European Medicines Agency
EMEA/H/C/71
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GONAL-F
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is GONAL-f?
GONAL-f is beschikbaar als oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit of als poeder en oplosmiddel die moeten worden aangemaakt tot een oplossing voor injectie.
GONAL-f bevat de werkzame stof follitropine alfa.
Wanneer wordt GONAL-f voorgeschreven?
GONAL-f wordt voorgeschreven voor de behandeling van vrouwen in de volgende gevallen: • Vrouwen die geen eicellen produceren (anovulatie) en die niet reageren op behandeling met clomifeencitraat (een ander geneesmiddel voor ovulatiestimulatie) • Vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (zoals in-vitrofertilisatie).
GONAL-f wordt toegediend om de eierstokken te stimuleren tot het aanmaken van meerdere eicellen tegelijk • Vrouwen met een ernstig tekort aan LH (luteïniserend hormoon) en FSH (follikelstimulerend hormoon).
GONAL-f wordt samen met een LH-preparaat toegediend om de rijping van eicellen in de eierstokken te stimuleren.
GONAL-f kan ook samen met menselijk choriongonadotrofine (hCG) worden gebruikt ter stimulatie van de spermaproductie bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme (een zeldzame ziekte waarbij te weinig hormonen worden aangemaakt).
GONAL-f is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt?
Een behandeling met GONAL-f moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van vruchtbaarheidsproblemen.
GONAL-f wordt onder de huid ingespoten.
Bij gebruik van het poeder dient het onmiddellijk voor gebruik te worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel en de inhoud van meer dan een ampul poeder mag zo nodig worden opgelost in een ampul oplosmiddel.
De patiënt of haar/zijn partner kan GONAL-f onderhuids injecteren indien ze daarvoor de juiste instructies hebben gekregen.
De dosering en de frequentie waarmee GONAL-f wordt toegediend, hangen af van het gebruik (zie hierboven) en de respons van de patiënt op de behandeling.
Zie de bijsluiter voor een volledige beschrijving van de dosering.
Hoe werkt GONAL-f?
De werkzame stof in GONAL-f, follitropine alfa, is een kopie van het natuurlijke hormoon FSH (follikelstimulerend hormoon).
In het lichaam regelt FSH de vruchtbaarheid: bij vrouwen stimuleert het de productie van eicellen en bij mannen de productie van sperma in de testikels.
Vroeger werd het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ï£© EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged als geneesmiddel gebruikte FSH afgescheiden uit urine.
De stof follitropine alfa in GONAL-f wordt geproduceerd met behulp van de zogenoemde ‘ recombinant-DNA-technologie’.
Ze wordt aangemaakt door een cel waaraan een specifiek gen (DNA) is toegevoegd die voor de productie ervan zorgt.
Hoe is GONAL-f onderzocht?
De werkzaamheid van GONAL-f werd onderzocht in het kader van een conceptiehulpprocedure bij 470 patiënten en bij 222 vrouwen die niet ovuleren.
In deze studies werd GONAL-f vergeleken met menselijk FSH dat werd afgescheiden uit urine.
GONAL-f werd eveneens onderzocht bij 38 vrouwen met een ernstig LH/FSH-tekort en bij 19 mannen met hypogonadotroop hypogonadisme.
Gezien de zeldzaamheid van de aandoeningen waren deze twee studies ongecontroleerd (GONAL-f werd niet vergeleken met een andere behandeling).
Welke voordelen bleek GONAL-f tijdens de studies te hebben?
GONAL-f was even werkzaam als de het menselijk FSH dat uit urine wordt afgescheiden (de comparator) wat betreft de stimulatie van de eierstokken tijdens conceptiehulpprocedures.
Bij vrouwen die niet ovuleerden, bracht GONAL-f een ovulatie op gang bij 84% van de vrouwen tegenover 91% voor de comparator.
Het was ook werkzaam in het stimuleren van de eicelgroei bij vrouwen met een ernstig LH/FSH-tekort.
In de studie bij mannen was GONAL-f werkzaam in de stimulatie van de spermaproductie:
63% van de patiënten bereikte een spermahoeveelheid van meer dan 1,5 miljoen/ml.
De studies bij vrouwen met een ernstig LH/FSH-tekort en bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme vertegenwoordigden slechts een klein aantal patiënten maar waren toch aanvaardbaar omdat het om zeldzame aandoeningen gaat.
Welke risico’ s houdt het gebruik van GONAL-f in?
De meest voorkomende bijwerkingen (vastgesteld bij meer dan 10% van de patiënten) zijn cysten aan de eierstokken, lokale reacties op de plaats van de injectie (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) en hoofdpijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van GONAL-f.
In sommige gevallen kunnen de eierstokken een excessieve respons op de behandeling vertonen voornamelijk wanneer hCG werd toegediend (ovarieel hyperstimulatiesyndroom).
Dokters en patiënten dienen zich daarvan bewust te zijn.
GONAL-f mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor follitropine alfa, FSH of een van de andere bestanddelen van het middel, noch bij patiënten met hypofyse-, hypothalamus-, borst-, baarmoeder- of eierstoktumoren.
Het dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht (zoals bij patiënten met primaire ovariuminsufficiëntie of primaire testesinsufficiëntie).
Bij vrouwen mag het niet worden gebruikt in het geval van een niet door een polycyteus ovariumsyndroom veroorzaakte vergroting van de eierstokken of cyste, noch bij vaginale bloedingen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties.
Waarom is GONAL-f goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van GONAL-f groter zijn dan de risico's voor vrouwen met anovulatie, vrouwen die moeten ovuleren voor een vruchtbaarheidsbehandeling, vrouwen met een ernstig LH- en FSH-tekort die een luteïniserend hormoonpreparaat toegediend krijgen voor de stimulatie van de follikelgroei, en voor mannen met hypogonadotroop hypogonadisme.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van GONAL-f.
Overige inlichtingen over GONAL-f:
De Europese Commissie heeft op 20 oktober 1995 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van GONAL-f verleend aan Serono Europe Limited.
De handelsvergunning werd vernieuwd op 20 oktober 2000 en 20 oktober 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor GONAL-f.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2006.
ï£© EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/95/001/001 GONAL-f
75 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
75 IE; oplosmiddel:
1 ml (75 IE/ml)
1 ampul + 1 ampul
EU/1/95/001/003 GONAL-f
75 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
75 IE; oplosmiddel:
1 ml (75 IE/ml)
5 ampullen + 5 ampullen
EU/1/95/001/004 GONAL-f
75 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
75 IE; oplosmiddel:
1 ml (75 IE/ml)
10 ampullen + 10 ampullen
EU/1/95/001/005 GONAL-f
75 IE (5,5 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
5 µg; oplosmiddel:
1 ml (5 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
EU/1/95/001/009 GONAL-f
150 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
150 IE; oplosmiddel:
1 ml (150 IE/ml)
1 ampul + 1 ampul
EU/1/95/001/012 GONAL-f
150 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
150 IE; oplosmiddel:
1 ml (150 IE/ml
10 ampullen + 10 ampullen
EU/1/95/001/021 GONAL-f
1050 IE/1,75ml (77 microgram / 1,75ml)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde injectiespuit (glas)
poeder:
80 µg; oplosmiddel:
2 ml (40 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 15 wegwerp- injectiespuiten
EU/1/95/001/022 GONAL-f
37,5 IE (2,8 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
2,5 µg; oplosmiddel:
1 ml (2,5 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit
1/3 EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/95/001/025 GONAL-f
75 IE (5,5 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
5 µg/ml; oplosmiddel:
1 ml (5 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit
EU/1/95/001/026 GONAL-f
75 IE (5,5 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
5 µg/ml; oplosmiddel:
1 ml (5 µg/ml)
5 injectieflacons + 5 voorgevulde spuiten
EU/1/95/001/027 GONAL-f
75 IE (5,5 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
5 µg/ml; oplosmiddel:
1 ml (5 µg/ml)
10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten
EU/1/95/001/028 GONAL-f
150 IE
Poeder en oplosmiddel
Subcutaan
Poeder: injectieflacon (glas)
poeder:
10 µg/ml;
1 injectieflacon +
(11 microgram) voor oplossing voor injectie
gebruik
Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
oplosmiddel:
1 ml (10 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/95/001/031 GONAL-f
450 IE/0,75 ml (33 microgram / 0,75 ml)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
40 µg; oplosmiddel:
1 ml (40 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 6 wegwerp- injectiespuiten
EU/1/95/001/032 GONAL-f
300 IE/0,5 ml (22 microgram / 0,5 ml)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
450 IE; oplosmiddel:
0,75 ml (600 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 4 wegwerp- injectiespuiten
EU/1/95/001/033 GONAL-f
300 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie Subcutaan
Patroon (glas) in een
0,5 ml Oplossing voor injectie Subcutaan Patroon (glas) in een 0,5 ml
1 voorgevulde pen +
(22 microgram / in een 0,5 ml)
voorgevulde pen gebruik voorgevulde pen
5 naalden
EU/1/95/001/034 GONAL-f
450 IE/0,75 ml Oplossing voor injectie Subcutaan
Patroon (glas) in een
0,75 ml Oplossing voor injectie Subcutaan Patroon (glas) in een 0,75 ml
1 voorgevulde pen +
(33 microgram / in een 0,75 ml)
voorgevulde pen gebruik voorgevulde pen
7 naalden
2/3 EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/95/001/035 GONAL-f
900 IE/1,5 ml
Oplossing voor injectie Subcutaan
Patroon (glas)
1,5 ml Oplossing voor injectie Subcutaan Patroon (glas) in een 1,5 ml
1 voorgevulde pen +
(66 microgram / in een 1,5 ml)
voorgevulde pen gebruik voorgevulde pen
14 naalden
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ampul bevat 75 IE follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH).
De gereconstitueerde oplossing bevat 75 IE/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van bestanddelen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet.
Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, mogen maximaal 3 ampullen of flacons met poeder opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
2 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
3 Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75 – 150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5 – 75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 – 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven.
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet toegediend worden in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
4 GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariuminsufficiëntie; • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
5 Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt z’ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op 6 meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 – 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f 7 nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening de werkzaamheid, stabiliteit en farmacokinetiek noch de farmacodynamische eigenschappen belangrijk verandert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) 8
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
9 5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
10 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in 3 ml ampullen van kleurloos glas (type I).
Het oplosmiddel is verpakt in 3 ml ampullen van kleurloos glas (type I).
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 of 10 ampullen of injectieflacons met een overeenkomende hoeveelheid ampullen oplosmiddel.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen in de handel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/001 EU/1/95/001/003 EU/1/95/001/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 150 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ampul bevat 150 IE follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH).
De gereconstitueerde oplossing bevat 150 IE/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet.
Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, mogen maximaal 3 ampullen of flacons met poeder opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
12 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONALfF per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
13 Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75 – 150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5 – 75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 – 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cyclus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f mag niet toegediend worden in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
14 GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariuminsufficiëntie; • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
15 Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van eenvoudige ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt z’ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingenzwangerschap
Meerlingenzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicatie bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op 16 meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 – 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeen- citraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH-agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn 17 om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening de werkzaamheid, stabiliteit en farmacokinetiek noch de farmacodynamische eigenschappen belangrijk verandert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen Bloedvataandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) Zeer zelden (< 1/10.000)
Hoofdpijn Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) 18
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne
Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Gynaecomastie Spataderbreuk Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG, gedurende tenminste 4 maanden.
