European Medicines Agency
Londen, 16/01/2007 Doc. ref.
EMEA/522441/2006 - update
Dit product is later opnieuw ingediend bij de EMEA.
Klik hier voor informatie over het besluit van deze nieuwe indiening.
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE AANVRAAG VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van VALDOXAN/THYMANAX
Algemene internationale benaming (INN): agomelatine
Op 27 juli 2006 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit, met een aanbeveling tot weigering van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Valdoxan/Thymanax, 25 mg filmomhulde tabletten, bestemd voor de behandeling van ernstige depressie (MDD – major depressive disorder).
De firma die de aanvraag had ingediend is Les Laboratoires Servier.
De aanvrager verzocht om een herbeoordeling van het advies, trok dit verzoek echter weer in voordat het CHMP de herbeoordeling afgerond had.
Wat is Valdoxan/Thymanax?
Valdoxan/Thymanax is de benaming van oranjegele tabletten met 25 mg van de werkzame stof agomelatine.
Voor welke behandeling was Valdoxan/Thymanax bedoeld?
Valdoxan/Thymanax zou voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige depressie gebruikt worden.
Bij ernstige depressie hebben patiënten stemmingswisselingen die hinderen in het dagelijks leven.
Daartoe behoren gevoelens van diepe neerslachtigheid en gebrek aan eigenwaarde, verlies van interesse in favoriete activiteiten, slaapstoornissen, traag reactievermogen, angstgevoelens, gewichtsveranderingen.
De kernsymptomen zijn een depressieve stemming en verlies of vermindering van interesse of plezier.
Patiënten recidiveren vaak (de ziekte komt terug nadat deze behandeld is).
Hoe werd verwacht dat Valdoxan/Thymanax zou werken?
De werkzame stof van Valdoxan/Thymanax, agomelatine, is een “ melatonine-agonist” en een 5-HT2C- antagonist”.
Dit betekent dat agomelatine de melatoninereceptoren MT1 en MT2 stimuleert (deze receptoren worden normaliter geactiveerd door een natuurlijk hormoon, melatonine) en het blokkeert de 5-HT2C receptoren (deze receptoren worden gewoonlijk geactiveerd door een chemische transmitter, serotonine).
Welke documentatie heeft de firma ingediend ter ondersteuning van de aanvraag?
De werking van agomelatine werd eerst bestudeerd in experimentele modellen voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De voornaamste studies werden uitgevoerd bij meer dan 2 400 patiënten die Valdoxan/Thymanax innamen.
In deze studies werd gekeken werd naar de werkzaamheid van het geneesmiddel op korte en lange termijn (de kortetermijnstudies duurden 6-8 weken en de langetermijnstudies tot een jaar).
Alle behandelde patiënten leden aan ernstige depressie, waarvan de ernst bepaald werd aan de hand van een standaardbeoordelingsschaal (de Hamilton-Depressieschaal, HAM-D).
Valdoxan/Thymanax werd vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
Een aantal studies bevatte een controlegroep met patiënten die behandeld werden met fluoxetine of paroxetine (anderen geneesmiddelen tegen depressie).
De werkzaamheid werd onderzocht door te kijken naar de score op de HAM-D-schaal voorafgaand aan en na afloop van de studie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Wat waren de grootste problemen die het CHMP ertoe brachten weigering van de vergunning voor het in de handel brengen aan te bevelen?
Het CHMP uitte met name bedenkingen over de vraag of de werkzaamheid van Valdoxan/Thymanax in voldoende mate was aangetoond: • uit de langetermijnstudie bleek niet dat het geneesmiddel werkzaam was; • uit de kortetermijnstudie bleek dat het geneesmiddel een bepaalde werkzaamheid had, maar niet in een mate dat het comité een eenduidige conclusie kon trekken over de werkzaamheid van het geneesmiddel.
Het CHMP had geen bijzondere bedenkingen met betrekking tot de bijwerkingen van Valdoxan/Thymanax, aangezien men hiermee zou hebben kunnen omgaan met de standaardmiddelen voor risicobeheer.
Op dat moment was het CHMP van mening dat de voordelen van Valdoxan/Thymanax niet opwogen tegen de risico’ s.
Daarom deed het CHMP de aanbeveling de vergunning voor het in de handel brengen van Valdoxan/Thymanax te weigeren.
Welke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven en voor patiënten die Valdoxan/Thymanax met speciale toestemming (compassionate use) krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Valdoxan/Thymanax en evenmin voor patiënten in “ compassionate use” -programma’ s.
De onderzoeken en programma’ s worden voortgezet zoals gepland.
Indien u deelneemt aan een klinische test of een dergelijk behandelingsprogramma en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
©EMEA 2007
2/2
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De registratiehouder moet ervoor zorgen dat tijdens de introductie alle beroepsbeoefenaren in de zorg die Valdoxan voorschrijven, voorzien worden van educatief materiaal, zoals hieronder vermeld.
Zoals beschreven in het Risk Management Plan zal een aanvullend risico-beheersplan inclusief educatief materiaal aan de voorschrijvers ter beschikking worden gesteld.
Doelstellingen van het educatieplan voor agomelatine:
Het educatief materiaal over Valdoxan / Thymanax voor de voorschrijver, zal gericht zijn op:
- De potentiële risico’ s van agomelatine
- Verhogingen van transaminasen
- Interacties met potente CYP 1A2-remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine).
- Richtlijnen voor de controle van de leverfunctie (de leverfunctie van alle patiënten moet
gecontroleerd worden: bij de aanvang van de behandeling en dan periodiek na ongeveer zes weken (einde van de acute fase), na ongeveer twaalf en vierentwintig weken (einde van de onderhoudsfase) en daarna op klinische indicatie).
- Richtlijnen in geval van klinische verschijnselen of abnormale levertests.
- Voorzichtigheid is geboden wanneer het geneesmiddel toegediend wordt aan patiënten die grote
hoeveelheden alcohol consumeren of die behandeld worden met geneesmiddelen die geassocieerd zijn met een risico op leverbeschadiging.
- Contra-indicatie bij patiënten met leverinsufficiëntie (bv. cirrhosis of actieve leveraandoening).
- Contra-indicatie bij patiënten die tegelijkertijd krachtige CYP1A2-remmers toegediend krijgen.
European Medicines Agency
EMEA/H/C/915
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
VALDOXAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Valdoxan?
Valdoxan is een geneesmiddel dat de werkzame stof agomelatine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van oranjegele langwerpige tabletten (25 mg).
Wanneer wordt Valdoxan voorgeschreven?
