I.) Cellen / (S
% (95% B.I. c)%
(95% B. I.)
Cellen /
(S.E.M. d)
Behandeling b
mm
3
Studie ACTG 364 48 weken
< 500 kopieën/ml
< 50 kopieën/ ml
EFV + NFV + NRTI’ s EFV + NRTI’ s NFV + NRTI’ s
65 65 66
70 58 30
(59, 82) (46, 70) (19, 42)
--- --- --- --- --- ---
107 114 94
(17,9) (21,0) (13,6)
Studie 020 24 weken
< 400 kopieën/ml
< 50 kopieën/ml
EFV + IDV + NRTI’ s IDV + NRTI’ s a
157 170
60 51
(52, 68) (43, 59)
49 38
(41, 58) (30, 45)
104 77
(9,1) (9,9)
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c B.I., betrouwbaarheidsinterval voor deel van reagerende patiënten.
131 d S.E.M., standard error of the mean. ---, niet verricht.
Studie bij kinderen:
ACTG 382 is een lopende ongecontroleerde studie van 57 met NRTI behandelde kinderpatiënten (3 - 16 jaar) om de farmacokinetiek, de antivirale activiteit en de veiligheid van efavirenz in combinatie met nelfinavir (20 - 30 mg/kg driemaal per dag) en een of meer NRTI te bepalen.
De aanvangsdosis efavirenz was het equivalent van een dosis 600 mg (aangepast volgens de berekende lichaamsgrootte op basis van gewicht).
De responspercentages, gebaseerd op de NC = F analyse van het percentage patiënten met plasma-HIV-RNA < 400 kopieën/ml na 48 weken was 60% (95%, B.I.
47, 72), en 53% (B.I.
40, 66) gebaseerd op een percentage patiënten met een plasma-HIV-RNA < 50 kopieën/ml.
De gemiddelde CD4-celtelling was ten opzichte van de uitgangswaarde met 63 ± 34,5 cellen/mm³ verhoogd.
De reactie hield even lang aan als bij volwassen patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1.600 mg werden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1 μ M vastgesteld.
Dosisafhankelijke stijgingen van de Cmax en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1.600 mg.
De stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde Cmax-, Cmin-, en AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg.
Bij 35 patiënten die eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29%) [gemiddelde ± S.D.
(% C.V.), de steady state Cmin was 5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC was 184 ± 73 µMâ uur (40%).
Invloed van voedsel: de AUC en Cmax van een eenmalige dosis 600 mg efavirenz filmomhulde tabletten bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers werden door toediening met een vetrijke maaltijd met 28% (90% BI:
22 – 33%) respectievelijk 79% (90% BI:
58 – 102%) verhoogd in vergelijking met toediening op de nuchtere maag (zie rubriek 4.4).
Distributie: efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75%) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk albumine.
Bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die dagelijks 200 mg tot 600 mg efavirenz kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van 0,26 tot 1,19% (gemiddeld 0,69%) van de overeenkomstige plasmaconcentratie.
Deze verhouding is ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.
Biotransformatie: onderzoek bij mensen en in vitro-onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden.
Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen HIV-1.
De in vitro-studies doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remde.
Bij in vitro-studies bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische variant G516T van het iso-enzym CYP2B6.
De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn onbekend.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.
Men heeft aangetoond dat efavirenz P450-enzymen induceert, en zo zijn eigen metabolisme induceert.
Meerdere doses van 200 - 400 mg per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie (22 - 42% lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een enkelvoudige dosis (zie hieronder).
132 Eliminatie: efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses.
Ongeveer 14 - 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.
Farmacokinetiek bij kinderen: bij 49 kinderpatiënten die het equivalent van een 600-mg-dosis efavirenz kregen (dosis aangepast aan berekende lichaamsgrootte gebaseerd op gewicht), was de steady state Cmax 14,1 µM, de steady state Cmin was 5,6 µM, en de AUC was 216 µMâ uur.
De farmacokinetiek van efavirenz bij kinderpatiënten was vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Geslacht, ras, ouderen: hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te verdragen.
Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.
Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie.
Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen.
Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus.
Er werden geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.
Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die ≥ 1 jaar efavirenz kregen in een dosis die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen.
Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie gezien.
Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten.
Bij sommige apen die efavirenz ≥ 1 jaar kregen in doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes.
Het mechanisme van de tumorvorming en de relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.
Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief.
Hoewel het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Natriumcroscarmellose Microkristallijn cellulose Natriumlaurylsulfaat Hydroxypropylcellulose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) 133 Macrogol 400 Geel ijzeroxide (E172) Carnauba was.
Drukinkt:
Hypromellose (E464) Propyleenglycol Karmijnzuur (E120) Indigotine (E132) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flesjes met een kindveilige polypropyleen sluiting.
Elk doosje bevat 1 flesje met 30 filmomhulde tabletten.
Doosjes met 30 x 1 of 90 (3 x 30 x 1) filmomhulde tabletten in geperforeerde aluminium/PVC eenheidsblisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/008 – fles EU/1/99/110/009 – blisterverpakking EU/1/99/110/010 - blisterverpakking
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
28 mei 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
28 mei 2004.
134 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
135 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
136 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bristol-Myers Squibb Champ "Lachaud" La Goualle 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de Productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
PSUR:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen blijft jaarlijkse PSURs indienen.
Risicobeheersplan
De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.0 van het risicobeheersplan (Risk Management Plan – RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend:
137 • Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers)mijlpaal • Als de EMEA daarom verzoekt
138 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
139 A.
ETIKETTERING
140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 50 mg harde capsules efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere harde capsule bevat:
50 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
141 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 50 mg
142 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 100 mg harde capsules efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere harde capsule bevat:
100 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
143 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 100 mg
144 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON KARTONNEN OMDOOSTEKST VOOR BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 200 mg harde capsules efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere harde capsule bevat:
200 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere harde capsule bevat lactosemonohydraat.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 harde capsules: fles 42 x 1 harde capsules: blisterverpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
145 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/003 – fles EU/1/99/110/004 – blisterverpakking
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 200 mg
146 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 200 mg harde capsules efavirenz
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
147 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKETTEKST VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 30 mg/ml drank efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml bevat: efavirenz 30 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Gebruik de drank binnen een maand na openen van de fles.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
148 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 30 mg/ml
149 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN OMDOOS EN ETIKET TEKST VOOR FLACON KARTONNEN OMDOOSTEKST VOOR BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere filmomhulde tablet bevat:
600 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles:
30 filmomhulde tabletten
Blisterverpakking:
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 (3 x 30 x 1) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
150 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Fles:
EU/1/99/110/008
Blisterverpakking:
EU/1/99/110/009:
30 x 1 filmomhulde tabletten EU/1/99/110/010:
90 (3 x 30 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
151 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN TUSSENDOOSTEKST VOOR BLISTERS (ZONDER BLAUWE VERPAKKING) 30 X 1 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten efavirenz
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere filmomhulde tablet bevat:
600 mg efavirenz
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Iedere filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Blisterverpakking:
30 x 1 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multipack bestaande uit 3 dozen elk met 30 x 1 filmomhulde tabletten.
Niet apart te verkrijgen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
152 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/110/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
SUSTIVA 600 mg
153 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tablet efavirenz
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
154 B.
BIJSLUITER
155 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
SUSTIVA 50 mg harde capsules efavirenz
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u SUSTIVA gebruikt 3.
Hoe wordt SUSTIVA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u SUSTIVA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SUSTIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
SUSTIVA behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen die niet-nucleoside reverse transcriptase-remmers (NNRTIs) genoemd worden.
Het is een antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) dat de virusconcentratie in het bloed vermindert.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven om uw HIV-infectie te bestrijden.
In combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SUSTIVA GEBRUIKT
Gebruik SUSTIVA niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor efavirenz of voor één van de andere bestanddelen van SUSTIVA die aan het einde van deze bijsluiter staan.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
• als u een ernstige aandoening aan de lever heeft
• als u momenteel één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - -
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie) bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen) cisapride (voor de behandeling van zuurbranden) ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, en methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
- - -
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen) pimozide (voor de behandeling van bepaalde psychische aandoeningen) sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen depressie en angst)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, zeg dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van deze geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
156 Wees extra voorzichtig met SUSTIVA • SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het HIV-virus inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog niet eerder heeft gebruikt.
• Als u dit geneesmiddel gebruikt kunt u HIV nog steeds aan een ander doorgeven; het is dus belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen neemt om te voorkomen dat u andere mensen door seksueel contact of contact met bloed infecteert.
Dit geneesmiddel geneest de HIV-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten krijgen die verband houden met de HIV-besmetting.
• U mag SUSTIVA enkel gebruiken onder toezicht van uw arts.
• Overleg met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol.
Als u zich depressief voelt, gedachten aan zelfmoord of rare gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze bij gebruik van SUSTIVA niet veranderd wordt.
Mogelijk krijgt u van uw arts een ander geneesmiddel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan hoe goed uw lever werkt.
Als u een ernstige leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet (zie rubriek 2, Gebruik SUSTIVA niet).
•
Als u
met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, slaperigheid, slecht kunnen concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of 2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in.
Als u uitslag kreeg bij gebruik van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een hogere kans op uitslag hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
-
veranderingen in lichaamsvet.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, accumulatie of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
157
-
problemen met uw botten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik bij kinderen SUSTIVA 50 mg harde capsules kunnen worden gebruikt door kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder die minstens 13 kg wegen en in staat zijn de capsules door te slikken.
Voor kinderen die de harde capsule niet kunnen inslikken en de drank niet verdragen kan worden overwogen de inhoud samen met een kleine hoeveelheid voedsel toe te dienen (zie Hoe wordt SUSTIVA ingenomen).
Gebruik met andere geneesmiddelen Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder Gebruik SUSTIVA niet, aan het begin van rubriek 2.
Daar staan enkele veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA sterk kunnen beïnvloeden.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenpreparaten.
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen.
Het gevolg daarvan kan zijn dat de hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt.
Daardoor kunnen de geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden.
In sommige gevallen kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts zegt:
• Andere geneesmiddelen tegen een HIV-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir.
Uw arts kan overwegen om u een ander medicijn te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
- -
maraviroc een combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, bekend als ATRIPLA.
SUSTIVA mag niet samen met ATRIPLA worden ingenomen omdat dit al efavirenz, het werkzame bestanddeel van SUSTIVA, bevat.
• Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium avium complex in samenhang met AIDS: claritromycine, rifabutine, rifampicine.
Uw arts kan overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven.
Daarnaast kan uw arts een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
• Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen.
Als u deze twee geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis efavirenz worden verlaagd.
Overleg eerst met uw arts.
- -
itraconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen. posaconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
• Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital.
SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
158 of vermeerderen.
Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen.
Het kan zijn dat uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
• Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine, pravastatine, simvastatine.
SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen.
Uw arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te veranderen.
• Methadon, een geneesmiddel tegen opiaatverslaving, omdat uw arts mogelijk de dosis methadon moet aanpassen.
• Sertraline, een geneesmiddel tegen depressie, omdat uw arts mogelijk de dosis sertraline moet aanpassen.
• Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd): als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist aanpast.
• Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals cyclosporine, sirolimus of tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Inname van SUSTIVA met voedsel en drank Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling met SUSTIVA en tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg. barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven.
Daarom moet u tot 12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wil worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen bij dieren en bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap met SUSTIVA zijn behandeld.
Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische tests gedaan worden om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt, mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines SUSTIVA kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, mag u niet autorijden, gereedschap gebruiken of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van SUSTIVA Dit geneesmiddel bevat per dagelijkse dosis van 600 mg 342 mg lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Mensen met deze aandoeningen kunnen efavirenz drank gebruiken, die geen lactose bevat.
159 3.
HOE WORDT SUSTIVA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van SUSTIVA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
• SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen.
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Het kan zijn dat bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid of sufheid) dan minder hinderlijk zijn.
Met een lege maag wordt over het algemeen bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd. • De dosis voor volwassenen en kinderen vanaf 40 kg is 600 mg eenmaal daags. • De dosis voor kinderen beneden 40 kg wordt berekend aan de hand van het lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags genomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht (kg) 13 tot < 15 15 tot < 20 20 tot < 25 25 tot < 32,5 32,5 tot < 40
SUSTIVA Dosis (mg) 200 250 300 350 400
SUSTIVA-drank is de meest geschikte toedieningsvorm voor kinderen die de capsules niet kunnen inslikken.
Als een kind de drank niet verdraagt, kan de arts aanbevelen de harde capsule te openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding).
Bij een smaaktest werd efavirenz gemengd druivenjam als het smakelijkst beoordeeld.
De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid.
Houd de capsule verticaal, met de dop naar boven, en trek de dop uit de capsule.
Gebruik een kom om in te mengen.
Dien het mengsel zo snel mogelijk aan het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen.
Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud helemaal opeet.
Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen.
Laat het kind ook dit mengsel helemaal opeten Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen voedsel meer te consumeren.
De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen inslikken en de drank niet verdragen.
• Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde andere medicijnen gebruikt (zie Gebruik met andere geneesmiddelen).
Uw arts zal u de juiste doseringsinstructies geven.
• SUSTIVA moet elke dag worden genomen. • SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van HIV.
SUSTIVA moet altijd worden gecombineerd met andere anti-HIV-geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van SUSTIVA heeft gebruikt dan u zou mogen Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de dichtstbijzijnde eerste hulp.
Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten SUSTIVA te gebruiken Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel mogelijk, maar neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u hulp wenst bij het
160 vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van SUSTIVA Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker.
Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode.
Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan SUSTIVA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die u op dat moment gebruikt, of door de HIV-ziekte zelf.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen.
Huiduitslag kwam tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar nemen meestal binnen een paar weken af.
Eventueel zal uw arts voorstellen dat u SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt.
Sommige patiënten krijgen ernstige symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden.
Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd.
Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis.
Waarschuw altijd direct uw arts als u tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, zeg dat dan aan uw arts:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
- huiduitslag
Vaak voorkomende bijwerkingen
- abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid
- maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
- jeuk
- vermoeidheid
- gevoelens van zorgelijkheid of neerslachtigheid
Soms voorkomende bijwerkingen
- zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, coördinatieproblemen, verwarring, toevallen, abnormale
gedachten
- wazig zien
- gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
161
- pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
- allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erytema multiforme), Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
- gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
- borstvergroting bij mannen
- boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen door de manier te veranderen waarop het vet in het lichaam verdeeld wordt.
U kunt vet uit uw armen, benen en gezicht kwijtraken, en meer vet krijgen aan de buik en andere inwendige organen, grotere borsten krijgen of vetknobbels in de nek ('buffalo hump').
De oorzaak en gevolgen voor de gezondheid op lange termijn zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, meer vet in het bloed (hyperlipemie), en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Uw arts zal u op deze veranderingen controleren.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U SUSTIVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik SUSTIVA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en op het doosje na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat SUSTIVA
• Elke SUSTIVA harde capsule bevat 50 mg van het werkzame bestanddeel efavirenz. • De andere bestanddelen van de inhoud van de capsule zijn: natriumlaurylsulfaat, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat. • Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551). • De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigokarmijn (E132) en titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en wat is de inhoud van de verpakking SUSTIVA 50 mg harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 30 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk 162 Fabrikant Bristol-Myers Squibb Champ "Lachaud", La Goualle F- 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & CO.
KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +30 210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España Bristol-Myers Squibb, S.A Tel: +34 91 456 53 00
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
163 France Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0) 810 410 500
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Merck Sharp & Dohme Ísland ehf Simí: +354 520 8600 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ι talia Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
164 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
SUSTIVA 100 mg harde capsules efavirenz
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u SUSTIVA gebruikt 3.
Hoe wordt SUSTIVA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u SUSTIVA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SUSTIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
SUSTIVA behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen die niet-nucleoside reverse transcriptase-remmers (NNRTIs) genoemd worden.
Het is een antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) dat de virusconcentratie in het bloed vermindert.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven om uw HIV-infectie te bestrijden.
In combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SUSTIVA GEBRUIKT
Gebruik SUSTIVA niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor efavirenz of voor één van de andere bestanddelen van SUSTIVA die aan het einde van deze bijsluiter staan.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
• als u een ernstige aandoening aan de lever heeft
• als u momenteel één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - -
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie) bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen) cisapride (voor de behandeling van zuurbranden) ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, en methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
- - -
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen) pimozide (voor de behandeling van bepaalde psychische aandoeningen) sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen depressie en angst)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, zeg dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van deze geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
165 Wees extra voorzichtig met SUSTIVA • SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het HIV-virus inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog niet eerder heeft gebruikt.
• Als u dit geneesmiddel gebruikt kunt u HIV nog steeds aan een ander doorgeven; het is dus belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen neemt om te voorkomen dat u andere mensen door seksueel contact of contact met bloed infecteert.
Dit geneesmiddel geneest de HIV-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten krijgen die verband houden met de HIV-besmetting.
• U mag SUSTIVA enkel gebruiken onder toezicht van uw arts.
• Overleg met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol.
Als u zich depressief voelt, gedachten aan zelfmoord of rare gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze bij gebruik van SUSTIVA niet veranderd wordt.
Mogelijk krijgt u van uw arts een ander geneesmiddel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan hoe goed uw lever werkt.
Als u een ernstige leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet (zie rubriek 2, Gebruik SUSTIVA niet).
•
Als u
met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, slaperigheid, slecht kunnen concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of 2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in.
Als u uitslag kreeg bij gebruik van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een hogere kans op uitslag hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
-
veranderingen in lichaamsvet.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, accumulatie of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
166
-
problemen met uw botten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik bij kinderen SUSTIVA 100 mg harde capsules kunnen worden gebruikt door kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder die minstens 13 kg wegen en in staat zijn de capsules door te slikken.
Voor kinderen die de harde capsule niet kunnen inslikken en de drank niet verdragen kan worden overwogen de inhoud samen met een kleine hoeveelheid voedsel toe te dienen (zie Hoe wordt SUSTIVA ingenomen).
Gebruik met andere geneesmiddelen Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder Gebruik SUSTIVA niet, aan het begin van rubriek 2.
Daar staan enkele veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA sterk kunnen beïnvloeden.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenpreparaten.
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen.
Het gevolg daarvan kan zijn dat de hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt.
Daardoor kunnen de geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden.
In sommige gevallen kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts zegt:
• Andere geneesmiddelen tegen een HIV-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir.
Uw arts kan overwegen om u een ander medicijn te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
- -
maraviroc een combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, bekend als ATRIPLA.
SUSTIVA mag niet samen met ATRIPLA worden ingenomen omdat dit al efavirenz, het werkzame bestanddeel van SUSTIVA, bevat.
• Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium avium complex in samenhang met AIDS: claritromycine, rifabutine, rifampicine.
Uw arts kan overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven.
Daarnaast kan uw arts een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
• Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen.
Als u deze twee geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis efavirenz worden verlaagd.
Overleg eerst met uw arts.
- -
itraconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen. posaconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
• Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital.
SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
167 of vermeerderen.
Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen.
Het kan zijn dat uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
• Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine, pravastatine, simvastatine.
SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen.
Uw arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te veranderen.
• Methadon, een geneesmiddel tegen opiaatverslaving, omdat uw arts mogelijk de dosis methadon moet aanpassen.
• Sertraline, een geneesmiddel tegen depressie, omdat uw arts mogelijk de dosis sertraline moet aanpassen.
• Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd): als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist aanpast.
• Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals cyclosporine, sirolimus of tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Inname van SUSTIVA met voedsel en drank Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling met SUSTIVA en tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg. barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven.
Daarom moet u tot 12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wil worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen bij dieren en bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap met SUSTIVA zijn behandeld.
Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische tests gedaan worden om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt, mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines SUSTIVA kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, mag u niet autorijden, gereedschap gebruiken of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van SUSTIVA Dit geneesmiddel bevat per dagelijkse dosis van 600 mg 342 mg lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Mensen met deze aandoeningen kunnen efavirenz drank gebruiken, die geen lactose bevat.
168 3.
HOE WORDT SUSTIVA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van SUSTIVA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
• SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen.
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Het kan zijn dat bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid of sufheid) dan minder hinderlijk zijn.
Met een lege maag wordt over het algemeen bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd. • De dosis voor volwassenen en kinderen vanaf 40 kg is 600 mg eenmaal daags. • De dosis voor kinderen beneden 40 kg wordt berekend aan de hand van het lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags genomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht (kg) 13 tot < 15 15 tot < 20 20 tot < 25 25 tot < 32,5 32,5 tot < 40
SUSTIVA Dosis (mg) 200 250 300 350 400
SUSTIVA-drank is de meest geschikte toedieningsvorm voor kinderen die de capsules niet kunnen inslikken.
Als een kind de drank niet verdraagt, kan de arts aanbevelen de harde capsule te openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding).
Bij een smaaktest werd efavirenz gemengd druivenjam als het smakelijkst beoordeeld.
De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid.
Houd de capsule verticaal, met de dop naar boven, en trek de dop uit de capsule.
Gebruik een kom om in te mengen.
Dien het mengsel zo snel mogelijk aan het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen.
Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud helemaal opeet.
Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen.
Laat het kind ook dit mengsel helemaal opeten Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen voedsel meer te consumeren.
De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen inslikken en de drank niet verdragen.
• Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde andere medicijnen gebruikt (zie Gebruik met andere geneesmiddelen).
Uw arts zal u de juiste doseringsinstructies geven.
• SUSTIVA moet elke dag worden genomen. • SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van HIV.
SUSTIVA moet altijd worden gecombineerd met andere anti-HIV-geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van SUSTIVA heeft gebruikt dan u zou mogen Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de dichtstbijzijnde eerste hulp.
Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten SUSTIVA te gebruiken Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel mogelijk, maar neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u hulp wenst bij het
169 vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van SUSTIVA Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker.
Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode.
Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan SUSTIVA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die u op dat moment gebruikt, of door de HIV-ziekte zelf.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen.
Huiduitslag kwam tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar nemen meestal binnen een paar weken af.
Eventueel zal uw arts voorstellen dat u SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt.
Sommige patiënten krijgen ernstige symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden.
Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd.
Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis.
Waarschuw altijd direct uw arts als u tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, zeg dat dan aan uw arts:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
- huiduitslag
Vaak voorkomende bijwerkingen
- abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid
- maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
- jeuk
- vermoeidheid
- gevoelens van zorgelijkheid of neerslachtigheid
Soms voorkomende bijwerkingen
- zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, coördinatieproblemen, verwarring, toevallen, abnormale
gedachten
- wazig zien
- gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
170
- pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
- allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erytema multiforme), Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
- gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
- borstvergroting bij mannen
- boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen door de manier te veranderen waarop het vet in het lichaam verdeeld wordt.
U kunt vet uit uw armen, benen en gezicht kwijtraken, en meer vet krijgen aan de buik en andere inwendige organen, grotere borsten krijgen of vetknobbels in de nek ('buffalo hump').
