European Medicines Agency
EMEA/H/C/183
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
VIRAMUNE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is VIRAMUNE?
VIRAMUNE is een geneesmiddel dat de werkzame stof nevirapine bevat.
Het is verkrijgbaar als witte, ovale tabletten van 200 mg en als orale (via de mond toegediende) suspensie van 50mg/ml (een poeder dat in een vloeistof of gas zwevende blijft).
Wanneer wordt VIRAMUNE voorgeschreven?
VIRAMUNE is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv-1, een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Het wordt gebruikt voor patiënten met gevorderde of progressieve (toenemende) immunodeficiëntie (een verminderde afweer).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt VIRAMUNE gebruikt?
VIRAMUNE mag alleen worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van met hiv geïnfecteerde patiënten.
VIRAMUNE wordt altijd in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen ingenomen.
Het middel moet worden voorgeschreven in combinatie met ten minste twee antivirale middelen waarmee de patiënt niet eerder is behandeld.
Aangezien het middel ernstige huiduitslag kan veroorzaken, wordt de eerste 14 dagen dagelijks één tablet van 200 mg ingenomen.
Hierna wordt de dosis verhoogd naar de standaarddosis van twee maal daags één tablet van 200 mg.
De dosis mag pas worden verhoogd naar twee tabletten per dag als de huiduitslag volledig is verdwenen.
Voor patiënten jonger dan 16 jaar die minder dan 50 kg wegen of van wie het lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van lengte en gewicht) minder is dan 1,25 m2, is de dosering afhankelijk van het lichaamsgewicht of het lichaamsoppervlak.
Aan deze patiënten wordt het middel in de vorm van een orale suspensie toegediend.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Hoe werkt VIRAMUNE?
De werkzame stof van VIRAMUNE, nevirapine, is een zogenoemde non-nucleoside reverse- transcriptaseremmer (NNRTI).
Deze stof belemmert de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv-1 wordt geproduceerd en met behulp waarvan het virus cellen in het lichaam kan infecteren en nog meer virussen kan produceren.
Door de blokkering van dit enzym verlaagt VIRAMUNE, in combinatie met andere antivirale middelen, de hoeveelheid hiv-1 in het bloed en houdt het de virusconcentratie laag.
VIRAMUNE kan de hiv-1-infectie of aids niet genezen, maar het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged middel kan wel de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen vertragen.
Hoe is VIRAMUNE onderzocht?
VIRAMUNE werd tijdens vijf onderzoeken bestudeerd.
Hierbij waren 1 956 volwassen patiënten betrokken.
VIRAMUNE, toegediend in combinatie met zidovudine en didanosine (andere antivirale middelen), werd vergeleken met andere antivirale geneesmiddelen.
De werkzaamheid van VIRAMUNE werd daarnaast onderzocht tijdens twee onderzoeken met 478 kinderen.
Tijdens deze onderzoeken werd het middel apart of in combinatie met een of twee andere antivirale geneesmiddelen ingenomen.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de verandering van de hiv- concentratie in het bloed (de zogenoemde virale last), het aantal CD4 T-cellen in het bloed en het aantal patiënten waarvan de ziekte verslechterde of dat overleed.
CD4 T-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden vernietigd.
Welke voordelen bleek VIRAMUNE tijdens de studies te hebben?
VIRAMUNE in combinatie met twee andere antivirale middelen bleek werkzamer dan een combinatie van slechts twee middelen.
Bij 398 behandelingservaren volwassenen (die al eerder voor de hiv- infectie waren behandeld) zorgde VIRAMUNE, in combinatie met zidovudine en lamivudine, na 48 weken voor een daling van de virale last van 38%, in vergelijking met een stijging van 28% bij patiënten die zidovudine en lamivudine gebruikten.
Bij 151 behandelingsnaïeve patiënten (die nog geen hiv-behandeling hadden ondergaan), daalde de virale last na 40 tot 52 weken met 99% in de groep met drie middelen, in vergelijking met 96% in de groep met twee middelen.
Bij volwassenen die drie middelen innamen, was bovendien sprake van een grotere toename van de hoeveelheid CD4- cellen.
Deze patiënten hadden ook een kleinere kans op een verslechtering van de ziekte of op overlijden.
Soortgelijke resultaten werden bij hiv-1 geïnfecteerde kinderen geboekt.
Welke risico’ s houdt het gebruik van VIRAMUNE in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met VIRAMUNE (waargenomen bij 1 - 10 patiënten op de 100) zijn huiduitslag, allergische reacties, hoofdpijn, misselijkheid, hepatitis (leverontsteking) en in het bloed aantoonbare negatieve veranderingen van de leverfunctie.
VIRAMUNE kan daarnaast ook ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse (een levensbedreigende allergische reactie van de huid en slijmvliezen), ernstige hepatitis en leverfalen, en ernstige allergische reacties.
Patiënten moeten de eerste 18 weken van de behandeling nauwlettend op deze bijwerkingen worden gecontroleerd.
Tijdens de behandeling moeten er bovendien regelmatig bloedtests ter controle van de leverfunctie worden uitgevoerd.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van VIRAMUNE.
VIRAMUNE mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op nevirapine of één van de overige bestanddelen, of patiënten die ernstige leverproblemen hebben of waarvan via bloedonderzoek een negatieve verandering in de leverfunctie is vastgesteld.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten die sint-janskruid innemen (een kruid tegen depressie).
Het gebruik van het geneesmiddel wordt afgeraden bij patiënten die rifampicine innemen (middel voor de behandeling van tuberculose).
Patiënten die gedurende een behandeling met VIRAMUNE in het verleden last hadden van huiduitslag, allergische reacties of hepatitis mogen het middel niet meer gebruiken.
Ook voor patiënten bij wie tijdens de behandeling een verandering in de leverfunctie kon worden vastgesteld, die terugkeerde na hervatting van de behandeling, is VIRAMUNE ongeschikt.
Voorzichtigheid is geboden als VIRAMUNE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die VIRAMUNE nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van VIRAMUNE een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is VIRAMUNE goedgekeurd?
©EMEA 2007
2/3
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van VIRAMUNE groter zijn dan de risico’ s ervan als onderdeel van een combinatietherapie voor de antivirale behandeling van hiv-1 geïnfecteerde patiënten met gevorderde of progressieve immunodeficiëntie.
De meeste ervaring met VIRAMUNE werd opgedaan tijdens een combinatietherapie met zogenoemde nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’ s, een soort antiviraal geneesmiddel).
Er was te weinig informatie beschikbaar over het gebruik van een combinatietherapie met een proteaseremmer (een ander soort antiviraal middel) na een behandeling met VIRAMUNE.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van VIRAMUNE.
VIRAMUNE was oorspronkelijk goedgekeurd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”, omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Nadat de aanvullende informatie desgevraagd door de firma werd verstrekt, werden de “ uitzonderlijke omstandigheden” door het CHMP opgeheven op 11 juli 2002.
Overige informatie over VIRAMUNE:
De Europese Commissie heeft op 5 februari 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van VIRAMUNE verleend aan de firma Boehringer Ingelheim International GmbH.
De vergunning werd hernieuwd op 5 februari 2003.
Klik hier voor het volledige EPAR voor VIRAMUNE.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/97/055/001
Viramune
200 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blister (PVC/Alu)
60 tabletten
EU/1/97/055/002 EU/1/97/055/003 EU/1/97/055/004
Viramune Viramune Viramune
50 mg/5 ml 200 mg 200 mg
Suspensie voor oraal gebruik Tablet Tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blister (PVC/Alu) Blister (PVC/Alu)
240 ml (10 mg/ml)
1 fles + 5 ml maatspuitje 120 tabletten 14 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VIRAMUNE 200 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (als anhydraat).
Hulpstof: een tablet bevat 318 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, ovale, biconvexe tabletten.
Eén zijde bevat de inprint “ 54 193”, met een spatie tussen “ 54” en “ 193”.
Op de andere zijde is het bedrijfslogo aangebracht.
De tablet dient niet in tweeën te worden gedeeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
VIRAMUNE is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd (zie rubriek 4.4).
De meeste ervaring met VIRAMUNE is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI’ s).
De keuze van een vervolgbehandeling na VIRAMUNE dient gebaseerd te worden op klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
VIRAMUNE dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten.
Patiënten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen dosering VIRAMUNE is gedurende de eerste 14 dagen dagelijks één tablet van 200 mg (deze gewenningsperiode dient ingelast te worden omdat gebleken is dat er op deze wijze minder vaak huiduitslag voorkomt), gevolgd door tweemaal daags één tablet van 200 mg, in combinatie met ten minste twee antiretrovirale middelen.
Kinderen
VIRAMUNE 200 mg tabletten zijn, indien het hierboven beschreven doseringsschema wordt gevolgd, geschikt voor kinderen jonger dan 16 jaar die meer dan 50 kg wegen of van wie het lichaamsoppervlak groter is dan 1,25 m2 volgens de formule van Mosteller.
Voor kinderen jonger dan 16 jaar die minder dan 50 kg wegen, of van wie het lichaamsoppervlak minder is dan 1,25 m2 is een orale suspensie van VIRAMUNE verkrijgbaar, die op lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak gedoseerd kan worden (zie Samenvatting van de Productkenmerken VIRAMUNE suspensie voor oraal gebruik).
VIRAMUNE mag zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
2 Verminderde nierfunctie Bij nierpatiënten die dialyse ondergaan wordt aanbevolen om een extra dosis van 200 mg VIRAMUNE te geven na elke dialysebehandeling.
Bij patiënten met CLcr ≥ 20 ml/min hoeft de dosering niet aangepast te worden, zie rubriek 5.2.
Verminderde leverfunctie VIRAMUNE dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen VIRAMUNE is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Overwegingen bij het doseren
Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode van 200 mg per dag huiduitslag ontwikkelen, dient de dosis VIRAMUNE pas te worden verhoogd wanneer de huiduitslag verdwenen is.
De geïsoleerde rash dient zorgvuldig in de gaten te worden gehouden (zie rubriek 4.4).
Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis VIRAMUNE niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode.
Zie rubriek 4.4 voor bijwerkingen waarbij onderbreking van de VIRAMUNE therapie is vereist.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
VIRAMUNE mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden vanwege ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis door nevirapine gebruik.
VIRAMUNE mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
VIRAMUNE mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande VIRAMUNE behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van VIRAMUNE (zie rubriek 4.4).
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, dienen niet tegelijk met VIRAMUNE te worden gebruikt vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
VIRAMUNE dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).
VIRAMUNE dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.
3 De eerste 18 weken van de behandeling met VIRAMUNE is een kritische periode, die een nauwkeurige controle van de patiënten vereist om het mogelijk optreden van ernstige en levensbedreigende huidreacties (inclusief gevallen van Stevens-Johnson syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN)) of ernstige hepatitis/leverfalen uit te sluiten.
Het grootste risico op leveraandoeningen en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Desondanks blijft het risico op leveraandoeningen ook na deze periode bestaan en regelmatige controles moeten blijven plaatsvinden.
Vrouwelijk geslacht en hogere uitgangswaarden van CD4 cellen bij het begin van de therapie verhogen het risico op leveraandoeningen.
Tenzij het voordeel opweegt tegen het risico dient een behandeling met VIRAMUNE niet te worden gestart bij volwassen vrouwen met een CD4 uitgangswaarde groter dan 250 cellen/mm3 of volwassen mannen met een uitgangswaarde groter dan 400 cellen/mm3.
Dit is gebaseerd op het voorkomen van ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit in gecontroleerde en ongecontroleerde studies.
In sommige gevallen trad progressie van de leveraandoening op, ondanks het staken van de therapie.
Patiënten die tekenen of symptomen van hepatitis, ernstige huidreactie of overgevoeligheidsreacties ontwikkelingen, dienen te stoppen met VIRAMUNE en direct medisch advies in te winnen.
VIRAMUNE mag niet gecontinueerd te worden na ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).
Huidreacties
Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties opgetreden bij patiënten die behandeld werden met VIRAMUNE, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale betrokkenheid.
Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden gecontroleerd.
Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet.
Behandeling met VIRAMUNE moet definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse.
VIRAMUNE dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie) zie rubriek 4.4.
De toediening van VIRAMUNE boven de aanbevolen dosering kan de frequentie en ernst van huidreacties, zoals het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse, verhogen.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van VIRAMUNE ondervinden is rhabdomyolyse waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/dag) met VIRAMUNE gedurende de eerste 14 dagen van de VIRAMUNE behandeling vermindert de incidentie van VIRAMUNE-geassocieerde rash niet, en kan zelfs in verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende de eerste 6 weken van de VIRAMUNE therapie.
Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering van 200 mg per dag gedurende de gewenningsperiode en een grote vertraging tussen de aanvang van de eerste symptomen en het
4 raadplegen van de arts.
Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van rash dan mannen, ongeacht het volgen van een therapie met of zonder VIRAMUNE.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van VIRAMUNE rash is.
Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden.
De meerderheid van de met VIRAMUNE geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de behandeling.
Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd op het ontstaan van rash.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat een verhoging van de dosering niet mag plaatsvinden wanneer er sprake is van rash gedurende de gewenningsperiode van twee weken, totdat de rash verdwenen is.
Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch advies in te winnen.
Bij deze patiënten dient VIRAMUNE niet opnieuw te worden gestart.
Als patiënten een vermoedelijk met VIRAMUNE geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties bepaald te worden.
Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met VIRAMUNE.
Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie, moet VIRAMUNE definitief worden gestaakt en niet opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).
Hepatische reacties
Bij patiënten die worden behandeld met VIRAMUNE is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen.
De eerste 18 weken van de behandeling is een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist.
Het risico op hepatische gebeurtenissen is het grootst gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Desondanks blijft na deze periode risico bestaan; regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.
Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van VIRAMUNE ondervinden is rhabdomyolyse waargenomen.
Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/of bijkomende infectie met hepatitis B en/of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt geassocieerd met een hoger risico op hepatische bijwerkingen gedurende antiretrovirale behandeling in het algemeen, inclusief VIRAMUNE-bevattende therapieën.
Vrouwlijk geslacht en hogere CD4 waarden verhogen het risico op leveraandoeningen.
Vrouwen hebben een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-gerelateerde, leveraandoeningen (5,8% vs.
2,2%), en patiënten met hogere CD4 waarden bij aanvang van de VIRAMUNE therapie hebben een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met VIRAMUNE.
In een retrospectieve review hadden vrouwen met CD4 waarden > 250 cellen/mm3 een twaalfvoudig hoger risico op symptomatische leveraandoeningen in vergelijking met vrouwen met CD4 waarden < 250 cellen/mm3 (11,0% vs.
0,9%).
Een verhoogd risico werd waargenomen bij mannen met CD4 waarden > 400 cellen/mm3 (6,3% vs.
1,2% voor mannen met CD4 waarden < 400 cellen/mm3).
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect van VIRAMUNE is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken.
De patiënten
5 dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis, stoppen met VIRAMUNE en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.
Leverfunctie controle
Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met VIRAMUNE gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.
Afwijkingen in de leverfunctie-tests, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn gemeld tijdens gebruik van VIRAMUNE.
Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van VIRAMUNE.
Asymptomatische GGT verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.
Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee weken plaats te vinden.
In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en vervolgens regelmatig plaats te vinden.
Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/of overgevoeligheid.
Indien ASAT of ALAT groter is dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch bezoek.
VIRAMUNE mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ALAT dienen eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).
Artsen en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexia, misselijkheid, geelzucht, bilirubinurie, acholische ontlasting, hepatomegalie of een pijnlijke lever.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden direct medische hulp in te roepen als deze verschijnselen zich voordoen.
Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de behandeling dient VIRAMUNE direct te worden gestaakt.
Wanneer ASAT en ALAT genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk VIRAMUNE te herintroduceren, per geval beoordeeld, met een startdosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per dag.
In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist.
Als de leverfunctie- afwijkingen terugkeren, dient VIRAMUNE definitief te worden gestaakt.
Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken, geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen (uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met VIRAMUNE definitief worden gestaakt.
VIRAMUNE mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.
Leveraandoeningen
De veiligheid en effectiviteit van VIRAMUNE is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.VIRAMUNE is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hepatische leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, zie rubriek 4.3).
Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat voorzichtigheid is geboden wanneer VIRAMUNE wordt toegediend aan patiënten met matige leverdysfunctie (Child-Pugh B).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
6 Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Overige waarschuwingen
Post-Exposure-Profylaxe:
Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was vereist, is gemeld bij niet- HIV-geïnfecteerde personen die met VIRAMUNE werden behandeld tijdens post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing.
Het gebruik van VIRAMUNE voor PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.
Combinatietherapie met VIRAMUNE geneest een HIV-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde HIV-1-infectie, waaronder opportunistische infecties.
Het is niet aangetoond dat behandeling met combinatietherapie met VIRAMUNE de risico's op overdracht van HIV-1 op anderen via seksueel contact of door besmet bloed doet afnemen.
Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat (DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die VIRAMUNE gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze middelen kunnen afnemen.
Daarom, en om het risico van HIV-transmissie te reduceren, worden barrière-voorbehoedsmiddelen (b.v. condooms) aangeraden.
Wanneer postmenopauzale hormoonbehandeling plaatsvindt tijdens het gebruik van VIRAMUNE, dient het therapeutische effect hiervan gecontroleerd te worden.
Antiretrovirale combinatietherapie ging bij HIV-patiënten gepaard met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn momenteel onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en NRTI’ s gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie ging gepaard met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vet- herverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en VIRAMUNE niet aan te bevelen is (zie ook rubriek 4.5).
7 Lactose:
VIRAMUNE tabletten bevatten per maximale aanbevolen dagelijkse dosering 636 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp lacstasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na aanvang van de ‘ multiple dose’ therapie optreedt.
De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen verlaagd zijn als ze samen met VIRAMUNE worden gebruikt.
De therapeutische effectiviteit van door cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden gehouden wanneer deze samen met VIRAMUNE worden gegeven.
De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen die een alkalische buffer bevatten.
De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval (90% CI), als deze data beschikbaar waren.
NV = niet vastgesteld, â = toegenomen, â = afgenomen, â = geen effect.
Geneesmiddelen ingedeeld naar therapeutisch gebied ANTI-INFECTIE MIDDELLEN
Interactie
Aanbevelingen m.b.t. gelijktijdig gebruik
Antiretrovirale middelen NRTI’ s Didanosine 100-150 mg tweemaal daags
Didanosine AUC â 1,08 (0,92-1,27) Didanosine Cmin NV Didanosine Cmax â 0,98 (0,79-1,21)
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met didanosine.
Lamivudine 150 mg tweemaal daags
Geen veranderingen in schijnbare klaring en verdelingsvolume van lamivudine, hetgeen wijst op de afwezigheid van een inducerend effect van nevirapine op de klaring van lamivudine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met lamivudine.