19 5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit medicijn mag niet met andere producten worden gemengd, met uitzondering van die welke onder rubriek 6.6 worden genoemd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
20 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in 3 ml ampullen van kleurloos glas (type I).
Het oplosmiddel is verpakt in 3 ml ampullen van kleurloos glas (type I).
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 of 10 ampullen met een overeenkomende hoeveelheid ampullen oplosmiddel.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen in de handel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SERONO EUROPE LIMITED 56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/009 EU/1/95/001/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 6 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 5,5 microgram, overeenkomend met 75 IE, kan worden gebruikt.
De gereconstitueerde oplossing bevat 75 IE microgram/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,1 mg methionine, 0,05 mg polysorbaat 20.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, mogen maximaal 3 ampullen of flacons met poeder opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
22 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uterieneintra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
23 Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 10-15 microgram GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE microgram.Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 – 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet toegediend worden in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen:
24 • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariuminsufficiëntie; • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests.
25 In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-ftoeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-fF/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8)
Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt z’ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
26 Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 – 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
27 Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale
28 symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gynaecomastie Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
acne Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
29 5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Methionine Polysorbaat 20 Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
30 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons (type I glas) met bromobutyl doppen en afneembare aluminium kapjes.
Het oplosmiddel voor reconstitutie wordt geleverd in 2 of 3 ml injectieflacons (glas Type 1) met een dop van met teflon afgedekt rubber of in 1 ml voorgevulde spuiten (glas Type 1) met een rubber stop.
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 injectieflacon met oplosmiddel of 1, 5 of 10 injectieflacon(s) met een overeenkomende hoeveelheid voorgevulde spuiten met oplosmiddel.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen in de handel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/005 EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 150 IE (11 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 12 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 11 microgram, overeenkomend met 150 IE kan worden gebruikt.
De gereconstitueerde oplossing bevat 150 IE/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,1 mg methionine, 0,05 mg polysorbaat 20.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet.
Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, mogen maximaal 3 ampullen of flacons met poeder opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
32 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-F geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan
33 toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 – 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cyclus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 10 microgram driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
34 4.3 Contra-indicaties
GONAL-f mag niet toegediend worden in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariuminsufficiëntie; • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
35 Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van eenvoudige ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt z’ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
36 In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingenzwangerschap
Meerlingenzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicatie bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 – 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
37 Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeen- citraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH-agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000) 38
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne
Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen
Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
39 Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG, gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Methionine Polysorbaat 20 Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
40 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit medicijn mag niet met andere producten worden gemengd, met uitzondering van die welke onder rubriek 6.6 worden genoemd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons (type I glas) met bromobutyl doppen, en afneembare aluminium kapjes.
Het oplosmiddel wordt geleverd in 1 ml voorgevulde spuiten (glas Type 1) met een rubber stop.
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/028
41 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
42 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 3 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 2,8 microgram, overeenkomend met 37,5 IE kan worden gebruikt.
De gereconstitueerde oplossing bevat 37,5 IE/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,1 mg methionine, 0,05 mg polysorbaat 20.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, kan
43 GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram) worden opgelost in 1 ml oplosmiddel en worden gevoegd bij één of meer ampullen GONAL-f 75 IE (5,5 microgram) en/of GONAL-f 150 IE (11 microgram).
Maximaal 3 ampullen met poeder mogen opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening 44 van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet, op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons, worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 – 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cyclus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
45 4.3 Contra-indicaties
GONAL-f mag niet toegediend worden in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariuminsufficiëntie; • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
De laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, dient gebruikt te worden in mannen en vrouwen.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
46 Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, staan bloot aan ovariële vergroting en aan ovariële hyperstimulatie.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op deze verwikkelingen beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als het met lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5- 75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/FH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van eenvoudige ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in graden van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt z’ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
47 In geval van ernstig OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingenzwangerschap
Meerlingenzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 – 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
48 Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische
49
reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10) Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05.
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
50 Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f, indien tenminste 4 maanden toegediend in combinatie met hCG, de spermatogenese
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectivelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Methionine Polysorbaat 20 Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
51 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit medicijn mag niet met andere producten worden gemengd, met uitzondering van die welke onder rubriek 6.6 worden genoemd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons (type I glas) met bromobutyl doppen, en afneembare aluminium kapjes.
Het oplosmiddel wordt geleverd in 1 ml voorgevulde spuiten (glas Type 1) met een rubber stop.
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/022
52 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
53 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén multidose injectieflacon voor meervoudige toediening bevat 87 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 77 microgram, overeenkomend met 1050 IE, kan worden gebruikt.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet vóór het eerste gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
54 GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCOD):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
55 Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 – 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • tumoren van hypothalamus- of hypofyse
en bij vrouwen:
56 • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariuminsufficiëntie; • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de preparaten voor meervoudige toediening.
Aangezien GONAL-f multidose bedoeld is voor meervoudige injecties, dienen er duidelijke instructies aan de patiënt gegeven te worden om verkeerd gebruik van de multidose presentatie te voorkomen.
Omdat benzylalcohol een locale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde injectieplaats op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
57 Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/FH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
58 In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 – 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
59 Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL-f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
60
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10) Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05 61 GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume; de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
De toedieningsvorm gereconstitueerd met 0,9% benzylalcohol en 0,9% benzylalcohol alleen resulteerde bij konijnen, na eenmalige subcutane inspuiting, in een lichte hemorragie en subacute ontsteking.
Na een eenmalige intramusculaire injectie werden lichte onsteking en degeneratieve veranderingen gezien.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd 62 Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties Benzylalcohol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing is 28 dagen houdbaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voorafgaand aan de reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons van kleurloos glas (type I) met rubber stop (bromobutylrubber) en afneembaar aluminium kapje.
Het oplosmiddel is verpakt in 2 ml voorgevulde spuiten van kleurloos glas (type I) met een roestvrijstalen naald.
Injectiespuiten gemaakt van polypropyleen en voorzien van een vaste naald van roestvrij staal worden eveneens meegeleverd.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor reconstitutie en 15 wegwerp-injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
GONAL-f 1050 IE/1,75ml (77microgram/1,75ml) moet voor gebruik met de 2 ml bijgeleverde oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f 1050 IE/1,75ml (77microgram/1,75ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De voorgevulde spuit met oplosmiddel moet alleen voor reconstitutie gebruikt worden en dient daarna te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden worden in de GONAL-f Multidose verpakking meegeleverd.
In plaats van deze injectiespuiten kan een 1 ml injectiespuit, met een ml schaal en een vaste naald voor subcutane toediening gebruikt te worden.
Elke ml gereconstitueerde oplossing bevat 600 IE r-hFSH.
63 De volgende tabel geeft de hoeveelheid die toegediend moet worden om de voorgeschreven dosis te verkrijgen:
Dosis (IU) 75 150 225 300 375 450
Te injecteren volume (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75
Voor elke individuele patiënt moet een afzonderlijke gereconstitueerde flacon worden gebruikt.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
64 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0.75 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén multidose injectieflacon voor meervoudige toediening bevat 40 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 30 microgram kan worden gebruikt.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet vóór het eerste gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
65 GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-F verpakkingen.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bio-equivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCOD):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 5-10 microgram FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 2,5 of 5 microgram worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 15 microgram FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 10-15 microgram GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 30 microgram per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt 66 is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 10-15 microgram GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 5 – 10 microgram FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 2,5 – 5 microgram.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 – 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 10 microgram driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • tumoren van hypothalamus- of hypofyse
en bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak
67 • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-F dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariuminsufficiëntie; • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de preparaten voor meervoudige toediening.
Aangezien GONAL-f multidose bedoeld is voor meervoudige injecties, dienen er duidelijke instructies aan de patiënt gegeven te worden om verkeerd gebruik van de multidose presentatie te voorkomen.
Omdat benzylalcohol een locale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde injectieplaats op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het 68 risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van2,5- 5microgram.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/FH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
69 Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 – 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
70 Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL-f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
71 Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10) Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
72 5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolumeen; de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
De toedieningsvorm gereconstitueerd met 0,9% benzylalcohol en 0,9% benzylalcohol alleen resulteerde bij konijnen, na eenmalige subcutane inspuiting, in een lichte hemorragie en subacute ontsteking.
Na een eenmalige intramusculaire injectie werden lichte onsteking en degeneratieve veranderingen gezien.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-F bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties Benzylalcohol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
73 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing is 28 dagen houdbaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voorafgaand aan de reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons van kleurloos glas (type I) met rubber stop (bromobutylrubber) en afneembaar aluminium kapje.
Het oplosmiddel is verpakt in 1 ml voorgevulde spuiten van kleurloos glas (type I) met een roestvrijstalen naald.
Injectiespuiten gemaakt van polypropyleen en voorzien van een vaste naald van roestvrij staal worden eveneens meegeleverd.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor reconstitutie en 6 wegwerp-injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) moet voor gebruik met de 1 ml bijgeleverde oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De voorgevulde spuit met oplosmiddel moet alleen voor reconstitutie gebruikt worden en dient daarna te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden worden in de GONAL-f Multidose verpakking meegeleverd.
In plaats van deze injectiespuiten kan een 1 ml injectiespuit, met een ml schaal en een vaste naald voor subcutane toediening gebruikt te worden.
Elke ml gereconstitueerde oplossing bevat 600 IE r-hFSH.
De volgende tabel geeft de hoeveelheid die toegediend moet worden om de voorgeschreven dosis te verkrijgen:
Dosis (IE) 75 150 225 300 375 450
Te injecteren volume (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75
Voor elke individuele patiënt moet een afzonderlijke gereconstitueerde flacon worden gebruikt.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
74 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/031
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
75 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 300 IE/0,50ml (22 microgram/0,50 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén multidose injectieflacon voor meervoudige toediening bevat 33 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 22 microgram, overeenkomend met 300 IE, kan worden gebruikt.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet vóór het eerste gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
76 GONAL-f 300 IE/0,50ml (22 microgram/0,50 ml)l moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken 0met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCOD):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt 77 is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 – 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • tumoren van hypothalamus- of hypofyse
en bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak
78 • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariuminsufficiëntie; • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de preparaten voor meervoudige toediening.
Aangezien GONAL-f multidose bedoeld is voor meervoudige injecties, dienen er duidelijke instructies aan de patiënt gegeven te worden om verkeerd gebruik van de multidose presentatie te voorkomen.
Omdat benzylalcohol een locale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde injectieplaats op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het
79 risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/FH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
80 Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 – 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
81 Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL-f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen Bloedvataandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) Zeer zelden (< 1/10.000)
Hoofdpijn Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
82
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
GynaecomastieSpataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
83 Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolumeen; de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
De toedieningsvorm gereconstitueerd met 0,9% benzylalcohol en 0,9% benzylalcohol alleen resulteerde bij konijnen, na eenmalige subcutane inspuiting, in een lichte hemorragie en subacute ontsteking.
Na een eenmalige intramusculaire injectie werden lichte onsteking en degeneratieve veranderingen gezien.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties Benzylalcohol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
84 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing is 28 dagen houdbaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voorafgaand aan de reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons van kleurloos glas (type I) met rubber stop (bromobutylrubber) en afneembaar aluminium kapje.
Het oplosmiddel is verpakt in 1 ml voorgevulde spuiten van kleurloos glas (type I) met een roestvrijstalen naald.