De oorzaak en gevolgen voor de gezondheid op lange termijn zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, meer vet in het bloed (hyperlipemie), en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Uw arts zal u op deze veranderingen controleren.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U SUSTIVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik SUSTIVA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en op het doosje na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat SUSTIVA
• Elke SUSTIVA harde capsule bevat 100 mg van het werkzame bestanddeel efavirenz. • De andere bestanddelen van de inhoud van de capsule zijn: natriumlaurylsulfaat, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat. • Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551). • De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigokarmijn (E132) en titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en wat is de inhoud van de verpakking SUSTIVA 100 mg harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 30 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk 171 Fabrikant Bristol-Myers Squibb Champ "Lachaud", La Goualle F- 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique / België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.
Mangion Ltd Tel: +356 23 97 6000 Medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@msd.dk
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co.KGaA, Tel: +49 89 121 42-0
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 6 139 750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH Tel: +43 (0) 1 26 044 Msd-medizin@merck.com
Ελλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +30 210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 Informacao_doente@merck.com
172 France Bristol-Myers Squibb Sarl Tél: +33 (0) 810 410 500
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”, Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme” Tel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
173 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
SUSTIVA 200 mg harde capsules efavirenz
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u SUSTIVA gebruikt 3.
Hoe wordt SUSTIVA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u SUSTIVA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SUSTIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
SUSTIVA behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen die niet-nucleoside reverse transcriptase-remmers (NNRTIs) genoemd worden.
Het is een antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) dat de virusconcentratie in het bloed vermindert.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven om uw HIV-infectie te bestrijden.
In combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SUSTIVA GEBRUIKT
Gebruik SUSTIVA niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor efavirenz of voor één van de andere bestanddelen van SUSTIVA die aan het einde van deze bijsluiter staan.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
• als u een ernstige aandoening aan de lever heeft
• als u momenteel één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - -
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie) bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen) cisapride (voor de behandeling van zuurbranden) ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, en methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
- - -
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen) pimozide (voor de behandeling van bepaalde psychische aandoeningen) sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen depressie en angst)
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, zeg dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van deze geneesmiddelen samen met SUSTIVA kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
174 Wees extra voorzichtig met SUSTIVA • SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het HIV-virus inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog niet eerder heeft gebruikt.
• Als u dit geneesmiddel gebruikt kunt u HIV nog steeds aan een ander doorgeven; het is dus belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen neemt om te voorkomen dat u andere mensen door seksueel contact of contact met bloed infecteert.
Dit geneesmiddel geneest de HIV-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten krijgen die verband houden met de HIV-besmetting.
• U mag SUSTIVA enkel gebruiken onder toezicht van uw arts.
• Overleg met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol.
Als u zich depressief voelt, gedachten aan zelfmoord of rare gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze bij gebruik van SUSTIVA niet veranderd wordt.
Mogelijk krijgt u van uw arts een ander geneesmiddel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan hoe goed uw lever werkt.
Als u een ernstige leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet (zie rubriek 2, Gebruik SUSTIVA niet).
•
Als u
met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, slaperigheid, slecht kunnen concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of 2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in.
Als u uitslag kreeg bij gebruik van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een hogere kans op uitslag hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
-
veranderingen in lichaamsvet.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, accumulatie of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
175
-
problemen met uw botten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik bij kinderen SUSTIVA 200 mg harde capsules kunnen worden gebruikt door kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder die minstens 13 kg wegen en in staat zijn de capsules door te slikken.
Voor kinderen die de harde capsule niet kunnen inslikken en de drank niet verdragen kan worden overwogen de inhoud samen met een kleine hoeveelheid voedsel toe te dienen (zie Hoe wordt SUSTIVA ingenomen).
Gebruik met andere geneesmiddelen Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder Gebruik SUSTIVA niet, aan het begin van rubriek 2.
Daar staan enkele veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA sterk kunnen beïnvloeden.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenpreparaten.
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen.
Het gevolg daarvan kan zijn dat de hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt.
Daardoor kunnen de geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden.
In sommige gevallen kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts zegt:
• Andere geneesmiddelen tegen een HIV-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir.
Uw arts kan overwegen om u een ander medicijn te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
- -
maraviroc een combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, bekend als ATRIPLA.
SUSTIVA mag niet samen met ATRIPLA worden ingenomen omdat dit al efavirenz, het werkzame bestanddeel van SUSTIVA, bevat.
• Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium avium complex in samenhang met AIDS: claritromycine, rifabutine, rifampicine.
Uw arts kan overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven.
Daarnaast kan uw arts een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
• Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen.
Als u deze twee geneesmiddelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis efavirenz worden verlaagd.
Overleg eerst met uw arts.
- -
itraconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen. posaconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
• Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital.
SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen
176 of vermeerderen.
Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen.
Het kan zijn dat uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
• Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine, pravastatine, simvastatine.
SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen.
Uw arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te veranderen.
• Methadon, een geneesmiddel tegen opiaatverslaving, omdat uw arts mogelijk de dosis methadon moet aanpassen.
• Sertraline, een geneesmiddel tegen depressie, omdat uw arts mogelijk de dosis sertraline moet aanpassen.
• Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd): als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist aanpast.
• Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals cyclosporine, sirolimus of tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Inname van SUSTIVA met voedsel en drank Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling met SUSTIVA en tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg. barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven.
Daarom moet u tot 12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wil worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen bij dieren en bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap met SUSTIVA zijn behandeld.
Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische tests gedaan worden om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt, mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines SUSTIVA kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, mag u niet autorijden, gereedschap gebruiken of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van SUSTIVA Dit geneesmiddel bevat per dagelijkse dosis van 600 mg 342 mg lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Mensen met deze aandoeningen kunnen efavirenz drank gebruiken, die geen lactose bevat.
177 3.
HOE WORDT SUSTIVA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van SUSTIVA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
• SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen.
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Het kan zijn dat bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid of sufheid) dan minder hinderlijk zijn.
Met een lege maag wordt over het algemeen bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd. • De dosis voor volwassenen en kinderen vanaf 40 kg is 600 mg eenmaal daags. • De dosis voor kinderen beneden 40 kg wordt berekend aan de hand van het lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags genomen zoals hierna aangegeven:
Lichaamsgewicht (kg) 13 tot < 15 15 tot < 20 20 tot < 25 25 tot < 32,5 32,5 tot < 40
SUSTIVA Dosis (mg) 200 250 300 350 400
SUSTIVA-drank is de meest geschikte toedieningsvorm voor kinderen die de capsules niet kunnen inslikken.
Als een kind de drank niet verdraagt, kan de arts aanbevelen de harde capsule te openen en de inhoud te mengen met een kleine hoeveelheid (1-2 theelepels) voedsel (bijvoorbeeld appelmoes, druivenjam, yoghurt of flesvoeding).
Bij een smaaktest werd efavirenz gemengd druivenjam als het smakelijkst beoordeeld.
De capsules moeten voorzichtig worden geopend om te voorkomen dat er inhoud van de capsule wordt gemorst of in de atmosfeer wordt verspreid.
Houd de capsule verticaal, met de dop naar boven, en trek de dop uit de capsule.
Gebruik een kom om in te mengen.
Dien het mengsel zo snel mogelijk aan het kind toe, uiterlijk 30 minuten na het mengen.
Zorg ervoor dat het kind het mengsel van voedsel en capsule-inhoud helemaal opeet.
Roer nog een beetje (ongeveer 2 theelepels) voedsel in de lege mengkom en roer om eventuele restanten van het geneesmiddel op te nemen.
Laat het kind ook dit mengsel helemaal opeten Gedurende 2 uur na toediening van efavirenz dient het kind vervolgens geen voedsel meer te consumeren.
De arts kan deze methode voor de toediening van SUSTIVA ook aanbevelen voor volwassenen die geen capsules kunnen inslikken en de drank niet verdragen.
• Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde andere medicijnen gebruikt (zie Gebruik met andere geneesmiddelen).
