European Medicines Agency
EMEA/H/C/219
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AMMONAPS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.
Wat is Ammonaps?
Ammonaps bevat de werkzame stof natriumfenylbutyraat.
Ammonaps is verkrijgbaar als witte, ovaalvormige tabletten of als granulaat en wordt oraal toegediend.
Waarvoor wordt Ammonaps gebruikt?
Ammonaps wordt voorgeschreven om de ammoniak- en glutaminegehalten in het bloed te verlagen.
Ammonaps wordt gecombineerd met andere behandelingen en een speciaal dieet voor het langdurig reguleren van patiënten met ureumcyclusstoornissen die een tekort hebben aan één of meer van de
volgende
enzymen:
carbamylfosfaatsynthetase,
ornithinetranscarbamylase
of
argininosuccinaatsynthetase.
Patiënten die aan deze zeldzame stoornissen lijden hebben een tekort aan bepaalde leverenzymen en zijn daardoor niet in staat om stikstofafval uit te scheiden.
Stikstofafval hoopt zich in de vorm van ammoniak in het lichaam op na het eten van proteïnes en is giftig voor de hersenen.
Ammonaps wordt voorgeschreven aan baby’ s bij wie het enzym volledig ontbreekt, wat zich binnen de eerste 28 levensdagen manifesteert.
Ammonaps kan ook worden voorgeschreven aan patiënten van meer dan één maand oud met een gedeeltelijk enzymtekort of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hyperammonemische encefalopathie (hersenschade door hoge ammoniakgehalten).
Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ammonaps gebruikt?
De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met ureumcyclusstoornissen.
De dagelijkse dosis Ammonaps is afhankelijk van het dieet, het lichaamsgewicht of de lichaamsoppervlakte, en van de hoeveelheid proteïnen in het dieet.
Om de correcte dagelijkse dosis te bepalen zijn regelmatige bloedonderzoeken nodig.
Ammonaps wordt in deeldoses bij elke maaltijd oraal ingenomen, gemengd met voedsel, of via een gastrostomie (katheter door de buikwand naar de maag) of een nasogastrische sonde (buis door de neus naar de maag).
Ammonaps is een langetermijnbehandeling en dient te worden ingenomen tot de patiënt een succesvolle levertransplantatie heeft ondergaan.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Ammonaps?
De werkzame stof in Ammonaps, natriumfenylbutyraat, wordt door het lichaam omgezet in een andere verbinding, fenylacetaat.
Fenylacetaat bindt zich met glutamine en wordt, samen met het stikstofafval, door de nieren uitgescheiden.
Hoe is Ammonaps onderzocht?
82 patiënten werden uitsluitend met Ammonaps behandeld en de werkzaamheid ervan werd bij deze patiënten onderzocht.
Het was geen vergelijkende studie:
Ammonaps kon niet met een andere behandeling of met een placebo vergeleken worden.
De voornaamste maatstaf was overleving.
Voorts werden het aantal hyperammonemische episodes, de cognitieve ontwikkeling (intelligentie), de groei en de ammoniak- en glutaminebloedspiegels onderzocht.
Welke voordelen bleek Ammonaps tijdens de studies te hebben?
Het globale overlevingspercentage bedroeg ongeveer 80% voor de stoornis bij pasgeborenen.
Het overlevingspercentage was hoger bij patiënten die de stoornis op een later tijdstip hadden ontwikkeld.
Een vroege diagnose en het onmiddellijk starten van de behandeling zijn belangrijk om het risico van invaliditeit te verminderen.
Welk risico houdt het gebruik van Ammonaps in?
Bij ongeveer een kwart van de vrouwelijke patiënten zullen de meest voorkomende bijwerkingen optreden, namelijk een onregelmatige menstruatiecyclus of het uitblijven van de menstruatie (hoewel het uitblijven van de menstruatie het gevolg kan zijn van zwangerschap).
Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn abnormale werking van de nieren en abnormaal aantal bloedcellen (rode cellen, witte cellen, bloedplaatjes).
Ammonaps kan ook aanleiding geven tot verminderde eetlust, abnormale zuurtegraad van het bloed, depressie, prikkelbaarheid, hoofdpijn, flauwte, vochtretentie, slechte smaak of smaakaversie, buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, uitslag, onaangename lichaamsgeur of gewichtstoename.
Ammonaps mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor natriumfenylbutyraat of één van de andere bestanddelen van het geneesmiddel.
Vrouwelijke patiënten aan wie Ammonaps werd toegediend moeten opletten dat ze niet zwanger worden.
Waarom is Ammonaps goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat Ammonaps effectief voorkomt dat de ammoniakgehalten te hoog worden bij patiënten met ureumcyclusstoornissen.