Injectiespuiten gemaakt van polypropyleen en voorzien van een vaste naald van roestvrij staal worden eveneens meegeleverd.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor reconstitutie en 4 wegwerp-injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
GONAL-f 300 IE/0,50ml (22 microgram/0,50 ml) moet voor gebruik met de 0,75 ml bijgeleverde oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f 300IE/0,50ml (22 microgram/0,50 ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De voorgevulde spuit met oplosmiddel moet alleen voor reconstitutie gebruikt worden en dient daarna te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden worden in de GONAL-f verpakking meegeleverd.
In plaats van deze injectiespuiten kan een 1 ml injectiespuit, met een ml schaal en een vaste naald voor subcutane toediening gebruikt worden.
Elke ml gereconstitueerde oplossing bevat 600 IE r-hFSH.
De volgende tabel geeft de hoeveelheid die toegediend moet worden om de voorgeschreven dosis te verkrijgen:
Dosis (IE) 75 150 225 300
Te injecteren volume (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50
Voor elke individuele patiënt moet een afzonderlijke gereconstitueerde flacon worden gebruikt.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
85 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/032
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
86 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Follitripine alfa *, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml).
Eén patroon levert 300 IE (overeenkomend met 22 microgram) in 0,5 ml. * Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO cellen).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 0,555 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,225 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,05 mg methionine, 1,5 mg m-cresol, 0,05 poloxamer 188.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze vloeistof.
De pH-waarde van de oplossing is 6.7-7.3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) en zygote intra-fallopian transfer (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze patiënten omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de
87 procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter, wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijkse dosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere startdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient één enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel op de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosering dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een algemeen gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of van 5000 tot 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Down-regulatie met een GnRH-agonist of -antagonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
88 Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst moment beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpozen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 - 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of van 5.000 tot 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig te gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • Tumoren van hypothalamus of hypofyse
Bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
89 Bij vrouwen met: • primaire ovariumfunktiestoornis (POF) • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken en mag enkel gebruikt worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met onvruchtbaarheidsproblemen en hun behandeling.
Behandeling met gonadotrofine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de voorgevulde pen.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij voor een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Voor het juist interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping, dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van de relevantie van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
90 Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex-steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS, tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine-behandeling onderbroken te worden als zij nog gaande was, de patiënt gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling tegen OHSS gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met polycysteus ovarium syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot 91 stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 tot 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotrofinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Als onderdeel van het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van 92 GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van recombinant hFSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borstvoeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak (> 1/10) 93
Milde tot matige reacties op de
toedieningsplaatsstoornissen
plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
(> 1/100, < 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder “ Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik” (zie: rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis follitropine alfa wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op 94 effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH- spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poloxamer 188 Sucrose L-methionine Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat m-Cresol Fosforzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming van het product tegen licht.
Voor bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon van 3 ml, met een rubberen zuiger (halobutylrubber) en een aluminium krimpcapsule met zwarte rubberen inleg.
Een verpakking met 1 voorgevulde pen en 5 naalden die voor toediening met de pen gebruikt worden.
95 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing moet worden weggegooid, niet later dan 28 dagen na de eerste openmaking.
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.
Gooi de gebruikte naalden onmiddellijk weg na de injectie.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/033
9 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
96 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Follitripine alfa *, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml).
Eén patroon levert 450 IE (overeenkomend met 33 microgram) in 0,75 ml. * Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO cellen).
Hulpstoffen:
45 mg sucrose, 0,8325 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,33755 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,075 mg methionine, 2,25 mg m-cresol, 0,075 poloxamer 188.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze vloeistof.
De pH-waarde van de oplossing is 6.7-7.3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) en zygote intra-fallopian transfer (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze patiënten omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
97 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter, wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijkse dosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere startdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient één enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel op de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosering dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een algemeen gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of van 5000 tot 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Down-regulatie met een GnRH-agonist of -antagonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan
98 toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst moment beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpozen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 - 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of van 5.000 tot 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig te gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • Tumoren van hypothalamus of hypofyse
Bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak
99 • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: • primaire ovariumfunktiestoornis (POF) • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken en mag enkel gebruikt worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met onvruchtbaarheidsproblemen en hun behandeling.
Behandeling met gonadotrofine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de voorgevulde pen.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij voor een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Voor het juist interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping, dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van de relevantie van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
100 Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex-steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS, tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine-behandeling onderbroken te worden als zij nog gaande was, de patiënt gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling tegen OHSS gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met polycysteus ovarium syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
101 Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 tot 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotrofinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Als onderdeel van het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
102 Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van recombinant hFSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borstvoeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) 103
Gedraaide eileiders, een
complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
(> 1/100, < 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder “ Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik” (zie: rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis follitropine alfa wordt in de urine uitgescheiden.
104 Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH- spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poloxamer 188 Sucrose L-methionine Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat m-Cresol Fosforzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming van het product tegen licht.
Voor bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.
105 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,75 ml oplossing voor injectie in een patroon van 3 ml, met een rubberen zuiger (halobutylrubber) en een aliminium krimpcapsule met zwarte rubberen inleg.
Een verpakking met 1 voorgevulde pen en 7 naalden die voor toediening met de pen gebruikt worden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing moet worden weggegooid, niet later dan 28 dagen na de eerste openmaking.
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.
Gooi de gebruikte naalden onmiddellijk weg na de injectie.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
106 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Follitripine alfa *, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml).
Eén patroon levert 900 IE (overeenkomend met 66 microgram) in 1,5 ml. * Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO cellen).
Hulpstoffen:
90 mg sucrose, 1,665 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,675 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,15 mg methionine, 4,5 mg m-cresol, 0,15 poloxamer 188.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze vloeistof.
De pH-waarde van de oplossing is 6.7-7.3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
• Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
• Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) en zygote intra-fallopian transfer (ZIFT).
• GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze patiënten omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
• GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’ s en de
107 procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter, wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijkse dosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere startdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient één enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel op de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosering dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een algemeen gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of van 5000 tot 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Down-regulatie met een GnRH-agonist of -antagonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
108 Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst moment beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpozen van 7 – 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 - 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of van 5.000 tot 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig te gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: • overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen • Tumoren van hypothalamus of hypofyse
Bij vrouwen: • vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom • gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak • ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
109 Bij vrouwen met: • primaire ovariumfunktiestoornis (POF) • misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken • baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: • primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken en mag enkel gebruikt worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met onvruchtbaarheidsproblemen en hun behandeling.
Behandeling met gonadotrofine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de voorgevulde pen.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij voor een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Voor het juist interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping, dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van de relevantie van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
110 Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex-steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS, tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine-behandeling onderbroken te worden als zij nog gaande was, de patiënt gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling tegen OHSS gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met polycysteus ovarium syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot 111 stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 tot 5%, dit in vergelijking tot 1 à 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotrofinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Als onderdeel van het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van 112 GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van recombinant hFSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borstvoeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak (> 1/10) 113
Milde tot matige reacties op de
toedieningsplaatsstoornissen
plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
(> 1/100, < 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder “ Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik” (zie: rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis follitropine alfa wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op 114 effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH- spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poloxamer 188 Sucrose L-methionine Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat m-Cresol Fosforzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming van het product tegen licht.
Voor bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,5 ml oplossing voor injectie in een patroon van 3 ml, met een rubberen zuiger (halobutylrubber) en een aluminium krimpcapsule met zwarte rubberen inleg..
115 Een verpakking met 1 voorgevulde pen en 14 naalden die voor toediening met de pen gebruikt worden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing moet worden weggegooid, niet later dan 28 dagen na de eerste openmaking.
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.
Gooi de gebruikte naalden onmiddellijk weg na de injectie.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/035
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
116 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCHE WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
117 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCHE WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologische werkzame bestanddeel
Laboratoires Serono S.A.
Zone Industrielle de l’ Ouriettaz 1170 Aubonne ZWITZERLAND
of
Merck Farma y Química S.L.
C/Batanes 1 28770 Tres Cantos (Madrid) Spanje
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari) Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
118 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
119 A.
ETIKETTERING
120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1, 5, 10 AMPULLEN EN 1, 5, 10 AMPULLEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Een ampul poeder bevat:
75 IE follitropine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Per ampul oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 ampul met poeder voor oplossing voor injectie.
1 ampul met oplosmiddel.
5 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie.
5 ampullen met oplosmiddel.
10 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie.
10 ampullen met oplosmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
121 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/001 1 ampul met poeder voor oplossing voor injectie.
1 ampul met oplosmiddel.
EU/1/95/001/003 5 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie.
5 ampullen met oplosmiddel.
EU/1/95/001/004 10 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie.
10 ampullen met oplosmiddel.
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
122 16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 75 ie
123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 75 IE AMPUL VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 75 IE, poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
75 IE / amp.
6.
OVERIGE
124 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml / amp.
6.
OVERIGE
125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1, 10 AMPULLEN EN 1, 10 AMPULLEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 150 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E)E BESTANDDE(E)L(EN)
Een ampul poeder bevat:
150 IE follitropine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Per ampul oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 ampul met poeder voor oplossing voor injectie 1 ampul met oplosmiddel
10 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie 10 ampullen met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
126 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/009 1 ampul met poeder voor oplossing voor injectie 1 ampul met oplosmiddel
EU/1/95/001/012 10 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie 10 ampullen met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
Chargenr: oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 150 ie
127 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 150 IE AMPULLEN VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 150 IE, poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
150 IE / amp.
6.
OVERIGE
128 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml / amp.
6.
OVERIGE
129 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1 INJECTIEFLACON EN 1 INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon poeder bevat 6 microgram follitropine alfa waarvan minimaal 5,5 microgram, overeenkomend met 75 IE, kan worden gebruikt.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Per injectieflacon oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees vóór gebruik eerst de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
130 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0 / / 001/005
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 75 ie
131 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1, 5, 10 INJECTIEFLACONS EN 1, 5, 10 VOORGEVULDE SPUITEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een injectieflacon poeder bevat 6 microgram follitropine alfa waarvan minimaal 5,5 microgram, overeenkomend met 75 IE, kan worden gebruikt.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Een voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
5 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
10 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie 10 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP 132 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/025 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
EU/1/95/001/026 5 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
EU/1/95/001/027 10 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie 10 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 75 ie
133 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 75 IE (5,5 microgram) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram), poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
75 IE (5,5 µg) / injectieflacon
6.
OVERIGE
134 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml/injectieflacon
6.
OVERIGE
135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 150 IE (11 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Een injectieflacon poeder bevat 12 microgram follitropine alfa waarvan minimaal 11 microgram, overeenkomend met 150 IE, kan worden gebruikt.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Per voorgevulde spuit met oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
137 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/028 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 150 ie
138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-F 150 IE (11 MICROGRAM) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 150 IE (11 µg), poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
150 IE (11 µg/injectieflacon)
6.
OVERIGE
139 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS (VOORGEVULDE SPUIT)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een injectieflacon poeder bevat 3 microgram follitropine alfa waarvan minimaal 2,8 microgram, overeenkomend met 37,5 IE, kan worden gebruikt.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide Per voorgevulde spuit oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
141 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/022 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE BRAILLE
gonal-f 37,5 ie
142 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 37,5 IE (2,8 µg), poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
37,5 IE (2,8 µg) / injectieflacon
6.