Stavudine:
30/40 mg tweemaal daags
Stavudine AUC â 0,96 (0,89-1,03) Stavudine Cmin NV Stavudine Cmax â 0,94 (0,86-1,03) Nevirapine: vergeleken met historische controlegegevens bleken de spiegels onveranderd te zijn.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met stavudine.
Tenofovir 300 mg eenmaal daags
Tenofovir-spiegels blijven onveranderd als het samen wordt toegediend met nevirapine.
Nevirapine plasmaspiegels veranderen niet als nevirapine wordt gebruikt in combinatie met tenofovir.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met tenofovir.
8 Zidovudine 100- 200 mg driemaal daags
Zidovudine AUC â 0,72 (0,60-0,96) Zidovudine Cmin NV Zidovudine Cmax â 0,70 (0,49-1,04) Nevirapine: zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met zidovudine.
NNRTI’ s
Efavirenz 600 mg eenmaal daags
Efavirenz AUC â 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin â 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax â 0,88 (0,77-1,01)
Deze combinatie wordt niet aangeraden omdat gelijktijdige toediening van efavirenz en VIRAMUNE tot extra toxiciteit kan leiden.
Bovendien leidt deze combinatie niet tot verbetering van de effectiviteit in vergelijking met één van beide NNRTI’ s alleen.
PI’ s Atazanavir/ritonavir 300/100 mg eenmaal daags 400/100 mg eenmaal daags
Atazanavir/r 300/100mg:
Atazanavir/r AUC â 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin â 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax â 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100mg Atazanavir AUC â 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/r Cmin â 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax â 1,02 (0,85– 1,24) (vergeleken met 300/100mg zonder nevirapine)
Het wordt niet aanbevolen om atazanavir/ritonavir en VIRAMUNE gecombineerd toe te dienen.
Nevirapine AUC â 1,25 (1,17-1,34) Nevirapine Cmin â 1,32 (1,22– 1,43) Nevirapine Cmax â 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir 400/100 mg bidtweemaal daags bid
Darunavir AUC â 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin â 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax â 1,40 (1,14-1,73)
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met darunavir.
Nevirapine AUC â 1,27 (1,12-1,44) Nevirapine Cmin â 1,47 (1,20-1,82) Nevirapine Cmax â 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags
Amprenavir AUC â 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin â 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax â 0,75 (0,63-0,89)
Het wordt niet aanbevolen om fosamprenavir met VIRAMUNE te geven als fosamprenavir niet wordt
Nevirapine AUC â 1,29 (1,19-1,40) Nevirapine Cmin â 1,34 (1,21-1,49) Nevirapine Cmax â 1,25 (1,14-1,37)
gecombineerd met ritonavir.
9 Fosamprenavir / ritonavir 700/100 mg tweemaal daags
Amprenavir AUC â 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin â 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax â 0,97 (0,85-1,10) Nevirapine AUC â 1,14 (1,05-1,24) Nevirapine Cmin â 1,22 (1,10-1,35) Nevirapine Cmax â 1,13 (1,03-1,24) Amprenavir AUC: niet significant gewijzigd Amprenavir Cmax niet significant gewijzigd Amprenavir Cmin â 19 (â 32 t/m â 5) a
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gecombineerd met fosamprenavir/ritonavir.
Nevirapine AUC â 14 (â 5 t/m â 24) a Nevirapine Cmax â 13 (â 3 t/m â 24) a Nevirapine Cmin â 22 (â 10 t/m â 35) a
Lopinavir/ritonavir (capsules) 400/100 mg tweemaal daags
patiënten:
Lopinavir AUC â 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin â 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax â 0,81 (0,62-0,95)
Bij combinatie met VIRAMUNE wordt een verhoging van de dosis lopinavir/ritonavir aanbevolen tot 533/133 mg (4 capsules) tweemaal daags of 500/125 mg (5 tabletten van 100/25 mg) tweemaal daags, in te nemen met voedsel.
Het is niet nodig de dosis van VIRAMUNE aan te passen als het wordt gecombineerd met lopinavir.
Lopinavir/ritonavir (drank) 300/75 mg/m2 tweemaal daags
Kinderen:
Lopinavir AUC â 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin â 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax â 0,86 (0,64-1,16)
Bij kinderen dient een verhoging van de dosis lopinavir/ritonavir naar 300/75 mg/m2 tweemaal daags met voedsel te worden overwogen wanneer lopinavir/ritonavir in combinatie met VIRAMUNE wordt gebruikt.
Dit geldt in het bijzonder voor patiënten bij wie afgenomen gevoeligheid voor lopinavir/ritonavir wordt vermoed.
Nelfinavir 750 mg driemaal daags
Nelfinavir AUC â 1,06 (0,78-1,14) Cmin â 0,68 (0,50-1,5) Cmax â 1,06 (0,92-1,22)
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met nelfinavir.
Nelfinavir metaboliet M8:
AUC â 0,38 (0,30– 0,47) Cmin â 0,34 (0,26– 0,45) Cmax â 0,41 (0,32– 0,52)
Nevirapine: vergeleken met historische controles blijken spiegels onveranderd te zijn.
10 Ritonavir 600 mg tweemaal daags
Ritonavir AUCâ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin â 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax â 0,93 (0,78-1,07) Nevirapine: gelijktijdige toediening van ritonavir leidt niet tot klinisch relevante verandering in de plasmaspiegel van nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met ritonavir.
Saquinavir/ritonavir
Beperkte gegevens over saquinavir zachte gel capsules geboost met ritonavir suggereren geen klinisch relevante interactie tussen saquinavir geboost met ritonavir en nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met saquinavir/ritonavir.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg tweemaal daags
Er is geen specifieke interactiestudie uitgevoerd.
De beperkte beschikbare gegevens uit een fase IIa onderzoek bij HIV-geïnfecteerde patiënten laten een klinisch niet-significante afname van 20% van tipranavir Cmin zien.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met tipranavir.
Entreeremmers Enfuvirtide
Gezien de metabole routes worden er geen klinisch significante farmacokinetische interacties verwacht tussen enfuvirtide en neviapine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer enfuvirtide wordt gecombineerd met VIRAMUNE.
Maraviroc 300 mg Eenmaal daags
Maraviroc AUC â 1,01 (0,6 -1,55) Maraviroc Cmin NV Maraviroc Cmax â 1,54 (0,94-2,52) vergeleken met historische controlegegevens
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer maraviroc wordt gecombineerd met VIRAMUNE.
Nevirapineconcentraties zijn niet gemeten, maar er wordt geen effect verwacht.
Integraseremmers Raltegravir 400 mg tweemaal daags Antibiotica
Geen klinische gegevens beschikbaar.
Vanwege de metabole route van raltegravir wordt geen interactie verwacht.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer raltegravir wordt gecombineerd met VIRAMUNE.
Claritromycine 500 mg tweemaal daags
Claritromycine AUC â 0,69 (0,62-0,76) Claritromycine Cmin â 0,44 (0,30-0,64) Claritromycine Cmax â 0,77 (0,69-0,86)
De claritromycine blootstelling was significant afgenomen; de blootstelling aan 14-OH metaboliet was toegenomen.
Omdat de actieve
Metaboliet 14-OH claritromycine AUC â 1,42 (1,16-1,73) Metaboliet 14-OH claritromycine Cmin â 0 (0,68-1,49) Metaboliet 14-OH claritromycine Cmax â 1,47 (1,21-1,80)
claritromycine metaboliet een verminderde werking heeft tegen Mycobacterium avium- intracellulair complex infectie, kan de algehele werking tegen het pathogeen veranderd zijn.
11
Nevirapine AUC â 1,26 Nevirapine Cmin â 1,28 Nevirapine Cmax â 1,24 vergeleken met historische controlegegevens.
Er moet overwogen worden om een alternatief voor claritromycine, zoals azitromycine te gebruiken.
Aanbevolen wordt om goed te letten op leverafwijkingen.
Rifabutine 150 of 300 mg eenmaal daags
Rifabutine AUC â 1,17 (0,98-1,40) Rifabutine Cmin â 1,07 (0,84-1,37) Rifabutine Cmax â 1,28 (1,09-1,51)
Er is geen significant effect op rifabutine en VIRAMUNE gemiddelde PK-parameters waargenomen.
Er is geen
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine AUC â 1,24 (0,84-1,84) Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine Cmin â 1,22 (0,86-1,74) Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine Cmax â 1,29 (0,98-1,68)
dosisaanpassing nodig wanneer rifabutine en VIRAMUNE gelijktijdig worden toegediend.
Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit tussen patiënten kunnen sommige patiënten grote toenames van
Vergeleken met historische gegevens is een klinisch niet relevante toename in de schijnbare klaring van nevirapine (met 9%) gerapporteerd.
rifabutineblootstelling ervaren en kunnen ze een hoger risico lopen op rifabutinetoxiciteit.
Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening.
Rifampicine 600 mg eenmaal daags
Rifampicine AUC â 1,11 (0,96-1,28) Rifampicine Cmin NV Rifampicine Cmax â 1,06 (0,91-1,22)
Combinatie van VIRAMUNE en rifampicine wordt ontraden (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten die een
Antischimmelmiddelen
Nevirapine AUC â 0,42 Nevirapine Cmin â 0,32 Nevirapine Cmax â 0,50 vergeleken met historische gegevens.
VIRAMUNE-bevattende HIV therapie krijgen en ook geïnfecteerd zijn met tuberculose, kunnen artsen het combineren met rifabutine als alternatief overwegen.
Fluconazol 200 mg eenmaal daags
Fluconazol AUC â 0,94 (0,88-1,01) Fluconazol Cmin â 0,93 (0,86-1,01) Fluconazol Cmax â 0,92 (0,85-0,99)
Vanwege het risico op verhoogde blootstelling aan VIRAMUNE is voorzichtigheid geboden als de geneesmiddelen
Nevirapine: blootstelling: â 100% vergeleken met historische gegevens waarbij nevirapine alleen werd toegediend.
gelijktijdig worden gegeven en moeten patiënten nauwkeurig worden gecontroleerd.
Itraconazol 200 mg eenmaal daags
Itraconazol AUC â 0,39 Itraconazol Cmin â 0,13 Itraconazol Cmax â 0,62
Wanneer deze twee middelen gelijktijdig worden toegediend, dient een dosisverhoging voor itraconazol te worden
Nevirapine: er was geen significant verschil in de farmacokinetische parameters van nevirapine.
overwogen.
Ketoconazol 400 mg eenmaal daags
Ketoconazol AUC â 0,28 (0,20-0,40) Ketoconazol Cmin NV Ketoconazol Cmax â 0,56 (0,42-0,73)
Ketoconazol en VIRAMUNE dienen niet gelijktijdig te worden gegeven.
12 Nevirapine: plasmaspiegels: â 1,15-1,28 vergeleken met historische controlegegevens.
ANTACIDA Cimetidine
Cimetidine: er is geen significant effect op de cimetidine farmacokinetische parameters waargenomen.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer cimetidine wordt gecombineerd met VIRAMUNE
Nevirapine Cmin â 1,07 ANTITROMBOTICA Warfarine ANTICONCEPTIVA
De interactie tussen nevirapine en het antitromboticum warfarine is complex: bij gelijktijdig gebruik kan de stollingstijd zowel af- als toenemen.
Een nauwkeurige controle van de stollingsparameters is nodig.
Depo- medroxyprogesteron acetaat (DMPA) 150 mg elke 3 maanden
DMPA AUC â DMPA Cmax â DMPA Cmin â
Gelijktijdig gebruik van VIRAMUNE veranderde de ovulatie-onderdrukkende effecten van DMPA niet.
Er is geen dosisaanpassing
Nevirapine AUC â 1,20 Nevirapine Cmax â 1,20
nodig wanneer DMPA en VIRAMUNE gelijktijdig worden toegediend.
Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg
EE AUC â 0,80 (0,67 - 0,97) EE Cmin NV EE Cmax â 0,94 (0,79 - 1,12)
Hormonale geboortebeperkingsmethodes dienen niet als enige methode van anticonceptie te worden toegepast bij vrouwen die
Norethindron (NET) 1,0 mg eenmaal daags DRUGSGEBRUIK
NET AUC â 0,81 (0,70 - 0,93) NET Cmin NV NET Cmax â 0,84 (0,73 - 0,97)
VIRAMUNE gebruiken (zie rubriek 4.4).
Geschikte doses voor hormonale anticonceptiva (oraal of andere toedieningsvormen) anders dan DMPA in combinatie met VIRAMUNE zijn niet vastgesteld met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid.
Methadon Individuele patiëntdosering
Methadon AUC â 0,40 (0,31 - 0,51) Methadon Cmin NV Methadon Cmax â 0,58 (0,50 - 0,67)
Patiënten die een onderhoudsbehandeling krijgen met methadon en met VIRAMUNE-therapie beginnen, dienen te worden gecontroleerd op onthoudingsverschijnselen.
Zo nodig dient de methadondosis te worden aangepast.
KRUIDENPREPARATEN
Sint-janskruid
De plasmaspiegels van nevirapine kunnen worden verlaagd door gelijktijdig gebruik van het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Het sint-janskruid
Kruidenpreparaten die sint- janskruid bevatten dienen niet met VIRAMUNE te worden gecombineerd (zie rubriek 4.3)..
13
veroorzaakt inductie van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme en/of
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, dienen de nevirapine-
eiwitten die betrokken zijn bij het transport.
en indien mogelijk de virale spiegels te worden gecontroleerd en dient het gebruik van sint-janskruid te worden gestaakt.
De nevirapinespiegels kunnen stijgen bij staken van het gebruik van sint-janskruid.
De dosis VIRAMUNE moet mogelijk worden aangepast.
Het inducerende effect kan nog ten minste 2 weken aanhouden na staken van de behandeling met sint-janskruid.
Overige informatie:
Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson, rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol.
Ketoconazol en erythromycine remden de vorming van deze metabolieten significant.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen waarneembare teratogeniteit gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.
VIRAMUNE dient om die reden alleen tijdens de zwangerschap gebruikt te worden als de voordelen opwegen tegen het mogelijke risico voor het kind.
Voorzichtigheid is geboden wanneer VIRAMUNE wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie rubriek 4.4).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een oraal anticonceptivum niet als enige methode voor anticonceptie te gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva verlaagt (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Resultaten van een onderzoek naar farmacokinetische eigenschappen (ACTG 250) bij 10 zwangere vrouwen met een HIV-1-infectie, die gemiddeld 5,8 uur voor de bevalling één enkele orale dosis van 100 of 200 mg VIRAMUNE toegediend kregen, hebben aangetoond dat nevirapine gemakkelijk de placenta passeert en teruggevonden wordt in de moedermelk.
Aanbevolen wordt dat moeders met een HIV-infectie geen borstvoeding geven aan hun kinderen, om het risico van postnatale transmissie van HIV te vermijden en dat moeders moeten stoppen met het geven van borstvoeding wanneer zij VIRAMUNE gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met de betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen gerelateerd aan de VIRAMUNE behandeling in al het klinisch geneesmiddelenonderzoek, waren rash, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en myalgie.
14 Postmarketing surveillance laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine zijn: het Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/leverfalen en overgevoeligheidsreacties, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie.
De eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van VIRAMUNE, zijn gemeld.
De geschatte frequenties zijn gebaseerd op gepoolde data van klinische studies en betreffen voorvallen die VIRAMUNE-gerelateerd worden beschouwd.
De frequentie ids gebaseerd op de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden berekend met de beschikbare gegevens).
Onderzoeken Vaak afwijkende leverfunctie testen
Bloed en lymfestelselaandieningen Vaak granulocytopenie * Soms anemie * In studie 1100.1090, waaruit het merendeel van de meldingen afkomstig is (n=28), hadden patienten die placebo kregen een hogere incidentie van gevallen van granulocytopenie (3,3%) dan patiënten die nevirapine kregen (2,5%).
Zenuwstelselaandoeningen Vaak hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, diaree, buikpijn, misselijkheid
Huid of onderhuidaandoeninen Zeer vaak Soms
uitslag (13,6%) Stevens Johnson Syndroom/toxische epidermale necrolyse (0,1%), angioneurotisch oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak myalgie Soms artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak koorts, vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheid Niet bekend
geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen, anafylaxie
Lever- en galaandoeningen Vaak hepatitis (1,4%) Soms: geelzucht Zelden
fulminante hepatitis
Antiretrovirale combinatietherapie, ging bij HIV-patiënten gepaard met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
15 Antiretrovirale combinatietherapie ging gepaard met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
De volgende verschijnselen zijn eveneens gemeld wanneer VIRAMUNE in combinatie met andere antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie.
Deze verschijnselen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale middelen en kunnen worden verwacht wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met andere middelen; het is echter onwaarschijnlijk dat deze verschijnselen zijn toe te schrijven aan de VIRAMUNE behandeling.
Er zijn enkele gevallen van lever-nierfalen syndroom gemeld.
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Huid en subcutane weefsels
De meest voorkomende bijwerking van VIRAMUNE is huiduitslag (rash).
Aan VIRAMUNE toe te schrijven huiduitslag treedt op bij 13,6% van de patiënten behandeld met combinatietherapie in gecontroleerde onderzoeken.
Tijdens deze klinische onderzoeken kreeg 24% van de patiënten die met VIRAMUNE bevattende combinatietherapie behandeld werd last van rash, vergeleken met 15% van de patiënten die behandeld werden in controlegroepen.
Ernstige of levensbedreigende huidaandoeningen deden zich voor bij 1,7% van de patiënten die met VIRAMUNE behandeld werden, in vergelijking met 0,2% van de patiënten in de controlegroepen.
De rash bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen.
Allergische reacties (anafylaxe, angio-oedeem en urticaria) zijn gemeld.
Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een overgevoeligheidreactie, gekenmerkt door huiduitslag gepaard gaande met constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/gewrichtspijn, myalgie/spierpijn, lymfadenopathie plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met VIRAMUNE werden behandeld, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn voorgekomen.
Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en overgevoeligheidsreacties gemeld.
Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6 weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).
Lever en gal
De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-tests (LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase.
Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor.
Gevallen van geelzucht zijn gemeld.
Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met VIRAMUNE.
De beste indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden.
De eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
Kinderen
Klinische onderzoeken bij totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatie behandeling met zidovudine of/en stavudine kregen, laten zien, dat de meest frequent gerapporteerde, aan VIRAMUNE
16 gerelateerde bijwerkingen dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen.
Granulocytopenie werd bij kinderen vaker gezien.
In een openlabel studie (ACTG 180) trad geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op bij 5/37 (13,5%) van de patiënten.