Dit is een ernstige aandoening en er zijn zeer weinig behandelingen.
Het CHMP besloot dat de voordelen van Ammonaps groter waren dan de risico’ s en heeft geadviseerd om de vergunning voor het in de handel brengen van het middel te verlenen.
De handelsvergunning voor Ammonaps is verleend “ onder uitzonderlijke omstandigheden ", omdat er, doordat de ziekte zeldzaam is, beperkte informatie voorhanden was op het ogenblik van de goedkeuring.
Aangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, is de voorwaarde “ onder uitzonderlijke omstandigheden” vervallen op 6 juli 2004.
Overige inlichtingen over Ammonaps De Europese Commissie heeft voor Ammonaps op 8 december 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend.
De vergunning is op 8 december 2004 verlengd.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Swedish Orphan International AB.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ammonaps.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10 2006.
©EMEA 2006
2/2
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings-weg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/99/120/001
AMMONAPS
500 mg
Tabletten
Oraal gebruik
HDPE-fles
250 tabletten
EU/1/99/120/002
AMMONAPS
500 mg
Tabletten
Oraal gebruik
HDPE-fles
500 tabletten
EU/1/99/120/003
AMMONAPS
940 mg/g
Granulaat
Oraal gebruik
HDPE-fles,
266 g granulaat + 3 doseerlepeltjes
EU/1/99/120/004
AMMONAPS
940 mg/g
Granulaat
Oraal gebruik
HDPE-fles,
532 g granulaat + 3 doseerlepeltjes
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AMMONAPS 500 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 500 mg natriumfenylbutyraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
De tabletten zijn gebroken wit, ovaal en gegraveerd met “ UCY 500”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AMMONAPS is geïndiceerd als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamylfosfaatsynthetase, ornithinetranscarbamylase of argininosuccinaatsynthetase.
Het wordt voorgeschreven bij alle neonatale vormen (volledige enzymtekorten manifesteren zich binnen de eerste 28 levensdagen) en eveneens bij patiënten waarbij de aandoening pas later optreedt (gedeeltelijke enzymtekorten, vastgesteld na de eerste levensmaand) en met antecedenten van hyperammonemische encefalopatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met AMMONAPS dient te gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van ureumcyclusstoornissen.
Het gebruik van AMMONAPS-tabletten is geschikt voor volwassenen en kinderen die tabletten kunnen slikken.
AMMONAPS is ook verkrijgbaar als granulaat voor zuigelingen, kinderen die geen tabletten kunnen doorslikken en voor patiënten met dysfagie.
De dagelijkse dosis dient individueel te worden aangepast aan de eiwittolerantie van de patiënt en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor groei en ontwikkeling.
De gebruikelijke totale dagelijkse dosis natriumfenylbutyraat in klinisch onderzoek is: • 450 - 600 mg/kg/dag voor kinderen van minder dan 20 kg. • 9,9 - 13,0 g/m2/dag voor kinderen van meer dan 20 kg, jongeren en volwassenen.
De veiligheid en doeltreffendheid van doses van meer dan 20 g/dag (40 tabletten) is niet aangetoond.
De totale dagelijkse dosis dient in gelijke doses verdeeld te worden en te worden ingenomen bij elke maaltijd (bv.
3 keer per dag).
AMMONAPS-tabletten dienen met een ruime hoeveelheid water ingenomen te worden.
Therapeutische controle:
De plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (met name vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum dienen binnen de normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau dient onder 1.000 µmol/l gehouden te worden.
2 Voedingcontrole:
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Citruline- of argininesupplementen van 0,17 g/kg/dag of 3,8 g/m2/dag zijn nodig bij patiënten met een neonatale vorm van carbamylfosfaatsynthetase of ornithinetranscarbamylase deficiënties.
Een supplement van 0,4 - 0,7 g/kg/dag of 8,8 - 15,4 g/m2/dag in arginine is nodig voor patiënten met argininosuccinaatsynthetase deficiëntie.
Indien extra calorieën nodig zijn, is een eiwitvrij product aan te bevelen.
4.3 Contra-indicaties
• Zwangerschap • Borstvoeding • Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In verband met het mogelijke risico van oesofageale ulceratie wanneer de tabletten niet snel worden doorgevoerd naar de maag, mogen AMMONAPS-tabletten niet worden ingenomen door patiënten met dysfagie.
