European Medicines Agency
EMEA/H/C/115
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZYPREXA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Zyprexa?
Zyprexa is een geneesmiddel dat de werkzame stof olanzapine bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten (wit en rond:
2,5, 5, 7,5 and 10 mg; blauw en ovaal:
15 mg; roze en ovaal:
20 mg) en als poeder voor oplossing voor injectie.
Wanneer wordt Zyprexa voorgeschreven?
Zyprexa wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassen schizofreniepatiënten.
Schizofrenie is een geestesziekte die wordt gekenmerkt door verschijnselen als onsamenhangende gedachten en spraak, hallucinaties (horen en zien van in werkelijkheid niet aanwezige verschijnselen), achterdocht en waanideeën.
Zyprexa is ook werkzaam als middel voor instandhouding van de verbeteringen bij patiënten bij wie een eerste behandelkuur is aangeslagen.
Zyprexa wordt ook gebruikt ter behandeling van matig ernstige tot ernstige manische episodes bij volwassenen (dat wil zeggen dat de patiënt extreem goed gehumeurd is).
Het middel kan ook worden gebruikt om een terugkeer van deze symptomen te voorkomen bij patiënten met een bipolaire stoornis (een geestesziekte waarbij periodes van euforie en depressie elkaar afwisselen) die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Zyprexa wordt meestal via de mond toegediend, maar de injectie kan worden gebruikt voor een snelle controle van agitatie (onrust) en verstoord gedrag bij volwassenen met schizofrenie of een manische episode, indien toediening via de mond niet geschikt is.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zyprexa gebruikt?
De aanbevolen begindosis voor Zyprexa-tabletten is afhankelijk van de te behandelen ziekte: bij schizofrenie en ter voorkoming van manische episodes wordt 10 mg per dag voorgeschreven en bij de behandeling van manische episodes 15 mg.
Als in het laatste geval echter ook andere geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan worden begonnen met een dosis van 10 mg.
Afhankelijk van de wijze waarop de patiënt op de behandeling reageert en hoe goed hij deze verdraagt, wordt de dosering aangepast.
Het gebruikelijke doseringsbereik ligt tussen 5 en 20 mg per dag.
De gebruikelijke dosis voor de injectie is 10 mg in één enkele intramusculaire injectie (injectie in een spier).
Indien nodig, kan twee uur later een injectie van 5 of 10 mg worden toegediend.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Bij patiënten boven de 65 moet de behandeling wellicht gestart worden met een lagere dosering (5 mg/dag voor de tabletten, 2,5 tot 5 mg voor de injectie); dit geldt ook voor patiënten met lever- of nierproblemen (5 mg/dag zowel voor de tabletten als voor de injectie).
De maximale dosis Zyprexa is in alle gevallen 20 mg per dag, zowel voor de tabletten als voor de injectie.
Hoe werkt Zyprexa?
De werkzame stof in Zyprexa, olanzapine, is een antipsychoticum (geneesmiddel tegen psychotische verschijnselen).
Het staat bekend als een ‘ atypisch’ antipsychoticum omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.
De exacte werking ervan is onbekend, maar de stof hecht zich aan verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen.
Dit belemmert de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via 'neurotransmitters', chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Het positieve effect van dit middel is vermoedelijk het gevolg van het feit dat olanzapine receptoren voor de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en dopamine blokkeert.
Daar deze neurotransmitters een rol spelen bij schizofrenie en bipolaire stoornis, wordt met behulp van olanzapine de hersenactiviteit genormaliseerd en nemen de symptomen van deze ziektes af.
Hoe is Zyprexa onderzocht?
De Zyprexa-tabletten zijn onderzocht bij ongeveer 3 000 volwassenen waarbij de werkzaamheid werd vergeleken met die van placebo (schijnbehandeling) of haloperidol (een ander antipsychoticum).
Alle vier onderzoeken duurden zes weken, maar de patiënten bleven het geneesmiddel een jaar of langer gebruiken.
Bij de behandeling van acute manische episodes bij volwassenen met een bipolaire stoornis werden Zyprexa-tabletten in vijf onderzoeken vergeleken met placebo, haloperidol of valproaat (een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van manische episoden).
In een van de vijf onderzoeken gebruikten patiënten ook andere geneesmiddelen.
De werkzaamheid van Zyprexa- tabletten om een manische episode te voorkomen, werd onderzocht onder 1 162 volwassen patiënten.
De werkzaamheid werd vergeleken met die van placebo of lithium (een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van een bipolaire stoornis).
De injectie werd onderzocht onder 581 patiënten met schizofrenie (vergeleken met placebo of geïnjecteerde haloperidol) en 228 manische patiënten (vergeleken met placebo of geïnjecteerde lorazepam, een andere geneesmiddel dat wordt gebruikt bij manische episodes).
In alle onderzoeken werd de werkzaamheid van Zyprexa beoordeeld met behulp van diverse symptoombeoordelingsschalen.
Welke voordelen bleek Zyprexa tijdens de studies te hebben?
In alle onderzoeken was Zyprexa in tabletvorm en als injectie werkzamer dan placebo bij de bestrijding van symptomen.
Bij de behandeling van schizofrenie (haloperidol), de behandeling van matig-ernstige tot ernstige manische episoden (haloperidol, valproaat) en ter voorkoming van een terugkeer van de symptomen bij patiënten met een bipolaire stoornis (lithium) waren de Zyprexa- tabletten ten minste even werkzaam als de geneesmiddelen waarmee ze werden vergeleken.
De injectie bleek bij manische patiënten ook werkzamer te zijn dan (een betrekkelijk lage dosis) lorazepam en bij schizofrenie even werkzaam als haloperidol.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Zyprexa in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Zyprexa (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn slaperigheid, gewichtstoename en een verhoogde concentratie prolactine (een hormoon) in het bloed.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Zyprexa.
Zyprexa mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor olanzapine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Zyprexa mag niet worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op nauwe-kamerhoekglaucoom (verhoogde druk in het oog).
2/3 Waarom is Zyprexa goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van Zyprexa groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van volwassenen met schizofrenie, onder andere bij het in stand houden van de klinische verbetering bij patiënten bij wie een eerste behandeling is aangeslagen, voor de behandeling van matig-ernstige tot ernstige manische episoden, ter voorkoming van een terugkeer van de symptomen bij patiënten met een bipolaire stoornis en, wat betreft de injectie, voor een snelle controle van agitatie en verstoord gedrag bij patiënten met schizofrenie of manische episoden, indien toediening via de mond niet geschikt is.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zyprexa.
Overige informatie over Zyprexa De Europese Commissie heeft op 27 september 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zyprexa verleend aan de firma Eli Lilly Nederland BV.
Deze vergunning werd op 27 september 2001 en op 27 september 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zyprexa.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
EU nummer
Handelsnaam
Sterkten
Farmaceutische vorm Toedienings-weg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/96/022/002 EU/1/96/022/004 EU/1/96/022/006 EU/1/96/022/008 EU/1/96/022/009 EU/1/96/022/010 EU/1/96/022/011 EU/1/96/022/012 EU/1/96/022/014 EU/1/96/022/016
Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa
2.5 mg 5 mg 7.5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 7.5 mg 15 mg 20 mg 10 mg
Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Poeder voor oplossing intramusculair gebruik voor injectie
blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) Injectieflacon(glazen)
28 28 56 7 28 56 28 28 28 1 Injectieflacon
EU/1/96/022/017
Zyprexa
10 mg
Poeder voor oplossing intramusculair gebruik voor injectie
Injectieflacon(glazen)
10 Injectieflacons
EU/1/96/022/019 EU/1/96/022/020 EU/1/96/022/021 EU/1/96/022/022 EU/1/96/022/023 EU/1/96/022/024 EU/1/96/022/025 EU/1/96/022/026 EU/1/96/022/027 EU/1/96/022/028 EU/1/96/022/029 EU/1/96/022/030 EU/1/96/022/031 EU/1/96/022/032 EU/1/96/022/033 EU/1/96/022/034
Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa Zyprexa
2.5 mg 5 mg 15 mg 20 mg 2.5 mg 5 mg 7.5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 2.5 mg 5 mg 7.5 mg 10 mg 15 mg 20 mg
Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik Omhulde tablet Oraal gebruik
blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu) blisterverpakking (alu/alu)
56 56 56 56 35 35 35 35 35 35 70 70 70 70 70 70
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 2,5 mg omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke omhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke omhulde tablet bevat 102 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tabletten
Ronde, witte, omhulde tabletten en bevatten de opdruk “ Lilly” en een numerieke identicode "4112".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeldklinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
2 beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten.
(zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, bejaarden, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die
3 behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoek (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten
4 met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
5 Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op lange termijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose ZYPREXA tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
6 Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
7
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
8
Zeer vaak
Vaak 4.4).
Soms
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
9 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
10 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeldklinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
11 sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code:
N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
12 In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of
13 klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
14 Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose monohydraat Hyprolose Crospovidon Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet Hypromellose Color mixture white (hypromellose, titaniumdioxide E171, macrogol, polysorbaat 80) Carnauba was Blauwe inkt voor consumptie geschikt (shellac, macrogol, propylene glycol, indigo karmijn E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35, 56 of 70 tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
15 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/002 - ZYPREXA - 2,5 mg - omhulde tabletten – 28 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/019 - ZYPREXA - 2,5 mg - omhulde tabletten – 56 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/023 - ZYPREXA - 2,5 mg - omhulde tabletten – 35 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/029 - ZYPREXA - 2,5 mg - omhulde tabletten – 70 tabletten, per doos.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 1996 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 5 mg omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke omhulde tablet bevat 5 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke omhulde tablet bevat 156 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tabletten
Ronde, witte, omhulde tabletten en bevatten de opdruk “ Lilly” en een numerieke identicode "4115".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
17 Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
18 In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) gedurende het gehele onderzoek en dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die
19 behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE, bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten, te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
20 Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose ZYPREXA tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
21 Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Ttherapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,0 1%), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
22 Zeer vaak Immuunsysteemaandoeningen
Vaak Eosinofilie
Soms Leukopenie Neutropenie
Niet bekend Trombocytopenie Allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvatandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
23 Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor.bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
24 5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
25 De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
26 11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die 27 welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was
28 groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoek bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
29 omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
30 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose monohydraat Hyprolose Crospovidon Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet Hypromellose Color mixture white (hypromellose, titaniumdioxide E171, macrogol, polysorbaat 80) Carnauba was Blauwe inkt voor consumptie geschikt (shellac, macrogol, propylene glycol, indigo karmijn E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35, 56 of 70 tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/004 - ZYPREXA - 5 mg - omhulde tabletten - 28 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/020 - ZYPREXA – 5 mg - omhulde tabletten – 56 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/024 - ZYPREXA – 5 mg - omhulde tabletten – 35 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/030 - ZYPREXA – 5 mg - omhulde tabletten – 70 tabletten, per doos.
31 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 1996 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
32 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 7,5 mg omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke omhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke omhulde tablet bevat 234 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie, rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tabletten
Ronde, witte, omhulde tabletten en bevatten de opdruk “ Lilly” en een numerieke identicode "4116".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
33 Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die
34 behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndrome (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten
35 met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
36 Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose ZYPREXA tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine moet worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine moet worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
37 Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
38 De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc -verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
39 Zeer vaak
Vaak Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaardekwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥, 56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
40 voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en jonge volwassenen jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
41 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de
42 hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
43 placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
44 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
45 Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose monohydraat Hyprolose Crospovidon Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet Hypromellose Color mixture white (hypromellose, titaniumdioxide E171, macrogol, polysorbaat 80) Carnauba was Blauwe inkt voor consumptie geschikt (shellac, macrogol, propylene glycol, indigo karmijn E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35 56 of 70 tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
46 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/011 - ZYPREXA - 7,5 mg - omhulde tabletten - 28 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/006 - ZYPREXA - 7,5 mg - omhulde tabletten - 56 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/025 - ZYPREXA - 7,5 mg - omhulde tabletten - 35 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/031 - ZYPREXA - 7,5 mg - omhulde tabletten - 70 tabletten, per doos.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 1996 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
47 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 10 mg omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke omhulde tablet bevat 10 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke omhulde tablet bevat 312 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tabletten
Ronde, witte, omhulde tabletten en bevatten de opdruk “ Lilly” en een numerieke identicode "4117".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
48 Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die
49 behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten
50 met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE, bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten, te worden geïndentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
51 Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op de langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose ZYPREXA tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals gecontroleerd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
52 Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosisolanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
53
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling.
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
54
Zeer vaak
Vaak 4.4).
Soms
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor 4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
55 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een 4,1% incidentie van neutropenie; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
56 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselalandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
57 aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren, en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
58 het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
59 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
60 Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose monohydraat Hyprolose Crospovidon Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet Hypromellose Color mixture white (hypromellose, titaniumdioxide E171, macrogol, polysorbaat 80) Carnauba was Blauwe inkt voor consumptie geschikt (shellac, macrogol, propylene glycol, indigo karmijn E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 7, 28, 35 56 of 70 tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
61 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/008 - ZYPREXA - 10 mg - omhulde tabletten – 7 tabletten, per doos EU/1/96/022/009 - ZYPREXA – 10 mg - omhulde tabletten - 28 tabletten, per doos EU/1/96/022/010 - ZYPREXA – 10 mg - omhulde tabletten – 56 tabletten, per doos EU/1/96/022/026 - ZYPREXA – 10 mg - omhulde tabletten – 35 tabletten, per doos EU/1/96/022/032 - ZYPREXA – 10 mg - omhulde tabletten – 70 tabletten, per doos
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 1996 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
62 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 15 mg omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke omhulde tablet bevat 15 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke omhulde tablet bevat 178 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tabletten
Ellipsvormige, blauwe, omhulde tabletten en bevatten de opdruk “ Lilly” en een numerieke identicode "4415".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
63 Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die
64 behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren..
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan de bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Indien een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten
65 met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder, werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
66 Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose ZYREXA tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
67 Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
68
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
69
Zeer vaak
Vaak 4.4).
Soms
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantinsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bija aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
70 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
71 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterolspiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de
72 hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
73 placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken met dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
74 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
75 Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose monohydraat Hyprolose Crospovidon Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet Hypromellose Color mixture light blue (titaniumdioxide E171, lactose monohydraat, hypromellose, triacetin, indigokarmijn kleurstof (E132)) Carnauba was
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35 56 of 70 tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
76 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/012 - ZYPREXA - 15 mg - omhulde tabletten - 28 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/021 - ZYPREXA – 15 mg - omhulde tabletten - 56 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/027 - ZYPREXA – 15 mg - omhulde tabletten – 35 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/033 - ZYPREXA – 15 mg - omhulde tabletten – 70 tabletten, per doos.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 1996 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
77 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 20 mg omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke omhulde tablet bevat 20 mg olanzapine.
Hulpstof:
Elke omhulde tablet bevat 238 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tabletten.
Roze, ellipsvormige, omhulde tabletten en bevatten de opdruk “ Lilly” en een numerieke identicode "4420".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wiens manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis.
Indien zich een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld binnen een bereik van 5-20 mg per dag.
Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel.
78 Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Kinderen en adolescenten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Een grotere mate van gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).
Ouderen Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwen t.o.v. mannen.
Rokers De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen.
Een verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2.)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot enkele weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die
79 behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een 3- voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk).
Alle olanzapine- en placebo-behandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren.
Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasulaire bijwerkingen geassocieerd met olanzapinebehandeling.
De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven gebruiken in dezelfde dosering.
Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een maximum van 15 mg/dag gebaseerd op de beoordeeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken een lage incidentie van dergelijke gevallen.
Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden zijn vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten
80 met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
81 Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten.
Onderzoeken bij patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename, veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels.
De uitkomsten op langetermijn gerelateerd aan deze bijwerkingen zijn niet onderzocht en blijven onbekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose ZYPREXA tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Er is slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
82 Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaat-dosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
83
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
84
Zeer vaak
Vaak 4.4).
Soms
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten 2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
85 8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie, resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaat- spiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Kinderen en adolescenten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met volwassenen, zijn gegevens uit onderzoek met adolescenten vergeleken met die uit onderzoek met volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten.
Klinisch significante gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met volwassenen met een vergelijkbare blootstelling.
De omvang van de gewichtstoename en het aandeel van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%).
86 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
Gewichtstoename9, verhoogde triglyceridespiegels10, toegenomen eetlust.
Vaak:
Verhoogde cholesterospiegels11 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, sedatie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak:
Verhogingen van de levertransaminasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken Zeer vaak:
Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels12.
9 Gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht (kg) bij aanvang kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor.
Bij langdurige blootstelling (tenminste 24 weken) nam het lichaamsgewicht bij ongeveer de helft van de adolescente patiënten toe met > 15% en bij bijna eenderde van deze patiënten met > 25% ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij de adolescente patiënten was de gemiddelde gewichtstoename het grootst bij patiënten met overgewicht of obesitas bij aanvang van de behandeling.
10 Gezien voor normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,016 mmol/l- < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
11 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 4,39 mmol/l- < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
12 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de
87 hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoek vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoek met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Electrofysiologische onderzoek toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat- monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
88 placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische populatie De ervaring met adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) is beperkt tot werkzaamheidsgegevens voor de kortetermijn bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis (3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren.
Olanzapine werd gebruikt in een flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag.
Tijdens de behandeling met olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen.
De omvang van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen.
Er zijn geen gegevens over het behoud van effect en beperkte gegevens over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasma-concentraties worden bereikt na 5 tot 8 uur.
De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.
De absolute orale biologische beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabelled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
89 Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
Pediatrische populatie Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar):
De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen adolescenten en volwassenen.
In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij adolescenten ongeveer 27% hoger.
Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
90 Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose monohydraat Hyprolose Crospovidon Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet Hypromellose Color mixture pink (titaniumdioxide E171, macrogol, lactose monohydraat, hypromellose, synthetisch rood ijzeroxide) Carnauba was
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Koud-gevormde aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 35 56 of 70 tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
91 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/014 - ZYPREXA - 20 mg - omhulde tabletten – 28 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/022 - ZYPREXA – 20 mg - omhulde tabletten – 56 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/028 - ZYPREXA – 20 mg - omhulde tabletten – 35 tabletten, per doos.
EU/1/96/022/034 - ZYPREXA – 20 mg - omhulde tabletten – 70 tabletten, per doos.
92 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 1996 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
93 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 10 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk flacon bevat 10 mg olanzapine.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 5 mg olanzapine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Geel gelyophiliseerd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Volwassenen ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie is geïndiceerd voor een snelle controle van agitatie en verstoord gedrag bij patiënten met schizofrenie of manische episode, indien orale therapie niet geschikt is.
Zodra het praktisch mogelijk is dient de behandeling met ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie te worden stopgezet en orale behandeling met olanzapine te worden gestart.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Voor intramusculair gebruik.
Niet intraveneus of subcutaan toedienen.
ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie is alleen bedoeld voor kortdurend gebruik en mag maximaal 3 opeenvolgende dagen worden gebruikt.
De maximale dagelijkse dosis olanzapine (inclusief alle formuleringen van olanzapine) is 20 mg.
De aanbevolen initiële dosering voor olanzapine injectie is 10 mg, toegediend als een enkelvoudige intramusculaire injectie.
Een lagere dosis (5 mg of 7,5 mg) kan worden gegeven op basis van de individuele klinische toestand, welke ook de overweging van al toegediende geneesmiddelen, voor onderhouds- danwel acute behandeling (zie rubriek 4.4), moet omvatten.
Een tweede injectie, 5- 10 mg, kan worden toegediend 2 uur na de eerste injectie op basis van de individuele klinische toestand.
Niet meer dan 3 injecties dienen te worden gegeven in een periode van 24 uur en de maximale dagelijkse dosis olanzapine van 20 mg (inclusief alle formuleringen) dient niet te worden overschreden.
ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd volgens de aanbeveling zoals beschreven in rubriek 6.6.
Voor verdere informatie betreffende continue behandeling met oraal olanzapine (5 tot 20 mg per dag) verwijzen wij naar de Samenvatting van Produktkenmerken van ZYPREXA omhulde tabletten of ZYPREXA VELOTAB orodispergeerbare tabletten.
Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring bij kinderen.
ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
94 Ouderen De aanbevolen startdosering bij oudere patiënten (> 60 jaar) is 2,5 – 5 mg.
Afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt (zie rubriek 4.4.) kan 2 uur na de eerste injectie, een tweede injectie worden toegediend van 2,5 – 5 mg.
In een periode van 24 uur mogen niet meer dan 3 injecties worden gegeven en de maximale dagelijkse dosis olanzapine van 20 mg (inclusief alle formuleringen) dient niet te worden overschreden.
Verminderde nier- en/of leverfunctie Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten.
In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, child-pughklasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Geslacht De dosis en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor vrouwelijke patiënten t.o.v. mannelijke patiënten.
Rokers De dosis en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers t.o.v. rokers.
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de dosering te verlagen.
Additionele injecties, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van i.m. olanzapine is niet vastgesteld bij patiënten met agitatie en verstoord gedrag dat gerelateerd is aan condities anders dan schizofrenie of manische episoden.
Niet-stabiele medische condities I.m. olanzapine dient niet te worden toegediend aan patiënten met instabiele medische condities, zoals een acuut hart infarct, instabiele angina pectoris, ernstige hypotensie en/of bradycardie, sick sinus syndroom of na een hartoperatie.
Indien de medische voorgeschiedenis van een patiënt met betrekking tot deze instabiele medische condities niet kan worden vastgesteld, dienen de risico’ s en voordelen van i.m. olanzapine te worden overwogen ten opzichte van alternatieve behandelingen.
Gelijktijdig gebruik van benzodiazepines en andere geneesmiddelen Een speciale waarschuwing is noodzakelijk voor patiënten die andere geneesmiddelen hebben gekregen welke hemodynamische eigenschappen bezitten die gelijk zijn aan die van i.m. olanzapine inclusief andere antipsychotica (oraal en/of intramusculair) en benzodiazepines (zie rubriek 4.5).
Een tijdelijk verband tussen behandeling met i.m. olanzapine en hypotensie, bradycardie, respiratoire depressie en de dood is zeer zelden (< 0,01%) gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten die benzodiazepines en/of andere antipsychotica hebben gekregen (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige injectie van intramusculair olanzapine en parenterale benzodiazepine wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 6.2).
Indien wordt besloten dat de patiënt parenteraal toegediende benzodiazepine behandeling nodig heeft, dient dit tenminste 1 uur na i.m. olanzapine toediening te geschieden.
Indien de patiënt parenteraal toegediende benzodiazepines heeft gekregen, dient i.m. olanzapine toediening alleen te worden overwogen na zorgvuldige evaluatie van de klinische toestand
95 en dient de patiënt nauwlettend te worden gevolgd voor excessieve sedatie en cardio-respiratoire depressie.
Hypotensie Het is uitermate belangrijk dat patiënten die intramusculair olanzapine krijgen toegediend nauwlettend dienen te worden geobserveerd voor hypotensie inclusief orthostatische hypotensie, brady-aritmieën en/of hypoventilatie, met name gedurende de eerste 4 uur na injectie en, indien klinisch geïndiceerd, dient nauwlettende observatie na deze periode te worden voortgezet.