Valdoxan wordt gebruikt voor de behandeling van ernstige depressies bij volwassenen.
Een ernstige depressie is een aandoening waarbij patiënten lijden aan stemmingsstoornissen die hen in hun dagelijkse leven belemmeren.
Tot de vaak voorkomende symptomen behoren grote somberheid, gevoelens van waardeloosheid, verminderde interesse in favoriete activiteiten, slaapstoornissen, een gevoel dat men wordt geremd (dat alles trager verloopt), angstgevoelens en veranderingen van gewicht.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Valdoxan gebruikt?
De aanbevolen dosis Valdoxan is één tablet eenmaal daags.
Het middel kan met of zonder voedsel voor het slapengaan worden ingenomen.
Wanneer er na twee weken geen verbetering van de symptomen optreedt, kan de arts de dosis verhogen naar twee tabletten per dag, die samen voor het slapengaan worden ingenomen.
Patiënten met een depressie moeten minimaal zes maanden worden behandeld om er zeker van te kunnen zijn dat de symptomen zijn verdwenen.
De leverfunctie van de patiënt dient aan het begin van de behandeling met behulp van bloedonderzoeken te worden gecontroleerd, en opnieuw na ongeveer zes, 12 en 24 behandelingsweken.
De lever dient tevens te worden gecontroleerd als de patiënt symptomen ontwikkelt die op leverproblemen zouden kunnen duiden.
De behandeling moet worden onderbroken bij patiënten met abnormale leverenzymconcentraties in het bloed.
Er dienen in dit geval herhaaldelijke bloedonderzoeken te worden uitgevoerd, totdat de waarde van de leverenzymen weer normaal is.
Omdat er geen duidelijk voordeel is gebleken van een behandeling met Valdoxan bij patiënten ouder dan 65 jaar, dient het geneesmiddel in deze leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Voorzichtigheid is tevens geboden wanneer het middel wordt gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Valdoxan?
De werkzame stof in Valdoxan, agomelatine, is een antidepressivum.
Valdoxan heeft een tweeledige werking: enerzijds stimuleert het de MT1- en MT2-receptoren die normaal gesproken door melatonine worden geactiveerd, en anderzijds blokkeert het de 5-HT 2C -receptoren, die doorgaans worden geactiveerd door de neurotransmitter 5-hydroxytryptamine (ook wel serotonine genoemd).
Men denkt dat hierdoor de concentraties dopamine en noradrenaline tussen zenuwcellen in de gedeelten van de hersenen die de stemming controleren, stijgen.
Vermoed wordt dat hierdoor de symptomen van een depressie worden verlicht.
Valdoxan kan ook helpen bij de normalisering van het slaappatroon van patiënten.
Hoe is Valdoxan onderzocht?
De werkzaamheid van Valdoxan werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Valdoxan is in vijf kortdurende hoofdonderzoeken met in totaal 1 893 volwassenen met een ernstige depressie vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
Aan drie van deze onderzoeken namen enkele patiënten deel die werden behandeld met andere antidepressiva, fluoxetine of paroxetine, als ‘ actief vergelijkingsmiddel’.
De groepen die het actieve vergelijkingsmiddel namen werden in de onderzoeken opgenomen om te verifiëren of het onderzoek geschikt was om de werkzaamheid van geneesmiddelen tegen depressie te meten.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid voor deze vijf onderzoeken was de verandering van de symptomen na zes weken, gemeten met behulp van een standaardschaal voor depressie, de zogenoemde Hamilton Depressieschaal (Hamilton Depression Rating Scale - HAM-D).
De firma presenteerde daarnaast resultaten van een aanvullend onderzoek waarin Valdoxan met sertraline (een ander antidepressivum) werd vergeleken.
In twee andere hoofdonderzoeken werden de werkzaamheid van Valdoxan en van placebo vergeleken op recidiefpreventie (voorkomen dat de symptomen terugkeren) bij 706 patiënten wier depressie al met Valdoxan beheersbaar was gemaakt.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de symptomen na 24 tot 26 behandelingsweken opnieuw optraden.
Welke voordelen bleek Valdoxan tijdens de studies te hebben?
In de kortdurende onderzoeken bleek Valdoxan werkzamer dan placebo in de twee onderzoeken waarbij geen actief vergelijkingsmiddel werd gebruikt.
In de andere drie onderzoeken, waarbij een actief vergelijkingsmiddel werd gebruikt, bleek geen verschil in scores tussen patiënten die Valdoxan innamen en patiënten die werden behandeld met placebo.
Er konden in twee van deze onderzoeken echter geen effecten van fluoxetine of paroxetine worden vastgesteld, waardoor de resultaten lastig te interpreteren zijn.
Uit het aanvullende onderzoek bleek dat agomelatine werkzamer was dan sertraline, met een verschil in HAM-D-scores van 1,68 na zes weken.
In het eerste van de langdurige onderzoeken bleek tijdens 26 behandelingsweken geen verschil tussen Valdoxan en placebo voor wat betreft recidiefpreventie.
Uit het tweede onderzoek bleek echter dat de symptomen terugkeerden bij 21% van de patiënten die gedurende 24 weken Valdoxan innamen (34 van de 165), tegen 41% van de patiënten die placebo innamen (72 van de 174).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Valdoxan in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Valdoxan (waargenomen bij 1 tot 10 patiënten van de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie (slaperigheid), insomnie (slapeloosheid), migraine, misselijkheid, diarree, constipatie (verstopping), pijn in de bovenbuik (maagpijn), hyperhidrose (overmatig zweten), rugpijn, vermoeidheid, stijging van de leverenzymwaarden en angstgevoelens.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig van aard en komen voor in de eerste twee weken van de behandeling.
Sommige bijwerkingen zijn eerder terug te voeren op de depressie van de patiënt dan op Valdoxan zelf.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Valdoxan.
Valdoxan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor agomelatine of voor enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis, zoals levercirrose (verlittekening van leverweefsel).
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen innemen die de afbraak van Valdoxan in het lichaam vertragen, zoals fluvoxamine (een ander antidepressivum) en ciprofloxacine (een antibioticum).
Valdoxan mag niet worden gebruikt bij oudere patiënten die lijden aan dementie.
2/3 Waarom is Valdoxan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde vast dat de voordelen van Valdoxan voor de behandeling van depressie minder groot zouden kunnen zijn dan die van andere antidepressiva.
Omdat het geneesmiddel echter over een nieuw werkingsmechanisme, weinig bijwerkingen en een ander veiligheidsprofiel beschikt dan bestaande antidepressiva, was het CHMP van oordeel dat Valdoxan een waardevolle behandeling zou kunnen zijn voor sommige patiënten, mits hun leverfunctie regelmatig wordt gecontroleerd.