Elke AMMONAPS-tablet bevat 62 mg (2,7 mmol) natrium, overeenstemmend met 2,5 g (108 mmol) natrium per 20 g natriumfenylbutyraat, de maximale dagelijkse dosis.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten met een congestieve hartinsufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie en in klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
Daar natriumfenylbutyraat gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt via de lever en de nieren, dient AMMONAPS met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
Daar renale uitscheiding van fenylacetylglutamine een urinekaliumverlies kan induceren, dient serumkalium tijdens de therapie gecontroleerd te worden.
Zelfs tijdens behandeling kan acute hyperammonemische encefalopatie bij een aantal patiënten voorkomen.
Daar acute hyperammonemie een medische noodsituatie is, wordt behandeling met AMMONAPS afgeraden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van probenicide kan een invloed hebben op de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van natriumfenylbutyraat.
Gevallen van hyperammonemie, veroorzaakt door haloperidol en valproaat, werden gepubliceerd.
Corticosteroïden kunnen lichaamseiwitten afbreken en zodoende de ammoniaplasmaspiegel verhogen.
Een frequentere controle van de ammoniaplasmaspiegel wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen ingenomen dienen te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van dit geneesmiddel bij het innemen tijdens de zwangerschap werd niet vastgesteld.
Experimenteel onderzoek bij dieren toonde een reproductieve toxiciteit aan, d.w.z. invloed op de ontwikkeling van de embryo of foetus.
Prenatale blootstelling van jonge ratten aan fenylacetaat (de werkzame metaboliet van fenylbutyraat) veroorzaakte laesies in de piramidale cellen van de cortex; de dendritische uitsteeksels werden langer en dunner dan normaal en verminderden in aantal.
Gezien het
3 belang van deze resultaten in zwangere vrouwen niet bekend is, dient AMMONAPS niet tijdens de zwangerschap te worden ingenomen (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken.
Borstvoeding:
Bij de subcutane toediening van hoge doses fenylacetaat (190-474 mg/kg) aan jonge ratten, werd een verminderde groei en toenemend verlies van neuronen vastgesteld, evenals een afname van myeline in het CZS.
De rijping van de cerebrale synapsen was vertraagd en het aantal functionerende zenuwuiteinden in het cerebrum werd gereduceerd, hetgeen resulteerde in een verzwakte hersengroei.
Het werd niet vastgesteld of fenylacetaat wordt uitgescheiden in de moedermelk, daarom dient AMMONAPS niet te worden ingenomen bij het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bij klinisch onderzoek met AMMONAPS ondervond 56% van de patiënten minstens één neveneffect en 78% van deze neveneffecten was niet verwant met AMMONAPS.
Neveneffecten hadden hoofdzakelijk betrekking op het voortplantingsstelsel en het maag-darmstelsel.
In onderstaande lijst zijn ze samengevat, volgens orgaanstelsel, klasse en volgens frequentie.
De frequentie is als volgt bepaald: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken Vaak:
Verlaagde bloed kalium, albumine, totaal proteïne en fosfaat.
Verhoogde bloed alkaline fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Gewichtstoename.
Hartaandoeningen Vaak:
Oedeem Soms:
Aritmie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Anemie, thrombocytopenie, leucopenie, leucocytose, thrombocythemie Soms:
Aplastische anemie, ecchymose
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Syncope, hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, dysgeusie Soms:
Pancreatitis, maagzweer, rectale hemorragie, gastritis
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Renale acidose
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Metabole acidose, alkalose, afname van eetlust
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer vaak:
Amenorroe, onregelmatige menstruatie
4 Psychische stoornissen Vaak:
Depressie, prikkelbaarheid
Een mogelijk geval van toxische reactie op AMMONAPS (450 mg/kg/d) werd gemeld bij een meisje van 18 jaar met anorexia dat een metabole encefalopathie ontwikkelde in verband met lactacidase, ernstige hypokaliëmie, pancytopenie, perifere neuropathie en pancreatitis.
Na verlaging van de dosis herstelde ze op terugkerende episodes met pancreatitis na dat er tenslotte toe leidde dat de behandeling werd gestaakt.
4.9 Overdosering
Er deed zich slechts één geval van overdosering voor bij een kind van 5 maanden oud, een accidenteel en uniek toegediende doses van 10 g (1370 mg/kg).
De patiënt vertoonde hierna diarree, geprikkeldheid en metabolische acidose met hypokaliëmie.
De patiënt genas binnen 48 uur na een symptomatische behandeling.
Deze symptomen zijn consistent met de accumulatie van fenylacetaat, hetgeen een doses beperkende neurotoxiciteit toonde bij intraveneuze toediening aan doses tot 400 mg/kg/dag.
De uitingen van neurotoxiciteit waren overwegend slaperigheid, vermoeidheid en licht gevoel in het hoofd.