Bloeddruk, pols, ademhalingssnelheid en de mate van bewustzijn dienen regelmatig te worden geobserveerd en, indien vereist, dienen ondersteunende behandelingen te worden toegepast.
Patiënten dienen te blijven liggen in geval ze duizelig of slaperig zijn na injectie, totdat onderzoek indiceert dat zij geen hypotensie inclusief orthostatische hypotensie, brady-aritmieën en/of hypoventilatie vertonen.
De veiligheid en werkzaamheid van i.m. olanzapine is niet onderzocht bij patiënten met alcohol- of geneesmiddelenintoxicatie (noch met voorgeschreven geneesmiddelen noch met illegale middelen) (zie rubriek 4.5).
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet geregistreerd voor de behandeling van dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke groep patiënten door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident).
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag, kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%).
De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn: leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines.
Echter, de hogere incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken werden cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte, transient ischaemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld.
Er was een drievoudige toename van cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine in vergelijking tot patiënten behandeld met placebo (respectievelijk 1,3% versus 0,4%).
Alle met olanzapine en placebo behandelde patiënten die cerebrovasculaire bijwerkingen ervaarden, hadden reeds bestaande risicofactoren.
Een leeftijd van > 75 jaar en vasculaire/gemengde dementie bleken risicofactoren te zijn voor cerebrovasculaire bijwerkingen door behandeling met olanzapine.
Werkzaamheid van olanzapine werd niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Uit klinische onderzoeken bleek dat een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak werden gemeld en vaker dan bij placebo (zie ook rubriek 4.8), en dat olanzapine niet effectiever was dan placebo in de behandeling van psychotische symptomen.
In deze onderzoeken was vereist dat patiënten in het begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen (dopamineagonist) en dat zij gedurende de onderzoek op dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen en doseringen bleven.
Er werd gestart met 2,5 mg olanzapine per dag en er werd opgebouwd tot een maximum van 15 mg per dag gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen gemeld als MNS zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine.
Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
96 voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale dysritmie).
Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, is zelden gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld.
Dit kan een predisponerende factor zijn.
Het wordt geadviseerd om in het bijzonder patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus klinisch adequaat te vervolgen, waarvoor regelmatige glucosecontrole wordt aanbevolen.
Lipidenveranderingen Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in placebo gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Lipidenveranderingen dienen klinisch adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen.
Anticholinergische activeit Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken met orale therapie een lage incidentie van dergelijke effecten.
Echter, aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen (ALAT, ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT; bij patiënten met klachten en symptomen van leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen.
In het geval van verhoogde ALAT en/of ASAT tijdens de behandeling, dienen deze waarden periodiek gecontroleerd te worden en een dosisvermindering overwogen te worden.
In gevallen dat hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is vastgesteld dient de behandeling met olanzapine te worden stopgezet.
Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie/toxiciteit, of bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve ziekte.
Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de co-medicatie met lithium en valproaat (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over olanzapine met gelijktijdig toegediend carbamazepine, er is echter wel een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd (zie rubriek 4.5).
Beëindiging van de behandeling Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zeer zelden gemeld (< 0,01%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
97 QT-interval In klinische onderzoeken werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie [QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op elk willekeurig moment na baseline bij patiënten met een baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine en er was geen significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.
In de klinische onderzoeken met ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie, was olanzapine niet geassocieerd met een persistente toename van de absolute QT- of QTc- intervallen.
Zoals bij andere antipsychotica, is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, patiënten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is zeer zelden (< 0,01%) gemeld.
Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze trombo- embolie en behandeling met olanzapine.
Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt gebruikt.
Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen.
Het optreden van convulsies is zelden gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine.
In de meeste van deze gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder, werd olanzapine geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie.
Het risico van tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of staking overwogen te worden.
Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie Tijdens klinische onderzoeken met oraal olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen bij ouderen.
Zoals bij andere antipsychotica is het aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
I.M. olanzapine is niet onderzocht bij patiënten met alcohol of geneesmiddelen intoxicatie (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen gebruiken welke hypotensie, bradycardie, respiratoire depressie of depressie van het centraal zenuwstelsel kunnen induceren (zie rubriek 4.4).
Mogelijke interacties na intramusculaire injectie In een onderzoek waarbij 5 mg olanzapine als enkelvoudige intramusculaire dosis 1 uur voor intramusculair lorazepam 2 mg (gemetaboliseerd via glucuronidatie) werd toegediend, was de
98 farmacokinetiek van beide geneesmiddelen onveranderd.
Echter gelijktijdige toediening verhoogde de slaperigheid zoals die bij elk afzonderlijk wordt waargenomen.
Gelijktijdige injectie van olanzapine en parenteraal toegediende benzodiazepines wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 6.2).
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot verminderde concentraties van olanzapine.
Slechts lichte tot matige verhoging van de klaring van olanzapine is waargenomen.
De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinische controle wordt aanbevolen en een toename van de dosis olanzapine kan, indien noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2 Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het het metabolisme van olanzapine significant remt.
De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers.
De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%.
Een lagere startdosis van olanzapine dient te worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2- remmers gebruiken, zoals ciprofloxacine.
Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet tenminste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten (zie rubriek 6.2).
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in- vivo-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Er zijn geen adequate, goed-gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar.
Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
99 worden tijdens de behandeling met olanzapine.
Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is, dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Spontane meldingen van tremor, hypertonie, slaapzucht en slaperigheid zijn zeer zelden gemeld bij kinderen van moeders die olanzapine hadden gebruikt gedurende het 3e trimester.
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de moedermelk.
De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “ steady-state” werd geschat op 1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van olanzapine.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8 Bijwerkingen
Een vaak (1 – 10%) voorkomende bijwerking die in verband staat met het gebruik van intramusculair olanzapine in klinische onderzoeken was slaperigheid.
In postmarketing meldingen is een tijdelijk verband tussen behandeling met I.M. olanzapine en gevallen van respiratoire depressie, hypotensie of bradycardie en de dood zeer zelden gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten die tegelijkertijd benzodiazepines en/of andere antipsychotica kregen of die werden behandeld met een hogere dan de aanbevolen dagelijkse dosis olanzapine (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
De volgende tabel met bijwerkingen is gebaseerd op ongewenste effecten en laboratoriumonderzoek uit de klinische onderzoeken met ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie en is niet zo zeer gebaseerd op orale therapie:
Hartaandoeningen Vaak (1-10%):
Bradycardie met of zonder hypotensie of syncope, tachycardie.
Soms (0,1 – 1%):
Sinus pauze Bloedvataandoeningen Vaak (1 -10%):
Orthostatische hypotensie, hypotensie.
Ademhalingsstelselaandoeningen Soms (0,1 -1%):
Hypoventilatie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (1 -10%):
Irritatie op de injectieplaats.
De onderstaande ongewenste effecten zijn waargenomen na orale toediening van olanzapine, maar kunnen ook optreden na toediening van ZYPREXA Poeder voor Oplossing voor Injectie.
Volwassenen De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie rubriek 4.4), (huid)uitslag, asthenie, moeheid en oedeem.
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken.
Binnen elke frequentie groep worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
100 zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%), zeer zelden (< 0,01%), niet bekend(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie Neutropenie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename1 Zenuwstelselaandoeningen
Verhoogde cholesterolspiegels2,3 Verhoogde glucosespiegels4 Verhoogde triglyceridespiegels2,5 Glucosurie Toegenomen eetlust
Ontwikkeling of exacerbatie van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.4) Onderkoeling
Somnolentie Hartaandoeningen
Duizeligheid Acathisie6 Parkinsonisme6 Dyskinesie6
Convulsies waarbij in de meeste van deze gevallen, een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld is.
Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) (zie rubriek 4.4.) Dystonie (inclusief oogdraaiingen) Tardieve dyskinesie Ontwennings- verschijnselen7
Bloedvataandoeningen
Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4)
Ventriculaire tachycardie/fibrillatie plotselinge dood (zie rubriek 4.4)
Orthostatische hypotensie
Trombo-embolie (inclusief longembolie en diep-veneuze trombose).
Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten inclusief constipatie en droge mond.
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
Hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel).
101
Zeer vaak
Vaak (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie 4.4).
Soms
Niet bekend
Huid – en onderhuidaandoeningen
(huid)uitslag
Fotosensitieve reactie Kaalheid door haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Vertraagde urinelozing Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Moeheid Oedeem Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie- gels8 1
Hoge creatinefosfokinase Verhoogde totale bilirubine
Verhoogde alkalinefosfatase
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI) - categorieën.
Gewichtstoename van ≥ 7% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam zeer vaak voor en ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling kwam vaak voor.
Een toename van het lichaamsgewicht van ≥ 25% ten opzichte van de uitgangswaarde kwam, na langdurige blootstelling, zeer vaak voor bij patiënten.
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (≥ 5,17 mmol/l- < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bji aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang (≥ 5,56- < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,69 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l).
Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo.
Patiënten behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie vergeleken met getitreerde doses van haloperidol.
Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan men op dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen voortbrengt.
102 7 Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 Geassocieerde klinische manifestaties (bijvoorbeeld gynaecomastie, galactorrhoea en vergrote borsten) zijn zeldzaam.
Bij de meeste patiënten keren de spiegels terug naar normale waarden zonder staken van de behandeling.
Langdurige blootstelling (tenminste 48 weken) Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop van de tijd toe.
Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in deze patiëntengroep waren abnormaal looppatroon en vallen.
Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1 – 10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en -hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge valproaatspiegels hiertoe bijgedragen.
Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een toename (≥ 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht.
Spraakstoornis werd eveneens vaak gerapporteerd.
Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of valproaat, werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
4.9 Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijk maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand.
Dodelijke aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute overdosis van 1500 mg.
Behandeling van een overdosis
Er bestaat geen specifiek antidotum voor olanzapine.
Het induceren van braken wordt niet aanbevolen.
De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool).
Het is aangetoond dat de gelijktijdige
103 toediening van geactiveerde kool de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie.
Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de beta-receptoren de hypotensie kan verergeren.
Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke aritmieën te detecteren.
Zorgvuldige medische supervisie en monitoring dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antipsychoticum, ATC code N05A H03.
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; < 100 nM) voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren, cholinerge muscarinereceptoren (m1-m5), α 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme, consistent met het receptorbindingsprofiel.
Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in in-vivo- modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren van de mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de striatale (A9) banen betrokken bij motorische functies.
Olanzapine verlaagde een geconditioneerde vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen.
Anders dan bij sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “ anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A receptorbezetting dan dopamine D2- receptorbezetting.
Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging onderzoek bij schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en risperidone, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
In 2 van de 2 placebo en 2 van de 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met oraal olanzapine met meer dan 2900 schizofrene patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden, werd olanzapine geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbel-blinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en aanverwante stoornissen, waarbij 1481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde tot eindwaarde, in het voordeel van orale olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde orale olanzapine superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische symptomen over een periode van 3 weken afnamen.
Orale olanzapine vertoonde vergelijkbare werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in
104 de proportie patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken.
In een co-medicatie onderzoek waarbij patiënten tenminste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg orale olanzapine (co-medicatie met lithium of valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of valproaat-monotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief.
Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
5.2 Farmacokinetische gegevens
In farmacokinetische onderzoeken met gezonde vrijwilligers geeft een dosis van 5 mg ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie een maximale plasma concentratie (Cmax) die ongeveer 5 maal groter is dan die van een zelfde orale dosis olanzapine.
De Cmax wordt eerder bereikt na intramusculaire toediening vergeleken met orale toediening (15 tot 45 minuten versus 5 tot 8 uur).
Net zoals bij oraal gebruik is de Cmax en de AUC na intramusculaire toediening direct proportioneel met de toegediende dosis.
Na een zelfde toegediende orale en intramusculaire dosis olanzapine zijn de geassocieerde area under the curve, halfwaardetijd, klaring en distributievolume gelijkwaardig.
De metabole profielen na intramusculaire en orale toediening zijn gelijk.
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (38,6 uur t.o.v.
30,4 uur) na intramusculair toegediende olanzapine verlengd en de klaring (18,6 t.o.v.
27,7 l/uur) afgenomen.
Additionele farmacokinetische gegevens na orale toediening van olanzapine worden hieronder beschreven.
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie.
De belangrijkste metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat de bloed-hersenbarrière niet passeert.
Cytochroom P450-CYP1A2 en P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan olanzapine.
De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van oraal toegediende olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder) verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v.
33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5 t.o.v.
18,2 l/uur).
De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de variabiliteit bij niet-ouderen.
Bij 44 schizofrene patiënten 65 jaar en ouder was een dosis van 5 tot 20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
105 De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van oraal toegediende olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur t.o.v.
32,3 uur) vergeleken met mannen en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v.
27,3 l/uur).
Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring < 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v.
32,4 uur) of klaring (21,2 t.o.v.
25,0 l/uur).
Een massa-balansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van radio- gelabeled olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) na oraal toegediende olanzapine verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur, respectievelijk).
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en in niet-rokers dan in rokers.
Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale interindividuele variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedraagt ongeveer 93% over een concentratiebereik van ongeveer 7 tot ongeveer 1000 ng/ml.
Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en α 1-zure glycoproteïne.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente neuroleptica: hypo-activiteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde gewichtstoename.
De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg (ratten).
Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit.
De klinische symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte ademhaling, miosis en anorexia.
Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit na herhaalde toediening
In onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen gezien.
Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses.
Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij een verhoogde prolactinespiegel.
Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in de borstklieren.
Hematologische toxiciteit:
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosis-afhankelijke afnames in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten in ratten; er was echter geen beenmerg-cytotoxiciteit aantoonbaar.
Er ontwikkelde zich bij enkele honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is 12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie.
Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
106 Voortplantingstoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten.
Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke ratten.
Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van tenminste 1,1 mg/kg (3 maal de maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van tenminste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens).
De nakomelingen van met olanzapine behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in- vivo- zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
lactose monohydraat wijnsteenzuur, E334 zoutzuur natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve met die geneesmiddelen die vermeld zijn in rubriek 6.6.
Olanzapine voor injectie dient niet in een spuit te worden gecombineerd met diazepam voor injectie omdat neerslag optreedt wanneer deze producten worden gemengd.
Een lorazepam injectie dient niet te worden gebruikt om olanzapine voor injectie op te lossen aangezien deze combinatie leidt tot een vertraagde reconstitutietijd.
Olanzapine voor injectie dient niet te worden gecombineerd in een spuit met haloperidol voor injectie omdat van de lage pH die ontstaat is aangetoond dat deze olanzapine op termijn afbreekt.
6.3 Houdbaarheid
Poeder:
3 jaar Oplossing (na reconstitutie):
1 uur.
Niet bevriezen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Bewaren beneden 25 ° C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
107 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I, 5 ml glazen flacon.
Een doosje bevat 1 of 10 flacon(s).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Reconstitueer ZYPREXA alleen met water voor injectie en gebruik de standaard aseptische technieken voor de reconstitutie van parenterale producten.
Er mogen geen andere oplossingen worden gebruikt (zie rubriek 6.2).
1.
Zuig 2,1 ml water voor injectie op in een steriele spuit.
Injecteer dit in de flacon ZYPREXA.
2.
Zwenk de flacon net zolang totdat de inhoud volledig is opgelost en een geel gekleurde oplossing wordt verkregen.
De flacon bevat 11,0 mg olanzapine als een oplossing van 5 mg/ml (1 mg olanzapine blijft achter in de flacon en de spuit, resulterend in een afgifte van 10 mg olanzapine).
3.
De volgende tabel geeft de inectievolumes weer voor de afgifte van verscheidene doses olanzapine:
Dosis (mg) 10 7,5 5 2,5
Injectievolume (ml) 2,0 1,5 1,0 0,5
4.