In ACTG 245, een dubbelblinde placebogecontroleerd onderzoek, was de frequentie van ernstige geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/305 (1,6%).
Op zichzelf staande gevallen van het Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse transitie syndroom zijn bij deze populatie gerapporteerd.
4.9 Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen VIRAMUNE.
Er zijn gevallen gerapporteerd van overdoseringen van VIRAMUNE met doseringen van 800 tot 6000 mg per dag gedurende 15 dagen.
Patiënten kregen last van oedeem, erythema nodosum, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, pulmonaire infiltraten, rash, duizeligheid, braken, stijging van transaminase-waarden en gewichtsverlies.
Al deze effecten verdwenen na staken van de behandeling met VIRAMUNE.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
NNRTI (non nucleoside reverse transcriptase remmer), ATC-code:
J05AG01
Werkingsmechanisme Nevirapine is een NNRTI van HIV-1.
Nevirapine bindt rechtstreeks aan reverse transcriptase en blokkeert de RNA-afhankelijke en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteiten door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym.
De activiteit van nevirapine concurreert niet met template of nucleoside trifosfaten.
HIV-2 reverse transcriptase en eukaryotische DNA-polymerases (zoals humaan DNA-polymerase α, β, γ, of δ) worden niet geremd door nevirapine.
In vitro HIV gevoeligheid:
De in vitro antivirale activiteit van nevirapine is gemeten in verschillende cellijnen waaronder mononucleaire cellen uit perifeer bloed, uit monocyt ontwikkelde macrofagen en lymfoblastoïde cellijnen.
In recente onderzoeken waarin gebruik gemaakt werd van lymfocyten uit humaan navelstrengbloed en humane embryonale nier-293-cellen, varieerden de EC50 waarden (50% inhibitie concentratie) van 14 tot 302 nM bij laboratorium- en klinische HIV-1 isolaten.
Nevirapine liet in vitro antivirale activiteit zien tegen groep M HIV-1 isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en recombinanten (CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF (mediane EC50 waarde van 63 nM).
Nevirapine had geen antivirale activiteit in vitro tegen isolaten van groep O HIV-1 en HIV-2.
Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-HIV-1 activiteit zien in vitro (zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of de fusieremmer enfuvirtide.
Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-HIV-1 activiteit zien in combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir en tipranavir, en de NRTI’ s abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en zidovudine.
De anti-HIV-1 activiteit van nevirapine werd in vitro geantagoneerd door het anti-HBV geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.
Resistentie Geïsoleerde HIV-virussen met een verminderde (100- tot 250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in vitro.
In geïsoleerde HIV-virussen van patiënten die met VIRAMUNE of met VIRAMUNE + zidovudine worden behandeld treden na één tot twaalf weken fenotypische en genotypische veranderingen op.
Na acht weken VIRAMUNE monotherapie had 100% van de geteste patiënten geïsoleerde HIV-virussen met een > 100-voudige verminderde gevoeligheid voor nevirapine, onafhankelijk van de dosis.
VIRAMUNE + zidovudine combinatie-therapie bracht geen verandering
17 in de overlevingsgraad van het nevirapine-resistente virus.
In de INCAS-studie werd de genotypische en fenotypische resistentie onderzocht bij patiënten die behandeld werden met VIRAMUNE in triple- of double-therapie, ten opzichte van een controlegroep die niet met VIRAMUNE werd behandeld.
Antiretroviraal naïeve patiënten met CD4 cell counts van 200-600/mm3 werden behandeld met VIRAMUNE + ZDV (n=46), ZDV + ddI (n=51), of VIRAMUNE + ZDV + ddI (n=51).
De behandeling werd gedurende 52 weken of langer gevolgd.
Virologische evaluaties werden bij het begin uitgevoerd (aanvangswaarde), en na 6 en 12 maanden.
De fenotypische resistentie-test die werd uitgevoerd vereiste een minimum van 1000 HIV-RNA kopieën/ml teneinde het virus te kunnen kweken.
Van de drie onderzoeksgroepen hadden respectievelijk 16, 19 en 28 patiënten meetbare aanvangswaarde-isolaten en zodoende bleven deze patiënten gedurende ten minste 24 weken in de studie.
Bij aanvang van de studie waren er vijf gevallen van fenotypische resistentie tegen nevirapine; in drie gevallen waren de IC50 waarden 5 tot 6.5 maal toegenomen, en in twee gevallen > 100 maal.
Na 24 weken waren alle beschikbare isolaten van patiënten die nevirapine kregen resistent tegen dit agens, terwijl 18/21 (86%) patiënten dergelijke isolaten vertoonden na 30-60 weken.
Bij 16 patiënten was de virale suppressie beneden de detectielimiet (< 20 kopieën/ml = 14, < 400 kopieën/ml = 2).
Er van uitgaande dat een suppressie beneden de 20 kopieën/ml duidt op gevoeligheid van het virus voor nevirapine, had in 45% (17/38) van de patiënten het virus een gemeten of toegeschreven gevoeligheid voor nevirapine.
Alle 11 patiënten die VIRAMUNE + ZDV kregen en werden getest op fenotypische resistentie waren resistent voor nevirapine na zes maanden.
Gedurende de gehele observatieperiode is één geval van ddI resistentie gezien.
Zidovudine resistentie kwam vaker voor na 30-60 weken, in het bijzonder bij patiënten met double-combinatietherapie.
Op basis van de stijging in IC50 leek de ZDV resistentie lager in the VIRAMUNE + ZDV + ddI groep dan in de andere behandelingsgroepen.
Met betrekking tot NVP resistentie bevatte van alle isolaten die waren gesequenced ten minste één een mutatie verbandhoudend met resistentie, met als meest gangbare mutaties K103N en Y181C.
Combinaties van mutaties werden gevonden in negen van de 12 geobserveerde patiënten.
Deze gegevens van INCAS laten zien dat het gebruik van intensieve farmacotherapie een vertraagde ontwikkeling van antiretrovirale geneesmiddelresistentie laat zien.
De klinische relevantie van de fenotypische en genotypische wijzigingen in verband met de VIRAMUNE-therapie is niet vastgesteld.
Naast de hierboven vermelde gegevens, bestaat er een kans op een snelle resistentie-ontwikkeling voor NNRTI’ s in geval van gebrek aan virologisch effect.
Kruisresistentie In vitro is het snel ontstaan van HIV-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's waargenomen.
De gegevens over kruisresistentie tussen de NNRTI nevirapine en de NRTI’ s zijn zeer beperkt.
Zidovudine-resistente geïsoleerde HIV-virussen van vier patiënten waren bij in-vitro testen nog steeds gevoelig voor nevirapine en nevirapine-resistente geïsoleerde HIV-virussen van zes patiënten waren bij in vitro testen gevoelig voor zidovudine en didanosine.
Kruisresistentie tussen nevirapine en HIV-PI’ s is onwaarschijnlijk aangezien het aangrijpingspunt op het enzym verschillend is.
Kruisresistentie onder de thans geregistreerde NNRTI’ s is evident.
Enkele genotypische resistentiegegevens laten zien dat bij de meeste patiënten die niet op NNRTI’ s reageerden, virusstammen kruisresistentie voor de andere NNRTI’ s vertonen.
De momenteel beschikbare gegevens ondersteunen opeenvolgend gebruik van NNRTI’ s niet.
Farmacodynamische effecten VIRAMUNE is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.
In één onderzoek (ACTG 241) werden de resultaten van een drievoudige therapie met VIRAMUNE, zidovudine en didanosine vergeleken met een behandeling met zidovudine + didanosine in 398 HIV-1 geïnfecteerde patiënten (gemiddelde uitgangswaarde 153 CD4+-cellen/mm3; plasma HIV-1 RNA 4,59 log10 kopieën/ml) die voor de start van de studie ten minste 6 maanden behandeld waren met een NRTI (gemiddeld 115 weken).
Bij deze vergevorderde patiënten vertoonde gedurende één jaar de
18 triple therapie groep een significante verbetering in zowel het virale RNA als in de hoeveelheid CD4+- cellen ten opzichte van de double therapie groep.
In een onderzoek (INCAS) in 151 met HIV-1 geïnfecteerde antiretroviraal naïeve patiënten met CD4 cell counts van 200-600 cellen/mm3 (gemiddeld 376 cellen/mm3) en een gemiddelde uitgangswaarde voor de plasma-concentratie van HIV-1 RNA van 4,41 log10 kopieën/ml (25.704 kopieën/ml) werd gedurende ten minste één jaar een aanhoudende respons aangetoond voor de drievoudige therapie met VIRAMUNE, zidovudine en didanosine in vergelijking met zidovudine + didanosine of VIRAMUNE + zidovudine.
De gebruikte doseringen waren 200 mg VIRAMUNE per dag gedurende twee weken, gevolgd door 200 mg tweemaal daags of placebo; 200 mg zidovudine driemaal daags; 125 of 200 mg didanosine tweemaal daags (afhankelijk van het gewicht).
Perinatale transmissie In twee studies werd de werkzaamheid van VIRAMUNE om de verticale transmissie van HIV-1 infectie te voorkomen geëvalueerd.
Moeders ontvingen alleen antiretrovirale studietherapie tijdens deze trials.
In de HIVNET 012 studie in Kampala (Oeganda) werden moeder-kind koppels gerandomiseerd voor oraal VIRAMUNE (moeder:
200 mg bij aanvang van de weeën; baby:
2 mg/kg binnen 72 uur na de geboorte), of een ultra-kort behandelingsregime met zidovudine (moeder:
600 mg bij aanvang van de weeën en 300 mg elke 3 uur tot aan de bevalling; baby: tweemaal daags 4 mg/kg gedurende 7 dagen).
Het cumulatieve HIV-1 infectiecijfer bij de kinderen op 14 – 16 weken was 13,1% (n=310) in de VIRAMUNE groep, versus 25,1% (n=308) in de ultra-korte zidovudine groep (p=0,00063).
In de SAINT studie, uitgevoerd in Zuid Afrika, werden moeder-kind koppels gerandomiseerd voor oraal VIRAMUNE (moeder:
200 mg tijdens de weeën en 200 mg 24 en 48 uur na de bevalling; baby:
6 mg 24 tot 48 uur na de bevalling); of een kort behandelingsregime met oraal zidovudine plus lamivudine (moeder: zidovudine 600 mg, dan 300 mg elke 3 uur tijdens de weeën, gevolgd door 300 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen na de bevalling plus lamivudine 150 mg tweemaal daags tijdens de weeën en gedurende 7 dagen na de bevalling; baby: zidovudine 12 mg tweemaal daags plus lamivudine 6 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen [als het gewicht van de baby minder was dan 2 kg, zidovudine 4 mg/kg tweemaal daags plus lamivudine 2 mg/kg tweemaal daags gedurende 7 dagen]).
Er was geen significant verschil in HIV-1 transmissie gedurende 6 tot 8 weken tussen de VIRAMUNE groep (5,7%, n = 652) en de zidovudine plus lamivudine groep (3,6%, n = 649).
Er was een groter risico op HIV-1 transmissie naar baby’ s wiens moeders VIRAMUNE of zidovudine plus lamivudine doseringen minder dan 2 uur voor de bevalling kregen.
In de SAINT studie had 68% van de met nevirapine behandelde moeders ongeveer 4 weken na de bevalling resistente stammen.
De klinische relevantie van deze gegevens in Europese populaties is niet vastgesteld.
Verder kan, wanneer VIRAMUNE in een enkelvoudige dosis wordt gebruikt ter preventie van de verticale transmissie van HIV-1 infecties, het risico van hepatotoxiciteit bij moeder en kind niet worden uitgesloten.
Een blind gerandomiseerd klinisch onderzoek bij vrouwen die al gedurende de zwangerschap antiretrovirale therapie gebruikten (PACTG 316) liet geen verdere reductie van verticale HIV-1 transmissie zien wanneer de moeder en het kind een eenmalige doses VIRAMUNE tijdens de bevalling respectievelijk na de geboorte kregen.
HIV-1 transmissie waarden waren in beide behandelingsgroepen even laag (1,3% in de VIRAMUNE groep, 1,4% in de placebo groep).
De verticale transmissie daalde noch bij vrouwen met HIV-1 RNA beneden de kwantificatielimiet noch bij vrouwen met HIV-1 RNA boven de kwantificatielimiet voorafgaand aan de partus.
Van de 95 vrouwen die tijdens de bevalling VIRAMUNE ontvingen, ontwikkelde 15% 6 weken na de bevalling nevirapine resistente mutaties.
5.2 Farmacokinetische gegevens
VIRAMUNE tabletten en suspensie voor oraal gebruik hebben een vergelijkbare biologische beschikbaarheid en zijn uitwisselbaar bij doses tot en met 200 mg.
19 Absorptie:
Nevirapine wordt gemakkelijk geabsorbeerd (> 90%) na orale toediening, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij volwassenen met een HIV-1-infectie.
De absolute biologische beschikbaarheid bij 12 gezonde volwassenen na toediening van één dosis bedroeg 93 ± 9% (gemiddelde ± SD) voor een tablet van 50 mg en 91 ± 8% voor een orale oplossing.
Maximale plasma-nevirapineconcentraties van 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) werden 4 uur na een enkele dosis van 200 mg bereikt.
Na meerdere doses, blijken nevirapine piekconcentraties lineair toe te nemen in de dosisrange van 200 tot 400 mg/dag.
Literatuur gegevens van 20 HIV geïnfecteerde patiënten duiden op steady-state Cmax van 5,74 µg/ml (5.00-7,44) en een Cmin of 3,73 µg/ml (3,20-5,08) met een AUC van 109,0 h * µg/ml (96,0-143,5) bij patiënten die 200 mg nevirapine tweemaal daags innemen.
Overige gepubliceerde data ondersteunen deze conclusies.
Langere termijn effectiviteit blijkt het meest waarschijnlijk bij patiënten wiens nevirapine dal spiegels boven de 3,5 µg/ml liggen.
Distributie:
Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd.
Na intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine 1,21 ± 0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens.
Nevirapine passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk.
Nevirapine is voor ongeveer 60% gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ml.
Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45% (± 5%) van de concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan plasma-eiwit.
Biotransformatie en eliminatie:
In vivo onderzoeken bij mensen en in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten.
In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A- familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen.
In een massabalans/excretie- onderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met een dosis van tweemaal daags 200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg 14C-nevirapine gegeven.
Ongeveer 91,4 ± 10,5% van de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was (81,3 ± 11,1%), vergeleken met de faeces (10,1 ± 1,5%).
Meer dan 80% van de radioactiviteit in de urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten.
Dus cytochroom-P450- metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen.
Slechts een klein deel (< 5%) van de radioactiviteit in de urine (< 3% van de totale dosis) bestond uit het oorspronkelijke product.
Renale excretie speelt dus een beperkte rol in de eliminatie van het oorspronkelijke product.
Nevirapine heeft een inducerende werking op hepatische cytochroom-P450 metabolische enzymen.
Door zelfinductie neemt de klaring van nevirapine na orale toediening ongeveer 1,5 tot 2 maal toe wanneer de behandeling voortgezet wordt van één enkele dosis naar twee tot vier weken lang een dosis van 200-400 mg/dag.
Zelfinductie resulteert ook in een overeenkomstige afname in de halfwaardetijd van nevirapine in plasma van ongeveer 45 uur (enkele dosis) tot ongeveer 25-30 uur na meervoudige dosering van 200-400 mg/dag.
Speciale groepen:
Renale dysfunctie:
De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine is vergeleken bij 23 patiënten met ofwel milde (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), matige (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) of ernstige renale dysfunctie (CLcr < 30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease (ESRD) waarbij dialyse is vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr > 80 ml/min).
Nierfalen (mild, matig en ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van nevirapine tot gevolg.
Patiënten met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5% afname in de AUC van nevirapine binnen een behandelingsperiode van een week.
Er trad ook accumulatie op van nevirapine hydroxy- metabolieten in plasma.
De resultaten wijzen erop dat aanvullende VIRAMUNE behandeling met een extra dosering van 200 mg VIRAMUNE na elke dialyse het effect van de dialyse op de
20 nevirapineklaring helpt tegen te gaan.
Bij patiënten met een CLcr ≥ 20 ml/min is daarentegen geen aanpassing van de VIRAMUNE dosering noodzakelijk.
Leverdysfunctie:
Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met milde (n=17:
Ishak Score 1-2), matige (n=20; Ishak Score 3-4), of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van toepassing) leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.
De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit Viramune 200 mg tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische bepalingen, met een mediane duur van de therapie van 3,4 jaar.
De meervoudige doses farmacokinetiek van nevirapine en de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.
Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000 ng/ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel).
Patiënten met leverinsufficiëntie dienen nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde toxiciteit.
In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg nevirapine bij HIV-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een significante toename in de AUC van nevirapine gezien Dit suggereert dat patiënten met een verslechterende leverfunctie en ascites risico hebben op een ophoping van nevirapine in de systemische circulatie.
Omdat nevirapine zijn eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek 4.4).
In het multinationale 2NN-onderzoek werd een farmacokinetische substudie uitgevoerd bij 1077 patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht.
Vrouwelijke patiënten hadden een 13,8% lagere klaring van nevirapine dan de mannelijke patiënten.
Dit verschil wordt klinisch niet-relevant beschouwd.
Het effect van het geslacht kan niet worden verklaard door de lichaamsgrootte, want noch het lichaamsgewicht, noch de Body Mass Index (BMI) had effect op de nevirapine-klaring.
De farmacokinetiek van nevirapine in HIV-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed door leeftijd (range van 19-68 jaar) of door ras (negroïde, hispanic of blank).
VIRAMUNE is niet specifiek onderzocht bij patiënten boven 65 jaar.
Kinderen: gegevens over de farmacokinetiek van nevirapine zijn ontleend aan twee belangrijke bronnen: een 48 weken durend onderzoek bij kinderen in Zuid-Afrika met 123 HIV-1 positieve, therapie-naïeve patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 16 jaar (BI 1100.1368); en een gecombineerde analyse van 5 ‘ Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) onderzoeken met in totaal 495 patiënten in de leeftijd van 14 dagen tot 19 jaar.
De uitkomsten van de 48 weken analyse van de Zuid-Afrikaanse studie bevestigen dat de 4/7 mg/kg en 150 mg/m2 nevirapine doseringen goed verdragen worden en effectief zijn bij de behandeling van therapie-naïeve peadiatrische patiënten.
In beide doseringsgroepen werd na 48 weken een duidelijke verbetering in het CD4+ cel percentage waargenomen.
Ook waren beide doseringsschema’ s effectief in het verlagen van de viral load.
In deze 48 weken studie deden zich in geen van beide doseringsgroepen onverwachte veiligheidsproblemen voor.
Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak.