Het CHMP heeft daarom geconcludeerd dat de voordelen van Valdoxan groter zijn dan de risico's voor de behandeling van ernstige depressies bij volwassenen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Valdoxan.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Valdoxan te waarborgen?
De fabrikant van Valdoxan zal educatief materiaal voor de voorschrijvende artsen beschikbaar stellen als Valdoxan op de markt komt.
Dit materiaal bevat informatie over de veiligheid van het geneesmiddel, vooral over de mogelijke effecten op de lever en wisselwerkingen met andere geneesmiddelen.
Overige informatie over Valdoxan:
De Europese Commissie heeft op 19 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Valdoxan verleend aan Les Laboratoires Servier.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Valdoxan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/08/499/001 EU/1/08/499/002 EU/1/08/499/003 EU/1/08/499/004 EU/1/08/499/005 EU/1/08/499/006 EU/1/08/499/007 EU/1/08/499/008
Valdoxan Valdoxan Valdoxan Valdoxan Valdoxan Valdoxan Valdoxan Valdoxan
25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg
Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC)
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 42 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Valdoxan 25 mg filmomhulde tabletten
2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk filmomhulde tablet bevat 25 mg agomelatine.
Hulpstof: lactose monohydraat 61,84 mg
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet [tablet].
Oranjegeel, langwerpig, filmomhulde tablet met blauwe opdruk van bedrijfslogo op één zijde.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van depressieve episoden bij volwassenen
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dagelijkse dosering is 25 mg, eenmaal daags oraal voor het slapen gaan.
Indien na een behandelingsduur van twee weken er geen verbetering van de symptomen is, mag de dosering worden verhoogd tot eenmaal daags 50 mg i. e. twee tabletten van 25 mg, samen in te nemen voor het slapen gaan.
De leverfunctie moet worden onderzocht bij alle patiënten: bij de aanvang van de behandeling en dan periodiek na ongeveer zes weken (einde van de acute fase), na ongeveer twaalf en vierentwintig weken (einde van de onderhoudsfase) en daarna op klinische indicatie (zie rubriek 4.4) Patiënten met een depressie moeten behandeld worden voor een toereikende periode van ten minste 6 maanden om er zeker van te zijn dat zij vrij zijn van de symptomen.
Valdoxan tabletten mogen onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden.
Kinderen en jongeren:
Valdoxan wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten:
De werkzaamheid bij ouderen (> 65 jaar) is niet duidelijk aangetoond.
Slechts een beperkt aantal klinische data is beschikbaar over het gebruik van Valdoxan bij oudere patiënten ≥ 65 jaar met depressie.
Derhalve is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van Valdoxan aan deze patiënten.
(zie rubriek 4.4).
Patiënten met gestoorde nierfunctie:
Er werd geen relevante verandering vastgesteld van de farmacokinetische parameters van agomelatine bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.
Maar er is slechts een beperkt aantal klinische data beschikbaar over het gebruik van Valdoxan bij depressieve patiënten met een ernstig of matig
2 gestoorde nierfunctie.
Derhalve moet men voorzichtig zijn met het voorschrijven van Valdoxan aan deze patiënten.
Patiënten met leverinsufficiëntie:
Valdoxan is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Staken van de behandeling:
Bij het staken van de behandeling is geleidelijke vermindering van de dosering niet nodig.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.
Leverinsufficiëntie (i. e. cirrhosis of een actieve leveraandoening) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Inname van krachtige CYP1A2-remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gebruik bij kinderen en jongeren:
Valdoxan wordt niet aanbevolen voor de behandeling van depressie bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep.
In klinisch onderzoek met kinderen en adolescenten die behandeld werden met andere antidepressiva werd meer suïcidegerelateerd gedrag (zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, opstandig gedrag en boosheid) gezien in vergelijking met de placebogroep.
Gebruik bij oudere patiënten met dementie:
Valdoxan mag niet gebruikt worden voor de behandeling van depressieve episoden bij oudere patiënten met dementie aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Valdoxan niet zijn vastgesteld bij deze patiënten.
Manie/ Hypomanie:
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Valdoxan bij patiënten met een manie of hypomanie in de voorgeschiedenis, en de toediening dient gestaakt te worden als de patiënt manische symptomen ontwikkelt.
Zelfmoord/ zelfmoordgedachten:
Depressie gaat gepaard met een verhoogd risico op zelfmoordgedachten, zelfverwonding en zelfmoord (aan zelfmoord gerelateerde gebeurtenissen).
Dit risico blijft aanwezig totdat een significante remissie optreedt.
Omdat het mogelijk is dat er geen verbetering optreedt in de eerste weken van de behandeling of zelfs langer, dienen patiënten onder streng toezicht gehouden te worden totdat de verbetering optreedt.
Klinische ervaring leert dat het suïciderisico tijdens de eerste fasen van het herstel kan toenemen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoordgerelateerde gebeurtenissen of een grote mate van zelfmoordgedachten voor het begin van de behandeling hebben een groter risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen en moeten een zorgvuldige controle krijgen gedurende de behandeling.
Een meta-analyse van placebo gecontroleerde klinische onderzoeken met antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische aandoeningen toonde een verhoogd risico op zelfmoordgedrag bij antidepressiva aan in vergelijking met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Tijdens de behandeling moeten patiënten en vooral de hoge risico patiënten goed in de gaten gehouden worden, vooral in het begin van de behandeling en bij het veranderen van de dosering.
Patiënten (en de zorgverleners van de patiënten) moeten alert zijn op het nut van de controle op een klinische verslechtering, zelfmoordgedrag of gedachten en ongebruikelijke veranderingen in het gedrag en zij moeten onmiddellijk medisch advies vragen als deze symptomen zich voordoen.
Combinatie met CYP1A2-remmers (zie rubrieken 4.3 en 4.5) De combinatie met potente CYP1A2-remmers is gecontra-indiceerd.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Valdoxan met matige CYP1A2-remmers (bv. propranolol, grepafloxacine, enoxacine).
Hierdoor kan de blootstelling van agomelatine toenemen.
3 Verhoogd serum transaminasen:
Tijdens klinische studies zijn verhogingen van serum transaminasen (> 3 maal de hoogste limiet van de normaalwaarden) waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Valdoxan, in het bijzonder bij 50 mg (zie rubriek 4.8).
Wanneer de behandeling met Valdoxan werd stopgezet bij deze patiënten, keerden de serum transaminasen gewoonlijk terug tot het normale niveau.