Uw arts zal u de juiste doseringsinstructies geven.
• SUSTIVA moet elke dag worden genomen. • SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van HIV.
SUSTIVA moet altijd worden gecombineerd met andere anti-HIV-geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van SUSTIVA heeft gebruikt dan u zou mogen Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de dichtstbijzijnde eerste hulp.
Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten SUSTIVA te gebruiken Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel mogelijk, maar neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u hulp wenst bij het
178 vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van SUSTIVA Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker.
Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode.
Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan SUSTIVA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die u op dat moment gebruikt, of door de HIV-ziekte zelf.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen.
Huiduitslag kwam tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar nemen meestal binnen een paar weken af.
Eventueel zal uw arts voorstellen dat u SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt.
Sommige patiënten krijgen ernstige symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden.
Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd.
Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis.
Waarschuw altijd direct uw arts als u tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, zeg dat dan aan uw arts:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
- huiduitslag
Vaak voorkomende bijwerkingen
- abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid
- maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
- jeuk
- vermoeidheid
- gevoelens van zorgelijkheid of neerslachtigheid
Soms voorkomende bijwerkingen
- zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, coördinatieproblemen, verwarring, toevallen, abnormale
gedachten
- wazig zien
- gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
179
- pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
- allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erytema multiforme), Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
- gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
- borstvergroting bij mannen
- boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen door de manier te veranderen waarop het vet in het lichaam verdeeld wordt.
U kunt vet uit uw armen, benen en gezicht kwijtraken, en meer vet krijgen aan de buik en andere inwendige organen, grotere borsten krijgen of vetknobbels in de nek ('buffalo hump').
De oorzaak en gevolgen voor de gezondheid op lange termijn zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, meer vet in het bloed (hyperlipemie), en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Uw arts zal u op deze veranderingen controleren.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U SUSTIVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik SUSTIVA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en op het doosje na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat SUSTIVA
• Elke SUSTIVA harde capsule bevat 200 mg van het werkzame bestanddeel efavirenz. • De andere bestanddelen van de inhoud van de capsule zijn: natriumlaurylsulfaat, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat en natriumzetmeelglycolaat. • Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, natriumlaurylsulfaat, geel ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en siliciumdioxide (E551). • De capsules zijn bedrukt met inkt op basis van karmijnzuur (E120), indigokarmijn (E132) en titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en wat is de inhoud van de verpakking SUSTIVA 200 mg harde capsules zijn beschikbaar in flesjes van 90 capsules en doosjes met 42 x 1 capsules in geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
180 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Champ "Lachaud", La Goualle F- 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique / België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.
Mangion Ltd Tel: +356 23 97 6000 Medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@msd.dk
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co.KGaA, Tel: +49 89 121 42-0
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 6 139 750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH Tel: +43 (0) 1 26 044 Msd-medizin@merck.com
Ελλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +30 210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
181
España Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 Informacao_doente@merck.com
France Bristol-Myers Squibb Sarl Tél: +33 (0) 810 410 500
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”, Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme” Tel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
182 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
SUSTIVA 30 mg/ml drank efavirenz
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u SUSTIVA gebruikt 3.
Hoe wordt SUSTIVA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u SUSTIVA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SUSTIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
SUSTIVA behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen die niet-nucleoside reverse transcriptase-remmers (NNRTIs) genoemd worden.
Het is een antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) dat de virusconcentratie in het bloed vermindert.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven om uw HIV-infectie te bestrijden.
In combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SUSTIVA GEBRUIKT
Gebruik SUSTIVA niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor efavirenz of voor één van de andere bestanddelen van SUSTIVA die aan het einde van deze bijsluiter staan..
Vraag uw arts of apotheker om advies.
• als u een ernstige aandoening aan de lever heeft
• als u momenteel één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - -
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie) bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen) cisapride (voor de behandeling van zuurbranden) ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
- - -
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen) pimozide (voor de behandeling van bepaalde psychische aandoeningen) sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen depressie en angst).
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, zeg dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van SUSTIVA met deze geneesmiddelen kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
183 Wees extra voorzichtig met SUSTIVA • SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het HIV-virus inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog niet eerder heeft gebruikt.
• Als u dit geneesmiddel gebruikt kunt u HIV nog steeds aan een ander doorgeven; het is dus belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen neemt om te voorkomen dat u andere mensen door seksueel contact of contact met bloed infecteert.
Dit geneesmiddel geneest de HIV-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten krijgen die verband houden met de HIV- besmetting.
• U mag SUSTIVA enkel gebruiken onder toezicht van uw arts.
• Overleg met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol.
Als u zich depressief voelt, gedachten aan zelfmoord of rare gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of als u behandeld wordt met geneesmiddel daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze bij gebruik van SUSTIVA niet veranderd wordt.
Mogelijk krijgt u van uw arts een ander geneesmiddel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan hoe goed uw lever werkt.
Als u een ernstige leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet (zie rubriek 2, Gebruik SUSTIVA niet).
•
Als u
met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, slaperigheid, slecht kunnen concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of 2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in.
Als u uitslag kreeg bij gebruik van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een hogere kans op uitslag hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
184
-
veranderingen in lichaamsvet.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, accumulatie of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
-
problemen met uw botten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik bij kinderen SUSTIVA drank kan worden gebruikt door kinderen van 3 jaar en ouder (zie Hoe wordt SUSTIVA gebruikt).
Gebruik met andere geneesmiddelen Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder Gebruik SUSTIVA niet, aan het begin van rubriek 2.
Daar staan enkele veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA sterk kunnen beïnvloeden.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenpreparaten.
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen.
Het gevolg daarvan kan zijn dat de hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt.
Daardoor kunnen de geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden.
In sommige gevallen kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts zegt:
• Andere geneesmiddelen tegen een HIV-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir.
Uw arts kan overwegen om u een ander medicijn te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
- -
maraviroc een combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, bekend als ATRIPLA.
SUSTIVA mag niet samen met ATRIPLA worden ingenomen omdat dit al efavirenz, het werkzame bestanddeel van SUSTIVA, bevat.
• Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium avium complex in samenhang met AIDS: claritromycine, rifabutine, rifampicine.
Uw arts kan overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven.
Daarnaast kan uw arts een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
• Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen.
Als u deze twee middelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis efavirenz worden verlaagd.
Overleg eerst met uw arts.
- -
itraconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen. posaconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
• Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital.
SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen 185 of vermeerderen.
Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen.
Het kan zijn dat uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
• Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine, pravastatine, simvastatine.
SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen.
Uw arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te veranderen.
• Methadon, een geneesmiddel tegen opiaatverslaving, omdat uw arts mogelijk de dosis methadon moet aanpassen.
• Sertraline, een geneesmiddel tegen depressie, omdat uw arts mogelijk de dosis sertraline moet aanpassen.
• Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd): als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist aanpast.
• Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals cyclosporine, sirolimus of tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Zwangerschap en borstvoeding Tijdens behandeling met SUSTIVA en tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg. barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven.
Daarom moet u tot 12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wil worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen bij dieren en bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap met SUSTIVA zijn behandeld.
Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische tests gedaan worden om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt, mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines SUSTIVA kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, mag u niet autorijden, gereedschap gebruiken of machines bedienen.
3.
HOE WORDT SUSTIVA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van SUSTIVA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
• SUSTIVA drank kan al dan niet bij het eten worden genomen. • De dosis voor volwassenen en kinderen vanaf 40 kg is 24 ml eenmaal daags.
186 • De dosis voor kinderen beneden 40 kg wordt berekend aan de hand van het lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags genomen zoals hierna aangegeven.