Een dosering van 150 mg/m2 nevirapine tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/m2 éénmaal per dag) liet een geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 µg/ml zien (de streefwaarden voor volwassenen).
Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden vergelijkbaar.
21 De gecombineerde analyse van ‘ Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) protocollen 245, 356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk (n=17).
De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de niet-klinische gegevens, gebaseerd op de conventionele onderzoeken op veiligheid, farmacologie, herhaalde dosis-toxiciteit en genotoxiciteit komen geen speciale risico's naar voren voor mensen anders dan degenen die zijn gezien in de klinische onderzoeken.
In reproductie-toxicologie- onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring van de fertiliteit.
In carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen.
Deze bevindingen houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
microkristallijne cellulose lactose-monohydraat, povidon K25 natriumzetmeelglycolaat colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale voorzorgen bewaardcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Startverpakking:
Polyvinylchloride (PVC) / aluminiumfolie doordrukstrips (strip van 7 tabletten).
Verpakking bevat 2 strips (14 tabletten).
Onderhoudsverpakkingen:
Polyvinylchloride (PVC) / aluminiumfolie doordrukstrips (strip van 10 tabletten).
Verpakking bevat 6 of 12 strips (60 of 120 tabletten).
Mogelijkerwijs zijn niet alle verpakkingsgroottes in de handel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
22 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/055/001 (60 tabletten) EU/1/97/055/003 (120 tabletten) EU/1/97/055/004 (14 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
5 februari 1998 Datum van laatste hernieuwing:
10 januari 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VIRAMUNE 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat).
Een flacon bevat 2,4 mg nevirapine.
Hulpstoffen: een ml suspensie voor oraal gebruik bevat 150 mg sucrose, 162 ml sorbitol, 1,8 mg methylparahydroxybenzoaat en 0.24 mg propylparahydroxybenzoaate.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
Witte tot gebroken witte homogene suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
VIRAMUNE is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd (zie rubriek 4.4).
De meeste ervaring met VIRAMUNE is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI’ s).
De keuze van een vervolgbehandeling na VIRAMUNE dient gebaseerd te worden op klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
VIRAMUNE dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten.
Kinderen
De totale dagelijkse dosis mag voor geen enkele patiënt hoger zijn dan 400 mg per dag.
VIRAMUNE kan bij kinderen zowel op basis van het lichaamsoppervlak als op basis van het lichaamsgewicht gedoseerd worden.
Bij dosering op basis van het lichaamsoppervlak, bepaald met behulp van de formule van Mosteller, is de aanbevolen dosering voor kinderen van alle leeftijden 150 mg/m2 éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 150 mg/m2 tweemaal per dag.
Berekening van de benodigde hoeveelheid Viramune® orale suspensie (50 mg/5 ml) bij een op het lichaamsoppervlak (LO) gebaseerde kinderdosering van 150 mg/m2:
LO (m2)
Hoeveelheid (ml)
0,08 – 0,25 0,25 – 0,42 0,42 – 0,58
2,5 5 7,5
24
0,58 – 0,75
10
0,75 – 0,92 0,92 – 1,08 1,08 – 1,25 1,25+ 2
12,5 15 17,5 20
Formule van Mosteller:
LO (m) = â ((lengte (cm) x gewicht (kg)) / 3600)
Bij dosering op basis van het lichaamsgewicht is de aanbevolen dosering voor kinderen tot 8 jaar 4 mg/kg éénmaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door 7 mg/kg tweemaal daags.
Voor kinderen van 8 jaar en ouder is de aanbevolen dosering 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags (NB: let op het verschil in dosering na de eerste 2 weken bij kinderen jonger of ouder dan 8 jaar!)
Berekening van de benodigde hoeveelheid Viramune® orale suspensie (50 mg/5 ml) voor een kinderdosering na de 14-daagse gewenningsperiode:
Gewicht (kg) voor Gewicht (kg) voor
Volume (ml)
patiënten < 8 jaar oud met een dosering van 7 mg/kg.
patiënten ≥ 8 jaar oud met een dosering van 4 mg/kg.
1,79 – 5,36 5,36 – 8,93 8,93 – 12,50 12,50 – 16,07
3,13 – 9,38 9,38 – 15,63 15,63 – 21,88 21,88 – 28,12
2,5 5 7,5 10
16,07 – 19,64 19,64 – 23,21 23,21 – 26,79 26,79+
28,12 – 34,37 34,37 – 40,62 40,62– 46,88 46,88+
12,5 15 17,5 20
Van patiënten jonger dan 16 jaar die behandeld worden met Viramune suspensie voor oraal gebruik dient regelmatig het gewicht of de lichaamsoppervlakte gecontroleerd te worden, om te beoordelen of aanpassing van de dosering noodzakelijk is.
Patiënten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen dosering VIRAMUNE is gedurende de eerste 14 dagen dagelijks 20 ml (200 mg) suspensie voor oraal gebruik (deze gewenningsperiode dient ingelast te worden omdat er op deze wijze minder vaak huiduitslag voorkomt), gevolgd door tweemaal daags 20 ml (200 mg) suspensie voor oraal gebruik, in combinatie met ten minste twee antiretrovirale middelen.
Het is belangrijk dat de totale dosering VIRAMUNE suspensie voor oraal gebruik wordt toegediend.
Dit kan met behulp van het bijgeleverde spuitje.
Wanneer de benodigde hoeveelheid op een andere manier wordt afgemeten (bv. een maatbeker of theelepel voor hogere doseringen) is het belangrijk dat deze goed wordt afgespoeld, zodat er geen Viramune suspensie voor oraal gebruik achterblijft.
VIRAMUNE is ook verkrijgbaar als een 200 mg tablet voor patiënten van 16 jaar en ouder, of voor oudere kinderen, vooral jongeren, die meer dan 50 kg wegen of die een lichaamsoppervlak groter dan 1,25 m2 hebben.
VIRAMUNE mag zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Verminderde nierfunctie Bij nierpatiënten die dialyse ondergaan wordt aanbevolen om een extra dosis van 200 mg VIRAMUNE te geven na elke dialysebehandeling.
Bij patiënten met CLcr ≥ 20 ml/min hoeft de dosering niet aangepast te worden, zie rubriek 5.2.
25 Verminderde leverfunctie VIRAMUNE dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen VIRAMUNE is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Overwegingen bij het doseren
Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode van 200 mg per dag huiduitslag ontwikkelen, dient de dosis VIRAMUNE pas te worden verhoogd wanneer de huiduitslag verdwenen is.
De geïsoleerde rash dient zorgvuldig in de gaten te worden gehouden (zie rubriek 4.4).
Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis VIRAMUNE niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode.
Zie rubriek 4.4 voor bijwerkingen waarbij onderbreking van de VIRAMUNE therapie is vereist.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
VIRAMUNE mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden vanwege ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis door nevirapine gebruik.
VIRAMUNE mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
VIRAMUNE mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande VIRAMUNE behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van VIRAMUNE (zie rubriek 4.4).
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, dienen niet tegelijk met VIRAMUNE te worden gebruikt vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
VIRAMUNE dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).
VIRAMUNE dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.
26 De eerste 18 weken van de behandeling met VIRAMUNE is een kritische periode, die een nauwkeurige controle van de patiënten vereist om het mogelijk optreden van ernstige en levensbedreigende huidreacties (inclusief gevallen van Stevens-Johnson (SJS) syndroom of toxische epidermale necrolyse (TEN)) of ernstige hepatitis/leverfalen uit te sluiten.
Het grootste risico op hepatische gebeurtenissen en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Desondanks blijft het risico op leveraandoeningen ook na deze periode bestaan en regelmatige controles moeten blijven plaatsvinden.
Vrouwelijk geslacht en hogere uitgangswaarden van CD4 cellen bij het begin van de therapie verhogen het risico op leveraandoeningen.
Tenzij het voordeel opweegt tegen het risico dient een behandeling met VIRAMUNE niet te worden gestart bij volwassen vrouwen met een CD4 uitgangswaarde groter dan 250 cellen/mm3 of volwassen mannen met een uitgangswaarde groter dan 400 cellen/mm3.
Dit is gebaseerd op het voorkomen van ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit in gecontroleerde en ongecontroleerde studies.
In sommige gevallen trad progressie van de leveraandoening op ondanks het staken van de therapie.
Patiënten die tekenen of symptomen van hepatitis, ernstige huidreactie of overgevoeligheidsreacties ontwikkelingen dienen te stoppen met VIRAMUNE en direct medisch advies inwinnen.
VIRAMUNE mag niet gecontinueerd te worden na ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).
Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).
Huidreacties
Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties, opgetreden bij patiënten die behandeld werden met VIRAMUNE, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale betrokkenheid.
Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden gecontroleerd.
Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet.
Behandeling met VIRAMUNE moet definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht,, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse.
VIRAMUNE dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie, zie rubriek 4.4).
De toediening van VIRAMUNE boven de aanbevolen dosering kan de frequentie en ernst van huidreacties, zoals het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse, verhogen.
Bij patiënten die huid- en/ of leverreacties geassocieerd met het gebruik van VIRAMUNE ondervinden is rhabdomyolyse waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/ dag) met VIRAMUNE gedurende de eerste 14 dagen van de VIRAMUNE behandeling vermindert de incidentie van nevirapine-geassocieerde rash niet, en kan zelfs in verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende de eerste 6 weken van de VIRAMUNE therapie.
Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering van 200 mg per dag (4 mg/ kg per dag of 150 mg/ m2 per dag voor kinderen) gedurende de gewenningsperiode en een grote vertraging
27 tussen de aanvang van de eerste symptomen en het raadplegen van de arts.
Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van rash dan mannen, ongeacht het volgen van een therapie met of zonder VIRAMUNE.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van VIRAMUNE rash is.
Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden.
De meerderheid van de met VIRAMUNE geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de behandeling.
Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd op het ontstaan van rash.
Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat een verhoging van de dosering niet mag plaatsvinden wanneer er sprake is van rash gedurende de gewenningsperiode van twee weken, totdat de rash verdwenen is.
Nauwkeurige controle van kinderen wordt speciaal aanbevolen, vooral in de eerste 18 weken van de behandeling, aangezien deze patiënten huidreacties minder snel zullen opmerken, of melden, dan volwassen.
Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch advies in te winnen.
Bij deze patiënten dient VIRAMUNE niet opnieuw te worden gestart.
Als patiënten een vermoedelijke met VIRAMUNE geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties bepaald te worden.
Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met VIRAMUNE.
Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie, moet VIRAMUNE definitief worden gestaakt en niet opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).
Hepatische reacties
Bij patiënten die worden behandeld met VIRAMUNE is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen.
De eerste 18 weken van de behandeling is een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist.
Het risico op hepatische gebeurtenissen is het grootst gedurende de eerste 6 weken van de therapie.
Desondanks blijft na deze periode risico bestaan; regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.
Bij patiënten die huid- en/ of leverreacties geassocieerd met het gebruik van VIRAMUNE ondervinden is rhabdomyolyse waargenomen
Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/ of bijkomende infectie met hepatitis B en/ of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt geassocieerd met een hoger risico op hepatische bijwerkingen gedurende antiretrovirale behandeling in het algemeen, inclusief VIRAMUNE-bevattende therapieën.
Vrouwlijk geslacht en hogere CD4 waarden verhogen het risico op leveraandoeningen.
Vrouwen hebben een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-gerelateerde, leveraandoeningen (5,8% vs.
2,2%), en patiënten met hogere CD4 waarde bij aanvang van de VIRAMUNE therapie hebben een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met VIRAMUNE.
In een retrospectieve review hadden vrouwen met CD4 waarden > 250 cellen/ mm3 een twaalfvoudig hoger risico op symptomatische leveraandoeningen in vergelijking met vrouwen met CD4 waarden < 250 cellen/ mm3 (11,0% vs.
0,9%).
Een verhoogd risico werd waargenomen bij mannen met CD4 waarden > 400 cellen/ mm3 (6,3% vs.
1,2% voor mannen met CD4 waarden < 400 cellen/ mm3).
28 Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect van VIRAMUNE is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken.
De patiënten dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis, stoppen met VIRAMUNE en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.
Leverfunctie controle
Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met VIRAMUNE gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.
Afwijkingen in de leverfunctie-tests, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn gemeld tijdens gebruik van VIRAMUNE.
Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van VIRAMUNE.
Asymptomatische GGT verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.
Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee weken plaats te vinden.
In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en vervolgens regelmatig plaats te vinden.
Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/ of overgevoeligheid.
Indien ASAT of ALAT groter is dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch bezoek.
VIRAMUNE mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ ALAT dienen eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).
Artsen en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexia, misselijkheid, geelzucht, bilirubinurie, acholische ontlasting, hepatomegalie of een pijnlijke lever.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden direct medische hulp in te roepen als deze verschijnselen zich voordoen.
Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de behandeling dient VIRAMUNE direct te worden gestaakt.
Wanneer ASAT en ALAT genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk VIRAMUNE te herintroduceren, per geval beoordeeld, met een startdosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per dag.
In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist.
Als de leverfunctie- afwijkingen snel terugkeren, dient VIRAMUNE definitief te worden gestaakt
Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken, geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen (uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met VIRAMUNE definitief worden gestaakt.
VIRAMUNE mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.
Leveraandoeningen
De veiligheid en effectiviteit van VIRAMUNE is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. VIRAMUNE is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat voorzichtigheid is geboden wanneer VIRAMUNE wordt toegediend aan patiënten met matige leverdysfunctie (Child- Pugh B).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie
29 hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Overige waarschuwingen
Post-Exposure-Profylaxe:
Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was vereist, is gemeld bij niet- HIV-geïnfecteerde personen die met VIRAMUNE werden behandeld tijdens post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing.
Het gebruik van VIRAMUNE voor PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.
Combinatietherapie met VIRAMUNE geneest een HIV-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde HIV-1-infectie, waaronder opportunistische infecties.
Het is niet aangetoond dat behandeling met combinatietherapie met VIRAMUNE de risico's op overdracht van HIV-1 op anderen via seksueel contact of door besmet bloed doet afnemen.
Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat (DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die VIRAMUNE gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze middelen kunnen afnemen.
Daarom, en om het risico van HIV-transmissie te reduceren, worden barrière-voorbehoedsmiddelen (b. v. condooms) aangeraden.
Wanneer postmenopauzale hormoonbehandeling plaatsvindt tijdens het gebruik van VIRAMUNE, dient het therapeutische effect hiervan gecontroleerd te worden.
Antiretrovirale combinatietherapie ging bij HIV-patiënten gepaard met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn momenteel onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en NRTI’ s gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie ging gepaard met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vet- herverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
30 De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en VIRAMUNE niet aan te bevelen is (zie ook rubriek 4.5).
Sucrose:
VIRAMUNE suspensie voor oraal gebruik bevat 150 mg sucrose per ml.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrose-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Sorbitol:
VIRAMUNE suspensie voor oraal gebruik bevat 162 mg sucrose per ml.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Methyl- en propylparahydroxybenzoaat:
VIRAMUNE suspensie voor oraal gebruik bevat methyl- en propylparahydroxybenzoaat, dat allergische reacties kan veroorzaken (wellicht vertraagd).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na aanvang van de ‘ multiple dose’ therapie optreedt.
De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/ of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen verlaagd zijn als ze samen met VIRAMUNE worden gebruikt.
De therapeutische effectiviteit van door cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden gehouden wanneer deze samen met VIRAMUNE worden gegeven.
De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen een alkalische buffer bevatten.
De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval (90% CI), als deze data beschikbaar waren.
NV = niet vastgesteld, â = toegenomen, â = afgenomen, â = geen effect.
Geneesmiddelen ingedeeld naar therapeutisch gebied ANTI-INFECTIE MIDDELLEN
Interactie
Aanbevelingen m. b. t. gelijktijdig gebruik
Antiretrovirale middelen NRTI’ s Didanosine 100-150 mg tweemaal daags
Didanosine AUC â 1,08 (0,92-1,27) Didanosine Cmin NV Didanosine Cmax â 0,98 (0,79-1,21)
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met didanosine.
Lamivudine 150 mg tweemaal daags
Geen veranderingen in schijnbare klaring en verdelingsvolume van lamivudine, hetgeen wijst op de afwezigheid van een inducerend effect van nevirapine op de klaring van lamivudine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met lamivudine.
Stavudine:
30/ 40 mg tweemaal daags
Stavudine AUC â 0,96 (0,89-1,03) Stavudine Cmin NV Stavudine Cmax â 0,94 (0,86-1,03) Nevirapine: vergeleken met historische controlegegevens bleken de spiegels onveranderd te zijn.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met stavudine.
31
Tenofovir 300 mg eenmaal daags
Tenofovir-spiegels blijven onveranderd als het samen wordt toegediend met nevirapine.
Nevirapine plasmaspiegels veranderen niet als nevirapine wordt gebruikt in combinatie met tenofovir.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met tenofovir.
Zidovudine 100- 200 mg driemaal daags
Zidovudine AUC â 0,72 (0,60-0,96) Zidovudine Cmin NV Zidovudine Cmax â 0,70 (0,49-1,04) Nevirapine: zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met zidovudine.
NNRTI’ s
Efavirenz 600 mg eenmaal daags
Efavirenz AUC â 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin â 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax â 0,88 (0,77-1,01)
Deze combinatie wordt niet aangeraden omdat gelijktijdige toediening van efavirenz en VIRAMUNE tot extra toxiciteit kan leiden.
Bovendien leidt deze combinatie niet tot verbetering van de effectiviteit in vergelijking met één van beide NNRTI’ s alleen.
PI’ s Atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg eenmaal daags 400/ 100 mg eenmaal daags
Atazanavir/ r 300/ 100mg:
Atazanavir/ r AUC â 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/ r Cmin â 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/ r Cmax â 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/ r 400/ 100mg Atazanavir AUC â 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/ r Cmin â 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/ r Cmax â 1,02 (0,85– 1,24) (vergeleken met 300/ 100mg zonder nevirapine)
Het wordt niet aanbevolen om atazanavir/ ritonavir en VIRAMUNE gecombineerd toe te dienen.
Nevirapine AUC â 1,25 (1,17-1,34) Nevirapine Cmin â 1,32 (1,22– 1,43) Nevirapine Cmax â 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ ritonavir 400/ 100 mg bidtweemaal daags bid
Darunavir AUC â 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin â 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax â 1,40 (1,14-1,73) Nevirapine AUC â 1,27 (1,12-1,44) Nevirapine Cmin â 1,47 (1,20-1,82) Nevirapine Cmax â 1,18 (1,02-1,37)
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met darunavir.
32 Fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags
Amprenavir AUC â 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin â 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax â 0,75 (0,63-0,89)
Het wordt niet aanbevolen om fosamprenavir met VIRAMUNE te geven als fosamprenavir niet wordt
Nevirapine AUC â 1,29 (1,19-1,40) Nevirapine Cmin â 1,34 (1,21-1,49) Nevirapine Cmax â 1,25 (1,14-1,37)
gecombineerd met ritonavir.