Het wordt aanbevolen de leverfunctie te onderzoeken bij alle patiënten: bij de aanvang van de behandeling en dan periodiek na ongeveer zes weken (einde van de acute fase), na ongeveer twaalf en vierentwintig weken (einde van de onderhoudsfase) en daarna op klinische indicatie.
Iedere patiënt die verhoogde serum transaminasen vertoont, moet zijn/ haar leverfunctie nog eens laten controleren binnen 48 uur.
De behandeling moet gestaakt worden indien de verhoging van de serum transaminasen 3 maal de hoogste normaalwaarde overschrijdt en de leverfunctie moet regelmatig gecontroleerd worden totdat de serum transaminasen tot het normale peil teruggekeerd zijn.
Indien een patiënt symptomen vertoont die een leverinsufficiëntie suggereren, moet de leverfunctie gecontroleerd worden.
De beslissing of de patiënt de behandeling met Valdoxan moet continueren moet vergezeld gaan van een klinisch oordeel gedurende laboratorium onderzoek.
Indien geelzucht wordt geconstateerd moet de behandeling gestaakt worden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Valdoxan toegediend wordt aan patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren of die behandeld worden met geneesmiddelen die geassocieerd zijn met een risico op leverbeschadiging.
Lactose intolerantie:
Valdoxan bevat lactose.
Patiënten met problemen door zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties
Mogelijke interacties die van invloed zijn op agomelatine:
Agomelatine wordt voornamelijk door cytochroom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) en CYP2C9/ 19 (10%) omgezet.
Geneesmiddelen die een interactie hebben met deze isoenzymen kunnen de biologische beschikbaarheid van agomelatine verlagen of verhogen.
Fluvoxamine, een potente remmer van CYP1A2 en een matige remmer van CYP2C9, remt de omzetting van agomelatine in belangrijke mate waardoor de blootstelling aan agomelatine 60 maal (reeks 12-412) toeneemt.
Om deze reden is gelijktijdige toediening van agomelatine en krachtige CYP1A2-remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) gecontra-indiceerd.
De combinatie van agomelatine met oestrogenen (gematigde CYP1A2-remmers) leidt tot een veelvuldig verhoogde blootstelling van agomelatine.
Hoewel er geen specifieke veiligheidsaspecten werden vastgesteld bij de 800 patiënten die in combinatie met het oestrogeen werden behandeld, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van agomelatine met andere gematigde CYP1A2- remmers (bv. propranolol, grepafloxacine, enoxacine), totdat er meer ervaring hiermee is (zie rubriek 4.4).
Mogelijke interacties met agomelatine die van invloed zijn op andere geneesmiddelen:
In vivo, geeft agomelatine geen inductie van CYP 450 isoenzymen.
Agomelatine remt noch CYP1A2 in vivo noch CYP450 in vitro.
Om deze reden zal agomelatine de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP 450 worden omgezet niet beïnvloeden.
Geneesmiddelen met een sterke plasma eiwitbinding:
Agomelatine heeft geen invloed op vrije geneesmiddelconcentraties van geneesmiddelen met een sterke binding aan plasma-eiwitten of andersom.
Andere medische producten:
In fase 1 klinische onderzoeken is er geen bewijs gevonden van farmacokinetische of farmacodynamische interactie met geneesmiddelen die tegelijkertijd met Valdoxan voorgeschreven
4 zouden kunnen worden bij de doelgroep populatie.
Deze geneesmiddelen zijn: benzodiazepines, lithium, paroxetine, fluconazol en theofylline.
Alcohol:
De combinatie van Valdoxan en alcohol is niet aan te raden.
Elektroshocktherapie (EST):
Er zijn geen ervaringen met gelijktijdige toepassing van agomelatine en EST.
Uit onderzoek bij dieren zijn geen proconvulsieve eigenschappen naar voren gekomen (zie rubriek 5.3).
Om deze reden worden klinische gevolgen van gelijktijdige toepassing van EST en Valdoxan als onwaarschijnlijk beschouwd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor agomelatine geen klinische gegevens voorhanden over gebruik tijdens de zwangerschap.
Onderzoek bij dieren laat geen directe of indirecte schadelijke effecten zien met betrekking tot de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Er zijn geen gegevens over eventuele uitscheiding van agomelatine in de moedermelk bij de mens.
Agomelatine of de metabolieten ervan worden in de melk van zogende ratten uitgescheiden.
Mogelijke effecten van agomelatine op zuigelingen die borstvoeding ontvingen zijn niet vastgesteld.
Als behandeling met Valdoxan noodzakelijk wordt geacht, dient de borstvoeding gestaakt te worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, ervan uitgaande dat duizeligheid en somnolentie vaak voorkomende bijwerkingen zijn moeten patiënten voorzichtig omgaan met het rijden of bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken hebben meer dan 3900 depressieve patiënten Valdoxan ingenomen.
De gevonden bijwerkingen waren meestal mild of matig en traden binnen de eerste twee weken op.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid en duizeligheid.
Deze bijwerkingen waren meestal van voorbijgaande aard en leidden in het algemeen niet tot het staken van de therapie.
Depressieve patiënten vertonen enkele symptomen die geassocieerd zijn met de ziekte zelf.
Derhalve is het soms moeilijk om er zeker van te zijn welke symptomen terug zijn te leiden op de ziekte zelf en welke verband hebben met de behandeling met Valdoxan.
Bijwerkingen worden hieronder vermeld aan de hand van de afgesproken indeling: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan niet geschat worden vanuit de beschikbare data).
De frequenties zijn niet gecorrigeerd voor placebo.
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie, slapeloosheid, migraine Soms: paresthesieën
Oogaandoeningen:
Soms: wazig zien
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid, diarree, constipatie, pijn in de bovenbuik
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: hyperhidrosis
5 Soms: eczeem Zelden: erytheem (rash)
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: rugpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: moeheid
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: verhogingen (> 3 maal de bovenlimiet van de normaalwaarden) in ALAT en/ of ASAT (dit is 1,1% op agomelatine 25/ 50 mg vs.
0.7% op placebo).
Zelden: hepatitis
Psychische stoornissen:
Vaak: angst Frequentie niet bekend: zelfmoordgedachten of gedrag (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
Er is weinig ervaring met gevallen van overdosering van agomelatine.
Tijdens de klinische ontwikkeling werden enkele gevallen van overdosering van agomelatine gemeld, bij gebruik van alleen agomelatine (maximaal 450 mg) of bij gebruik in combinatie met andere psychofarmaca (maximaal 525 mg).
Symptomen van overdosering zijn beperkt en omvatten slaperigheid en epigastralgie.