OVERIGE
143 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS (voorgevulde spuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING |
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
144 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een multidose injectieflacon met poeder voor meervoudige toediening bevat:
1200 IE/2 ml Netto inhoud per injectieflacon:
1050 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
2 ml water voor injecties en benzylalcohol 0,9%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
15 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Alleen voor meervoudige injecties.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De bijgevoegde voorgevulde spuit met oplosmiddel dient alleen voor reconstitutie gebruikt te worden.
De gereconstitueerde inhoud mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
145 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voorafgaand aan reconstitutie, niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi alle overgebleven vloeistof weg na 28 dagen.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/021 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
15 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 1050 ie
146 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 1050 IE/1,75 ML (77 MICROGRAMS/1,75 ML) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml, poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
DATUM VAN RECONSTITUTIE
Datum:
5.
PARTIJNUMMER
Charge:
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1200 IE (87 µg) / injectieflacon
7.
OVERIGE
147 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL IN VOORGEVULDE SPUIT VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie, benzylalcohol 0.9% Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f 1050 IE/1,75 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
148 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een multidose injectieflacon met poeder voor meervoudige toediening bevat:
600 IE/1 ml Netto inhoud per injectieflacon:
450 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
1 ml water voor injecties en benzylalcohol 0,9%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
6 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Alleen voor meervoudige injecties.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De bijgevoegde voorgevulde spuit met oplosmiddel dient alleen voor reconstitutie gebruikt te worden.
De gereconstitueerde inhoud mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
149 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voorafgaand aan reconstitutie, niet bewaren boven 25°C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi alle overgebleven vloeistof weg na 28 dagen
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/031 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
6 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 450 ie
150 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 450 IE/0,75 ML (33 MICROGRAMS/0,75 ML) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 450 IE/0,75 ml, poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
DATUM VAN RECONSTITUTIE
Datum:
5.
PARTIJNUMMER
Charge
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
600 IU (44 µg) / injectieflacon
7.
OVERIGE
151 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL IN VOORGEVULDE SPUIT VERPAKKINGSLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie, benzylalcohol 0.9% Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f 450 IE/0,75 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml / voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
152 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Een multidose injectieflacon met poeder voor meervoudige toediening bevat: follitropine alfa 600 IE / ml Netto inhoud per injectieflacon:
300 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
0,75 ml water voor injecties en benzylalcohol 0,9%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
4 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Alleen voor meervoudige injecties.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De bijgevoegde voorgevulde spuit met oplosmiddel dient alleen voor reconstitutie gebruikt te worden.
De gereconstitueerde inhoud mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
153 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voorafgaand aan reconstitutie, niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi alle overgebleven vloeistof weg na 28 dagen
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/032 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
4 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 300 ie
154 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 300 IE/0,50 ML (22 microgram/0,5 ml) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 300 IE/0,50 ml poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
DATUM VAN RECONSTITUTIE
Datum:
5.
PARTIJNUMMER
Charge:
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
450 IE (33 µg) / injectieflacon
7.
OVERIGE
155 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL IN VOORGEVULDE SPUIT VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie, benzylalcohol 0.9% Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f 300 IE/0,50 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,75 ml / voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 PATROON GEMONTEERD IN VOORGEVULDE PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een patroon levert 300 IE follitropine alfa, overeenkomend met 22 microgram, per 0,5 ml.
Follitropine alfa, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
1 patroon in een voorgevulde pen en 5 naalden voor toediening.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
157 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C – 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt product of afval dient weggegooid te worden volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/033 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
5 naalden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 300 ie/0,5 ml
158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PEN MOETEN WORDEN VERMELD
GONAL-f 300 IE/0,5 ml
Er zal een sticker worden meegeleverd waarop de patiënt de eerste dag van gebruik kan noteren.
159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 300 IE/0,5 ML (22 MICROGRAM/0,5 ML) PEN, ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5 ml).
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP 28 dagen na datum van het eerste gebruik
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
300 IE / 0,5 ml
6.
OVERIGE
160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 PATROON GEMONTEERD IN VOORGEVULDE PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een patroon levert 450 IE follitropine alfa, overeenkomend met 33 microgram, per 0,75 ml.
Follitropine alfa, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
1 patroon in een voorgevulde pen en 7 naalden voor toediening.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
161 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2 ° C – 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt product of afval dient weggegooid te worden volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/034 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
7 naalden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 450 ie/0,75 ml
162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PEN MOETEN WORDEN VERMELD
GONAL-f 450 IE/0,75 ml
Er zal een sticker worden meegeleverd waarop de patiënt de eerste dag van gebruik kan noteren.
163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 450 IE/0,75 ML (33 MICROGRAM/0,75 ML) PEN, ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP 28 dagen na datum van het eerste gebruik
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
450 IE/0,75 ml
6.
OVERIGE
164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 PATROON GEMONTEERD IN VOORGEVULDE PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een patroon levert 900 IE follitropine alfa, overeenkomend met 66 microgram, per 1,5 ml.
Follitropine alfa, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
1 patroon in een voorgevulde pen en 14 naalden voor toediening.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
165 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C – 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt product of afval dient weggegooid te worden volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/035 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
14 naalden.
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 900 ie/1,5 ml
166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PEN MOETEN WORDEN VERMELD
GONAL-f 900 IE/1,5 ml
Er zal een sticker worden meegeleverd waarop de patiënt de eerste dag van gebruik kan noteren.
167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 900 IE/1,5 ML (66 MICROGRAM/1,5 ML) PEN, ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml).
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor hetgebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP 28 dagen na datum van het eerste gebruik
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
900 IE/1,5 ml
6.
OVERIGE
168 B.
BIJSLUITER
169 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 75 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voo r injectie.
Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
170 Gebruik GONAL-f niet
• indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG- toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
171 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp, de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150 - 225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden 172 verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veel gebruikte dosering is 75 – 150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
• Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
• Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad:
-
een ampul met GONAL-f poeder
173
- een ampul met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
• Openen van de ampul met oplosmiddel (heldere vloeistof).
Op het bovenstuk van de oplosmiddelampul ziet u een gekleurde stip; direct hieronder is de hals van de ampul voorbehandeld zodat deze hier makkelijker afbreekt.
Tik eerst zachtjes tegen het bovenstuk zodat de zich hierin bevindende vloeistof naar beneden zakt.
Breek nu de ampul op de plaats van de hals, waarbij u het bovenstuk van de stip af beweegt.
Plaats de geopende ampul vóór u op het werkblad.
• Opzuigen van het oplosmiddel: zet de lange opzuignaald op de injectiespuit, neem de spuit in één hand, neem de geopende ampul in de andere hand, steek de naald erin en zuig tenslotte alle oplosmiddel op.
Leg de injectiespuit vervolgens voorzichtig neer op het werkblad waarbij u erop let dat de naald niet in aanraking komt met het werkblad oppervlak.
• Klaarmaken van de injectie-oplossing: open de ampul met het GONAL-f poeder op dezelfde wijze als omschreven voor de ampul oplosmiddel.
Neem de injectiespuit in de ene, en de geopende ampul in de andere, en spuit het oplosmiddel langzaam in de ampul met poeder.
Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk onmiddellijk gebeurt) zuigt u de oplossing voorzichtig weer op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één ampul GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste ampul GONAL-f in een nieuwe ampul.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal ampullen met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de ampul met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 ampullen poeder mogen worden opgelost in de inhoud van 1 ampul oplosmiddel).
• Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
174 • Spuit de oplossing onmiddellijk in.Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
• Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege ampullen in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
175 Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 75 IE (Internationale Eenheden).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
176 Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in 1, 5 of 10 ampul(len) verpakking met de bijbehorende hoeveelheid ampullen oplosmiddel.
Een ampul poeder bevat 75 IE follitropine alfa en een ampul oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
177 Eesti Österreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
178 Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
179 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 150 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
180 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik GONAL-f niet
• indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG - toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op
181 GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follokelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten; zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructie van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie vanGONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp, de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
182 Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150 - 225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75 – 150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
183 • Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
• Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad:
- een ampul met GONAL-f poeder
- een ampul oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
• Openen van de ampul met oplosmiddel (heldere vloeistof).
Op het bovenstuk van de oplosmiddelampul ziet u een gekleurde stip; direct hieronder is de hals van de ampul voorbehandeld zodat deze hier makkelijker afbreekt.
Tik eerst zachtjes tegen het bovenstuk zodat de zich hierin bevindende vloeistof naar beneden zakt.
Breek nu de ampul op de plaats van de hals, waarbij u het bovenstuk van de stip af beweegt.
Plaats de geopende ampul vóór u op het werkblad.
• Opzuigen van het oplosmiddel: zet de lange opzuignaald op de injectiespuit, neem de spuit in één hand, neem de geopende ampul in de andere hand, steek de naald erin en zuig tenslotte alle oplosmiddel op.
Leg de injectiespuit vervolgens voorzichtig neer op het werkblad waarbij u erop let dat de naald niet in aanraking komt met het werkblad oppervlak.
• Klaarmaken van de injectie-oplossing: open de ampul met GONAL-f poeder op dezelfde wijze als omschreven voor de ampul oplosmiddel.
Neem de injectiespuit in de ene, en de geopende ampul in de andere, en spuit het oplosmiddel langzaam in de ampul met poeder.
Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk onmiddellijk gebeurt) zuigt u de oplossing voorzichtig weer op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één ampul GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste ampul GONAL-f in een nieuwe ampul.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal ampullen met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de ampul met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 ampullen met poeder mogen worden opgelost in 1 ml oplosmiddel).
184 • Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
• Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
• Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege ampullen in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken:
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
185 In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
186 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 150 IE (Internationale Eenheden).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in 1 of 10 ampullen verpakking met de bijbehorende hoeveelheid ampullen oplosmiddel.
Een ampul poeder bevat 150 IE follitropine alfa en een ampul oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
187 Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
188 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
189 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
190 Gebruik GONAL-f niet
• indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine -hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG - toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
191 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden 192 verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veel gebruikte dosering begint met 75-150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, een injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 10 microgram drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
• Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
• Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad
-
een injectieflacon met GONAL-f poeder 193
- een injectieflacon met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
Verwijder het beschermkapje van de injectieflacon met oplosmiddel.
Bevestig de reconstitutienaald aan de injectiespuit en zuig wat lucht in de spuit door de plunjer uit te trekken tot ongeveer het 1 ml teken.
Breng de naald dan in de injectieflacon duw de lucht weer uit de spuit, houdt de injectieflacon ondersteboven en zuig langzaam al het oplosmiddel op.
Leg de injectiespuit vervolgens voorzichtig neer op het werkblad waarbij u erop let dat de naald nergens mee in aanraking komt.
• Klaarmaken van de injectie-oplossing: verwijder het beschermkapje van de injectieflacon met GONAL-f poeder.
Pak de injectiespuit en spuit de vloeistof langzaam in het flesje.
Zwenk zachtjes rond zonder de injectiespuit te verwijderen Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk ogenblikkelijk gebeurt) controleert u of de ontstane oplossing helder is en geen deeltjes bevat.
Draai de flacon ondersteboven en zuig daarna de vloeistof weer langzaam op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één injectieflacon GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste flacon GONAL-f in een nieuwe injectieflacon.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal flacons met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de injectieflacon met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 injectieflacons met poeder mogen worden opgelost in 1 ml oplosmiddel.)
• Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
• Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van
194 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
• Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege flacons in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
195 Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 75 IE (5,5 microgram).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
196 Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 injectieflacons oplosmiddel.
Een injectieflacon poeder bevat 75 IE follitropine alfa en een injectieflacon oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
197 Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
198 Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
199 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
200 Gebruik GONAL-f niet in geval van • indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine -hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG - toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
201 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding:
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f:
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden 202 verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veel gebruikte dosering begint met 75-150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, een injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 10 microgram drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies:
• Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
• Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad
-
een injectieflacon met GONAL-f poeder 203
- een voorgevulde spuit met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
•
Bereiding van de injectie oplossing:
Verwijder de beschermkapjes van de injectieflacon met GONAL-f en de voorgevulde spuit met oplosmiddel.
Bevestig de reconstitutienaald aan de injectiespuit en spuit al het oplosmiddel in de injectieflacon met GONAL-f poeder.
Zwenk zachtjes rond zonder de injectiespuit te verwijderen.
Niet schudden.
• Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk ogenblikkelijk gebeurt) controleert u of de onstane oplossing helder is en geen deeltjes bevat.
Draai de flacon ondersteboven en zuig daarna de vloeistof weer langzaam op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één injectieflacon GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste flacon GONAL-f in een nieuwe injectieflacon.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal flacons met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de injectieflacon met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 injectieflacons met poeder mogen worden opgelost in 1 ml oplosmiddel.)
• Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
• Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van
204 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
• Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege flacons in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen:
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken:
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
205 Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 75 IE (5,5 microgram).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
206 Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 of 10 injectieflacons met de bijbehorende hoeveelheid voorgevulde spuiten oplosmiddel.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel zijn.
Een injectieflacon poeder bevat 75 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
207 Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
208 Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
209 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 150 IE (11 microgram) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
210 Gebruik GONAL-f niet • indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine -hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG - toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
211 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden
212 verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veel gebruikte dosering begint met 75-150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, een injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 10 microgram drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies:
• Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
• Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad
-
een injectieflacon met GONAL-f poeder 213
- een voorgevulde spuit met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
•
Bereiding van de injectieoplossing:
Verwijder de beschermkapjes van de injectieflacon met GONAL-f en de voorgevulde spuit met oplosmiddel.
Bevestig de reconstitutienaald aan de injectiespuit en spuit al het oplosmiddel in de injectieflacon met GONAL-f poeder.
Zwenk zachtjes rond zonder de injectiespuit te verwijderen.
Niet schudden.
• Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk ogenblikkelijk gebeurt) controleert u of de ontstane oplossing helder is en geen deeltjes bevat.
Draai de flacon ondersteboven en zuig daarna de vloeistof weer langzaam op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één injectieflacon GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste flacon GONAL-f in een nieuwe injectieflacon.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal flacons met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de injectieflacon met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 injectieflacons met poeder mogen worden opgelost in 1 ml oplosmiddel).
• Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
• Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van
214 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
• Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege flacons in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Er zijn zeldzame gevallen van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f gerapporteerd
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
215 Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 150 IE (11 microgram).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel.
216 Een injectieflacon poeder bevat 150 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
217 Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
218 Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
219 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
220 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik GONAL-f niet in geval van • indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG- toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op 221 GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden 222 totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn.. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 10 microgram drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
• Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn. • Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad
-
een injectieflacon met GONAL-f poeder 223
- een voorgevulde spuit met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
• Bereiding van de injectieoplossing:
Verwijder de beschermkapjes van de injectieflacon met GONAL-f en de voorgevulde spuit met oplosmiddel.
Bevestig de reconstitutienaald aan de injectiespuit en spuit al het oplosmiddel in de injectieflacon met GONAL-f poeder.
Zwenk zachtjes rond zonder de injectiespuit te verwijderen.
Niet schudden.
• Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk onmiddellijk gebeurt) controleert u of de ontstane oplossing helder is en geen deeltjes bevat.
Draai de flacon ondersteboven en zuig
daarna de vloeistof weer langzaam op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één ampul GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste ampul GONAL-f in een nieuwe ampul.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal ampullen met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de ampul met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 ampullen poeder mogen worden opgelost in de inhoud van 1 ampul oplosmiddel).
• Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
224 • Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
• Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege ampullen in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f / lutropine alfa/hCG.
225 Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 37,5 IE (2,8 microgram).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
226 Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel.
Een injectieflacon poeder bevat 37,5 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
227 Eesti Österreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
228 Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
229 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• Bij vrouwen die niet ovuleren en niet reageren op behandeling met clomifeencitraat, kan GONAL-f gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotropine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
230 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik GONAL-f niet
• indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
GONAL-f multidose is bedoeld voor meerdere injecties.
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine – hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG – toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en – geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
231 Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml) dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit.
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml) moet niet worden gemengd met andere GONAL-f verpakkingen in dezelfde injectieflacon of injectiespuit.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,13-0,25 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE.FSH (0,38 ml) Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 – 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
232 Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,25- 0,38 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE (0,75 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 – 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone- agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE(0,13-0,25 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
233 Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
Afzonderlijk gereconstitueerde flacons moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Aangezien deze flacon voldoende medicatie bevat voor meerdere behandeldagen, dient u er zeker van te zijn dat u slechts de hoeveelheid medicatie opzuigt welke door uw arts is voorgeschreven.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in IE voorgeschreven.
U moet hiervoor één van de meegeleverde 15 injectiespuiten met een schaal in FSH eenheden gebruiken.
1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de met 2 ml oplosmiddel voorgevulde spuit, de injectieflacon GONAL-f en een injectiespuit).
Zie voorbeeld.
3.
Klaarmaken van de injectieoplossing: u dient een 2 ml voorgevulde spuit met helder oplosmiddel te hebben en een injectieflacon met GONAL-f (het witte poeder).
Verwijder het beschermkapje van de GONAL-f injectieflacon en van de met oplosmiddel voorgevulde spuit.
Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en injecteer langzaam al het oplosmiddel (2 ml) in de injectieflacon GONAL-f poeder.
Verwijder de spuit die gebruikt is voor de reconstitutie van de injectieflacon en gooi die weg.
Deze flacon bevat meerdere doseringen GONAL-f.
U dient deze flacon een aantal dagen te bewaren en elke dag alleen de voorgeschreven dosis op te zuigen.
234 4.
Neem de injectiespuit en zuig hierin lucht op tot de juiste dosis.
Schud voorzichtig de injectieflacon GONAL-f met het oplosmiddel.
Keer de injectieflacon ondersteboven, spuit de lucht in de injectieflacon en trek de voorgeschreven hoeveelheid GONAL-f in de injectiespuit.
5.
Verwijder luchtbelletjes: indien u luchtbelletjes in de spuit ziet, houdt u de spuit met de naald naar boven gericht en tikt u zachtjes tegen de spuit, zodat luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de zuiger naar boven om de lucht te verwijderen.
6.
Spuit de oplossing in: uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
7.
Gooi alle gebruikte voorwerpen weg: verwijder direct nadat u klaar bent met de injectie, de gebruikte spuiten op een veilige manier, bij voorkeur in een naaldencontainer.
Voor volgende injecties met de gereconstitueerde oplossing GONAL-f, moeten de stappen 4 tot 7 herhaald worden.
8.
De gereconstitueerde oplossing mag alleen door uzelf worden gebruikt en mag nooit aan andere patiënten worden gegeven.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
235 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Omdat benzylalcohol een lokale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde plaats van injectie op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voorafgaand aan reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
236 Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Is het geneesmiddel eenmaal gereconstitueerd (opgelost in het oplosmiddel) dan dient het niet te worden bewaard boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en binnen 28 dagen gebruiken.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen van het poeder zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel bevat water voor injectie en benzylalcohol (0,9%).
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon poeder met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel en 15 wegwerp-injectiespuitjes met schaal in FSH-eenheden.
Een multidose injectieflacon poeder bevat 1200 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit bevat 2 ml oplosmiddel.
Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon behorend tot de farmacotherapeutische groep van de gonadotrofines.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
237 België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
238 España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
239 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• Bij vrouwen die niet ovuleren en niet reageren op behandeling met clomifeencitraat, kan GONAL-f gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotropine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
240 Gebruik GONAL-f niet
• indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeftvan hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium • syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
GONAL-f multidose is bedoeld voor meerdere injecties
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG -toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
241 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/075 ml) dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit.
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) moet niet worden gemengd met andere GONAL-f verpakkingen in dezelfde injectieflacon of injectiespuit.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,13-0,25 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH (0,38 ml) Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,25- 0,38 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten 242 met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 350 IE (0,75 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone- agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,13-0,25 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Hoe wordt GONAL-f toegediend
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
Afzonderlijk gereconstitueerde flacons moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Aangezien deze flacon voldoende medicatie bevat voor meerdere behandeldagen, dient u er zeker van te zijn dat u slechts de hoeveelheid medicatie opzuigt welke door uw arts is voorgeschreven.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
243 Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in microgrammen voorgeschreven.
U moet hiervoor één van de meegeleverde 6 injectiespuiten met een schaal in FSH eenheden gebruiken.
1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de met 1 ml oplosmiddel voorgevulde spuit, de injectieflacon GONAL-f en een injectiespuit).
Zie voorbeeld.
3.
Klaarmaken van de injectieoplossing: u dient een 1 ml voorgevulde spuit met helder oplosmiddel te hebben en een injectieflacon met GONAL-f (het witte poeder).
Verwijder het beschermkapje van de GONAL-f injectieflacon en van de met oplosmiddel voorgevulde spuit.
Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en injecteer langzaam al het oplosmiddel (1 ml) in de injectieflacon GONAL-f poeder.
Verwijder de spuit die gebruikt is voor de reconstitutie van de injectieflacon en gooi die weg.
Deze flacon bevat meerdere doseringen GONAL-f.
U dient deze flacon een aantal dagen te bewaren en elke dag alleen de voorgeschreven dosis op te zuigen.
4.
Neem de injectiespuit en zuig hierin lucht op tot de juiste dosis.
Schud voorzichtig de injectieflacon GONAL-f met het oplosmiddel.
Keer de injectieflacon ondersteboven, spuit de lucht in de injectieflacon en trek de voorgeschreven hoeveelheid GONAL-f in de injectiespuit.
244 5.
Verwijder luchtbelletjes: indien u luchtbelletjes in de spuit ziet, houdt u de spuit met de naald naar boven gericht en tikt u zachtjes tegen de spuit, zodat luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de zuiger naar boven om de lucht te verwijderen.
6.
Spuit de oplossing in: uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
7.
Gooi alle gebruikte voorwerpen weg: verwijder direct nadat u klaar bent met de injectie, de gebruikte spuiten op een veilige manier, bij voorkeur in een naaldencontainer.
Voor volgende injecties met de gereconstitueerde oplossing GONAL-f, moeten de stappen 4 tot 7 herhaald worden.
8.
De gereconstitueerde oplossing mag alleen door uzelf worden gebruikt en mag nooit aan andere patiënten worden gegeven.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om ee vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Omdat benzylalcohol een lokale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde plaats van injectie op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, 245 mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voorafgaand aan reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Is het geneesmiddel eenmaal gereconstitueerd (opgelost in het oplosmiddel) dan dient het niet te worden bewaard boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en binnen 28 dagen gebruiken.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
246 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen van het poeder zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel bevat water voor injectie en benzylalcohol (0,9%).