De oplossing intramusculair toedienen.
Niet intraveneus of subcutaan toedienen.
5.
Vernietig de spuit en de niet gebruikte oplossing volgens de in de kliniek gebruikelijke procedure.
6.
Gebruik de oplossing meteen binnen 1 uur na reconstitutie.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel op deeltjes te worden geïnspecteerd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/96/022/016 – ZYPREXA – Poeder voor oplossing voor injectie, 1 flacon EU/1/96/022/017 – ZYPREXA – Poeder voor oplossing voor injectie, 10 flacons
108 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
27 september 1996 Datum van laatste hernieuwing:
27 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
109 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
110 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING verantwoordelijk voor vrijgifte
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Omhulde tabletten:
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Poeder voor oplossing voor injectie:
Lilly Pharma Fertigung Und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, 35396 Giessen, Duitsland.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de PSUR jaarlijks verstrekken.
Risico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 1.1 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.
Zoals in de ‘ CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA
111 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
112 A.
ETIKETTERING
113 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 2,5 mg omhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 omhulde tabletten 35 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 70 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht
114 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/002 28 omhulde tabletten EU/1/96/022/023 35 omhulde tabletten EU/1/96/022/019 56 omhulde tabletten EU/1/96/022/029 70 omhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA 2,5 mg
115 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA 2,5 mg OMHULDE TABLETTEN:
BLISTER FOLIE EITIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 2,5 mg omhulde tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
116 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 5 mg omhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 omhulde tabletten 35 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 70 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht
117 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/004 28 omhulde tabletten EU/1/96/022/024 35 omhulde tabletten EU/1/96/022/020 56 omhulde tabletten EU/1/96/022/030 70 omhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA 5 mg
118 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA 5 mg OMHULDE TABLETTEN:
BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 5 mg omhulde tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 7,5 mg omhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 omhulde tabletten 35 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 70 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht
120 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/011 28 omhulde tabletten EU/1/96/022/025 35 omhulde tabletten EU/1/96/022/006 56 omhulde tabletten EU/1/96/022/031 70 omhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA 7,5 mg
121 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA 7,5 mg OMHULDE TABLETTEN; BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 7,5 mg omhulde tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
122 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 10 mg omhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 10 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 omhulde tabletten 28 omhulde tabletten 35 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 70 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht
123 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/008 7 omhulde tabletten EU/1/96/022/009 28 omhulde tabletten EU/1/96/022/026 35 omhulde tabletten EU/1/96/022/010 56 omhulde tabletten EU/1/96/022/032 70 omhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA 10 mg
124 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA 10 mg OMHULDE TABLETTEN; BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 10 mg omhulde tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 15 mg omhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 15 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 omhulde tabletten 35 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 70 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht
126 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/012 28 omhulde tabletten EU/1/96/022/027 35 omhulde tabletten EU/1/96/022/021 56 omhulde tabletten EU/1/96/022/033 70 omhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA 15 mg
127 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA 15 mg OMHULDE TABLETTEN:
BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 15 mg omhulde tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
128 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET OMHULDE TABLETTEN IN BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 20 mg omhulde tabletten olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 20 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose monohydraat zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 omhulde tabletten 35 omhulde tabletten 56 omhulde tabletten 70 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht
129 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/014 28 omhulde tabletten EU/1/96/022/028 35 omhulde tabletten EU/1/96/022/022 56 omhulde tabletten EU/1/96/022/034 70 omhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYPREXA 20 mg
130 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ZYPREXA 20 mg OMHULDE TABLETTEN:
BLISTER FOLIE ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 20 mg omhulde tabletten Olanzapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
131 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET FLACON MET POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYPREXA 10 mg poeder voor oplossing voor injectie olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke flacon bevat 10 mg olanzapine.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat, wijnsteenzuur, zoutzuur, natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie.
1 flacon Poeder voor oplossing voor injectie.
10 flacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair gebruik.
Flacon voor eenmalig gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik de oplossing binnen 1 uur
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen licht
132 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig de spuit en de ongebruikte oplossing volgens de gebruikelijke procedure
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/022/016 Poeder voor oplossing voor injectie.
1 flacon EU/1/96/022/017 Poeder voor oplossing voor injectie.
10 flacons
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
133 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP FLACON MET 10 mg POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ZYPREXA 10 mg olanzapine poeder voor oplossing voor injectie IM gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Gebruik de oplossing binnen 1 uur
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 mg olanzapine per flacon
134 B.
BIJSLUITER
135 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ZYPREXA 2,5 mg omhulde tabletten ZYPREXA 5 mg omhulde tabletten ZYPREXA 7,5 mg omhulde tabletten ZYPREXA 10 mg omhulde tabletten ZYPREXA 15 mg omhulde tabletten ZYPREXA 20 mg omhulde tabletten olanzapine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ZYPREXA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ZYPREXA inneemt 3.
Hoe wordt ZYPREXA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ZYPREXA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZYPREXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ZYPREXA behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
ZYPREXA wordt gebruikt ter behandeling van een ziekte met verschijnselen zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag.
Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
ZYPREXA wordt gebruikt voor de behandeling van een toestand die zich uit in zich “ high” voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstige geïrriteerdheid.
Het is ook een stemmingsstabilisator die verdere invaliderende pieken en dalen (depressie) in de stemming, die in verband staan met deze aandoening, voorkómt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZYPREXA INNEEMT
Neem ZYPREXA niet in:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor één van de andere bestanddelen
van ZYPREXA.
Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.
Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
- Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk
in het oog) bij u werd vastgesteld.
136 Wees extra voorzichtig met ZYPREXA:
- Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de
tong veroorzaken.
Als dit optreedt terwijl u ZYPREXA gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen.
- In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een
snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.
Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
- Het gebruik van ZYPREXA bij oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen
aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: • diabetes • hartaandoening • lever- of nierziekte • ziekte van Parkinson • epilepsie • prostaatklachten • belemmerde darmpassage (paralytische ileus) • bloedstoornissen • beroerte of “ kleine” beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of “ kleine” beroerte hebt gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.
ZYPREXA is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u ZYPREXA gebruikt als uw arts zegt dat dit kan.
U kunt zich slaperig voelen als u ZYPREXA samen gebruikt met geneesmiddelen tegen depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).
U moet uw arts vertellen indien u fluvoxamine (een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt, omdat het nodig kan zijn om uw dosis ZYPREXA aan te passen.
Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.
Inname van ZYPREXA met voedsel en drank Drink geen alcohol als u ZYPREXA gebruikt omdat ZYPREXA en alcohol samen u slaperig kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.
U dient dit geneesmiddel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij u dit heeft overlegd met uw arts.
Men dient dit geneesmiddel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden ZYPREXA in de moedermelk terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u ZYPREXA gebruikt.
Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen.
Vertel dit aan uw arts.
137 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ZYPREXA ZYPREXA bevat lactose.
Indien uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact met uw arts op voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT ZYPREXA GEBRUIKT
Gebruik ZYPREXA altijd precies zoals uw arts u dat verteld heeft.
Indien u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel ZYPREXA tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang.
De dagelijkse dosis ZYPREXA is tussen 5 en 20 mg.
Raadpleeg uw arts indien de symptomen terugkeren maar stop niet met het innemen van ZYPREXA tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
ZYPREXA tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Het maakt niet uit of u dit met of zonder voedsel doet.
ZYPREXA omhulde tabletten zijn voor oraal gebruik.
U moet de tabletten in hun geheel met water doorslikken.
Wat u moet doen als u meer van ZYPREXA heeft gebruikt dan u zou mogen Patiënten die meer ZYPREXA hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.
Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.
Neem direct contact op met uw arts of het ziekenhuis.
Laat de arts uw verpakking met tabletten zien.
Wat u moet doen als u ZYPREXA vergeet te gebruiken Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt.
Neem geen 2 doses in op een dag.