Er zijn geen specifieke antidota tegen agomelatine bekend.
De behandeling van overdosering dient te bestaan uit behandeling van klinische symptomen en routinetoezicht.
Intramurale specialistische follow-up wordt aanbevolen.
5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere antidepressiva ATC-code:
NO6AX22
Agomelatine is een melatonine-agonist (MT1 en MT2 receptoren) en een antagonist voor 5-HT 2C.
Onderzoek naar de bindingscapaciteit heeft aangetoond dat agomelatine geen effect heeft op de monoamine-opname en geen affiniteit heeft voor α -/β -adrenerge, histaminerge, cholinerge, dopaminerge en benzodiazepinereceptoren.
Agomelatine resynchroniseert de circadiane ritmen in diermodellen met een verstoord circadiaan ritme.
Agomelatine verhoogt noradrenaline en dopamine afgifte speciaal in de frontale cortex en heeft geen invloed op de extracellulaire serotonine spiegels.
Een antidepressief effect van agomelatine is aangetoond zowel in diermodellen van depressie (learned helpnessness test, despair test, chronic mild stress) als in modellen met desynchronisatie van het circadiane ritme als in modellen gerelateerd aan stress en angst.
Bij mensen heeft Valdoxan een positieve invloed op faseverschuivende eigenschappen: het induceert een fasevervroeging van slaap, lichaamstemperatuur en de aanmaak van melatonine.
De werkzaamheid en veiligheid van Valdoxan bij depressie werden onderzocht in een klinisch programma bij 5800 patiënten van wie 3900 met Valdoxan werden behandeld.
Zes placebo gecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd om het korte termijn effect van Valdoxan te onderzoeken bij depressie: twee flexibele dosis studies en vier vaste dosis studies.
Aan het einde van de behandeling (na 6 of 8 weken) was een significante werkzaamheid aangetoond van agomelatine 25- 50 mg in 3 van de 6 korte termijn dubbelblinde placebo gecontroleerde studies.
Agomelatine verschilde niet van placebo in een studie waar het actieve controlemiddel fluoxetine was.
In twee
6 andere studies was het niet mogelijk enige conclusies te trekken omdat de actieve controlemiddelen paroxetine en fluoxetine niet verschilden van de placebo.
In alle positieve placebogecontroleerde studies is er ook bij ernstig depressieve patiënten werkzaamheid aangetoond (baseline HAM-D > 25).
Responsiepercentages waren ook statistisch significant hoger bij Valdoxan in vergelijking met placebo.
De handhaving van de werkzaamheid van het antidepressivum was aangetoond in een relapse prevention studie.
Patiënten die na 8/ 10 weken behandeling met Valdoxan 25-50 mg eenmaal daags verbeterden werden gerandomiseerd op ofwel Valdoxan 25-50 mg eenmaal daags of placebo voor de volgende 6 maanden.
Valdoxan 25-50 mg eenmaal daags liet een statistisch significant superieur resultaat zien vergeleken met placebo (p=0.0001) op het primaire eindpunt, de preventie van depressieve relapse gemeten in tijd tot relapse.
De incidentie van relapse gedurende de 6 maanden dubbelblinde follow-up was respectievelijk 22% voor Valdoxan en 47% voor placebo.
Valdoxan verandert de alertheid overdag en de geheugenfunctie niet bij gezonde proefpersonen.
Bij depressieve patiënten die behandeld werden met Valdoxan 25 mg verhoogde de slow wave sleep zonder wijziging van de hoeveelheid REM (rapid eye movement) slaap of de tijd tussen inslapen en eerste REM-slaap.
Valdoxan 25 mg vervroegt ook de tijd van inslapen en van minimale hartfrequentie.
Vanaf de eerste week van de behandeling waren het inslapen en de kwaliteit van de slaap significant verbeterd met behoud van dagelijks functioneren zoals door patiënten beoordeeld.
In een specifieke vergelijkende studie naar seksuele disfunctie bij depressieve patiënten die in remissie waren was er een numerieke trend (statistisch niet significant) van een mindere seksuele disfunctie, zoals opwinding of orgasme scores bij Valdoxan t. o. v. venlafaxine gemeten met de Sex Effects Scale (SEXFX).
De gepoolde analyse van studies waarbij de Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) werd gebruikt, toonde aan dat Valdoxan niet geassocieerd was met seksuele disfunctie.
Bij gezonde vrijwilligers bleef het seksuele functioneren met Valdoxan gehandhaafd in vergelijking met paroxetine.
Valdoxan had een neutraal effect op het lichaamsgewicht, hartslag en bloeddruk tijdens klinische studies.
Een studie ontworpen voor het beoordelen van de discontinuatie symptomen m. b. v. de DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) liet zien dat Valdoxan geen discontinuatie syndroom teweegbracht na abrupt staken van de behandeling bij patiënten die in remissie waren.
Valdoxan heeft geen misbruik potentieel laten zien in studies met gezonde proefpersonen bij gebruik van een specifieke visueel analoge schaal of de Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49 checklist.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en biologische beschikbaarheid:
Agomelatine wordt snel en goed (≥ 80%) geabsorbeerd na orale toediening.
De absolute biologische beschikbaarheid is laag (< 5% bij de therapeutische orale dosis) en de interindividuele variabiliteit is aanzienlijk.
De biologische beschikbaarheid is verhoogd bij vrouwen in vergelijking tot mannen.
De biologische beschikbaarheid wordt verhoogd door het nemen van orale anticonceptie en verlaagd door roken.
De piek plasmaconcentratie is bereikt binnen 1 tot 2 uur.
Binnen de therapeutische doseringsrange neemt de systemische blootstelling aan agomelatine proportioneel toe met de dosering.
Bij hogere doses is er een saturatie van het first pass effect.
Voedselinname (standaardmaaltijd of vetrijke maaltijd) heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid of de absorptiesnelheid.
De variabiliteit is bij vetrijk voedsel verhoogd.
Verdeling:
Het steady state verdelingsvolume is ongeveer 35 liter en de plasma-eiwitbinding is 95% en is niet afhankelijk van de concentratie, en wordt niet door leeftijd of door een eventuele gestoorde nierfunctie beïnvloed maar de vrije fractie is verdubbeld bij patiënten met een leverinsufficiëntie.
7 Biotransformatie:
Na orale toediening wordt agomelatine snel omgezet, voornamelijk door CYP 1A2 in de lever.
CYP2C9 en CYP2C19 iso-enzymen zijn slechts in geringe mate verantwoordelijk voor de omzetting.