Lichaamsgewicht (kg)
Kinderen
SUSTIVA drank (30 mg/ml) Dosis (ml) 3 - < 5 jaar Volwassenen en kinderen 5 jaar en ouder
13 tot < 15
12
9
15 tot < 20 20 tot < 25
13 15
10 12
25 tot < 32,5 32,5 tot < 40 ≥ 40
17 - -
15 17 24
• Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde andere medicijnen gebruikt (zie Gebruik met andere geneesmiddelen).
De dosis SUSTIVA drank in milligrammen is niet gelijk aan die van de SUSTIVA harde capsules of filmomhulde tabletten.
Uw arts zal u de juiste doseringsinstructies geven.
• SUSTIVA moet elke dag worden genomen. • SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van HIV.
SUSTIVA moet altijd worden gecombineerd met andere anti-HIV-geneesmiddelen.
De dosis SUSTIVA drank moet worden afgemeten met de in de verpakking meegeleverde spuit.
•
Bij het eerste gebruik moet het verbindingsstuk in de hals van de fles
20 ml 18 16
worden geplaatst.
Verwijder eerst daartoe de kindveilige dop en 14 12 10 8 6 4 2
verzegeling.
Het verbindingsstuk, dat al op de punt van de spuit is 0
aangebracht, kan dan op de hals van de fles worden geplaatst en stevig omlaaggeduwd.
• Maak de spuit van het verbindingsstuk los.
Het verbindingsstuk moet nu goed in de hals passen zodat de dop erop gezet kan worden zonder het 8 6 4
verbindingsstuk te verwijderen.
2 0
• Houd de fles rechtop en doe de punt van de spuit in het
verbindingsstuk.
8 6 4 2 0
187 • Houd de fles met spuit ondersteboven.
Houd met één hand de fles met spuit stevig vast en trek met de andere hand de zuiger tot iets voorbij het gewenste dosisstreepje.
Als er luchtbelletjes in de spuit komen, houdt u de fles ondersteboven, duwt u de zuiger langzaam in en trekt die dan
weer uit.
Herhaal tot er geen belletjes meer in de spuit zitten.
0 2 4 6 8 10 12
• Om de dosis nauwkeurig af te meten houdt u de fles ondersteboven en duwt u de zuiger langzaam terug totdat de bovenkant van de zwarte ring (de rand die het dichtste bij de punt van de spuit is) ter hoogte van het
dosisstreepje staat.
Draai de fles weer terug en haal de spuit eraf.
Veeg
1
2
3
4
6
5m
7
L
mL
het verbindingsstuk schoon en draai de dop stevig terug.
8
9
10
11 12
13 14
15
mL
16 17
18 19
20
mL
• Laat de patiënt, voordat de dosis wordt toegediend, zitten of staan.
Plaats het uiteinde van de spuit iets binnen de mond, naar de wang gericht.
Duw de zuiger langzaam in om gelegenheid te geven het geneesmiddel door te slikken.
Snel in de mond spuiten kan tot verslikken leiden.
2 4 6 8 10 12 14 16
ml 18 20 Laat de spuit na gebruik minstens een minuut in warm water weken.
Zuig de spuit met warm zeepwater vol en leeg deze dan geheel.
Herhaal dit minstens driemaal.
Verwijder de zuiger uit de spuit en spoel beide onderdelen zorgvuldig met warm stromend water.
Herhaal deze procedure als onderdelen van de spuit niet schoon zijn.
Laat de onderdelen goed drogen voordat ze weer in elkaar worden gezet.
Doe de spuit niet in een afwasmachine.
Wat u moet doen als u meer van SUSTIVA heeft gebruikt dan u zou mogen Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de dichtstbijzijnde eerste hulp.
Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten SUSTIVA te gebruiken Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel mogelijk, maar neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u hulp wenst bij het vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van SUSTIVA Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker.
Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode.
Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
188 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan SUSTIVA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die u op dat moment gebruikt, of door de HIV-ziekte zelf.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen.
Huiduitslag kwam tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar nemen meestal binnen een paar weken af.
Eventueel zal uw arts voorstellen dat u SUSTIVA voor het slapen gaan inneemt.
Sommige patiënten krijgen ernstige symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden.
Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd.
Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis.
Waarschuw altijd direct uw arts als u tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
Bij kinderen die SUSTIVA drank en nelfinavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen gebruikten, trad diarree op.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, zeg dat dan aan uw arts:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
- huiduitslag
Vaak voorkomende bijwerkingen
- abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid
- maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
- jeuk
- vermoeidheid
- gevoelens van zorgelijkheid of neerslachtigheid
Soms voorkomende bijwerkingen
- zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, coördinatieproblemen, verwarring, toevallen, abnormale
gedachten
- wazig zien
- gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
- pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
- allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erytema multiforme), Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
- gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
- borstvergroting bij mannen
- boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord
189 Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen door de manier te veranderen waarop het vet in het lichaam verdeeld wordt.
U kunt vet uit uw armen, benen en gezicht kwijtraken, en meer vet krijgen aan de buik en andere inwendige organen, grotere borsten krijgen of vetknobbels in de nek ('buffalo hump').
De oorzaak en gevolgen voor de gezondheid op lange termijn zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, meer vet in het bloed (hyperlipemie), en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Uw arts zal u op deze veranderingen controleren.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U SUSTIVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik SUSTIVA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en op het doosje na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De drank moet binnen een maand na de eerste opening worden opgebruikt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat SUSTIVA
• SUSTIVA drank bevat per ml 30 mg van de werkzame stof efavirenz. • De andere bestanddelen zijn: medium-chaintriglyceriden, benzoëzuur (E210) en aardbei/pepermuntsmaak.
Hoe ziet SUSTIVA er uit en wat is de inhoud van de verpakking SUSTIVA 30 mg/ml drank is beschikbaar in flessen van 180 ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Champ "Lachaud", La Goualle F- 19250 Meymac Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
190 Belgique / België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.
Mangion Ltd Tel: +356 23 97 6000 Medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@msd.dk
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co.KGaA, Tel: +49 89 121 42-0
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 6 139 750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH Tel: +43 (0) 1 26 044 Msd-medizin@merck.com
Ελλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +30 210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 Informacao_doente@merck.com
France Bristol-Myers Squibb Sarl Tél: +33 (0) 810 410 500
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
191 Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”, Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme” Tel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
192 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten efavirenz
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is SUSTIVA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u SUSTIVA gebruikt 3.
Hoe wordt SUSTIVA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u SUSTIVA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS SUSTIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
SUSTIVA behoort tot een klasse antiretrovirale geneesmiddelen die niet-nucleoside reverse transcriptase-remmers (NNRTIs) genoemd worden.
Het is een antiretroviraal geneesmiddel tegen infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) dat de virusconcentratie in het bloed vermindert.
Uw arts heeft SUSTIVA voorgeschreven om uw HIV-infectie te bestrijden.
In combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen vermindert SUSTIVA de virusconcentratie in het bloed.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U SUSTIVA GEBRUIKT
Gebruik SUSTIVA niet • als u allergisch (overgevoelig) bent voor efavirenz of voor één van de andere bestanddelen van SUSTIVA die aan het einde van deze bijsluiter staan..
Vraag uw arts of apotheker om advies.
• als u een ernstige aandoening aan de lever heeft
• als u momenteel één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - -
astemizol of terfenadine (voor de behandeling van allergie) bepridil (voor de behandeling van hartaandoeningen) cisapride (voor de behandeling van zuurbranden) ergot-alkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) (voor de behandeling van migraine en clusterhoofdpijnen)
- - -
midazolam of triazolam (om beter te kunnen slapen) pimozide (voor de behandeling van bepaalde psychische aandoeningen) sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel dat gebruikt wordt tegen depressie en angst).
Als u één van deze geneesmiddelen gebruikt, zeg dat dan direct aan uw arts.
Gebruik van SUSTIVA met deze medicijnen kan ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken of ervoor zorgen dat SUSTIVA niet meer goed werkt.
193 Wees extra voorzichtig met SUSTIVA • SUSTIVA moet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen die op het HIV-virus inwerken.