Wanneer u stopt met het gebruik van ZYPREXA Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt.
Het is van belang dat u ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
Indien u plotseling stopt met het gebruik van ZYPREXA kunnen symptomen optreden zoals zweten, niet kunnen slapen, tremor, angst of misselijkheid en overgeven.
Uw arts kan u adviseren om geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ZYPREXA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers • Gewichtstoename. • Slaperigheid. • Toename van de prolactinespiegel in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers • Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. • Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. • Meer honger gevoel. • Duizeligheid.
138 • Rusteloosheid. • Beven. • Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). • Problemen met praten. • Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). • Verstopping. • Droge mond. • Huiduitslag. • Krachtsverlies. • Extreme moeheid. • Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. • In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.
Dit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers • Langzame hartslag. • Gevoelig zijn voor zonlicht. • Haarverlies.
Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers • Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.
Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens • Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). • Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. • Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. • Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). • Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. • Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. • Afwijkende hartritmes. • Plotselinge onverklaarbare dood. • Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. • Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. • Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. • Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. • Moeilijkheden met plassen. • Langdurige en pijnlijke erectie.
Tijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.
Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan ZYPREXA de symptomen verergeren.
Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt.
Als dit aanhoudt, vertel dit aan uw arts.
Zeer zelden kunnen baby’ s van moeders die ZYPREXA namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester) bevingen hebben of slaperig of suf zijn.
139 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZYPREXA
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik ZYPREXA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
ZYPREXA dient in zijn oorspronkelijke verpakking te worden bewaard ter bescherming tegen licht en vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijke afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ZYPREXA
- Het werkzame bestanddeel is olanzapine.
Elke tablet bevat 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg,
15 mg of 20 mg actief bestanddeel.
De exacte hoeveelheid wordt op uw ZYPREXA verpakking weergegeven.
- De andere bestanddelen zijn:
- (kern van de tablet) Lactose monohydraat, hyprolose, crospovidon, microkristallijne cellulose,
magnesiumstearaat en
- (omhulling van de tablet) hypromellose, titaniumdioxide E171, carnauba was.
- De verschillende tabletsterktes bevatten telkens de volgende bestanddelen:
STERKTE VAN DE TABLET ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg tabletten
OVERIGE BESTANDDELEN:
(omhulling van de tablet) schellak, macrogol, propylene glycol, polysorbaat 80 en indigo karmijn (E132)
ZYPREXA 15 mg tabletten
(omhulling van de tablet) triacetin en indigo karmijn (E132)
ZYPREXA 20 mg tabletten
(omhulling van de tablet) macrogol en rood ijzeroxide (E172)
Hoe ziet
ZYPREXA eruit en de inhoud van de verpakking
ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg en 10 mg omhulde tabletten zijn wit.
ZYPREXA 15 mg omhulde tabletten zijn lichtblauw.
ZYPREXA 20 mg omhulde tabletten zijn roze.
ZYPREXA tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 35, 56 en 70 tabletten.
ZYPREXA 10 mg kan ook verkrijgbaar zijn in een verpakking van 7 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten van ZYPREXA zijn verkrijgbaar.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5.
NL-3991 RA Houten, Nederland Lilly S.A., Avda.
De la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje
140 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 Ceská republika Eli Lilly CR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf.: +45 45 26 60 00
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31(0)30 6025800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: +47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited.
Eesti filiaal Tel: +372 6441100
Österreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Ελλά da FΑΡΜΑ SΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A.
Tel: +34 91 623 17 32
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel. +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 66 00
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353 (0) 1 661 4377 Ísland Icepharma hf.
Sími: + 354 540 80 00 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 Κύ pρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings Limited, parstavnieciba Latvija Tel: + 371 6 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybe Tel. +370 (5) 2649600
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly, farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: +421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 (0)9 8545 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0)8 7378800 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: +44 (0) 1256 315999
Deze bijsluiter is de laatste keer goedgekeurd op
141 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ZYPREXA 10 mg poeder voor oplossing voor injectie olanzapine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ZYPREXA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ZYPREXA gebruikt 3.
Hoe wordt ZYPREXA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ZYPREXA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZYPREXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ZYPREXA behoort tot de groep van geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd.
ZYPREXA injectie wordt gebruikt om verschijnselen van agitatie en verstoord gedrag snel te behandelen.
Deze treden op bij ziekten met verschijnselen zoals
- het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn; waangedachten; ongebruikelijke
achterdocht en teruggetrokken gedrag.
Mensen met deze ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
- zich “ high” voelen, overmatig veel energie hebben, veel minder slaap nodig hebben dan
normaal, heel snel praten met rondjagende gedachten en soms ernstig geïrriteerdheid.
ZYPREXA injectie wordt toegediend als behandeling van ZYPREXA tabletten niet geschikt is.
Uw arts zal uw behandeling zo snel als het kan veranderen in een behandeling met ZYPREXA tabletten.
2.
WAT MOET U WETEN VOORDAT U ZYPREXA GEBRUIKT
Gebruik ZYPREXA niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor olanzapine of voor één van de andere bestanddelen
van ZYPREXA.
- Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht,
gezwollen lippen, of kortademigheid.
Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan de arts.
- Indien voorheen reeds oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk
in het oog) bij u werd vastgesteld.
Wees extra voorzichtig met ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie
- Vertel uw arts als u zich duizelig of slap voelt na een injectie.
U moet waarschijnlijk gaan
liggen totdat u zich beter voelt.
Uw arts kan ook uw bloeddruk en pols meten.
- Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de
tong veroorzaken.
Als dit optreedt terwijl u ZYPREXA gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen.
142
- Zeer zelden kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een snellere
ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken.
Indien dit voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Er worden geen injecties meer aan u gegeven.
- Het gebruik van ZYPREXA bij oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen
aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts: • Indien u kort geleden een hartaanval heeft gehad, of een hartaandoening, inclusief sick sinus syndroom, instabiele angina of als u lijdt aan lage bloeddruk. • diabetes • lever- of nierziekte • ziekte van Parkinson • epilepsie • prostaatklachten • belemmerde darmpassage (paralytische ileus) • bloedstoornissen • beroerte of “ kleine” beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een beroerte of “ kleine” beroerte hebt gehad.
ZYPREXA is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts gecontroleerd worden.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Een combinatie van ZYPREXA met een van de volgende geneesmiddelen kan ervoor zorgen dat u zich slaperig voelt: geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers), geneesmiddelen bij depressie.
Neem deze geneesmiddelen alleen tijdens ZYPREXA gebruik als uw arts zegt dat dit kan.
Licht uw arts of apotheker in waneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel met name uw arts wanneer u geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt.
Inname van ZYPREXA met voedsel en drank Drink geen alcohol als u ZYPREXA gebruikt omdat ZYPREXA en alcohol samen u slaperig kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts zo snel mogelijk indien u zwanger bent of indien u denkt dat u zwanger kunt zijn.
Men dient dit middel niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden ZYPREXA in de moedermelk terecht kunnen komen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er bestaat een risico op slaperigheid als u ZYPREXA krijgt toegediend.
Als dit optreedt dient u geen voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Vertel dit aan uw arts.
3.
HOE WORDT ZYPREXA GEBRUIKT
Informatie over reconstitutie en toediening is aanwezig in de afscheurbare rubriek aan het eind van deze bijsluiter.
143 Uw arts zal beslissen hoeveel ZYPREXA u nodig heeft en voor hoelang.
De gebruikelijke dosis voor de eerste injectie is gewoonlijk 10 mg, maar het kan minder zijn.
Maximaal mag er 20 mg in een periode van 24 uur worden gegeven.
De dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar is 2,5 of 5 mg.
ZYPREXA wordt afgeleverd als een poeder.
ZYPREXA injectie is voor intramusculair gebruik.
Uw arts, apotheker of verpleegkundige zal er een oplossing van maken.
De juiste hoeveelheid van de oplossing zal in uw spier worden geïnjecteerd.