De voornaamste metabolieten, gehydroxyleerd en gedemethyleerd agomelatine, zijn niet actief en worden snel geconjugeerd en uitgescheiden met de urine.
Uitscheiding:
Agomelatine wordt snel uitgescheiden, de gemiddelde plasmahalfwaardetijd ligt tussen 1 en 2 uren.
Er is een snelle klaring (ongeveer 1100 ml/ min) en deze treedt voornamelijk op door metabolisme.
De uitscheiding vindt voornamelijk (voor 80%) via de urine plaats in de vorm van metabolieten, terwijl onveranderde agomelatine in urine verwaarloosbaar is.
De kinetiek verandert niet na herhaalde toediening.
Nieraandoeningen:
Bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie werd geen relevante wijziging van farmacokinetische parameters vastgesteld (n=8, enkele dosis van 25 mg), maar voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige of matige nierinsufficiëntie omdat slechts beperkte klinische data beschikbaar zijn voor deze patiënten (zie rubriek 4.2).
Leveraandoeningen:
In een specifiek onderzoek bij patiënten met levercirrose en chronische milde (Child-Pugh type A) of matige (Child-Pugh type B) leverinsufficiëntie, bleek de blootstelling aan agomelatine 25 mg aanzienlijk toegenomen (respectievelijk 70 maal en 140 maal), vergeleken met soortgelijke proefpersonen (qua leeftijd, lichaamsgewicht en rookgewoonte) zonder leverfalen (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Etnische groepen:
Er zijn geen data over de invloed van ras op de farmacokinetiek van agomelatine.
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Sederende effecten werden waargenomen bij muizen, ratten en apen na enkelvoudige en herhaalde toediening van hoge doses.
Bij knaagdieren werd een opvallende inductie van CYP 2B en een matige inductie van CYP 1A en CYP 3A gezien vanaf 125 mg/ kg/ dag.
Bij apen was de inductie gering voor CYP 2B en CYP 3A bij een dosering van 375 mg/ kg/ dag.
Bij knaagdieren en apen werden geen toxische effecten op de lever waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen.
Agomelatine gaat over in de placenta en foetussen van drachtige ratten.
Tijdens reproductieonderzoeken bij de rat en het konijn werd geen effect van agomelatine op de vruchtbaarheid, embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling gevonden.
Meerdere in vitro en in vivo standaard genotoxiciteitsonderzoeken toonden geen mutageen of clastogeen potentieel van agomelatine aan.
Bij carcinogeniteitsonderzoeken induceerde agomelatine een toename van de incidentie van levertumoren bij de rat en de muis bij doses die minstens 110 maal hoger waren dan de therapeutische dosis.
Levertumoren vertonen hoogstwaarschijnlijk een verband met enzyminductie specifiek bij knaagdieren.
De frequentie van goedaardige fibroadenomas van de borst geobserveerd bij de rat was verhoogd bij hoge opname (60 maal de blootstelling aan de therapeutische dosering), maar blijft binnen het bereik zoals in de controlegroep.
Farmacologische veiligheidsstudies toonden geen effect van agomelatine op hERG-stroom (human Ether à-go-go Related Gene) of op de actiepotentiaal van Purkinje cellen van de hond.
Agomelatine toonde geen proconvulsieve eigenschappen op ip doseringen tot 128 mg/ kg bij muizen en ratten.
8 6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: − lactosemonohydraat − maïszetmeel − povidon − natriumzetmeelglycolaat type A − stearinezuur − magnesiumstearaat − Silica, colloïdaal watervrij
Filmomhulling: − hypromellose − geel ijzeroxide (E172) − glycerol − macrogol − magnesiumstearaat − titaandioxide (E171)
De inkt op het tablet bevat schellak, propyleenglycol en indigotine (E132) aluminiumlak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/ PVC doordrukstrips in kartonnen dozen (kalender).
Verpakkingen bevatten 7, 14, 28, 42, 56, 84 en 98 filmomhulde tabletten.
Verpakkingen van 100 filmomhulde tabletten voor ziekenhuis gebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier F-92200 Neuilly sur Seine Frankrijk
8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 9 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de EMEA (European Medicines Agency) http: / /www. emea. europa. eu/.
10 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A FABRIKANTEN VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran – 45520 Gidy Frankrijk Servier (Ireland) Industries Ltd.
Gorey Road – Arklow – Co.
Wicklow Ierland Predsiebiorstwo Farmaceutycze ANPHARM S. A. ul.
Amnopol 6B – 03-236 Warszawa Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de (het) desbetreffende partij (lot) te zijn opgenomen.
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De registratiehouder moet ervoor zorgen dat tijdens de introductie alle beroepsbeoefenaren in de zorg die Valdoxan voorschrijven, voorzien worden van educatief materiaal, zoals hieronder vermeld.
Zoals beschreven in het Risk Management Plan zal een aanvullend risico-beheersplan inclusief educatief materiaal aan de voorschrijvers ter beschikking worden gesteld.
Het volgend educatief materiaal zal aan de voorschrijvers worden aangeboden.
Doelstellingen van het educatieplan voor agomelatine:
Het educatief materiaal over Valdoxan / Thymanax voor de voorschrijver, zal gericht zijn op:
- De potentiële risico’ s van agomelatine
- Verhogingen van transaminasen
- Interacties met potente CYP 1A2-remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine).
Richtlijnen voor de controle van de leverfunctie (de leverfunctie van alle patiënten moet gecontroleerd worden: bij de aanvang van de behandeling en dan periodiek na ongeveer zes weken (einde van de acute fase), na ongeveer twaalf en vierentwintig weken (einde van de onderhoudsfase) en daarna op klinische indicatie).
Richtlijnen in geval van klinische verschijnselen of abnormale levertests
12 Voorzichtigheid is geboden wanneer het geneesmiddel toegediend wordt aan patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren of die behandeld worden met geneesmiddelen die geassocieerd zijn met een risico op leverbeschadiging
Contra-indicatie bij patiënten met leverinsufficiëntie (bv. cirrhosis of actieve leveraandoening)
Contra-indicatie bij patiënten die tegelijkertijd krachtige CYP1A2-remmers toegediend krijgen.
• ANDERE VOORWAARDEN
Systemen met betrekking tot de geneesmiddelenbewaking De registratiehouder moet ervoor zorgen, dat de systemen met betrekking tot de geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 4.0 van 21 april 2008 voorgesteld in module 1.8.1. van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, worden geïmplementeerd en actief zijn vóór en tijdens het in de handel zijn van het product.