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon poeder met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel en 6 wegwerp-injectiespuitjes met schaal in FSH-eenheden.
Een multidose injectieflacon poeder bevat 600 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit bevat 1 ml oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
247 Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
248 Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
249 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50 ml) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
dieniet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
• Bij vrouwen die niet ovuleren en niet reageren op behandeling met clomifeencitraat, kan GONAL-f gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in- vitrofertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotropine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
250 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik GONAL-f niet
• indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f • indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
• vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) • vaginale bloedingen met onbekende oorzaak • borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
GONAL-f multidose is bedoeld voor meerdere injecties
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG -toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
251 Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50 ml) dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit.
GONAL-f 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50 ml) moet niet worden gemengd met andere GONAL-f verpakkingen in dezelfde injectieflacon of injectiespuit.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,13-0,25 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH (0,38 ml) Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
252 Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitrofertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,25- 0,38 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 350 IE (0,75 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn.. gonadotrophin-releasing hormone- agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,13-0,25 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 – 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uterine inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
253 Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
Afzonderlijk gereconstitueerde flacons moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Aangezien deze flacon voldoende medicatie bevat voor meerdere behandeldagen, dient u er zeker van te zijn dat u slechts de hoeveelheid medicatie opzuigt welke door uw arts is voorgeschreven.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in microgrammen voorgeschreven.
U moet hiervoor één van de meegeleverde 6 injectiespuiten met een schaal in FSH eenheden gebruiken.
1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de voorgevulde spuit met oplosmiddel, de injectieflacon GONAL-f en een injectiespuit).
Zie voorbeeld.
3.
Klaarmaken van de injectieoplossing: u dient een 1 ml voorgevulde spuit met helder oplosmiddel te hebben en een injectieflacon met GONAL-f (het witte poeder).
Verwijder het beschermkapje van de GONAL-f injectieflacon en van de met oplosmiddel voorgevulde spuit.
Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en injecteer langzaam al het oplosmiddel (0,75 ml) in de injectieflacon GONAL-f poeder.
Verwijder de spuit die gebruikt is voor de reconstitutie van de injectieflacon en gooi die weg.
Deze flacon bevat meerdere doseringen GONAL-f.
U dient deze flacon een aantal dagen te bewaren en elke dag alleen de voorgeschreven dosis op te zuigen.
4.
Neem de injectiespuit en zuig hierin lucht op tot de juiste dosis.
Schud voorzichtig de injectieflacon GONAL-f met het oplosmiddel.
Keer de injectieflacon ondersteboven, spuit de lucht in de injectieflacon en trek de voorgeschreven hoeveelheid GONAL-f in de injectiespuit.
254 5.
Verwijder luchtbelletjes: indien u luchtbelletjes in de spuit ziet, houdt u de spuit met de naald naar boven gericht en tikt u zachtjes tegen de spuit, zodat luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de zuiger naar boven om de lucht te verwijderen.
6.
Spuit de oplossing in: uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
7.
Gooi alle gebruikte voorwerpen weg: verwijder direct nadat u klaar bent met de injectie, de gebruikte spuiten op een veilige manier, bij voorkeur in een naaldencontainer.
Voor volgende injecties met de gereconstitueerde oplossing GONAL-f, moeten de stappen 4 tot 7 herhaald worden.
8.
De gereconstitueerde oplossing mag alleen door uzelf worden gebruikt en mag nooit aan andere patiënten worden gegeven.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Omdat benzylalcohol een lokale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde plaats van injectie op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld 255 wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voorafgaand aan reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Is het geneesmiddel eenmaal gereconstitueerd (opgelost in het oplosmiddel) dan dient het niet te worden bewaard boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en binnen 28 dagen gebruiken.
256 Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50 ml) Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen van het poeder zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel bevat water voor injectie en benzylalcohol (0,9%).
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon poeder met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel en 6 wegwerp-injectiespuitjes met schaal in FSH-eenheden.
Een multidose injectieflacon poeder bevat 450 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit bevat 0,75 ml oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
257 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Österreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
258 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
259 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5 ml) oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
• GONAL-f kan gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen in vrouwen die niet ovuleren en die niet reageren op behandeling met clomifeen citraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van meerdere eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie-hulptechnieken worden toegepast, zoals in- vitro-fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van de vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
260 Gebruik GONAL-f niet
• Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of één van de andere bestanddelen van GONAL-f. • Indien u tumoren van de hypothalamus of hypofyse heeft.
Bij de vrouw:
• Indien u een vergroting van de eierstokken heeft of cysten, die niet het gevolg is van een polycysteus ovarium syndroom (PCOS). • Indien u vaginale bloedingen met onbekende oorzaak heeft • Indien u borst- of baarmoederkanker heeft, of kanker aan de eierstokken.
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• Indien u onomkeerbare testisschade heeft.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend om de eitjes tot volle rijping te brengen (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG-toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière- voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboorten vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
261 Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f met andere geneesmiddelen voor ovulatie-stimulatie (bijv. hCG, clomifeen citraat) kunnen follikelrespons mogelijk maken, terwijl gelijktijdig gebruik van een GnRH- agonist of -antagonist voor down-regulatie de dosering GONAL-f kunnen verhogen om een adequate ovariële respons te verkrijgen.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,12-0,24 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijke dosis is meestal lager dan 225 IE FSH (0,36 ml).
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere startdosering voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een eenmalige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel op de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,24- 0,36 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt voortgezet totdat er voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE (0,72 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
262 In andere gevallen wordt down-gereguleerd met een gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) - agonist of -antagonist.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de start van de behandeling met een agonist de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,12-0,24 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpozen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere startdosering voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24-48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uterine inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige cyclus.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE (0,24 ml) drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig de onderstaande instructies
Afzonderlijke voorgevulde pennen moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Maak de GONAL-f voorgevulde pen klaar en spuit de oplossing in, zodra de dosis is gekozen.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in IE voorgeschreven.
1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de voorgevulde pen en een naald voor de toediening).
263 Zie afbeelding.
1. injectieknop 2. rode dosiscontrole- instelling 3. grijze indicator ter bevestiging van doseervolledigheid 4. zwarte doseringsinstelling (in IE FSH) 5. dosisaanwijspijl 6. reservoirhouder 7. zuiger 8. schroefdraaduiteinde 9. beschermdop van de voorgevulde pen 10. losse naald 11. binnenste naaldbeschermer 12. buitenste naaldbeschermer 13. afneembare bescherming
• Klaarmaken van de GONAL-f voorgevulde pen voor het eerste gebruik:
Verwijder de beschermdop en bevestig een naald, zoals omschreven in sectie 3.
Maak vervolgens de pen gebruiksklaar door de dosisaanwijspijl op 37,5 te zetten op de zwarte schaal, aangegeven met een kleine stip.
Trek de injectieknop zover mogelijk uit, verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermer en houd de voorgevulde pen met de naald omhoog gericht.
Tik licht met een vinger tegen de reservoirhouder, zodat mogelijk aanwezige luchtbelletjes naar boven naar de naald bewegen.
Druk, met de naald nog steeds omhoog gericht, de injectieknop volledig in.
Aan de punt van de naald moet een druppeltje vloeistof verschijnen, ten teken dat de voorgevulde pen klaar is voor injectie.
De vloeistof die aan de naaldpunt verschijnt is alleen maar de overvulling van de voorgevulde pen (in het algemeen minder dan 37,5 IE).
Als er de eerste keer geen vloeistof verschijnt herhaalt u stap 4 tot er een druppeltje vloeistof aan de naaldpunt verschijnt.
Stel vervolgens de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
• Bevestig voor de volgende dosering een naald, zoals omschreven in sectie 3 en stel de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
3.
Bevestigen van een naald:
264 Neem een nieuwe naald.
Als de afneembare bescherming die de buitenste naaldbeschermer afsluit beschadigd is of loszit moet u de naald niet gebruiken.
Gooi de naald weg en neem een nieuwe.
Verwijder de afneembare bescherming van de buitenste naaldbeschermer.
Houd de buitenste naaldbeschermer stevig vast en druk het schroefdraaduiteinde van de voorgevulde pen in de buitenste naaldbeschermer en draai het met de wijzers van de klok mee totdat het goed vastzit.
Let op:
Gebruik alleen wegwerpnaalden voor eenmalig gebruik die bij de GONAL-f voorgevulde pen verpakking worden verstrekt of die afzonderlijk worden geleverd.
4.
Instelling van de dosis:
Stel de juiste dosis in door de zwarte doseringsinstelling zodanig te
verdraaien dat de dosisaanwijspijl de gewenste dosis aangeeft.
(De zwarte doseringsinstelling maakt het u mogelijk de dosis in stapjes van 37,5 IE in te stellen).
De minimum en maximum dosis die u kunt instellen zijn respectievelijk 37,5 IE en 300 IE).
Als u eenmaal de dosis heeft ingesteld, laad deze dan door de injectieknop zo ver mogelijk uit te trekken.
Let erop dat u de knop recht uittrekt en niet draait, aangezien dit de doseringsinstelling kan veranderen.
Let op: controleer aandachtig de doseringsinstelling voordat u de injectieknop uittrekt, omdat deze niet meer gecorrigeerd kan worden na het laden.
Als u, nadat de injectieknop is uitgetrokken, zich realiseert dat u een verkeerde dosis heeft ingesteld en geladen, injecteer dan niet.
Gooi de verspilde dosis weg en herhaal de doseringsinstelling op de juiste wijze.
Controleer de rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop om er zeker van te zijn dat de juiste dosis is geladen:
Als de injectieknop uitgetrokken is wordt de geladen dosis aan gegeven door het laatste merktekentje (plat pijltje) op de dosiscontroleschaal dat uitsteekt en zichtbaar is (het voorbeeld in de figuur laat een uitgetrokken injectieknop zien met een geladen dosis van 150 IE).
Indien de geladen dosis kleiner is dan de ingestelde dosis, dan is er geen volledige dosis.
In dat geval volgt u de instructies onder punt 2 van de rubriek “ Aanwijzingen”.
Als elke keer dezelfde dosis benodigd is, kan de dosisaanwijspijl in deze stand gelaten worden op de dosiscontroleschaal.
5.
Inspuiten van de dosis:
Kies de plaats voor de injectie volgens de instructies die u van uw dokter of
265 verpleegkundige hebt gekregen.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Spuit de injectie in volgens het advies van uw dokter of verpleegkundige.
Prik de naald in de huid en druk de injectieknop helemaal in.
Controleer of de grijze indicator op de injectieknop niet langer zichtbaar is.
Dit bevestigt dat de dosering volledig is.
U dient de naald tenminste 10 seconden in de huid te laten zitten.
Houd de injectieknop ingedrukt totdat u de naald uit de huid heeft getrokken.
6.
Verwijderen van de naald:
Verwijder na elke injectie de naald en gooi deze weg.
Houd de voorgevulde pen stevig vast bij de reservoirhouder.
Zet voorzichtig de buitenste naaldbeschermer op de naald.
Pak de buitenste naaldbeschermer vast en draai de naald los door tegen de wijzers van de klok in te draaien.
Ruim de gebruikte naald voorzichtig op.
Zet nu de beschermdop terug op op de voorgevulde pen.
7.