Als u met SUSTIVA begint omdat het virus zich ondanks uw huidige behandeling blijft vermenigvuldigen, moet u tegelijkertijd met een ander geneesmiddel beginnen dat u nog niet eerder heeft gebruikt.
SUSTIVA geneest de HIV-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten krijgen die verband houden met de HIV-besmetting.
• Als u dit geneesmiddel gebruikt kunt u HIV nog steeds aan een ander doorgeven; het is dus belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen neemt om te voorkomen dat u andere mensen door seksueel contact of contact met bloed infecteert.
Dit geneesmiddel geneest de HIV-infectie niet en u kunt nog steeds infecties of andere ziekten krijgen die verband houden met de HIV- besmetting.
• U mag SUSTIVA enkel gebruiken onder toezicht van uw arts.
• Overleg met uw arts:
-
als u in het verleden een psychische aandoening heeft gehad, waaronder depressie, of verslaafd bent geweest aan drugs of alcohol.
Als u zich depressief voelt, gedachten aan zelfmoord of rare gedachten heeft, moet u dat direct aan uw arts zeggen (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden last heeft gehad van convulsies (stuiptrekkingen of toevallen) of als u behandeld wordt met geneesmiddelen daartegen (zg. anticonvulsiva) zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.
Als u zulke geneesmiddelen gebruikt, moet uw arts misschien de concentratie ervan in uw bloed meten om er zeker van te zijn dat deze bij gebruik van SUSTIVA niet veranderd wordt.
Mogelijk krijgt u van uw arts een ander middel tegen toevallen.
-
als u in het verleden een leveraandoening heeft gehad, waaronder actieve chronische hepatitis.
Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan uw bloed onderzoeken om na te gaan hoe goed uw lever werkt.
Als u een ernstige leveraandoening heeft, gebruik SUSTIVA dan niet (zie rubriek 2, Gebruik SUSTIVA niet).
•
Als u
met SUSTIVA begint, let dan op:
-
verschijnselen van duizeligheid, moeilijk slapen, slaperigheid, slecht kunnen concentreren of abnormaal dromen.
Deze bijwerkingen kunnen in de eerste 1 of 2 dagen van de behandeling beginnen en gaan meestal na de eerste 2 tot 4 weken weg.
-
tekenen van huiduitslag.
Als er een ernstige huiduitslag verschijnt met blaarvorming of koorts, stop dan met SUSTIVA en licht direct uw arts in.
Als u uitslag kreeg bij gebruik van een andere NNRTI, kunt u bij gebruik van SUSTIVA een hogere kans op uitslag hebben.
-
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
194
-
veranderingen in lichaamsvet.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, accumulatie of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
-
problemen met uw botten.Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik bij kinderen SUSTIVA 600 mg Filmomhulde tabletten efavirenz zijn niet geschikt voor kinderen die minder dan 40 kg wegen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Als u bepaalde geneesmiddelen krijgt, mag u SUSTIVA niet gebruiken.
Deze staan onder Gebruik SUSTIVA niet, aan het begin van rubriek 2.
Daar staan enkele veelgebruikte geneesmiddelen en een kruidenpreparaat (sint-janskruid) die de werking van SUSTIVA sterk kunnen beïnvloeden.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidenpreparaten.
SUSTIVA kan invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen.
Het gevolg daarvan kan zijn dat de hoeveelheid SUSTIVA of andere geneesmiddelen in uw bloed anders wordt.
Daardoor kunnen de geneesmiddelen minder goed werken of kunnen bijwerkingen erger worden.
In sommige gevallen kan het nodig zijn dat uw arts de dosis aanpast of de concentraties in uw bloed meet.
Als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt, is het belangrijk dat u dat uw arts zegt:
• Andere geneesmiddelen tegen een HIV-infectie:
-
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ritonavir-boosted atazanavir, saquinavir of fosamprenavir/saquinavir.
Uw arts kan overwegen om u een ander medicijn te geven of de dosis van de proteaseremmers aan te passen.
- -
maraviroc een combinatiemiddel met efavirenz, emtricitabine en tenofovir, bekend als ATRIPLA.
SUSTIVA mag niet samen met ATRIPLA worden ingenomen omdat dit al efavirenz, het werkzame bestanddeel van SUSTIVA, bevat.
• Geneesmiddelen tegen bacteriële infecties, waaronder tuberculose en mycobacterium avium complex in samenhang met AIDS: claritromycine, rifabutine, rifampicine.
Uw arts kan overwegen uw dosis te veranderen of u een ander antibioticum te geven.
Daarnaast kan uw arts een hogere dosis SUSTIVA voorschrijven.
• Geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (antimycotica):
-
voriconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid voriconazol in uw bloed verminderen en voriconazol kan de hoeveelheid SUSTIVA in uw bloed vermeerderen.
Als u deze twee middelen samen gebruikt, moet de dosis voriconazol worden verhoogd en de dosis efavirenz worden verlaagd.
Overleg eerst met uw arts.
- -
itraconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid itraconazol in uw bloed verminderen. posaconazol.
SUSTIVA kan de hoeveelheid posaconazol in uw bloed verminderen.
• Geneesmiddelen tegen toevallen/stuiptrekkingen (anticonvulsiva): carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital.
SUSTIVA kan de hoeveelheid anticonvulsiva in uw bloed verminderen 195 of vermeerderen.
Carbamazepine kan de werking van SUSTIVA verminderen.
Het kan zijn dat uw arts u een ander anticonvulsivum moet geven.
• Geneesmiddelen om bloedvetten te verlagen (ook statines genoemd): atorvastatine, pravastatine, simvastatine.
SUSTIVA kan de hoeveelheid statines in uw bloed verminderen.
Uw arts zal uw cholesterolniveaus controleren en indien nodig overwegen de dosis van uw statine te veranderen.
• Methadon, een geneesmiddel tegen opiaatverslaving, omdat uw arts mogelijk de dosis methadon moet aanpassen.
• Sertraline, een geneesmiddel tegen depressie, omdat uw arts mogelijk de dosis sertraline moet aanpassen.
• Diltiazem of soortgelijke geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd): als u met SUSTIVA begint, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van de calciumantagonist aanpast.
• Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals cyclosporine, sirolimus of tacrolimus (gebruikt om te voorkomen dat donororganen worden afgestoten): als u met SUSTIVA begint of stopt, zal uw arts de concentraties van het immuunonderdrukkende middel zorgvuldig controleren en mogelijk de dosis aanpassen.
Inname van SUSTIVA met voedsel en drank Inname van SUSTIVA op de lege maag kan de bijwerkingen verminderen.
Zwangerschap en borstvoeding
Tijdens behandeling met SUSTIVA en tot 12 weken daarna mogen vrouwen niet zwanger worden.
Uw arts kan aanbevelen dat u een zwangerschapstest doet om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u aan behandeling met SUSTIVA begint.
Als u zwanger kunt worden terwijl u SUSTIVA gebruikt, moet u een betrouwbare vorm van zg. barrière-anticonceptie (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken samen met andere vormen van anticonceptie, zoals de pil of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten of injectie).
Efavirenz kan tot enige tijd na stopzetting van de behandeling in uw bloed blijven.
Daarom moet u tot 12 weken na het gebruik van SUSTIVA de bovengenoemde anticonceptie blijven toepassen.
Als u zwanger bent of zwanger wil worden, vertel dat dan direct aan uw arts.
Als u zwanger bent, mag u SUSTIVA alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij foetussen bij dieren en bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap met SUSTIVA zijn behandeld.
Als u tijdens de zwangerschap SUSTIVA heeft gebruikt, kan uw arts vragen dat er geregeld bloedonderzoek en andere diagnostische tests gedaan worden om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Als u SUSTIVA gebruikt, mag u uw baby geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines SUSTIVA kan duizeligheid, moeilijk concentreren en sufheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, mag u niet autorijden, gereedschap gebruiken of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van SUSTIVA Dit geneesmiddel bevat per dagelijkse dosis van 600 mg 250 mg lactose.