Risk Management Plan
De registratiehouder verplicht zich om de onderzoeken en bijkomende activiteiten met betrekking tot geneesmiddelenbewaking zoals genoemd in het Pharmacovigilance Plan (Plan voor geneesmiddelenbewaking) uit te voeren, zoals overeengekomen in versie 4.0 van het Risk Management Plan voorgesteld in de module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende updates van het Risk Management Plan goedgekeurd door de CHMP.
Volgens de richtlijn betreffende Risk Management systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik van de CHMP moet het bijgewerkte Risk Management Plan op hetzelfde moment als het volgende periodieke rapport m. b. t. de veiligheid van geneesmiddelen (PSUR) worden voorgelegd.
Bovendien moet een bijgewerkt Risk Management Plan worden ingediend
- wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties, het plan voor
de geneesmiddelenbewaking of activiteiten om het risico te minimaliseren, beïnvloedt
- binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op gebied van
geneesmiddelenbewaking of minimaliseren van risico)
- op verzoek van het EMEA
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Valdoxan 25 mg filmomhulde tabletten Agomelatine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elk tablet bevat 25 mg agomelatine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor overige informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 42 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
16 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET WEGGOOIEN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier F-92200 Neuilly sur Seine Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Valdoxan 25 mg
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Valdoxan 25 mg filmomhulde tabletten Agomelatine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Les Laboratoires Servier
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZAT ZON
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Valdoxan 25 mg filmomhulde tabletten Agomelatine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Valdoxan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Valdoxan inneemt 3.
Hoe moet Valdoxan worden ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Valdoxan 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS VALDOXAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Valdoxan behoort tot een groep geneesmiddelen, antidepressiva genaamd, en u heeft Valdoxan gekregen om uw depressie te behandelen.
Depressie is een aanhoudende stemmingsstoornis met een negatieve uitwerking op het dagelijks leven.
De symptomen van depressie variëren van persoon tot persoon, maar vaak omvatten zij zware bedroefdheid, gevoelens van lage eigenwaarde, gebrek aan belangstelling voor favoriete activiteiten, slaapstoornissen, gevoelens van vertraging, angstgevoelens en veranderingen in het lichaamsgewicht.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U VALDOXAN INNEEMT
Gebruik Valdoxan niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor agomelatine of voor één van de andere bestanddelen van
Valdoxan (zie “ Wat bevat Valdoxan” in rubriek 6),
- als u fluvoxamine (een ander geneesmiddel voor de behandeling van depressie) of ciprofloxacine
(een antibioticum) gebruikt,
- als uw lever niet goed werkt (leveraandoening).
Wees extra voorzichtig met Valdoxan Er kunnen redenen zijn waarom Valdoxan geen geschikt geneesmiddel voor u is:
- Als u al eerder manische symptomen hebt ervaren of als u voor het eerst manische symptomen (een
periode van abnormaal intense opwinding en emoties) ontwikkelt, is het verstandig om met uw arts te spreken vóór of tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
- Als u een geneesmiddel inneemt waarvan bekend is dat het de lever beïnvloedt.
Vraag uw arts om
advies welk geneesmiddel dit is.
20 Bij sommige patiënten kunnen tijdens de behandeling met Valdoxan verhoogde bloedspiegels van leverenzymen worden vastgesteld.
Uw arts kan besluiten laboratoriumonderzoeken uit te voeren om te controleren of uw lever goed werkt bij de aanvang van de behandeling en daarna periodiek tijdens de behandeling.
Op basis van het resultaat van deze tests zal uw arts beslissen of u Valdoxan al dan niet verder neemt (zie ook onder “ Hoe wordt Valdoxan ingenomen” in rubriek 3).
- Als u aan dementie lijdt zal uw arts een individuele evaluatie maken om te zien of het veilig is voor
u om Valdoxan in te nemen.
Valdoxan is niet bestemd voor het gebruik bij kinderen en jongeren (onder de 18 jaar oud).
Zelfmoordgedachten en verslechtering van uw depressie Als u depressief bent kunt u soms zelfverwondings- of zelfmoordgedachten hebben.
Deze kunnen toenemen als u voor het eerst begint met het innemen van antidepressiva, aangezien het antidepressieve effect van deze geneesmiddelen niet onmiddellijk merkbaar is.
Normaal gesproken duurt dit rond de twee weken, maar soms langer.
Waarschijnlijk zult u zulke gedachten hebben:
- als u al eerder zelfverwondings- of zelfmoordgedachten had,
- als u een jonge volwassene bent.
Informatie uit klinische onderzoeken toonden een verhoogd risico
op zelfmoordgedrag aan bij volwassenen jonger dan 25 jaar met psychiatrische aandoeningen die behandeld werden met een antidepressivum.
Als u zelf zelfverwondings- of zelfmoordgedachten hebt op een bepaald moment, neemt u dan onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar het ziekenhuis.
Wellicht vindt u het nuttig om aan uw familieleden of vrienden te vertellen dat u depressief bent en hen te vragen om deze bijsluiter te lezen.
U zou hen kunnen vragen om het aan u te laten weten als zij denken dat uw depressie erger wordt of als zij bezorgd zijn over veranderingen in uw gedrag.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Valdoxan mag niet samen met bepaalde geneesmiddelen worden ingenomen (zie ook “ Gebruik Valdoxan niet” in rubriek 2.): fluvoxamine (een ander medicijn voor de behandeling tegen depressie), ciprofloxacine (een antibioticum).
Gebruik van Valdoxan met voedsel en drank Valdoxan kan vóór of na de maaltijd worden ingenomen.
Het drinken van alcohol gedurende een behandeling met Valdoxan wordt afgeraden.
Zwangerschap Neem contact op met uw arts als u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden tijdens gebruik van Valdoxan.
Vraag uw arts of apotheker altijd om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Borstvoeding Bespreek het geven van borstvoeding of een voornemen om borstvoeding te geven met uw arts.
Als u Valdoxan gebruikt dient u de borstvoeding te staken.
Vraag uw arts of apotheker altijd om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
21 Rijvaardigheid en het gebruik van machines U kunt duizeligheid en slaperigheid ervaren welke uw vermogen tot het besturen van een auto of een machine te bedienen kunnen beïnvloeden.
Verzeker u ervan dat uw reacties normaal zijn voordat u auto gaat rijden of een machine bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Valdoxan Dit geneesmiddel bevat lactose.
Als uw arts u verteld heeft dat u sommige suikers niet goed kunt verdragen is het verstandig om het gebruik van Valdoxan met uw arts te bespreken.
3.
HOE WORDT VALDOXAN INGENOMEN
Volg bij gebruik van Valdoxan nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering van Valdoxan is één tablet (25 mg) voor het slapen gaan.