Bewaren van de voorgevulde pen:
Na injectie van uw dosis verwijdert u de naald zoals aangegeven onder punt 6 hierboven.
Zet de beschermkap van de voorgevulde terug op de voorgevulde pen.
Bewaar de GONAL-f voorgevulde pen op een veilige plaats, liefst in de oorspronkelijke verpakking.
Gooi de voorgevulde pen weg als deze leeg is.
Aanwijzigingen:
1.
De schaalverdeling die te zien is door de reservoirhouder is een maat voor het nog aanwezige volume geneesmiddel in het reservoir.
Deze dient niet gebruikt te worden om de dosis in te stellen.
2.
De rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop maakt het u mogelijk om te controleren of de laatste dosis volledig is of niet.
Deze kan slechts worden uitgetrokken tot het merktekentje (plat pijltje) dat aangeeft hoeveel geneesmiddel nog aanwezig is in het reservoir.
Als de geladen dosis niet voldoende is voor een complete injectie heeft uw twee keuzes:
a.
Spuit de inhoud die nog in de voorgevulde pen aanwezig is in en spuit onmiddellijk de nog resterende dosis in met een nieuwe voorgevulde pen (vergeet niet te noteren hoe groot de gedeeltelijke dosis was).
b.
Gooi de voorgevulde pen weg en spuit de volledige dosis in met een nieuwe voorgevulde pen.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
266 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Deze problemen kunnen zich voordoen bij meer dan 10 van de 100 behandelde patiënten.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand optreden (tussen 1 en 10 van 100 behandelde patiënten), die men het ovarieel hyperstimulatie-syndroom noemt (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals ernstige trombo-embolische complicaties.
Dit kan voorkomen in 1% van de patiënten of minder.
In zeer zeldzame gevallen kan het laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Om ovarieel hyperstimulatie syndroom te voorkomen, kan behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeer zeldzame gevallen (minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-folitropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f (tussen 1 en 10% van de patiënten).
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidstermijn mag het product maximaal 3 maanden worden bewaard bij of beneden 25°C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient het te worden weggegooid als het na 3 maanden niet is gebruikt.
267 Noteer op de GONAL-f voorgevulde pen de eerste gebruiksdag van de oplossing voor injectie.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Ongebruikte oplossing dient na 28 dagen na opening te worden weggegooid.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik GONAL-f niet als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa.
Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd door recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De hoeveelheid follitropine alfa per ml is 600 IE (overeenkomend met 44 microgram).
Elk patroon levert 300 IE (overeenkomend met 22 microgram) in 0,5 ml.
De andere bestanddelen van het poeder zijn: poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Het wordt geleverd in een verpakking van 1 voorgevulde pen en 5 naalden voor injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
268 België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
269 España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
270 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
• GONAL-f kan gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen in vrouwen die niet ovuleren en die niet reageren op behandeling met clomifeen citraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van meerdere eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie-hulptechnieken worden toegepast, zoals in- vitro-fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van de vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
271 Gebruik GONAL-f niet
• Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of één van de andere bestanddelen van GONAL-f. • Indien u tumoren van de hypothalamus of hypofyse heeft.
Bij de vrouw:
• Indien u een vergroting van de eierstokken heeft of cysten, die niet het gevolg is van een polycysteus ovarium syndroom (PCOS). • Indien u vaginale bloedingen met onbekende oorzaak heeft • Indien u borst- of baarmoederkanker heeft, of kanker aan de eierstokken.
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• Indien u onomkeerbare testisschade heeft.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend om de eitjes tot volle rijping te brengen (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG-toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière- voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboorten vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
272 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f met andere geneesmiddelen voor ovulatie-stimulatie (bijv. hCG, clomifeen citraat) kunnen follikelrespons mogelijk maken, terwijl gelijktijdig gebruik van een GnRH- agonist of -antagonist voor down-regulatie de dosering GONAL-f kunnen verhogen om een adequate ovariële respons te verkrijgen.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f:
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,12-0,24 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijke dosis is meestal lager dan 225 IE FSH (0,36 ml).
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere startdosering voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een eenmalige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel op de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,24- 0,36 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt voortgezet totdat er voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met 273 behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE (0,72 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen wordt down-gereguleerd met een gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) - agonist of -antagonist.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de start van de behandeling met een agonist de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,12-0,24 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpozen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere startdosering voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24-48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uterine inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige cyclus.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE (0,24 ml) drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig de onderstaande instructies
Afzonderlijke voorgevulde pennen moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Maak de GONAL-f voorgevulde pen klaar en spuit de oplossing in, zodra de dosis is gekozen.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in IE voorgeschreven.
274 1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de voorgevulde pen en een naald voor de toediening).
Zie afbeelding.
1.
2.
injectieknop rode dosiscontrole- instelling
3.
grijze indicator ter bevestiging van doseervolledigheid
4.
zwarte doseringsinstelling (in IE FSH)
5.
6.
7.
8.
9.
dosisaanwijspijl reservoirhouder zuiger schroefdraaduiteinde beschermdop van de voorgevulde pen
10.
11.
losse naald binnenste naaldbeschermer
12.
buitenste naaldbeschermer
13.
afneembare bescherming
• Klaarmaken van de GONAL-f voorgevulde pen voor het eerste gebruik:
Verwijder de beschermdop en bevestig een naald, zoals omschreven in sectie 3.
Maak vervolgens de pen gebruiksklaar door de dosisaanwijspijl op 37,5 te zetten op de zwarte schaal, aangegeven met een kleine stip.
Trek de injectieknop zover mogelijk uit, verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermer en houd de voorgevulde pen met de naald omhoog gericht.
Tik licht met een vinger tegen de reservoirhouder, zodat mogelijk aanwezige luchtbelletjes naar boven naar de naald bewegen.
Druk, met de naald nog steeds omhoog gericht, de injectieknop volledig in.
Aan de punt van de naald moet een druppeltje vloeistof verschijnen, ten teken dat de voorgevulde pen klaar is voor injectie.
De vloeistof die aan de naaldpunt verschijnt is alleen maar de overvulling van de voorgevulde pen (in het algemeen minder dan 37,5 IE).
Als er de eerste keer geen vloeistof verschijnt herhaalt u stap 4 tot er een druppeltje vloeistof aan de naaldpunt verschijnt.
Stel vervolgens de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
• Bevestig voor de volgende dosering een naald, zoals omschreven in sectie 3 en stel de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
3.
Bevestigen van een naald:
275 Neem een nieuwe naald.
Als de afneembare bescherming die de buitenste naaldbeschermer afsluit beschadigd is of loszit moet u de naald niet gebruiken.
Gooi de naald weg en neem een nieuwe.
Verwijder de afneembare bescherming van de buitenste naaldbeschermer.
Houd de buitenste naaldbeschermer stevig vast en druk het schroefdraaduiteinde van de voorgevulde pen in de buitenste naaldbeschermer en draai het met de wijzers van de klok mee totdat het goed vastzit.
Let op:
Gebruik alleen wegwerpnaalden voor eenmalig gebruik die bij de GONAL-f voorgevulde pen verpakking worden verstrekt of die afzonderlijk worden geleverd.
4.
Instelling van de dosis:
Stel de juiste dosis in door de zwarte doseringsinstelling zodanig te
verdraaien dat de dosisaanwijspijl de gewenste dosis aangeeft.
(De zwarte doseringsinstelling maakt het u mogelijk de dosis in stapjes van 37,5 IE in te stellen).
De minimum en maximum dosis die u kunt instellen zijn respectievelijk 37,5 IE en 450 IE).
Als u eenmaal de dosis heeft ingesteld, laad deze dan door de injectieknop zo ver mogelijk uit te trekken.
Let erop dat u de knop recht uittrekt en niet draait, aangezien dit de doseringsinstelling kan veranderen.
Let op: controleer aandachtig de doseringsinstelling voordat u de injectieknop uittrekt, omdat deze niet meer gecorrigeerd kan worden na het laden.
Als u, nadat de injectieknop is uitgetrokken, zich realiseert dat u een verkeerde dosis heeft ingesteld en geladen, injecteer dan niet.
Gooi de verspilde dosis weg en herhaal de doseringsinstelling op de juiste wijze.
Controleer de rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop om er zeker van te zijn dat de juiste dosis is geladen:
Als de injectieknop uitgetrokken is wordt de geladen dosis aan gegeven door het laatste merktekentje (plat pijltje) op de dosiscontroleschaal dat uitsteekt en zichtbaar is (het voorbeeld in de figuur laat een uitgetrokken injectieknop zien met een geladen dosis van 150 IE).
Indien de geladen dosis kleiner is dan de ingestelde dosis, dan is er geen volledige dosis.
In dat geval volgt u de instructies onder punt 2 van de rubriek “ Aanwijzingen”.
Als elke keer dezelfde dosis benodigd is, kan de dosisaanwijspijl in deze stand gelaten worden op de dosiscontroleschaal.
5.
Inspuiten van de dosis:
Kies de plaats voor de injectie volgens de instructies die u van uw dokter of
276 verpleegkundige hebt gekregen.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Spuit de injectie in volgens het advies van uw dokter of verpleegkundige.
Prik de naald in de huid en druk de injectieknop helemaal in.
Controleer of de grijze indicator op de injectieknop niet langer zichtbaar is.
Dit bevestigt dat de dosering volledig is.
U dient de naald tenminste 10 seconden in de huid te laten zitten.
Houd de injectieknop ingedrukt totdat u de naald uit de huid heeft getrokken.
6.
Verwijderen van de naald:
Verwijder na elke injectie de naald en gooi deze weg.
Houd de voorgevulde pen stevig vast bij de reservoirhouder.
Zet voorzichtig de buitenste naaldbeschermer op de naald.
Pak de buitenste naaldbeschermer vast en draai de naald los door tegen de wijzers van de klok in te draaien.
Ruim de gebruikte naald voorzichtig op.
Zet nu de beschermdop terug op op de voorgevulde pen.
7.
Bewaren van de voorgevulde pen:
Na injectie van uw dosis verwijdert u de naald zoals aangegeven onder punt 6 hierboven.
Zet de beschermkap van de voorgevulde terug op de voorgevulde pen.
Bewaar de GONAL-f voorgevulde pen op een veilige plaats, liefst in de oorspronkelijke verpakking.
Gooi de voorgevulde pen weg als deze leeg is.
Aanwijzigingen:
1.
De schaalverdeling die te zien is door de reservoirhouder is een maat voor het nog aanwezige volume geneesmiddel in het reservoir.
Deze dient niet gebruikt te worden om de dosis in te stellen.
2.
De rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop maakt het u mogelijk om te controleren of de laatste dosis volledig is of niet.
Deze kan slechts worden uitgetrokken tot het merktekentje (plat pijltje) dat aangeeft hoeveel geneesmiddel nog aanwezig is in het reservoir.
Als de geladen dosis niet voldoende is voor een complete injectie heeft uw twee keuzes:
a.
Spuit de inhoud die nog in de voorgevulde pen aanwezig is in en spuit onmiddellijk de nog resterende dosis in met een nieuwe voorgevulde pen (vergeet niet te noteren hoe groot de gedeeltelijke dosis was).
b.