Fosamprenavir/ ritonavir 700/ 100 mg tweemaal daags
Amprenavir AUC â 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin â 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax â 0,97 (0,85-1,10) Nevirapine AUC â 1,14 (1,05-1,24) Nevirapine Cmin â 1,22 (1,10-1,35) Nevirapine Cmax â 1,13 (1,03-1,24) Amprenavir AUC: niet significant gewijzigd Amprenavir Cmax niet significant gewijzigd Amprenavir Cmin â 19 (â 32 t/ m â 5) a
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gecombineerd met fosamprenavir/ ritonavir.
Nevirapine AUC â 14 (â 5 t/ m â 24) a Nevirapine Cmax â 13 (â 3 t/ m â 24) a Nevirapine Cmin â 22 (â 10 t/ m â 35) a
Lopinavir/ ritonavir (capsules) 400/ 100 mg tweemaal daags
patiënten:
Lopinavir AUC â 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin â 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax â 0,81 (0,62-0,95)
Bij combinatie met VIRAMUNE wordt een verhoging van de dosis lopinavir/ ritonavir aanbevolen tot 533/ 133 mg (4 capsules) tweemaal daags of 500/ 125 mg (5 tabletten van 100/ 25 mg) tweemaal daags, in te nemen met voedsel.
Het is niet nodig de dosis van VIRAMUNE aan te passen als het wordt gecombineerd met lopinavir.
Lopinavir/ ritonavir (drank) 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags
Kinderen:
Lopinavir AUC â 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin â 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax â 0,86 (0,64-1,16)
Bij kinderen dient een verhoging van de dosis lopinavir/ ritonavir naar 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met voedsel te worden overwogen wanneer lopinavir/ ritonavir in combinatie met VIRAMUNE wordt gebruikt.
Dit geldt in het bijzonder voor patiënten bij wie afgenomen gevoeligheid voor lopinavir/ ritonavir wordt vermoed.
Nelfinavir 750 mg driemaal daags
Nelfinavir AUC â 1,06 (0,78-1,14) Cmin â 0,68 (0,50-1,5) Cmax â 1,06 (0,92-1,22)
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met nelfinavir.
33 Nelfinavir metaboliet M8:
AUC â 0,38 (0,30– 0,47) Cmin â 0,34 (0,26– 0,45) Cmax â 0,41 (0,32– 0,52)
Nevirapine: vergeleken met historische controles blijken spiegels onveranderd te zijn.
Ritonavir 600 mg tweemaal daags
Ritonavir AUCâ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin â 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax â 0,93 (0,78-1,07) Nevirapine: gelijktijdige toediening van ritonavir leidt niet tot klinisch relevante verandering in de plasmaspiegel van nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met ritonavir.
Saquinavir/ ritonavir
Beperkte gegevens over saquinavir zachte gel capsules geboost met ritonavir suggereren geen klinisch relevante interactie tussen saquinavir geboost met ritonavir en nevirapine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met saquinavir/ ritonavir.
Tipranavir/ ritonavir 500/ 200 mg tweemaal daags
Er is geen specifieke interactiestudie uitgevoerd.
De beperkte beschikbare gegevens uit een fase IIa onderzoek bij HIV-geïnfecteerde patiënten laten een klinisch niet-significante afname van 20% van tipranavir Cmin zien.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met tipranavir.
Entreeremmers Enfuvirtide
Gezien de metabole routes worden er geen klinisch significante farmacokinetische interacties verwacht tussen enfuvirtide en neviapine.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer enfuvirtide wordt gecombineerd met VIRAMUNE.
Maraviroc 300 mg Eenmaal daags
Maraviroc AUC â 1,01 (0,6 -1,55) Maraviroc Cmin NV Maraviroc Cmax â 1,54 (0,94-2,52) vergeleken met historische controlegegevens
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer maraviroc wordt gecombineerd met VIRAMUNE.
Nevirapineconcentraties zijn niet gemeten, maar er wordt geen effect verwacht.
Integraseremmers Raltegravir 400 mg tweemaal daags Antibiotica
Geen klinische gegevens beschikbaar.
Vanwege de metabole route van raltegravir wordt geen interactie verwacht.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer raltegravir wordt gecombineerd met VIRAMUNE.
Claritromycine 500 mg tweemaal daags
Claritromycine AUC â 0,69 (0,62-0,76) Claritromycine Cmin â 0,44 (0,30-0,64) Claritromycine Cmax â 0,77 (0,69-0,86)
De claritromycine blootstelling was significant afgenomen; de blootstelling aan 14-OH metaboliet was toegenomen.
34
Omdat de actieve
Metaboliet 14-OH claritromycine AUC â 1,42 (1,16-1,73) Metaboliet 14-OH claritromycine Cmin â 0 (0,68-1,49) Metaboliet 14-OH claritromycine Cmax â 1,47 (1,21-1,80)
claritromycine metaboliet een verminderde werking heeft tegen Mycobacterium avium- intracellulair complex infectie, kan de algehele werking tegen het pathogeen veranderd zijn.
Er moet overwogen worden om
Nevirapine AUC â 1,26 Nevirapine Cmin â 1,28 Nevirapine Cmax â 1,24 vergeleken met historische controlegegevens.
een alternatief voor claritromycine, zoals azitromycine te gebruiken.
Aanbevolen wordt om goed te letten op leverafwijkingen.
Rifabutine 150 of 300 mg eenmaal daags
Rifabutine AUC â 1,17 (0,98-1,40) Rifabutine Cmin â 1,07 (0,84-1,37) Rifabutine Cmax â 1,28 (1,09-1,51)
Er is geen significant effect op rifabutine en VIRAMUNE gemiddelde PK-parameters waargenomen.
Er is geen
Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine AUC â 1,24 (0,84-1,84) Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine Cmin â 1,22 (0,86-1,74) Metaboliet 25-O-desacetylrifabutine Cmax â 1,29 (0,98-1,68)
dosisaanpassing nodig wanneer rifabutine en VIRAMUNE gelijktijdig worden toegediend.
Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit tussen patiënten kunnen sommige patiënten grote toenames van
Vergeleken met historische gegevens is een klinisch niet relevante toename in de schijnbare klaring van nevirapine (met 9%) gerapporteerd.
rifabutineblootstelling ervaren en kunnen ze een hoger risico lopen op rifabutinetoxiciteit.
Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening.
Rifampicine 600 mg eenmaal daags
Rifampicine AUC â 1,11 (0,96-1,28) Rifampicine Cmin NV Rifampicine Cmax â 1,06 (0,91-1,22)
Combinatie van VIRAMUNE en rifampicine wordt ontraden (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten die een
Antischimmelmiddelen
Nevirapine AUC â 0,42 Nevirapine Cmin â 0,32 Nevirapine Cmax â 0,50 vergeleken met historische gegevens.
VIRAMUNE-bevattende HIV therapie krijgen en ook geïnfecteerd zijn met tuberculose, kunnen artsen het combineren met rifabutine als alternatief overwegen.
Fluconazol 200 mg eenmaal daags
Fluconazol AUC â 0,94 (0,88-1,01) Fluconazol Cmin â 0,93 (0,86-1,01) Fluconazol Cmax â 0,92 (0,85-0,99)
Vanwege het risico op verhoogde blootstelling aan VIRAMUNE is voorzichtigheid geboden als de geneesmiddelen
Nevirapine: blootstelling: â 100% vergeleken met historische gegevens waarbij nevirapine alleen werd toegediend.
gelijktijdig worden gegeven en moeten patiënten nauwkeurig worden gecontroleerd.
Itraconazol 200 mg eenmaal daags
Itraconazol AUC â 0,39 Itraconazol Cmin â 0,13 Itraconazol Cmax â 0,62
Wanneer deze twee middelen gelijktijdig worden toegediend, dient een dosisverhoging voor itraconazol te worden
Nevirapine: er was geen significant verschil
overwogen.
35 in de farmacokinetische parameters van nevirapine.
Ketoconazol 400 mg eenmaal daags
Ketoconazol AUC â 0,28 (0,20-0,40) Ketoconazol Cmin NV Ketoconazol Cmax â 0,56 (0,42-0,73)
Ketoconazol en VIRAMUNE dienen niet gelijktijdig te worden gegeven.
Nevirapine: plasmaspiegels: â 1,15-1,28 vergeleken met historische controlegegevens.
ANTACIDA Cimetidine
Cimetidine: er is geen significant effect op de cimetidine farmacokinetische parameters waargenomen.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer cimetidine wordt gecombineerd met VIRAMUNE
Nevirapine Cmin â 1,07 ANTITROMBOTICA Warfarine ANTICONCEPTIVA
De interactie tussen nevirapine en het antitromboticum warfarine is complex: bij gelijktijdig gebruik kan de stollingstijd zowel af- als toenemen.
Een nauwkeurige controle van de stollingsparameters is nodig.
Depo- medroxyprogesteron acetaat (DMPA) 150 mg elke 3 maanden
DMPA AUC â DMPA Cmax â DMPA Cmin â
Gelijktijdig gebruik van VIRAMUNE veranderde de ovulatie-onderdrukkende effecten van DMPA niet.
Er is geen dosisaanpassing
Nevirapine AUC â 1,20 Nevirapine Cmax â 1,20
nodig wanneer DMPA en VIRAMUNE gelijktijdig worden toegediend.
Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg
EE AUC â 0,80 (0,67 - 0,97) EE Cmin NV EE Cmax â 0,94 (0,79 - 1,12)
Hormonale geboortebeperkingsmethodes dienen niet als enige methode van anticonceptie te worden toegepast bij vrouwen die
Norethindron (NET) 1,0 mg eenmaal daags DRUGSGEBRUIK
NET AUC â 0,81 (0,70 - 0,93) NET Cmin NV NET Cmax â 0,84 (0,73 - 0,97)
VIRAMUNE gebruiken (zie rubriek 4.4).
Geschikte doses voor hormonale anticonceptiva (oraal of andere toedieningsvormen) anders dan DMPA in combinatie met VIRAMUNE zijn niet vastgesteld met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid.
Methadon Individuele patiëntdosering
Methadon AUC â 0,40 (0,31 - 0,51) Methadon Cmin NV Methadon Cmax â 0,58 (0,50 - 0,67)
Patiënten die een onderhoudsbehandeling krijgen met methadon en met VIRAMUNE-therapie beginnen, dienen te worden gecontroleerd op onthoudingsverschijnselen.
Zo nodig dient de methadondosis
36
te worden aangepast.
KRUIDENPREPARATEN Sint-janskruid
De plasmaspiegels van nevirapine kunnen worden verlaagd door gelijktijdig gebruik van het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Het sint-janskruid veroorzaakt inductie van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme en/ of eiwitten die betrokken zijn bij het transport.
Kruidenpreparaten die sint- janskruid bevatten dienen niet met VIRAMUNE te worden gecombineerd (zie rubriek 4.3)..
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, dienen de nevirapine- en indien mogelijk de virale spiegels te worden gecontroleerd en dient het gebruik van sint-janskruid te worden gestaakt.
De nevirapinespiegels kunnen stijgen bij staken van het gebruik van sint-janskruid.
De dosis VIRAMUNE moet mogelijk worden aangepast.
Het inducerende effect kan nog ten minste 2 weken aanhouden na staken van de behandeling met sint-janskruid.
Overige informatie:
Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson, rifabutine, rifampicine en trimethoprim/ sulfamethoxazol.
Ketoconazol en erythromycine remden de vorming van deze metabolieten significant.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen waarneembare teratogeniteit gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.
VIRAMUNE dient om die reden alleen tijdens de zwangerschap gebruikt te worden als de voordelen opwegen tegen het mogelijke risico voor het kind.
Voorzichtigheid is geboden wanneer VIRAMUNE wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie rubriek 4.4).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een oraal anticonceptivum niet als enige methode voor anticonceptie te gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva verlaagt (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Resultaten van een onderzoek naar farmacokinetische eigenschappen (ACTG 250) bij 10 zwangere vrouwen met een HIV-1 infectie, die gemiddeld 5,8 uur voor de bevalling één enkele orale dosis van 100 of 200 mg VIRAMUNE toegediend kregen, hebben aangetoond dat nevirapine gemakkelijk de placenta passeert en teruggevonden wordt in de moedermelk.
Aanbevolen wordt dat moeders met een HIV infectie geen borstvoeding geven aan hun kinderen, om het risico van postnatale transmissie van HIV te vermijden en dat moeders moeten stoppen met het geven van borstvoeding wanneer zij VIRAMUNE gebruiken.
37 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met de betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen gerelateerd aan de VIRAMUNE behandeling, in al het klinisch geneesmiddelenonderzoek, waren rash, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en myalgie.
Postmarketing surveillance laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine zijn: het Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/ leverfalen en overgevoeligheidsreacties, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie.
De eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van VIRAMUNE, zijn gemeld.
De geschatte frequenties zijn gebaseerd op gepoolde data van klinische studies en betreffen voorvallen die VIRAMUNE-gerelateerd worden beschouwd.
De frequentie ids gebaseerd op de volgende indeling: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden berekend met de beschikbare gegevens).
Onderzoeken Vaak afwijkende leverfunctie testen
Bloed en lymfestelselaandieningen Vaak granulocytopenie* Soms anemie *In studie 1100.1090, waaruit het merendeel van de meldingen afkomstig is (n=28), hadden patienten die placebo kregen een hogere incidentie van gevallen van granulocytopenie (3,3%) dan patiënten die nevirapine kregen (2,5%).
Zenuwstelselaandoeningen Vaak hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, diaree, buikpijn, misselijkheid
Huid of onderhuidaandoeninen Zeer vaak Soms
uitslag (13,6%) Stevens Johnson Syndroom/ toxische epidermale necrolyse (0,1%), angioneurotisch oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak myalgie Soms artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak koorts, vermoeidheid
Immuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheid
38 Niet bekend
geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen, anafylaxie
Lever- en galaandoeningen Vaak hepatitis (1,4%) Soms: geelzucht Zelden
fulminante hepatitis
Antiretrovirale combinatietherapie, ging bij HIV-patiënten gepaard met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie ging gepaard met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
De volgende verschijnselen zijn eveneens gemeld wanneer VIRAMUNE in combinatie met andere antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie.
Deze verschijnselen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale middelen en kunnen worden verwacht wanneer VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met andere middelen; het is echter onwaarschijnlijk dat deze verschijnselen zijn toe te schrijven aan de VIRAMUNE behandeling.
Er zijn enkele gevallen van lever-neirfalen syndroom gemeld.
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Huid en subcutane weefsels
De meest voorkomende bijwerking van VIRAMUNE is huiduitslag (rash).
Aan VIRAMUNE toe te schrijven huiduitslag treedt op bij 13,6% van de patiënten behandeld met combinatietherapie in gecontroleerde onderzoeken.
Tijdens deze klinische onderzoeken kreeg 24% van de patiënten die met VIRAMUNE bevattende combinatietherapie behandeld werd last van rash, vergeleken met 15% van de patiënten die behandeld werden in controlegroepen.
Ernstige of levensbedreigende huidaandoeningen deden zich voor bij 1,7% van de patiënten die met VIRAMUNE behandeld werden, in vergelijking met 0,2% van de patiënten in de controlegroepen
De rash bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen.
Allergische reacties (anafylaxe, angio-oedeem en urticaria) zijn gemeld.
Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een overgevoeligheidreactie, gekenmerkt door huiduitslag gepaard gaande met constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/ gewrichtspijn, myalgie/ spierpijn, lymfadenopathie plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie.
Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met VIRAMUNE werden behandeld, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn voorgekomen.
Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en overgevoeligheidsreacties gemeld.
Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6 weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).
Lever en gal
De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-tests (LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase.
39 Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor.
Gevallen van geelzucht zijn gemeld.
Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met VIRAMUNE.
De beste indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden.
De eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).
Kinderen
Klinische onderzoeken bij totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatie behandeling met zidovudine of/ en stavudine kregen, laten zien dat de meest frequent gerapporteerde, aan VIRAMUNE gerelateerde bijwerkingen dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen.
Granulocytopenie werd bij kinderen vaker gezien.
In een openlabel studie (ACTG 180) trad geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op bij 5/ 37 (13,5%) van de patiënten.
In ACTG 245, een dubbelblinde placebogecontroleerd onderzoek, was de frequentie van ernstige geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/ 305 (1,6%).
Op zichzelf staande gevallen van het Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/ toxische epidermale necrolyse transitie syndroom zijn bij deze populatie gerapporteerd.
4.9 Overdosering
Er is geen antidotum bekend tegen VIRAMUNE.
Er zijn gevallen gerapporteerd van overdoseringen van VIRAMUNE met doseringen van 800 tot 6000 mg per dag gedurende 15 dagen.
Patiënten kregen last van oedeem, erythema nodosum, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, pulmonaire infiltraten, rash, duizeligheid, braken, stijging van transaminase-waarden en gewichtsverlies.
Al deze effecten verdwenen na staken van de behandeling met VIRAMUNE.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische groep:
NNRTI (non nucleoside reverse transcriptase remmer), ATC-code:
J05A G01
Werkingsmechanisme Nevirapine is een NNRTI van HIV-1.
Nevirapine bindt rechtstreeks aan reverse transcriptase en blokkeert de RNA-afhankelijke en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteiten door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym.
De activiteit van nevirapine concurreert niet met template of nucleoside trifosfaten.
HIV-2 reverse transcriptase en eukaryotische DNA-polymerases (zoals humaan DNA-polymerase α, β, γ, of δ) worden niet geremd door nevirapine.
In vitro HIV gevoeligheid:
De in vitro antivirale activiteit van nevirapine is gemeten in verschillende cellijnen waaronder mononucleaire cellen uit perifeer bloed, uit monocyt ontwikkelde macrofagen en lymfoblastoïde cellijnen.
In recente onderzoeken waarin gebruik gemaakt werd van lymfocyten uit humaan navelstrengbloed en humane embryonale nier-293-cellen, varieerden de EC50 waarden (50% inhibitie concentratie) van 14 tot 302 nM bij laboratorium- en klinische HIV-1 isolaten.
Nevirapine liet in vitro antivirale activiteit zien tegen groep M HIV-1 isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en recombinanten (CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF (mediane EC50 waarde van 63 nM).
Nevirapine had geen antivirale activiteit in vitro tegen isolaten van groep O HIV-1 en HIV-2.
Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-HIV-1 activiteit zien in vitro (zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of de fusieremmer enfuvirtide.
Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-HIV-1 activiteit zien in combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir en tipranavir, en de NRTI’ s abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine,
40 stavudine, tenofovir en zidovudine.