In sommige gevallen kan uw arts een hogere dosering (50 mg) voorschrijven, dat wil zeggen twee tabletten tegelijk innemen voor het slapen gaan.
Bij de meeste depressieve personen begint Valdoxan te werken op symptomen van depressie binnen twee weken na de start van de behandeling.
Uw arts kan de behandeling met Valdoxan voortzetten als u zich beter voelt, om te voorkomen dat de depressie terugkomt.
Stop de behandeling niet zonder uw arts om advies te vragen, zelfs als u zich beter voelt.
Valdoxan is bedoeld om oraal (via de mond) in te nemen.
U dient het tablet in zijn geheel door te slikken met water.
Valdoxan kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Uw arts zal laboratoriumonderzoeken uitvoeren om te controleren of uw lever goed werkt bij de aanvang van de behandeling en daarna periodiek tijdens de behandeling, doorgaans na 6 weken, 12 weken en 24 weken.
Daarna zullen onderzoeken worden uitgevoerd indien uw arts dat nodig vindt.
U mag Valdoxan niet gebruiken indien uw lever niet goed werkt.
Als u nierproblemen hebt, zal uw arts uw individuele geval beoordelen om te bepalen of u veilig Valdoxan kunt gebruiken.
Als u meer Valdoxan heeft ingenomen dan nodig Als u meer Valdoxan heeft ingenomen dan nodig, of indien bijvoorbeeld een kind het geneesmiddel per ongeluk heeft ingenomen, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.
De ervaring met overdosis van Valdoxan is beperkt, maar tot de gemelde verschijnselen behoren pijn bovenaan in de maagstreek en slaperigheid.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Valdoxan in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Neem gewoon de volgende dosering op het gebruikelijke tijdstip.
De dagaanduiding die op de doordrukverpakking gedrukt staat kan u helpen zich te herinneren wanneer u de vorige tablet hebt ingenomen.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
22 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Valdoxan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn mild of matig.
Normaal gesproken verschijnen deze binnen de eerste twee weken van de behandeling en zijn meestal tijdelijk.
De frequentie van mogelijke bijwerkingen hieronder vermeld zijn gedefinieerd volgens het volgende systeem: • zeer vaak (treft meer dan 1 gebruiker op de 10) • vaak (treft 1 tot 10 gebruikers op de 100) • soms (treft 1 tot 10 gebruikers op de 1000) • zelden (treft 1 tot 10 gebruikers op de 10.000) • zeer zelden (treft minder dan 1 gebruiker op de 10.000) • niet bekend (frequentie kan niet geschat worden vanuit de beschikbare data)
Deze bijwerkingen omvatten:
- Vaak voorkomende bijwerkingen: duizeligheid, slaperigheid (somnolentie), moeilijkheden bij het
duizeligheid, slaperigheid (somnolentie), moeilijkheden bij het in slaap komen (insomnia), migraine, hoofdpijn, misselijkheid (nausea), diarree, constipatie, pijn in de bovenbuik, excessief transpireren (hyperhidrosie), rugpijn, vermoeidheid, angst, verhoging van het leverenzymenpeil in uw bloed.
- Bijwerkingen die soms voorkomen: tintelingen in de vingers en tenen (parasthesie), wazig zien en
eczeem.
- Zelden voorkomende bijwerkingen: ernstige huidirritatie (erythematische huiduitslag), hepatitis.
- Andere mogelijke bijwerkingen: zelfmoordgedachten of gedrag (onbekende frequentie).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U VALDOXAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Valdoxan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de doordrukverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Valdoxan
- Het werkzame bestanddeel is agomelatine.
Elk tablet bevat 25 mg agomelatine.
23
- De andere bestanddelen zijn:
• tabletkern: lactosemonohydraat, maïszetmeel, povidon, natriumzetmeelglycolaat type A, stearinezuur, magnesiumstearaat en colloïdaal watervrij silica. • tablet filmomhulling: hypromellose, glycerol, macrogol, magnesiumstearaat, geel ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171). • printinkt: schellak, profyleen glycol en indigotien(E132) en aluminiumlak.
Hoe ziet Valdoxan er uit en de inhoud van de verpakking Valdoxan 25 mg filmomhulde tabletten zijn langwerpig, oranjegeel met blauwe opdruk van zijde.
op één
Valdoxan 25 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in kalenderverpakkingen (blisterverpakking).
De verpakkingen bevatten 7, 14, 28, 42, 56, 84 of 98 tabletten.
Verpakkingen met 100 filmomhulde tabletten zijn ook verkrijgbaar voor ziekenhuisgebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Houder van de Vergunning voor het in de Handel brengen Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk
Fabrikant Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Frankrijk
Servier (Ireland) Industries Ltd Gorey road Arklow – Co.
Wicklow – Ierland
en
Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S. A.
03-236 Warszawa ul.
Annopol 6B Polen
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien S. A.
Servier Benelux N. V.
Tel: +32 (0)2 529 43 11
Luxembourg/ Luxemburg S. A.
Servier Benelux N. V.
Tel: +32 (0)2 529 43 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¡ÐµÑÐ²Ð¸Ðµ ÐÐµÐ´Ð¸ÐºÐ°Ð» ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 921 57 00
Magyarország Servier Hungaria Kft.
Tel: +36 1 238 7799
Č eská republika
Malta
24 Servier s. r. o.
Tel: +420 222 118 111
GALEPHARMA Ltd Tel: +(356) 21 247 082
Danmark Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60
Nederland Servier Nederland Farma B. V.
Tel: +31 (0)71 5246700
Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01
Norge Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60
Eesti CentralPharmaCommunications OÜ Tel: + 372 640 0007
Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99
Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000
Polska Servier Polska Sp. z o. o.
Tel: +48 (0) 22 594 90 00
España Laboratorios Servier S. L.
Tel: +34 91 748 96 30
Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00
France Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00
România Servier Pharma SRL Tel: +40 21 402 09 11
Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 663 8110
Slovenija Servier Pharma, d. o. o., Tel.: +386 (0)1 563 48 11
Ísland Servier Laboratories c/ o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r. o.
Tel. :+421 (2) 5920 41 11
Italia Servier Italia S. p. A.
Tel: +39 (06) 669081
Suomi/ Finland Servier Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0)9 279 80 80
Κύπρος Χ .Α .Παπαέλληνας & Σία Λτδ Τηλ: +357 22741741
Sverige Servier Sverige AB Tel: +46 (8)5 225 08 00
Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039
United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1 753 666409
Lietuva UAB “ SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28
25 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. eu. int/
26