Wat u moet doen als u meer van ZYPREXA heeft gebruikt dan u zou mogen Patiënten die meer ZYPREXA hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn.
Andere symptomen kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes.
Vertel uw arts of verpleegkundige als u zich zorgen maakt.
Slechts enkele injecties van ZYPREXA zijn nodig.
Uw arts zal beslissen wanneer u een injectie met ZYPREXA dient te krijgen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ZYPREXA injectie bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen met ZYPREXA injectie: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers. • Tragere of snellere hartslag. • Slaperigheid. • Lage bloeddruk. • Ongemak bij de injectieplaats. • Sommige mensen voelen zich na injectie duizelig of vallen flauw (met een trage hartslag), in het bijzonder bij het opstaan vanuit een liggende of zittende houding.
Meestal gaat dit vanzelf over, maar als dit niet zo is, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts of verpleegkundige.
Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers • Langzamere ademhaling. • Afwijkende hartritmes, welke ernstig kunnen zijn.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen nadat patiënten ZYPREXA oraal hebben ingenomen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 op de 10 gebruikers • Gewichtstoename. • Slaperigheid. • Toename van de prolactinespiegel in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers • Veranderingen in de concentraties van sommige bloedcellen en circulerende vetten in het bloed. • Verhogingen in de suikerspiegels in het bloed en de urine. • Meer honger gevoel. • Duizeligheid. • Rusteloosheid. • Beven.
144 • Spierstijfheid of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen). • Problemen met praten. • Ongebruikelijke bewegingen (vooral van gezicht en tong). • Verstopping. • Droge mond. • Huiduitslag. • Krachtsverlies. • Extreme moeheid. • Vast houden van vocht wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten. • In de vroege stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie.
Dit gaat gewoonlijk vanzelf over maar indien dit niet het geval is, raadpleeg uw arts.
Soms voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers • Langzame hartslag. • Gevoelig zijn voor zonlicht. • Haarverlies.
Zelden voorkomende bijwerkingen: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers • Vergroting van de borsten bij mannen en vrouwen.
Andere mogelijke bijwerkingen: frequentie kan niet geschat worden uit beschikbare gegevens • Allergische reactie (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag). • Diabetes of verergering van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en urine) of coma. • Verlaging van de normale lichaamstemperatuur. • Toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie). • Combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. • Spasmen van de oogspieren welke een rollende beweging van het oog veroorzaakt. • Afwijkende hartritmes. • Plotselinge onverklaarbare dood. • Bloedpropjes zoals diep-veneuze trombose van het been of een bloedprop in de long. • Ontsteking van de alvleesklier welke ernstige maagpijn, koorts en een ziek gevoel kan veroorzaken. • Leveraandoening die tot uiting komt als het geel worden van de huid en van de witte gedeelten in de ogen. • Spierziekte die tot uiting komt als onverklaarde pijnen. • Moeilijkheden met plassen. • Langdurige en pijnlijke erectie.
Tijdens olanzapine-behandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn, verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen ondervinden met lopen.
Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan ZYPREXA de symptomen verergeren.
Zelden hebben geneesmiddelen van dit type na langdurig gebruik, bij vrouwen melkafscheiding, een uitblijven van hun menstruatie of onregelmatigheden in de menstruele cyclus veroorzaakt.
Als dit aanhoudt, vertel dit zo snel mogelijk aan uw arts.
Zeer zelden kunnen baby’ s van moeders die ZYPREXA namen in het laatste trimester van de zwangerschap (3e trimester), bevingen hebben of slaperig of suf zijn.
145 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZYPREXA
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Bewaren beneden 25 ° C.
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik ZYPREXA Injectie niet na de uiterste gebruiksdatum welke is vermeld op de verpakking.
Nadat van Zyprexa injectie een oplossing is gemaakt, dient deze binnen 1 uur te worden gebruikt.
Na reconstitutie niet bevriezen.
Gooi de niet-gebruikte oplossing weg.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ZYPREXA Injectie
- De actieve stof is olanzapine.
Elke flacon bevat 10 mg van de actieve stof.
- De andere bestanddelen zijn:
Lactose monohydraat, wijnsteenzuur, zoutzuur, natriumhydroxide
Hoe ziet ZYPREXA eruit en de inhoud van de verpakking ZYPREXA wordt in geleverd als een gele poeder in een flacon.
Een flacon ZYPREXA kan u voorzien van 10 mg ZYPREXA.
Uw arts of verpleegkundige zal het mengen met een vloeistof zodat het als een injectie toegediend kan worden.
ZYPREXA injectie is beschikbaar in een verpakking met 1 of 10 flacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5.
NL-3991 RA Houten, Nederland Fabrikant:
Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, D-35396 Giessen, Duitsland.
146 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Eli Lilly Benelux S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "ÐÐ»Ð¸ ÐÐ¸Ð»Ð¸ ÐÐµÐ´ÐµÑÐ»Ð°Ð½Ð´ "Ð.Ð. - ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÑÐµÐ». + 359 2 491 41 40 Ceská republika Eli Lilly CR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf.: +45 45 26 60 00
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31(0)30 6025800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: +47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited.
Eesti filiaal Tel: +372 6441100
Österreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Ελλάδ a FΑΡΜΑ SΕΡΒ -ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A.
Tel: +34 91 623 17 32
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel. +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 66 00
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353 (0) 1 661 4377 Ísland Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571 Κύ pρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings Limited, parstavnieciba Latvija Tel: + 371 6 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybe Tel. +370 (5) 2649600
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly, farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 (0)9 8545 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0)8 7378800 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: +44 (0) 1256 315999
Deze bijsluiter is de laatste keer goedgekeurd op
147 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (Perforatie om het de beroepsbeoefenaar mogelijk te maken de informatie af te scheuren)
INSTRUCTIES VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG
Reconstitutie en toediening van ZYPREXA
Reconstitueer ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie alleen met water voor injectie.
ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie dient met geen enkel commercieel beschikbaar geneesmiddel in de spuit te worden gecombineerd.
Zie hieronder voorbeelden van onverenigbaarheden:
Olanzapine voor injectie dient niet in een spuit te worden gecombineerd met diazepam voor injectie omdat neerslag optreedt wanneer deze producten worden gemengd.
Een lorazepam injectie dient niet te worden gebruikt om olanzapine voor injectie op te lossen aangezien deze combinatie leidt tot een vertraagde reconstitutietijd.
Olanzapine voor injectie dient niet te worden gecombineerd in een spuit met haloperidol voor injectie omdat van de lage pH die ontstaat is aangetoond dat deze olanzapine op termijn afbreekt.
Poeder voor oplossing voor injectie
Reconstitueer ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie volgens de standaard aseptische technieken voor de reconstitutie van parenterale produkten.
1.
Zuig 2,1 ml water voor injectie op in een steriele spuit.
Injecteer dit in de flacon ZYPREXA poeder voor oplossing voor injectie.
2.
Zwenk de flacon net zolang totdat de inhoud volledig is opgelost en een geel gekleurde oplossing wordt verkregen.
De flacon bevat 11,0 mg olanzapine als een oplossing van 5 mg/ml.
Als 2,0 ml oplossing wordt opgezogen blijft er 1 mg olanzapine achter in de flacon en de spuit, zodat 10 mg olanzapine kan worden afgegeven.
3.
De volgende tabel geeft de injectievolumes weer voor de afgifte van verscheidene doses olanzapine:
Dosis (mg) 10 7,5 5 2,5
Injectievolume (ml) 2,0 1,5 1,0 0,5
4.
De oplossing intramusculair toedienen.
Niet intraveneus of subcutaan toedienen.
5.
Vernietig de spuit en de niet gebruikte oplossing volgens de in de kliniek gebruikelijke procedure.
6.
Gebruik de oplossing meteen binnen 1 uur na reconstitutie.
Bewaren beneden 25 ° C.
Niet bevriezen.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel op deeltjes te worden geïnspecteerd.
148