De anti-HIV-1 activiteit van nevirapine werd in vitro geantagoneerd door het anti-HBV geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.
Resistentie Geïsoleerde HIV-virussen met een verminderde (100 tot 250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in vitro.
In geïsoleerde HIV-virussen van patiënten die met VIRAMUNE of met VIRAMUNE + zidovudine worden behandeld treden na één tot twaalf weken fenotypische en genotypische veranderingen op.
Na acht weken VIRAMUNE monotherapie had 100% van de geteste patiënten geïsoleerde HIV-virussen met een > 100-voudge verminderde gevoeligheid voor nevirapine, onafhankelijk van de dosis.
VIRAMUNE + zidovudine combinatie-therapie bracht geen verandering in de overlevingsgraad van het nevirapine-resistente virus.
In de INCAS-studie werd de genotypische en fenotypische resistentie onderzocht bij patiënten die behandeld werden met VIRAMUNE in triple- of double-therapie, ten opzichte van een controlegroep die niet met VIRAMUNE werd behandeld.
Antiretroviraal naïeve patiënten met CD4 cell counts van 200-600/ mm3 werden behandeld met VIRAMUNE + ZDV (n=46), ZDV + ddI (n=51), of VIRAMUNE + ZDV + ddI (n=51).
De behandeling werd gedurende 52 weken of langer gevolgd.
Virologische evaluaties werden bij het begin uitgevoerd (aanvangswaarde), en na 6 en 12 maanden.
De fenotypische resistentie-test die werd uitgevoerd vereiste een minimum van 1000 HIV-RNA kopieën/ ml teneinde het virus te kunnen kweken.
Van de drie onderzoeksgroepen hadden respectievelijk 16, 19 en 28 patiënten meetbare aanvangswaarde-isolaten en zodoende bleven deze patiënten gedurende ten minste 24 weken in de studie.
Bij aanvang van de studie waren er vijf gevallen van fenotypische resistentie tegen nevirapine; in drie gevallen waren de IC50 waarden 5 tot 6.5 maal toegenomen, en in twee gevallen > 100 maal.
Na 24 weken waren alle beschikbare isolaten van patiënten die nevirapine kregen resistent tegen dit agens, terwijl 18/ 21 (86%) patiënten dergelijke isolaten vertoonden na 30-60 weken.
Bij 16 patiënten was de virale suppressie beneden de detectielimiet (< 20 kopieën/ ml = 14, < 400 kopieën/ ml = 2).
Er van uitgaande dat een suppressie beneden de 20 kopieën/ ml duidt op gevoeligheid van het virus voor nevirapine, had in 45% (17/ 38) van de patiënten het virus een gemeten of toegeschreven gevoeligheid voor nevirapine.
Alle 11 patiënten die VIRAMUNE + ZDV kregen en werden getest op fenotypische resistentie waren resistent voor nevirapine na zes maanden.
Gedurende de gehele observatieperiode is één geval van ddI resistentie gezien.
ZDV resistentie kwam vaker voor na 30-60 weken, in het bijzonder bij patiënten met double-combinatietherapie.
Op basis van de stijging in IC50 leek de ZDV resistentie lager in the VIRAMUNE + ZDV + ddI groep dan in de andere behandelingsgroepen.
Met betrekking tot nevirapine resistentie bevatte van alle isolaten die waren gesequenced ten minste één een mutatie verbandhoudend met resistentie, met als meest gangbare mutaties K103N en Y181C.
Combinaties van mutaties werden gevonden in negen van de 12 geobserveerde patiënten.
Deze gegevens van INCAS laten zien dat het gebruik van intensieve farmacotherapie een vertraagde ontwikkeling van antiretrovirale geneesmiddelresistentie laat zien.
De klinische relevantie van de fenotypische en genotypische wijzigingen in verband met de VIRAMUNE-therapie is niet vastgesteld.
Naast de hierboven vermelde gegevens, bestaat er een kans op een snelle resistentie-ontwikkeling voor NNRTI’ s in geval van gebrek aan virologisch effect.
Kruisresistentie In vitro is het snel ontstaan van HIV-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's waargenomen.
De gegevens over kruisresistentie tussen de NNRTI nevirapine en de NRTI’ s zijn zeer beperkt.
Zidovudine-resistente geïsoleerde HIV-virussen van vier patiënten waren bij in-vitro testen nog steeds gevoelig voor nevirapine en nevirapine-resistente geïsoleerde HIV-virussen van zes patiënten waren bij in vitro testen gevoelig voor zidovudine en didanosine.
Kruisresistentie tussen nevirapine en HIV-PI’ s is onwaarschijnlijk aangezien het aangrijpingspunt op het enzym verschillend is.
Kruisresistentie onder de thans geregistreerde NNRTI’ s is evident.
Enkele genotypische resistentiegegevens laten zien dat bij de meeste patiënten die niet op NNRTI’ s reageerden,
41 virusstammen kruisresistentie voor de andere NNRTI´s vertonen:
De momenteel beschikbare gegevens ondersteunen opeenvolgend gebruik van NNRTI’ s niet.
Farmacodynamische effecten VIRAMUNE is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.
In één onderzoek (ACTG 241) werden de resultaten van een drievoudige therapie met VIRAMUNE, zidovudine en didanosine vergeleken met een behandeling met zidovudine + didanosine in 398 HIV-1 geïnfecteerde patiënten (gemiddelde uitgangswaarde 153 CD4+-cellen/ mm3; plasma HIV-1 RNA 4,59 log10 kopieën/ ml) die voor de start van de studie ten minste 6 maanden behandeld waren met een NRTI (gemiddeld 115 weken).
Bij deze vergevorderde patiënten vertoonde gedurende één jaar de triple therapie groep een significante verbetering in zowel het virale RNA als in de hoeveelheid CD4+- cellen ten opzichte van de double therapie groep.
In een onderzoek (INCAS) in 151 met HIV-1 geïnfecteerde antiretroviraal naïeve patiënten met CD4 cell counts van 200-600 cellen/ mm3 (gemiddeld 376 cellen/ mm3) en een gemiddelde uitgangswaarde voor de plasma-concentratie van HIV-1 RNA van 4,41 log10 kopieën/ ml (25.704 kopieën/ ml) werd gedurende ten minste één jaar een aanhoudende respons aangetoond voor de drievoudige therapie met VIRAMUNE, zidovudine en didanosine in vergelijking met zidovudine + didanosine of VIRAMUNE + zidovudine.
De gebruikte doseringen waren 200 mg VIRAMUNE per dag gedurende twee weken, gevolgd door 200 mg tweemaal daags of placebo; 200 mg zidovudine driemaal daags; 125 of 200 mg didanosine tweemaal daags (afhankelijk van het gewicht).
Perinatale transmissie In twee studies werd de werkzaamheid van VIRAMUNE om de verticale transmissie van HIV-1 infectie te voorkomen geëvalueerd.
Moeders ontvingen alleen antiretrovirale studietherapie tijdens deze trials.
In de HIVNET 012 studie in Kampala (Oeganda) werden moeder-kind koppels gerandomiseerd voor oraal VIRAMUNE (moeder:
200 mg bij aanvang van de weeën; baby 2 mg/ kg binnen 72 uur na de geboorte), of een ultra-kort behandelingsregime met zidovudine (moeder:
600 mg bij aanvang van de weeën en 300 mg elke 3 uur tot aan de bevalling; baby tweemaal daags 4 mg/ kg gedurende 7 dagen).
Het cumulatieve HIV-1 infectiecijfer bij de kinderen op 14 – 16 weken was 13,1% (n=310) in de VIRAMUNE groep, versus 25,1% (n=308) in de ultra-korte zidovudine groep (p=0,00063).
In de SAINT studie, uitgevoerd in Zuid Afrika, werden moeder-kind koppels gerandomiseerd voor oraal VIRAMUNE (moeder:
200 mg tijdens de weeën en 200 mg 24 en 48 uur na de bevalling; baby:
6 mg 24 tot 48 uur na de bevalling); of een kort behandelingsregime met oraal zidovudine plus lamivudine (moeder: zidovudine 600 mg, dan 300 mg elke 3 uur tijdens de weeën, gevolgd door 300 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen na de bevalling plus lamivudine 150 mg tweemaal daags tijdens de weeën en gedurende 7 dagen na de bevalling; baby: zidovudine 12 mg tweemaal daags plus lamivudine 6 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen [als het gewicht van de baby minder was dan 2 kg, zidovudine 4 mg/ kg tweemaal daags plus lamivudine 2 mg/ kg tweemaal daags gedurende 7 dagen]).
Er was geen significant verschil in HIV-1 transmissie gedurende 6 tot 8 weken tussen de VIRAMUNE groep (5,7%, n = 652) en de zidovudine plus lamivudine groep (3,6%, n = 649).
Er was een groter risico op HIV-1 transmissie naar baby’ s wiens moeders VIRAMUNE of zidovudine plus lamivudine doseringen minder dan 2 uur voor de bevalling kregen In de SAINT studie had 68% van de aan nevirapine blootgestelde moeders ongeveer 4 weken na de bevalling resistente stammen.
De klinische relevantie van deze gegevens in Europese populaties is niet vastgesteld.
Verder kan, wanneer VIRAMUNE in een enkelvoudige dosis wordt gebruikt ter preventie van de verticale transmissie van HIV-1 infecties, het risico van hepatotoxiciteit bij moeder en kind niet worden uitgesloten.
Een blind gerandomiseerd klinisch onderzoek bij vrouwen die al gedurende de zwangerschap antiretrovirale therapie gebruikten (PACTG 316) liet geen verdere reductie van verticale HIV-1 transmissie zien wanneer de moeder en het kind een eenmalige doses VIRAMUNE tijdens de bevalling respectievelijk na de geboorte kregen.
HIV-1 transmissie waarden waren in beide
42 behandelingsgroepen even laag (1,3% in de VIRAMUNE groep, 1,4% in de placebo groep).
De verticale transmissie daalde noch bij vrouwen met HIV-1 RNA beneden de kwantificatielimiet noch bij vrouwen met HIV-1 RNA boven de kwantificatielimiet voorafgaand aan de partus.
Van de 95 vrouwen die tijdens de bevalling VIRAMUNE ontvingen, ontwikkelde 15% 6 weken na de bevalling nevirapine resistente mutaties.
5.2 Farmacokinetische gegevens
VIRAMUNE tabletten en suspensie voor oraal gebruik hebben een vergelijkbare biologische beschikbaarheid en zijn uitwisselbaar bij doses tot en met 200 mg.
Absorptie:
Nevirapine wordt gemakkelijk geabsorbeerd (> 90%) na orale toediening, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij volwassenen met een HIV-1-infectie.
De absolute biologische beschikbaarheid bij 12 gezonde volwassenen na toediening van één dosis bedroeg 93 ± 9% (gemiddelde ± SD) voor een tablet van 50 mg en 91 ± 8% voor een orale oplossing.
Maximale plasma-nevirapineconcentraties van 2 ± 0,4 µg/ ml (7,5 µM) werden 4 uur na een enkele dosis van 200 mg bereikt.
Na meerdere doses, blijken nevirapine piekconcentraties lineair toe te nemen in de dosisrange van 200 tot 400 mg/ dag.
Literatuur gegevens van 20 HIV geïnfecteerde patiënten duiden op steady-state Cmax van 5,74 µg/ ml (5.00-7,44) en een Cmin of 3,73 µg/ ml (3,20-5,08) met een AUC van 109,0 h*µg/ ml (96,0-143,5) bij patiënten die 200 mg nevirapine tweemaal daags innemen.
Overige gepubliceerde data ondersteunen deze conclusies.
Langere termijn effectiviteit blijkt het meest waarschijnlijk bij patiënten wiens nevirapine dal spiegels boven de 3,5 µg/ ml liggen.
Distributie:
Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd.
Na intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine 1,21 ± 0,09 l/ kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens.
Nevirapine passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk.
Nevirapine is voor ongeveer 60% gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ ml.
Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45% (± 5%) van de concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan plasma-eiwit.
Biotransformatie en eliminatie:
In vivo onderzoeken bij mensen en in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten.
In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A- familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen.
In een massabalans/ excretie- onderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met een dosis van tweemaal daags 200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg 14C-nevirapine gegeven.
Ongeveer 91,4 ± 10,5% van de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was (81,3 ± 11,1%), vergeleken met de faeces (10,1 ± 1,5%).
Meer dan 80% van de radioactiviteit in de urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten.
Dus cytochroom-P450- metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen.
Slechts een klein deel (< 5%) van de radioactiviteit in de urine (< 3% van de totale dosis) bestond uit het oorspronkelijke product.
Renale excretie speelt dus een beperkte rol in de eliminatie van het oorspronkelijke product.
Nevirapine heeft een inducerende werking op hepatische cytochroom-P450 metabolische enzymen.
Door zelfinductie neemt de klaring van nevirapine na orale toediening ongeveer 1,5 tot 2 maal toe wanneer de behandeling voortgezet wordt van één enkele dosis naar twee tot vier weken lang een dosis van 200-400 mg/ dag.
Zelfinductie resulteert ook in een overeenkomstige afname in de halfwaardetijd van nevirapine in plasma van ongeveer 45 uur (enkele dosis) tot ongeveer 25-30 uur na meervoudige dosering van 200-400 mg/ dag.
43 Speciale groepen:
Renale dysfunctie:
De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine is vergeleken bij 23 patiënten met ofwel milde (50 ≤ CLcr < 80 ml/ min), matige (30 ≤ CLcr < 50 ml/ min) of ernstige renale dysfunctie (CLcr < 30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease (ESRD) waarbij dialyse is vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr > 80 ml/ min).
Nierfalen (mild, matig en ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van nevirapine tot gevolg.
Patiënten met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5% afname in de AUC van nevirapine binnen een behandelingsperiode van een week.
Er trad ook accumulatie op van nevirapine hydroxy- metabolieten in plasma.
De resultaten wijzen erop dat aanvullende VIRAMUNE behandeling met een extra dosering van 200 mg VIRAMUNE na elke dialyse het effect van de dialyse op de nevirapineklaring helpt tegen te gaan.
Bij patiënten met een CLcr ≥ 20 ml/ min is daarentegen geen aanpassing van de VIRAMUNE dosering noodzakelijk.
Leverdysfunctie:
Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met milde (n=17:
Ishak Score 1-2), matige (n=20; Ishak Score 3-4), of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van toepassing) leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.
De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit Viramune 200 mg tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische bepalingen, met een mediane duur van de therapie van 3,4 jaar.
De meervoudige doses farmacokinetiek van nevirapine en de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.
Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000 ng/ ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel).
Patiënten met leverinsufficiëntie dienen nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde toxiciteit.
In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg nevirapine bij HIV-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een significante toename in de AUC van nevirapine gezien Dit suggereert dat patiënten met een verslechterende leverfunctie en ascites risico hebben op een ophoping van nevirapine in de systemische circulatie.
Omdat nevirapine zijn eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek 4.4).
In het multinationale 2NN-onderzoek werd een farmacokinetische substudie uitgevoerd bij 1077 patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht.
Vrouwelijke patiënten hadden een 13,8% lagere klaring van nevirapine dan de mannelijke patiënten.
Dit verschil wordt klinisch niet-relevant beschouwd.
Het effect van het geslacht kan niet worden verklaard door de lichaamsgrootte, want noch het lichaamsgewicht, noch de Body Mass Index (BMI) had effect op de nevirapine-klaring.
De farmacokinetiek van nevirapine in HIV-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed door leeftijd (range van 19-68 jaar) of door ras (negroïde, hispanic of blank).
VIRAMUNE is niet specifiek onderzocht bij patiënten boven 65 jaar.
Kinderen: gegevens over de farmacokinetiek van nevirapine zijn ontleend aan twee belangrijke bronnen: een 48 weken durend onderzoek bij kinderen in Zuid-Afrika met 123 HIV-1 positieve, therapie-naïeve patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 16 jaar (BI 1100.1368); en een gecombineerde analyse van 5 ‘ Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) onderzoeken met in totaal 495 patiënten in de leeftijd van 14 dagen tot 19 jaar.
De uitkomsten van de 48 weken analyse van de Zuid-Afrikaanse studie bevestigen dat de 4/ 7 mg/ kg en 150 mg/ m2 nevirapine doseringen goed verdragen worden en effectief zijn bij de behandeling van therapie-naïeve peadiatrische patiënten.
In beide doseringsgroepen werd na 48 weken een duidelijke verbetering in het CD4+ cel percentage waargenomen.
Ook waren beide doseringsschema’ s effectief
44 in het verlagen van de viral load.
In deze 48 weken studie deden zich in geen van beide doseringsgroepen onverwachte veiligheidsproblemen voor.
Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak.
Een dosering van 150 mg/ m2 nevirapine tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/ m2 éénmaal per dag) liet een geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 µg/ ml zien (de streefwaarden voor volwassenen).
Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden vergelijkbaar.
De gecombineerde analyse van ‘ Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) protocollen 245, 356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk (n=17).
De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit de niet-klinische gegevens, gebaseerd op de conventionele onderzoeken op veiligheid, farmacologie, herhaalde dosis-toxiciteit en genotoxiciteit komen geen speciale risico's naar voren voor mensen anders dan degenen die zijn gezien in de klinische onderzoeken.
In reproductie-toxicologie- onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring van de fertiliteit.
In carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen.
Deze bevindingen houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
carbomeer, methylparahydroxybenzoaat (E218) propylparahydroxybenzoaat (E216) sorbitol sucrose polysorbaat 80 natriumhydroxyde (voor instellen pH) gezuiverd water.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Het product moet binnen 6 maanden na het openen van de verpakking worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale voorzorgen bewaardcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
45 Witte high density polyethyleen (HDPE) flacons bestaande uit een tweedelig kinderveilige sluiting.
(het buitenste omhulsel bestaat uit high density polyethyleen, het binnenste uit natuurlijk polypropyleen) met een low density polyethyleen (LDPE) schuimrubberen vulling.
Elke flacon bevat 240 ml suspensie voor oraal gebruik.
Helder polypropyleen 5 ml spuitje met een siliconen rubberen zuiger.
Helder low density polyethyleen hulpstuk.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Instructie voor gebruik:
Het benodigde doseringsvolume moet met behulp van bijgevoegde spuitje en hulpstuk afgemeten worden, zoals in onderstaande stappen 1 – 5 wordt beschreven.
Het maximale volume dat met het spuitje afgemeten kan worden is 5 ml.
Voor grotere doseringsvolumes moeten stappen 3 – 5 worden herhaald.
1.
Schud de flacon voorzichtig.
2.
Bevestig (door eerst te drukken en dan te draaien) het hulpstuk op de open flaconhals.