196 Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Mensen met deze aandoeningen kunnen SUSTIVA drank gebruiken, die geen lactose bevat.
3.
HOE WORDT SUSTIVA GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van SUSTIVA nauwgezet het advies van uw arts.
U kunt de tablet het beste heel doorslikken met wat water.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zal u de juiste doseringsinstructies geven.
• SUSTIVA moet via de mond worden ingenomen.
Aanbevolen wordt SUSTIVA op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Het kan zijn dat bepaalde bijwerkingen (zoals duizeligheid of sufheid) dan minder hinderlijk zijn.
Met een lege maag wordt over het algemeen bedoeld 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd. • De dosis voor volwassenen en kinderen vanaf 40 kg is 600 mg eenmaal daags.
• Het is mogelijk dat de dosis SUSTIVA verhoogd of verlaagd moet worden als u ook bepaalde andere medicijnen gebruikt (zie Gebruik met andere geneesmiddelen). • SUSTIVA moet elke dag worden genomen. • SUSTIVA mag nooit alleen worden gebruikt voor de behandeling van HIV.
SUSTIVA moet altijd worden gecombineerd met andere anti-HIV-geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van SUSTIVA heeft gebruikt dan u zou mogen Als u te veel SUSTIVA heeft ingenomen, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts of de dichtstbijzijnde eerste hulp.
Houd het doosje met geneesmiddel bij u zodat u makkelijk kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten SUSTIVA te gebruiken Probeer geen dosis te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten, neem de volgende dosis dan zo snel mogelijk, maar neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u hulp wenst bij het vaststellen van de beste tijden om uw geneesmiddel in te nemen, overleg dan met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het gebruik van SUSTIVA Als u bijna door uw voorraad SUSTIVA heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker.
Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode.
Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan SUSTIVA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te zien of bepaalde ongewenste effecten door SUSTIVA worden veroorzaakt of door andere geneesmiddelen die u op dat moment gebruikt, of door de HIV-ziekte zelf.
De meest opvallende bijwerkingen die voor SUSTIVA zijn gemeld in combinatie met andere HIV- geneesmiddelen zijn huiduitslag en verschijnselen die betrekking hebben op het zenuwstelsel.
Raadpleeg uw arts bij huiduitslag omdat sommige vormen ernstig kunnen zijn; meestal echter verdwijnt de huiduitslag zonder de behandeling met SUSTIVA aan te passen.
Huiduitslag kwam tijdens behandeling met SUSTIVA meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.
197 De neurologische symptomen treden over het algemeen aan het begin van de behandeling op, maar nemen meestal binnen een paar weken af.
Eventueel zal uw arts voorstellen dat u SUSTIVA voor het slapen gaan en op een lege maag inneemt.
Sommige patiënten krijgen ernstige symptomen die de stemming of het vermogen om helder te denken kunnen beïnvloeden.
Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd.
Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie sprake is geweest van een psychische stoornis.
Waarschuw altijd direct uw arts als u tijdens de behandeling met SUSTIVA deze symptomen of andere bijwerkingen opmerkt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers
Als u één van de volgende bijwerkingen krijgt, zeg dat dan aan uw arts:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
- huiduitslag
Vaak voorkomende bijwerkingen
- abnormaal dromen, verminderde concentratie, duizeligheid, hoofdpijn, moeilijk slapen, sufheid
- maagpijn, diarree, misselijkheid, braken
- jeuk
- vermoeidheid
- gevoelens van zorgelijkheid of neerslachtigheid
Soms voorkomende bijwerkingen
- zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, coördinatieproblemen, verwarring, toevallen, abnormale
gedachten
- wazig zien
- gevoel van draaien of scheefhangen (vertigo)
- pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de pancreas
- allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties (erytema multiforme), Stevens-
Johnson-syndroom) kan veroorzaken
- gele huid of ogen, jeuk, pijn in de buik (maag) door een ontsteking van de lever
- borstvergroting bij mannen
- boos gedrag, ander humeur, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), manie
(gemoedstoestand die wordt gekenmerkt door periodes van overactiviteit, euforie of prikkelbaarheid), paranoia, gedachten aan zelfmoord
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen door de manier te veranderen waarop het vet in het lichaam verdeeld wordt.
U kunt vet uit uw armen, benen en gezicht kwijtraken, en meer vet krijgen aan de buik en andere inwendige organen, grotere borsten krijgen of vetknobbels in de nek ('buffalo hump').
De oorzaak en gevolgen voor de gezondheid op lange termijn zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, meer vet in het bloed (hyperlipemie), en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Uw arts zal u op deze veranderingen controleren.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
198 5.
HOE BEWAART U SUSTIVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik SUSTIVA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en op het doosje na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat SUSTIVA
• Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg van het werkzame bestanddeel efavirenz. • De andere bestanddelen van de inhoud van de tablet zijn: natriumcroscarmellose, microkristallijn cellulose, natriumlaurylsulfaat, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydraat en magnesiumstearaat. • De filmomhulling bevat: hypromellose (E464), titaandioxide (E171) en macrogol 400, geel ijzeroxide (E172), en carnaubawas. • De tabletten zijn bedrukt met inkten op basis van hypromellose (E464), propyleenglycol, karmijnzuur (E120), indigokarmijn (E132) en titaandioxide (E171).
Hoe ziet SUSTIVA er uit en wat is de inhoud van de verpakking SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in flesjes met 30 tabletten.
SUSTIVA 600 mg filmomhulde tabletten zijn ook beschikbaar in verpakkingen met 30 x 1 of 90 (3 x 30 x 1) tabletten in geperforeerde aluminium/PVC eenheidsblisterverpakkingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Bristol-Myers Squibb Champ "Lachaud", La Goualle F- 19250 Meymac Frankrijk
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique / België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 199
MSDBelgium_info@merck.com
MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.
Mangion Ltd Tel: +356 23 97 6000 Medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@msd.dk
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co.KGaA, Tel: +49 89 121 42-0
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 6 139 750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH Tel: +43 (0) 1 26 044 Msd-medizin@merck.com
Ελλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +30 210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 Informacao_doente@merck.com
France Bristol-Myers Squibb Sarl Tél: +33 (0) 810 410 500
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
200 Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”, Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme” Tel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
201 BIJLAGE IV
MOTIVERING VOOR EEN ADDITIONELE HERNIEUWING
202 MOTIVERING VOOR EEN ADDITIONELE HERNIEUWING
Na beoordeling van de beschikbare informatie was de CHMP van mening dat de kwaliteit, veiligheid en effectiviteit van dit geneesmiddel nog steeds adequaat en voldoende zijn aangetoond en vond daarom dat de voordeel/risicobalans van Sustiva nog steeds gunstig is.
Er zijn echter wel specifieke veiligheidskwesties in verband met farmacovigilantie die een zorgvuldige controle rechtvaardigen.
In zijn algemeenheid is het aantal spontane meldingen van mogelijk ernstige en fatale levertoxiciteit en acute of subacute chronische hepatitis bij personen zonder bekende andere risicofactoren (co- infectie hepatitis B/C) een punt van zorg, met name gezien de zich ontwikkelende therapieën voor met HIV geïnfecteerde patiënten.
Naarmate nieuwe therapeutische opties voor de behandeling van HIV- infectie beschikbaar komen, moet de voordeel/risicobalans continu herbeoordeeld worden in het licht van de introductie van deze nieuwe opties in behandelingsschema's.
De CHMP is daarom van mening dat uit het oogpunt van farmacovigilantie één 5-jaarlijkse hernieuwing vereist is.
De registratiehouder moet daarom jaarlijks PSURs blijven indienen, tot anders door de CHMP aangegeven.
203