Gooi de voorgevulde pen weg en spuit de volledige dosis in met een nieuwe voorgevulde pen.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
277 Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Deze problemen kunnen zich voordoen bij meer dan 10 van de 100 behandelde patiënten.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand optreden (tussen 1 en 10 van 100 behandelde patiënten), die men het ovarieel hyperstimulatie-syndroom noemt (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals ernstige trombo-embolische complicaties.
Dit kan voorkomen in 1% van de patiënten of minder.
In zeer zeldzame gevallen kan het laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Om ovarieel hyperstimulatie syndroom te voorkomen, kan behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeer zeldzame gevallen (minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f/hCG of GONAL-folitropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f (tussen 1 en 10% van de patiënten).
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidstermijn mag het product maximaal 3 maanden worden bewaard bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient het te worden weggegooid als het na 3 maanden niet is gebruikt.
278 Noteer op de GONAL-f voorgevulde pen de eerste gebruiksdag van de oplossing voor injectie.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Ongebruikte oplossing dient na 28 dagen na opening te worden weggegooid.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik GONAL-f niet als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa.
Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd door recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De hoeveelheid follitropine alfa per ml is 600 IE (overeenkomend met 44 microgram).
Elk patroon levert 450 IE (overeenkomend met 33 microgram) in 0,75 ml.
De andere bestanddelen van het poeder zijn: poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Het wordt geleverd in een verpakking van 1 voorgevulde pen en 7 naalden voor injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
279 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Österreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
280 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
281 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml) oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
• GONAL-f kan gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen in vrouwen die niet ovuleren en die niet reageren op behandeling met clomifeen citraat.
• GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van meerdere eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie-hulptechnieken worden toegepast, zoals in- vitro-fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
• GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van de vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
• GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
282 Gebruik GONAL-f niet
• Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of één van de andere bestanddelen van GONAL-f. • Indien u tumoren van de hypothalamus of hypofyse heeft.
Bij de vrouw:
• Indien u een vergroting van de eierstokken heeft of cysten, die niet het gevolg is van een polycysteus ovarium syndroom (PCOS). • Indien u vaginale bloedingen met onbekende oorzaak heeft • Indien u borst- of baarmoederkanker heeft, of kanker aan de eierstokken.
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
• Indien u onomkeerbare testisschade heeft.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend om de eitjes tot volle rijping te brengen (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG-toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière- voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryo’ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboorten vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
283 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f met andere geneesmiddelen voor ovulatie-stimulatie (bijv. hCG, clomifeen citraat) kunnen follikelrespons mogelijk maken, terwijl gelijktijdig gebruik van een GnRH- agonist of -antagonist voor down-regulatie de dosering GONAL-f kunnen verhogen om een adequate ovariële respons te verkrijgen.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f:
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk “ natrium-vrij”.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,12-0,24 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijke dosis is meestal lager dan 225 IE FSH (0,36 ml).
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere startdosering voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een eenmalige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel op de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie:rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,24- 0,36 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt voortgezet totdat er voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met 284 behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE (0,72 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen wordt down-gereguleerd met een gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) - agonist of -antagonist.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de start van de behandeling met een agonist de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,12-0,24 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpozen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere startdosering voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24-48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uterine inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige cyclus.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE (0,24 ml) drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig de onderstaande instructies
Afzonderlijke voorgevulde pennen moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Maak de GONAL-f voorgevulde pen klaar en spuit de oplossing in, zodra de dosis is gekozen.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in IE voorgeschreven.
285 1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de voorgevulde pen en een naald voor de toediening).
Zie afbeelding.
1.
2.
injectieknop rode dosiscontrole- instelling
3.
grijze indicator ter bevestiging van doseervolledigheid
4.
zwarte doseringsinstelling (in IE FSH)
5.
6.
7.
8.
9.
dosisaanwijspijl reservoirhouder zuiger schroefdraaduiteinde beschermdop van de voorgevulde pen
10.
11.
losse naald binnenste naaldbeschermer
12.
buitenste naaldbeschermer
13.
afneembare bescherming
• Klaarmaken van de GONAL-f voorgevulde pen voor het eerste gebruik:
Verwijder de beschermdop en bevestig een naald, zoals omschreven in sectie 3.
Maak vervolgens de pen gebruiksklaar door de dosisaanwijspijl op 37,5 te zetten op de zwarte schaal, aangegeven met een kleine stip.
Trek de injectieknop zover mogelijk uit, verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermer en houd de voorgevulde pen met de naald omhoog gericht.
Tik licht met een vinger tegen de reservoirhouder, zodat mogelijk aanwezige luchtbelletjes naar boven naar de naald bewegen.
Druk, met de naald nog steeds omhoog gericht, de injectieknop volledig in.
Aan de punt van de naald moet een druppeltje vloeistof verschijnen, ten teken dat de voorgevulde pen klaar is voor injectie.
De vloeistof die aan de naaldpunt verschijnt is alleen maar de overvulling van de voorgevulde pen (in het algemeen minder dan 37,5 IE).
Als er de eerste keer geen vloeistof verschijnt herhaalt u stap 4 tot er een druppeltje vloeistof aan de naaldpunt verschijnt.
Stel vervolgens de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
• Bevestig voor de volgende dosering een naald, zoals omschreven in sectie 3 en stel de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
3.
Bevestigen van een naald:
286 Neem een nieuwe naald.
Als de afneembare bescherming die de buitenste naaldbeschermer afsluit beschadigd is of loszit moet u de naald niet gebruiken.
Gooi de naald weg en neem een nieuwe.
Verwijder de afneembare bescherming van de buitenste naaldbeschermer.
Houd de buitenste naaldbeschermer stevig vast en druk het schroefdraaduiteinde van de voorgevulde pen in de buitenste naaldbeschermer en draai het met de wijzers van de klok mee totdat het goed vastzit.
Let op:
Gebruik alleen wegwerpnaalden voor eenmalig gebruik die bij de GONAL-f voorgevulde pen verpakking worden verstrekt of die afzonderlijk worden geleverd.
4.
Instelling van de dosis:
Stel de juiste dosis in door de zwarte doseringsinstelling zodanig te verdraaien dat de dosisaanwijspijl de gewenste dosis aangeeft.
(De zwarte doseringsinstelling maakt het u mogelijk de dosis in stapjes van 37,5 IE in te stellen).
De minimum en maximum dosis die u kunt instellen zijn respectievelijk 37,5 IE en 450 IE).
Als u eenmaal de dosis heeft ingesteld, laad deze dan door de injectieknop zo ver mogelijk uit te trekken.
Let erop dat u de knop recht uittrekt en niet draait, aangezien dit de doseringsinstelling kan veranderen.
Let op: controleer aandachtig de doseringsinstelling voordat u de injectieknop uittrekt, omdat deze niet meer gecorrigeerd kan worden na het laden.
Als u, nadat de injectieknop is uitgetrokken, zich realiseert dat u een verkeerde dosis heeft ingesteld en geladen, injecteer dan niet.
Gooi de verspilde dosis weg en herhaal de doseringsinstelling op de juiste wijze.
Controleer de rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop om er zeker van te zijn dat de juiste dosis is geladen:
Als de injectieknop uitgetrokken is wordt de geladen dosis aan gegeven door het laatste merktekentje (plat pijltje) op de dosiscontroleschaal dat uitsteekt en zichtbaar is (het voorbeeld in de figuur laat een uitgetrokken injectieknop zien met een geladen dosis van 150 IE).
Indien de geladen dosis kleiner is dan de ingestelde dosis, dan is er geen volledige dosis.
In dat geval volgt u de instructies onder punt 2 van de rubriek “ Aanwijzingen”.
Als elke keer dezelfde dosis benodigd is, kan de dosisaanwijspijl in deze stand gelaten worden op de dosiscontroleschaal.
5.
Inspuiten van de dosis:
Kies de plaats voor de injectie volgens de instructies die u van uw dokter of verpleegkundige hebt gekregen.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Spuit de injectie in volgens het advies van uw dokter of verpleegkundige.
Prik de naald in de huid en druk de injectieknop helemaal in.
Controleer of de grijze indicator op de injectieknop niet langer zichtbaar is.
Dit bevestigt dat de dosering volledig is.
U dient de naald tenminste 10 seconden in de huid te laten zitten.
Houd de injectieknop ingedrukt totdat u de naald uit de huid heeft getrokken.
287 6.
Verwijderen van de naald:
Verwijder na elke injectie de naald en gooi deze weg.
Houd de voorgevulde pen stevig vast bij de reservoirhouder.
Zet voorzichtig de buitenste naaldbeschermer op de naald.
Pak de buitenste naaldbeschermer vast en draai de naald los door tegen de wijzers van de klok in te draaien.
Ruim de gebruikte naald voorzichtig op.
Zet nu de beschermdop terug op op de voorgevulde pen.
7.
Bewaren van de voorgevulde pen:
Na injectie van uw dosis verwijdert u de naald, zoals aangegeven onder punt 6 hierboven.
Zet de beschermkap van de voorgevulde terug op de voorgevulde pen.
Bewaar de GONAL-f voorgevulde pen op een veilige plaats, liefst in de oorspronkelijke verpakking.
Gooi de voorgevulde pen weg als deze leeg is.
Aanwijzigingen:
1.
De schaalverdeling die te zien is door de reservoirhouder is een maat voor het nog aanwezige volume geneesmiddel in het reservoir.
Deze dient niet gebruikt te worden om de dosis in te stellen.
2.
De rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop maakt het u mogelijk om te controleren of de laatste dosis volledig is of niet.
Deze kan slechts worden uitgetrokken tot het merktekentje (plat pijltje) dat aangeeft hoeveel geneesmiddel nog aanwezig is in het reservoir.
Als de geladen dosis niet voldoende is voor een complete injectie heeft uw twee keuzes:
a.
Spuit de inhoud die nog in de voorgevulde pen aanwezig is in en spuit onmiddellijk de nog resterende dosis in met een nieuwe voorgevulde pen (vergeet niet te noteren hoe groot de gedeeltelijke dosis was).
b.
Gooi de voorgevulde pen weg en spuit de volledige dosis in met een nieuwe voorgevulde pen.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen:
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zo’ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken:
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Deze problemen kunnen zich voordoen bij meer dan 10 van de 100 behandelde patiënten.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand optreden (tussen 1 en 10 van 100 behandelde patiënten), die men het ovarieel hyperstimulatie-syndroom noemt (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo 288 spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals ernstige trombo-embolische complicaties.
Dit kan voorkomen in 1% van de patiënten of minder.
In zeer zeldzame gevallen kan het laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Om ovarieel hyperstimulatie syndroom te voorkomen, kan behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeer zeldzame gevallen (minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-folitropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f (tussen 1 en 10% van de patiënten).
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidstermijn mag het product maximaal 3 maanden worden bewaard bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient het te worden weggegooid als het na 3 maanden niet is gebruikt.
Noteer op de GONAL-f voorgevulde pen de eerste gebruiksdag van de oplossing voor injectie.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Ongebruikte oplossing dient na 28 dagen na opening te worden weggegooid.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
289 Gebruik GONAL-f niet als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa.
Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd door recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De hoeveelheid follitropine alfa per ml is 600 IE (overeenkomend met 44 microgram).
Elk patroon levert 900 IE (overeenkomend met 66 microgram) in 1,5 ml.
De andere bestanddelen van het poeder zijn: poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Het wordt geleverd in een verpakking van 1 voorgevulde pen en 14 naalden voor injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
290 Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Österreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
291 Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
292