3.
Breng het spuitje in het hulpstuk.
4.
Keer de flacon.
5.
Zuig het benodigde volume op.
De flacon kan goed worden afgesloten met de flexibele dop van het hulpstuk.
VIRAMUNE suspensie voor oraal gebruik moet binnen 6 maanden na het openen van de flacon worden gebruikt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 055/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
18 juni 1999 Datum van laatste hernieuwing:
10 januari 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europe. eu
46 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
47 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Viramune 200 mg Tabletten
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Binger Strasse 173 - 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
5th km Paiania – Markopoulo 194 00 Koropi Griekenland
Viramune 50 mg/ 5 ml Suspensie voor oraal gebruik
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Binger Strasse 173 – 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
PSUR:
De Houder van de Vergunning zal doorgaan met het voorleggen van jaarlijkse PSUR’ s.
48 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
49 A.
ETIKETTERING
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET BLISTER VERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
51 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 055/ 001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 200 mg
52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET BLISTER VERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
53 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 055/ 003
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 200 mg
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET BLISTER VERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een tablet bevat 200 mg nevirapine (als anhydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Startverpakking met 14 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
55 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 055/ 004
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 200 mg
56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 200 mg tabletten nevirapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET FLES
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 50 mg/ 5 ml Suspensie voor Oraal Gebruik nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sucrose, sorbitol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml suspensie voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik voorzichtig schudden Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kinderveilige verpakking
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Na openen binnen 6 maanden gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
58 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 055/ 002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET FLES VERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Viramune 50 mg/ 5 ml Suspensie voor Oraal Gebruik nevirapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg nevirapine (als hemihydraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat sucrose, sorbitol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml suspensie voor oraal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik voorzichtig schudden Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Kinderveilige sluiting
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na openen binnen 6 maanden gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
60 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 055/ 002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viramune 50 mg/ 5 ml
61 B.
BIJSLUITER
62 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
VIRAMUNE 200 MG TABLETTEN nevirapine
- Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het innemen van dit
geneesmiddel -
-
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is VIRAMUNE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u VIRAMUNE inneemt 3.
Hoe wordt VIRAMUNE ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u VIRAMUNE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS VIRAMUNE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
VIRAMUNE behoort tot een groep van geneesmiddelen die HIV-remmers worden genoemd en wordt gebruikt bij de behandeling van een humaan immunodeficiëntie virus (HIV-1) infectie.
HIV wordt verspreid door contact met besmet bloed of door seksueel contact met een geïnfecteerd persoon
VIRAMUNE behoort tot de klasse van non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI’ s).
VIRAMUNE pakt de HIV-1 infectie aan door de hoeveelheid virus in het bloed te verminderen.
VIRAMUNE wordt voorgeschreven in combinatie met andere HIV-remmers.
Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U VIRAMUNE INNEEMT
Neem VIRAMUNE niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor nevirapine of voor één van de andere bestanddelen van
VIRAMUNE tabletten (zie overige bestanddelen).
- als u eerder last heeft gehad van ontsteking van de lever (hepatitis), ernstige huiduitslag of een
leverbeschadiging gedurende de behandeling met VIRAMUNE.
- als u een blijvende leverziekte heeft of een verandering heeft van de leverfunctie.
- als u producten gebruikt die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit de
werking van VIRAMUNE kan tegengaan.
Wees extra voorzichtig met VIRAMUNE
De eerste 18 weken van de behandeling met VIRAMUNE dient u op te passen voor tekenen van lever- of huidreacties omdat deze reacties ernstig en zelfs levensbedreigend kunnen worden.
Als u ernstige huiduitslag krijgt of als er overgevoeligheid optreedt DAN DIENT U TE STOPPEN MET HET GEBRUIK VAN VIRAMUNE EN MOET U DIRECT CONTACT OPNEMEN MET UW ARTS, omdat deze reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn en tot
63 de dood kunnen leiden.
Overgevoeligheid uit zich in de vorm van huiduitslag samen met andere bijwerkingen zoals:
- koorts
- blaarvorming
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling in het gezicht
- zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- algemeen gevoel van ziek zijn
- buikpijn
Als u alleen milde huiduitslag heeft zonder de andere bijwerkingen, informeer dan toch onmiddellijk uw arts, Hij zal u adviseren of u moet stoppen met het innemen van VIRAMUNE.
Als u symptomen ervaart, die kunnen duiden op leverschade, zoals:
- verlies van eetlust
- misselijkheid
- overgeven
- gele huid (geelzucht)
- buikpijn
dan dient u onmiddellijk te stoppen met het gebruik van VIRAMUNE en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Als er ernstige lever- huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan gedurende het gebruik van VIRAMUNE, NEEM VIRAMUNE DAN NIET IN voordat u heeft besproken met uw arts.
U dient de de dosering van VIRAMUNE, zoals voorgeschreven door uw arts, nauwkeurig te volgen, Dit is vooral belangrijk gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (zie voor meer informatie Hoe wordt VIRAMUNE ingenomen).
De volgende patiënten hebben een verhoogd risico voor het ontwikkelen van leverproblemen:
- vrouwen
- patiënten geïnfecteerd met hepatitis B of C
- patiënten met afwijkende leverfunctiewaarden
- patiënten met hogere CD4-waarden bij de start van de VIRAMUNE behandeling (vrouwen meer
dan 250 cellen/ mm³, mannen meer dan 400 cellen / mm³),
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties (op AIDS duidende aandoening) hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti- HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling van het lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in uw lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening krijgen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Enkele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten zijn de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, een ernstig verzwakt afweersysteem en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
64 VIRAMUNE tabletten genezen de HIV-infectie niet.
Het is dus nog steeds mogelijk dat u infecties of anderen aandoeningen ontwikkeld.
Het is daarom belangrijk dat u onder controle blijft van uw arts tijdens de behandeling met VIRAMUNE.
Ook bij gebruik van HIV-remmers kunt u nog steeds HIV via seksueel contact of via besmetting met bloed overdragen aan anderen.
Gebruik bij kinderen VIRAMUNE tabletten zijn geschikt voor kinderen van 16 jaar en ouder.
Verder zijn VIRAMUNE tabletten geschikt voor jongeren die 50 kg of meer wegen of een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m2 hebben.
Voor kleinere kinderen is een orale suspensie beschikbaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
U moet uw arts op de hoogte stellen van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint met VIRAMUNE.
Uw arts kan indien nodig in de gaten houden of de andere geneesmiddelen die u gebruikt nog steeds het gewenste effect hebben en wanneer dat nodig is de dosering van andere geneesmiddelen aanpassen.
U dient nauwkeurig de bijsluiters te lezen van de andere HIV-remmers die u gaat gebruiken in combinatie met VIRAMUNE.
Het is vooral van belang dat u uw arts inlicht als u één of meer van de volgende geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
- sint-janskruid (Hypericum perforatum, medicatie bij de behandleing van depressie)
- rifampicine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- rifabutine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- macroliden, bv.. clarithromycine (medicatie om bacteriële infecties te behandelen)
- fluconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- ketoconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- itraconazole (medicatie tegen schimmelinfecties)
- methadon (medicatie gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaafden)
- warfarine (een antistollingsmiddel – bloedverdunner)
- hormonale anticonceptiva („ de pil“)
- indinavir (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
- atazanavir (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
- lopinavir/ ritonavir (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
- fosamprenavir (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
- efavirenz (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
Uw arts zal het effect van VIRAMUNE en één of meer van deze geneesmiddelen nauwkeurig in de gaten houden, wanneer u VIRAMUNE en één of meer van deze geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt.
Als u gedialyseerd wordt, kan uw arts overwegen om de dosis van VIRAMUNE aan te passen omdat VIRAMUNE gedeeltelijk uit het bloed verwijderd wordt door de dialyse.
Inname van VIRAMUNE met voedsel en drank
VIRAMUNE kan zonder bezwaar met voedsel of drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
65 Tijdens de behandeling met VIRAMUNE moet worden gestopt met het geven van borstvoeding.
Over het algemeen wordt geadviseerd om geen borstvoeding te geven wanneer u met HIV geïnfecteerd bent om zo het risico van het overbrengen van de infectie op de baby te verkleinen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het bedienen van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van VIRAMUNE
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT VIRAMUNE INGENOMEN
Neem VIRAMUNE altijd in zoals uw arts u heeft verteld.
Vraag uw arts of apotheker als u niet zeker bent over het gebruik.
VIRAMUNE wordt geleverd als tablet en dient via de mond te worden ingenomen.
Kauw niet op de tablet.
De gebruikelijke dosering is éénmaal daags 1 tablet van 200 mg gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling.
Het is aangetoond dat deze gewenningsperiode de kans op het ontstaan van huidreacties verkleint.
Na de gewenningsperiode neemt u tweemaal daags 1 tablet van 200 mg.
De behandeling met VIRAMUNE tabletten wordt altijd gecombineerd met andere HIV-middelen.
Ook voor deze andere middelen dient u de instructies in de bijbehorende bijsluiters te volgen.
VIRAMUNE is ook verkrijgbaar als een vloeibare orale suspensie, een drank, die vooral geschikt is als u problemen heeft met het slikken van tabletten.
Deze drank is ook bestemd voor kinderen die minder dan 50 kg wegen of die een lichaamsoppervlak van minder dan 1,25 m2 hebben.
Het is belangrijk om de éénmaal daagse dosis gedurende de gewenningsperiode van de eerste 14 dagen strikt in acht te nemen, voordat wordt overgegaan tot de tweemaal daagse dosering.
Als u gedurende deze periode huiduitslag krijgt, ga dan naar uw arts voordat u de dosering verhoogt.
U moet doorgaan met het innemen van VIRAMUNE tabletten volgens instructie van uw arts.
Zoals hierboven is uitgelegd onder 'Pas goed op met VIRAMUNE tabletten ', zal uw arts uw leverfunctie controleren en het ontstaan van ongewenste bijwerkingen zoals huidreacties (huiduitslag, rash) in de gaten houden.
Afhankelijk van de testresultaten kan uw arts besluiten uw behandeling met VIRAMUNE tabletten te onderbreken of te stoppen.
De arts kan eventueel besluiten uw behandeling opnieuw te starten met een lagere dosis.
Wat u moet doen als u meer van VIRAMUNE heeft ingenomen dan u zou mogen
Neem geen hogere dosis dan is voorgeschreven door uw arts en dan is beschreven in deze bijsluiter.
Op dit moment is er weinig bekend over de effecten van een overdosering VIRAMUNE.
Wanneer u teveel VIRAMUNE tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts.
Wat u moet doen als u bent vergeten VIRAMUNE in te nemen
Probeer geen enkele dosis over te slaan.
Als u de gemiste dosis binnen 8 uur opmerkt, neem dan de volgende dosis zo snel mogelijk in.
Als u het pas later opmerkt neemt u de volgende dosis pas weer op het normale tijdstip.
66 Als u stopt met het innemen van VIRAMUNE De effectiviteit van dit middel in combinatie met andere geneesmiddelen wordt enorm verhoogd en de kans op het ontstaan van virale resistentie wordt verminderd wanneer alle doseringen op de juiste tijden worden ingenomen.
Het is dan ook van groot belang om de VIRAMUNE altijd op de juiste manier (zoals hierboven beschreven) in te nemen, tenzij uw arts u heeft gezegd dat u moet stoppen met de behandeling.
Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van VIRAMUNE, moet u opnieuw beginnen met de 14-daagse gewenningsperiode (zoals hierboven beschreven) voordat u de tweemaal daagse dosering mag hervatten.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, stel deze dan aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan VIRAMUNE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zoals is vermeld onder de rubriek 'Pas goed op met VIRAMUNE ', zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en ernstige leverbeschadiging de belangrijkste bijwerkingen van VIRAMUNE.
De reacties komen hoofdzakelijk gedurende de eerste 18 weken van behandeling met VIRAMUNE voor.
Daarom is dit een belangrijke periode, die een nauwkeurige controle door uw arts vereist.
Als u ooit enige vorm van huiduitslag ziet, informeert u dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer huiduitslag optreedt, is deze meestal mild of gematigd.
Echter, bij sommige patiënten kan deze huiduitslag, die verschijnt in de vorm van huidblaasjes, ernstig of levensbedreigend zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxisch epidermale necrolyse) en er zijn gevallen met dodelijke afloop gerapporteerd.
De meeste gevallen van zowel ernstige huiduitslag als milde of gematigde huiduitslag treden op in de eerste zes weken van de behandeling.
Als bij u huiduitslag optreedt samen met een gevoel van ziek zijn, dan moet u onmiddellijk uw arts informeren.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) kunnen voorkomen.
Zulke reacties kunnen zich voordoen in de vorm van anafylaxie (gekenmerkt door huiduitslag, zwelling van het gezicht, astma- aanvallen of shock), of huiduitslag, gepaard gaande met andere bijwerkingen als koorts, de vorming van blaasjes op de huid, wondjes in de mond, oogontstekingen, zwelling in het gezicht, algemene zwellingen, kortademigheid, spier- of gewrichtspijn, een afname van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie), een algemeen gevoel van ziek zijn, of ernstige lever- of nierproblemen.
Indien u last heeft van huiduitslag en een van de andere bijverschijnselen van een overgevoeligheidsreactie (allergische reactie), vertel het uw arts dan onmiddellijk, aangezien zulke reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn.
Afwijkingen in de leverfunctie zijn waargenomen bij het gebruik van VIRAMUNE, inclusief enkele gevallen van leverontsteking (hepatitis), die plotseling kan optreden en heftig kan zijn (fulminante hepatitis) en leverfalen, wat heeft geresulteerd in meldingen van een dodelijke afloop.
Als u last heeft van klinische symptomen die een beschadiging van de lever doen vermoeden, zoals verminderde eetlust, misselijkheid, braken, een gele huid (geelzucht), of buikpijn dient u uw arts in te lichten.
De frequentie van bijwerkingen wordt ingedeeld in de volgende categorieën:
67 Zeer vaak: optredend bij ten minste 1 op de 10 behandelde patiënten Vaak: optredend bij ten minste 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten Soms: optredend bij ten minste 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten Zelden: optredend bij ten minste 1 op de 10.000 en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die VIRAMUNE hebben gebruikt.
Zeer vaak:
- huiduitslag
Vaak:
- vermindering van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- hoofdpijn
- misselijkheid
- overgeven
- buikpijn
- dunne ontlasting (diarree)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- spierpijn (myalgie)
- vermoeidheid
- koorts
- afwijkende uitslag van leverfunctietesten
Soms:
- vermindering van het aantal rode bloedcellen (anemie)
- gele huid (geelzucht)
- Steven Johnson Syndroom/ toxische epidermale necrolyse
- netelroos (urticaria)
- vochtblaasje onder de huid (angioneurotisch oedeem)
- gewrichtspijn (artralgie)
Zelden:
- plotseling en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
Niet bekend:
- geneesmiddelenuitslag met systemische symptomen (geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en
systemische symptomen)
- allergische reactie met huiduitslag, zwelling van het gezicht, een aanval van benauwdheid of
shock (anafylaxie)
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij het gebruik van VIRAMUNE in combinatie met andere antiretrovirale middelen:
- een afname van het aantal rode bloedcellen of bloedplaatjes
- alvleesklierontsteking
- een verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid.
Deze verschijnselen worden doorgaans in verband gebracht met andere antiretrovirale middelen en kunnen worden verwacht wanneer VIRAMUNE in combinatie met andere middelen wordt gebruikt;
68 het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de behandeling met VIRAMUNE.
Gebruik bij kinderen:
Een afname in het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie) kan optreden, dit komt vaker voor bij kinderen.
Een afname in het aantal rode bloedcellen (anemie), die gerelateerd kan zijn aan de behandeling met nevirapine, komt ook vaker voor bij kinderen.
Net zoals bij huiduitslag dient u uw arts te informeren over alle bijwerkingen.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U VIRAMUNE
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebuik VIRAMUNE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blisterstrip na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat VIRAMUNE
- Het werkzame bestanddeel is nevirapine.
Een tablet bevat 200 mg nevirapine.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat, povidon K25,
natriumzetmeelglycolaat, colloïdaal siliciumdioxide en magnesiumstearaat.
Hoe ziet VIRAMUNE er uit en wat is de inhoud van de verpakking
VIRAMUNE tabletten worden geleverd in blisters, met 14, 60 of 120 tabletten per verpakking.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel zijn.
VIRAMUNE is ook beschikbaar als een suspensie voor oraal gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland.
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
of
69 Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
5th km Paiania – Markopoulo 194 00 Koropi Griekenland
70 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien S. C. S.
Boehringer Ingelheim Comm. V.
Tél/ Tel: +32 2 773 33 11
Luxembourg/ Luxemburg S. C. S.
Boehringer Ingelheim Comm. V.
Tél/ Tel: +32 2 773 33 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98
Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 8900
Č eská republika Boehringer Ingelheim spol. s r. o.
Tel: +420 234 655 111
Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/ S Tlf: +45 39 15 88 88
Nederland Boehringer Ingelheim b. v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
Eesti Österreich Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Polska Boehringer Ingelheim Sp. zo. o.
Tel.: +48 22 699 0 699
España Boehringer Ingelheim España S. A.
Tel: +34 93 404 58 00
Portugal Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
France Boehringer Ingelheim France S. A. S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +4 021 330 99 63
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podruž nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ísland Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizač ná zlož ka Tel: +421 2 5810 1211
71 Italia Boehringer Ingelheim Italia S. p. A.
Tel: +39 02 5355 1
Suomi/ Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/ Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: +371 67 240 068
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel.: +370 37 473922
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu.
72 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
VIRAMUNE 50 mg/ 5 ml suspensie voor oraal gebruik nevirapine
- Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het innemen van dit
geneesmiddel
-
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is VIRAMUNE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u VIRAMUNE inneemt 3.
Hoe wordt VIRAMUNE ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u VIRAMUNE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS VIRAMUNE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
VIRAMUNE behoort tot een groep van geneesmiddelen die HIV-remmers worden genoemd en wordt gebruikt bij de behandeling van een humaan immunodeficiëntie virus (HIV-1) infectie.
HIV wordt verspreid door contact met besmet bloed of door seksueel contact met een geïnfecteerd persoon
VIRAMUNE behoort tot de klasse van non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI’ s).
VIRAMUNE pakt de HIV-1 infectie aan door de hoeveelheid virus in het bloed te verminderen.
VIRAMUNE wordt voorgeschreven in combinatie met andere HIV-remmers.
Uw arts zal bepalen welke geneesmiddelen voor u het beste zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U VIRAMUNE ORALE SUSPENSIE INNEEMT
Neem VIRAMUNE niet in:
- als u of uw kind allergisch (overgevoelig) is voor nevirapine of voor één van de andere
bestanddelen van VIRAMUNE orale suspensie(zie overige bestanddelen).
- als u of uw kind eerder last heeft gehad van ontsteking van de lever (hepatitis), ernstige
huiduitslag, of een leverbeschadiging gedurende de behandeling met VIRAMUNE.
- als u een blijvende leverziekte heeft of een verandering heeft van de leverfunctie.
- als u producten gebruikt die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten omdat dit de
werking van VIRAMUNE kan tegengaan.
Wees extra voorzichtig met VIRAMUNE
De eerste 18 weken van de behandeling met VIRAMUNE dient u op te passen voor tekenen van lever- of huidreacties omdat deze reacties ernstig en zelfs levensbedreigend kunnen worden.
Als u ernstige huiduitslag krijgt of als er overgevoeligheid optreedt DAN DIENT U TE STOPPEN MET HET GEBRUIK VAN VIRAMUNE EN MOET U DIRECT CONTACT
73 OPNEMEN MET UW ARTS, omdat deze reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn en tot de dood kunnen leiden.
Overgevoeligheid uit zich in de vorm van huiduitslag samen met andere bijwerkingen zoals:
- koorts
- blaarvorming
- pijn in de mond
- oogontsteking
- zwelling in het gezicht
- zwellingen
- kortademigheid
- spierpijn of gewrichtspijn
- algemeen gevoel van ziek zijn
- buikpijn
Als u alleen milde huiduitslag heeft zonder de andere bijwerkingen, informeer dan toch onmiddellijk uw arts, Hij zal u adviseren of u moet stoppen met het innemen van VIRAMUNE.
Als u symptomen ervaart, die kunnen duiden op leverschade, zoals:
- verlies van eetlust
- misselijkheid
- overgeven
- gele huid (geelzucht)
- buikpijn
dan dient u onmiddellijk te stoppen met het gebruik van VIRAMUNE en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Als er ernstige lever- huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan gedurende het gebruik van VIRAMUNE, NEEM VIRAMUNE DAN NIET IN voordat u heeft besproken met uw arts.
U dient de de dosering van VIRAMUNE, zoals voorgeschreven door uw arts, nauwkeurig te volgen, Dit is vooral belangrijk gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (zie voor meer informatie Hoe wordt VIRAMUNE ingenomen).
De volgende patiënten hebben een verhoogd risico voor het ontwikkelen van leverproblemen:
- vrouwen
- patiënten geïnfecteerd met hepatitis B of C
- patiënten met afwijkende leverfunctiewaarden
- patiënten met hogere CD4-waarden bij de start van de VIRAMUNE behandeling (vrouwen meer
dan 250 cellen/ mm³, mannen meer dan 400 cellen / mm³),
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties (op AIDS duidende aandoening) hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti- HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling van het lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in uw of uw kinds’ lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts of met de arts van uw kind.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening krijgen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Enkele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten zijn de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, een ernstig verzwakt afweersysteem en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
74 VIRAMUNE geneest de HIV-infectie niet.
Het is dus nog steeds mogelijk dat u infecties of anderen aandoeningen ontwikkeld.
Het is daarom belangrijk dat u onder controle blijft van uw arts tijdens de behandeling met VIRAMUNE.
Ook bij gebruik van HIV-remmers kunt u nog steeds HIV via seksueel contact of via besmetting met bloed overdragen aan anderen.
Gebruik bij kinderen:
VIRAMUNE suspensie voor oraal gebruik is geschikt voor kinderen van alle leeftijden.
Volg altijd nauwkeurig de aanwijzingen op van de arts van uw kind.
VIRAMUNE is ook beschikbaar als tabletten voor kinderen vanaf 16 jaar en kinderen onder de 16 jaar die meer dan 50 kg wegen of een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m2 hebben
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
U moet uw arts op de hoogte stellen van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint met VIRAMUNE.
Uw arts kan indien nodig in de gaten houden of de andere geneesmiddelen die u gebruikt nog steeds het gewenste effect hebben en wanneer dat nodig is de dosering van andere geneesmiddelen aanpassen.
U dient nauwkeurig de bijsluiters te lezen van de andere HIV-remmers die u gaat gebruiken in combinatie met VIRAMUNE.
Het is vooral van belang dat u uw arts inlicht als u één of meer van de volgende geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
- sint-janskruid (Hypericum perforatum, medicatie bij de behandeling van depressie)
- rifampicine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- rifabutine (medicatie bij de behandeling van tuberculose)
- macroliden, bv.. clarithromycine (medicatie om bacteriële infecties te behandelen)
- fluconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- ketoconazol (medicatie tegen schimmelinfecties)
- itraconazole (medicatie tegen schimmelinfecties)
- methadon (medicatie gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaafden)
- warfarine (een antistollingsmiddel – bloedverdunner)
- hormonale anticonceptiva („ de pil“)
- indinavir (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
- atazanavir (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
- lopinavir/ ritonavir (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
- fosamprenavir (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
- efavirenz (een ander geneesmiddel om een HIV-infectie te behandelen)
Uw arts zal het effect van VIRAMUNE en één of meer van deze geneesmiddelen nauwkeurig in de gaten houden, wanneer u VIRAMUNE en één of meer van deze geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt.
Als u gedialyseerd wordt, kan uw arts overwegen om de dosis van VIRAMUNE aan te passen omdat VIRAMUNE gedeeltelijk uit het bloed verwijderd wordt door de dialyse.
Inname van VIRAMUNE met voedsel en drank
VIRAMUNE kan zonder bezwaar met voedsel of drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
75 Tijdens de behandeling met VIRAMUNE moet worden gestopt met het geven van borstvoeding.
Over het algemeen wordt geadviseerd om geen borstvoeding te geven wanneer u met HIV geïnfecteerd bent om zo het risico van het overbrengen van de infectie op de baby te verkleinen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het bedienen van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van VIRAMUNE orale suspensie:
VIRAMUNE suspensie voor oral gebruik bevat 150 mg sucrose en 162 mg sorbitol per ml orale suspensie.
Hier dient rekening mee gehouden te worden bij patiënten met diabetes mellitus.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
VIRAMUNE suspensie voor oral gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat, deze stofen kunnen een allergische reactie veroorzaken (wellicht vertraagd).
3.
HOE WORDT VIRAMUNE INGENOMEN
Neem VIRAMUNE altijd in zoals uw arts u heeft verteld.
Vraag uw arts of apotheker als u niet zeker bent over het gebruik.
VIRAMUNE orale suspensie wordt geleverd als een vloeibare suspensie en dient via de mond te worden ingenomen.
Schud de flacon goed voor het gebruik.
De gebruikelijke dosering is voor alle volwassenen gelijk (20 ml).
De benodigde doseringen voor kinderen worden berekend aan de hand van de leeftijd en het lichaamsgewicht van uw kind, of van het lichaamsoppervlak van uw kind.
Laat u goed informeren door de arts van uw kind wat de juiste dosering voor uw kind is.
De exacte dosering kan worden afgemeten door het bijgevoegde spuitje en hulpstuk als volgt te gebruiken:
1.
Voor gebruik de flacon voorzichtig schudden.
2.
Open de flacon en bevestig (door eerst te drukken en dan te draaien) het plastic hulpstuk op de open flaconhals.
Zorg ervoor dat dit hulpstuk goed vastzit.
3.
Stop het spuitje in het hulpstuk en zorg ervoor dat deze goed vastzit.
4.
Keer de flacon om en zuig voorzichtig de benodigde hoeveelheid VIRAMUNE orale suspensie op.
5.
Het maximale volume dat u per keer eruit kunt halen is 5 ml.
Als u een hogere dosering nodig heeft, kunt u stap 3 – 4 herhalen.
De flacon kan goed worden afgesloten met de flexibele dop van het hulpstuk.
Volwassenen die de benodigde hoeveelheid op een andere manier afmeten (bv. kopje of een theelepel), dienen ervoor te zorgen dat de gehele dosering wordt ingenomen, omdat VIRAMUNE in het kopje of op de lepel kan achterblijven.
Voor volwassenen
De normale dosering voor volwassenen is 20 ml (200 mg) éénmaal daags gedurende de eerste 14 dagen (bij een dergelijke gewenningsperiode is gebleken dat huiduitslag minder vaak optreedt), gevolgd door een dosering van 20 ml (200 mg) tweemaal daags.
VIRAMUNE is ook beschikbaar in 200 mg tabletten voor volwassenen (16 jaar en ouder).
Voor kinderen
De dosering gedurende de eerste twee weken is voor alle kinderen éénmaal daags 4 mg/ kg lichaamsgewicht of 150 mg/ m2 lichaamsoppervlak.
Daarna zal uw kind worden overgezet op een
76 tweemaal daags doseringsschema.
De arts zal de juiste dosering bepalen op basis van het gewicht of het lichaamsoppervlak van uw kind.
VIRAMUNE is ook verkrijgbaar in tabletten van 200 mg voor oudere kinderen, vooral jongeren, die 50 kg of meer wegen of die een lichaamsoppervlak van meer dan 1,25 m2 hebben.
De arts van uw kind zal u informeren over de exacte dosering voor uw kind, en zal voortdurend het gewicht en de lichaamsoppervlakte van uw kind controleren om zeker te zijn van de juiste dosering.
Bij onduidelijkheden kunt u altijd de arts of apotheker van uw kind raadplegen.
VIRAMUNE zal altijd in combinatie met andere HIV -middelen worden gebruikt.
Ook voor deze andere middelen dient u de instructies in de bijbehorende bijsluiters te volgen.
Het is belangrijk om de éénmaal daagse dosis gedurende de gewenningsperiode van de eerste 14 dagen strikt in acht te nemen, voordat wordt overgegaan tot de tweemaal daagse dosering.
Als u gedurende deze periode huiduitslag krijgt, ga dan naar uw arts voordat u de dosering verhoogt.
U of uw kind moet doorgaan met het innemen van VIRAMUNE orale suspensie volgens instructie van de behandelend arts.
Zoals hierboven is uitgelegd onder 'Pas goed op met VIRAMUNE orale suspensie ', zal uw arts uw leverfunctie, of die van uw kind, controleren en het ontstaan van ongewenste bijwerkingen zoals huidreacties (huiduitslag, rash) in de gaten houden.
Afhankelijk van de testresultaten kan uw arts besluiten de behandeling met VIRAMUNE orale suspensie te onderbreken of te stoppen.
De arts kan eventueel besluiten de behandeling opnieuw te starten met een lagere dosis.
Wat u moet doen als u meer van VIRAMUNE heeft ingenomen dan u zou mogen:
Neem geen hogere dosis dan is voorgeschreven door uw arts en dan is beschreven in deze bijsluiter.
Op dit moment is er weinig bekend over de effecten van een overdosering VIRAMUNE.
Wanneer u of uw kind teveel VIRAMUNE suspensie heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts.
Wat u moet doen als u bent vergeten VIRAMUNE in te nemen
Probeer geen enkele dosis over te slaan.
Als u de gemiste dosis binnen 8 uur opmerkt, neem dan de volgende dosis zo snel mogelijk in.
Als u het pas later opmerkt neemt u de volgende dosis pas weer op het normale tijdstip.
Als u stopt met het innemen van VIRAMUNE De effectiviteit van dit middel in combinatie met andere geneesmiddelen wordt enorm verhoogd en de kans op het ontstaan van virale resistentie wordt verminderd wanneer alle doseringen op de juiste tijden worden ingenomen.
Daarom is het belangrijk om VIRAMUNE orale suspensie nauwkeurig te blijven gebruiken zoals hierboven beschreven is, tenzij uw arts of de arts van uw kind zegt dat u de behandeling dient te stoppen.
Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van VIRAMUNE, moet u opnieuw beginnen met de 14-daagse gewenningsperiode (zoals hierboven beschreven) voordat u de tweemaal daagse dosering mag hervatten.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, stel deze dan aan uw arts of apotheker.
77 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan VIRAMUNE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zoals is vermeld onder de rubriek 'Pas goed op met VIRAMUNE ', zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en ernstige leverbeschadiging de belangrijkste bijwerkingen van VIRAMUNE.
De reacties komen hoofdzakelijk gedurende de eerste 18 weken van behandeling met VIRAMUNE voor.
Daarom is dit een belangrijke periode, die een nauwkeurige controle door uw arts vereist.
Als u ooit enige vorm van huiduitslag ziet, informeert u dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer huiduitslag optreedt, is deze meestal mild of gematigd.
Echter, bij een aantal patiënten kan deze huiduitslag, die verschijnt in de vorm van huidblaasjes, ernstig of levensbedreigend zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxisch epidermale necrolyse) en er zijn gevallen met dodelijke afloop gerapporteerd.
De meeste gevallen van zowel ernstige huiduitslag als milde of gematigde huiduitslag treden op in de eerste zes weken van de behandeling.
Als bij u huiduitslag optreedt, samen met een gevoel van ziek zijn, dan moet u onmiddellijk uw arts informeren.
Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) kunnen voorkomen.
Zulke reacties kunnen zich voordoen in de vorm van anafylaxie (gekenmerkt door huiduitslag, zwelling in het gezicht, astma- aanvallen of shock), of huiduitslag, gepaard gaande met andere bijwerkingen zoals koorts, de vorming van blaasjes op de huid, wondjes in de mond, oogontstekingen, zwelling in het gezicht, algemene zwellingen, kortademigheid, spier- of gewrichtspijn, een afname van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie), een algemeen gevoel van ziek zijn, of ernstige lever- of nierproblemen.
Indien u of uw kind last heeft van huiduitslag en een van de andere bijverschijnselen van een overgevoeligheidsreactie (allergische reactie), vertel het uw arts of de arts van uw kind dan onmiddellijk, aangezien zulke reacties mogelijk levensbedreigend kunnen zijn.
Afwijkingen in de leverfunctie zijn waargenomen bij het gebruik van VIRAMUNE, inclusief enkele gevallen van leverontsteking (hepatitis), die plotseling kan optreden en heftig kan zijn (fulminante hepatitis) en leverfalen wat heeft geresulteerd in meldingen van een dodelijke afloop.
Als u of uw kind last heeft van klinische symptomen die een beschadiging van de lever doen vermoeden, zoals verminderde eetlust, misselijkheid, braken, een gele huid (geelzucht), of buikpijn dient u uw arts of de arts van uw kind in te lichten.
De frequentie van bijwerkingen wordt ingedeeld in de volgende categorieën:
Zeer vaak: optredend bij ten minste 1 op de 10 behandelde patiënten Vaak: optredend bij ten minste 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten Soms: optredend bij ten minste 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten Zelden: optredend bij ten minste 1 op de 10.000 en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten
De bijwerkingen die hieronder worden beschreven zijn ondervonden door patiënten die VIRAMUNE hebben gebruikt.
Zeer vaak:
- huiduitslag
Vaak:
- vermindering van het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie)
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
78
- hoofdpijn
- misselijkheid
- overgeven
- buikpijn
- dunne ontlasting (diarree)
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- spierpijn (myalgie)
- vermoeidheid
- koorts
- afwijkende uitslag van leverfunctietesten
Soms:
- vermindering van het aantal rode bloedcellen (anemie)
- gele huid (geelzucht)
- Steven Johnson Syndroom/ toxische epidermale necrolyse
- netelroos (urticaria)
- vochtblaasje onder de huid (angioneurotisch oedeem)
- gewrichtspijn (artralgie)
Zelden:
- plotseling en heftige ontsteking van de lever (fulminante hepatitis)
Niet bekend:
- geneesmiddelenuitslag met systemische symptomen (geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en
systemische symptomen)
- allergische reactie met huiduitslag, zwelling van het gezicht, een aanval van benauwdheid of
shock (anafylaxie)
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (‘ buffalo hump’).
De oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij het gebruik van VIRAMUNE in combinatie met andere antiretrovirale middelen:
- een afname van het aantal rode bloedcellen of bloedplaatjes
- alvleesklierontsteking
- een verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid.
Deze verschijnselen worden doorgaans in verband gebracht met andere antiretrovirale middelen en kunnen worden verwacht wanneer VIRAMUNE in combinatie met andere middelen wordt gebruikt; het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de behandeling met VIRAMUNE.
Gebruik bij kinderen:
Een afname in het aantal witte bloedcellen (granulocytopenie) kan optreden, dit komt vaker voor bij kinderen.
Een afname in het aantal rode bloedcellen (anemie), die gerelateerd kan zijn aan de behandeling met nevirapine, komt ook vaker voor bij kinderen.
Net zoals bij huiduitslag dient u uw arts te informeren over alle bijwerkingen.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
79 5.
HOE BEWAART U VIRAMUNE
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebuik VIRAMUNE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de flacon na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
VIRAMUNE
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat VIRAMUNE
- Het werkzame bestanddeel is nevirapine.
Een ml bevat 10 mg van het werkzame bestanddeel
nevirapine (als nevirapinehemihydraat).
- De andere bestanddelen zijn carbomeer, methylparahydroxybenzoaat,
propylparahydroxybenzoaat, sorbitol, sucrose, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water.
Hoe ziet VIRAMUNE er uit en wat is de inhoud van de verpakking
VIRAMUNE suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in plastic, elke flacon bevat 240 ml suspensie.
Voor het afmeten van de juiste hoeveelheid wordt een plastic spuitje meegeleverd.
VIRAMUNE is ook beschikbaar als 200 mg tabletten voor oudere kinderen en voor volwassenen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland.
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
80 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien S. C. S.
Boehringer Ingelheim Comm. V.
Tél/ Tel: +32 2 773 33 11
Luxembourg/ Luxemburg S. C. S.
Boehringer Ingelheim Comm. V.
Tél/ Tel: +32 2 773 33 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ¾ÑÐ¸Ð½Ð³ÐµÑ ÐÐ½Ð³ÐµÐ»ÑÐ°Ð¹Ð¼ Ð¤Ð°ÑÐ¼Ð° ÐÐ¼Ð±Ð¥ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 958 79 98
Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 8900
Č eská republika Boehringer Ingelheim spol. s r. o.
Tel: +420 234 655 111
Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/ S Tlf: +45 39 15 88 88
Nederland Boehringer Ingelheim b. v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
Eesti Österreich Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Polska Boehringer Ingelheim Sp. zo. o.
Tel.: +48 22 699 0 699
España Boehringer Ingelheim España S. A.
Tel: +34 93 404 58 00
Portugal Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
France Boehringer Ingelheim France S. A. S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +4 021 330 99 63
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podruž nica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ísland Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizač ná zlož ka Tel: +421 2 5810 1211
81 Italia Boehringer Ingelheim Italia S. p. A.
Tel: +39 02 5355 1
Suomi/ Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/ Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A. E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pā rstā vniecī ba Latvijā Tel: +371 67 240 068
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel.: +370 37 473922
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu.
82