Minder voorkomende uitingen waren confusie, hoofdpijn, dysgeusie, hypacousie, desoriëntatie, verzwakt geheugen en verslechtering van een preëxistente neuropathie.
In het geval van overdosering dient de behandeling stopgezet te worden en dienen maatregelen genomen te worden ter ondersteuning van de vitale functies.
Hemodialyse of peritonale dialyse kunnen hulp bieden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC-code:
A16A X03.
Natriumfenylbutyraat is een pro-drug en wordt snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat.
Fenylacetaat is een metabolisch actief bestanddeel dat via acetylatie met glutamine conjugeert en fenylacetylglutamine vormt, dat vervolgens wordt uitgescheiden door de nieren.
Op molair vlak is fenylacetylglutamine vergelijkbaar met ureum (ze bevatten elk 2 mol stikstof) en biedt daarom een alternatieve route voor de uitscheiding van stikstofafval.
Op basis van studies naar de uitscheiding van fenylacetylglutamine bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, kan geschat worden dat voor elke toegediende gram natriumfenylbutyraat tussen 0,12 en 0,15 g stikstof in de vorm van fenylacetylglutamine geproduceerd wordt.
Zodoende verlaagt natriumfenylbutyraat hoge ammonia- en glutamineplasmaspiegels bij patiënten met ureumcyclusstoornissen.
Een vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk starten van de behandeling zijn belangrijk teneinde de overlevingskansen en de klinische prognose te verbeteren.
Vroeger waren de neonatale vormen van ureumcyclusstoornissen bijna altijd fataal binnen het eerste levensjaar, zelfs bij behandeling met peritoneale dialyse en essentiële aminozuren of hun stikstofvrije analogen.
Hemodialyse, het gebruik van alternatieve uitscheidingswegen voor stikstofafval (natriumfenylbutyraat, natriumbenzoaat en natriumfenylacetaat), een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, een supplement aan essentiële aminozuren, deed de overlevingskansen van pasgeborenen, waarbij de diagnose na de geboorte (doch binnen de eerste levensmaand) gesteld werd, toenemen tot ongeveer 80%.
De meeste sterfgevallen kwamen voor tijdens een aanval van acute hyperammonemische encefalopatie.
Een mentale achterstand kwam vaak voor bij patiënten met een neonatale vorm van de aandoening.
5 Bij patiënten waarbij de diagnose gesteld werd tijdens de zwangerschapsperiode en die behandeld werden vóór enige aanval van hyperammonemische encefalopatie, was de overleving 100%, maar zelfs deze patiënten vertoonden achteraf vaak een cognitieve verzwakking of andere neurologische gebreken.
Bij patiënten waarbij de aandoening pas later optrad, inclusief vrouwen heterogzygotisch voor ornithinetranscarbamylase deficiëntie, en die herstelden van een aanval van hyperammonemische encefalopatie en daarna chronisch behandeld werden met een eiwitarm dieet en natriumfenylbutyraat, was de overlevingskans 98%.
De meerderheid van de onderzochte patiënten had een IQ gaande van gemiddeld tot laag gemiddeld/op de rand van mentale achterstand.
Hun cognitieve prestaties bleven relatief stabiel gedurende de fenylbutyraattherapie.
Een omkering van eerder bestaande neurologische beschadiging bij behandeling is onwaarschijnlijk en sommige patiënten blijven neurologisch achteruitgaan.
AMMONAPS kan levenslang noodzakelijk zijn, tenzij voor orthotopische levertransplantatie gekozen wordt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Fenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat enzymatisch conjugeert met glutamine tot fenylacetylglutamine in lever en nieren.
Fenylacetaat wordt ook gehydroliseerd door esterasen in de lever en het bloed.
Plasma- en urineconcentraties van fenylbutyraat en zijn metabolieten werden verkregen na toediening van één enkele dosis natriumfenylbutyraat van 5 g aan nuchtere, gezonde volwassenen en na toediening van één enkele of herhaalde doses tot 20 g per dag bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, hemoglobinopaties en cirrose (ongecontroleerd onderzoek).
De verdeling van fenylbutyraat en zijn metabolieten werd eveneens onderzocht bij kankerpatiënten na intraveneuze infusie van natriumfenylbutyraat (tot 2 g/m2) of fenylacetaat.
Absorptie Fenylbutyraat wordt snel geabsorbeerd in nuchtere toestand.
15 Minuten na toediening van een enkele orale dosis natriumfenylbutyraat van 5 g, in tabletvorm, worden meetbare plasmaspiegels fenylbutyraat waargenomen.
De gemiddelde tijd tot de maximale concentratie is 1,35 uur en de gemiddelde maximale concentratie bedraagt 218 µg/ml.
De eliminatiehalfwaardetijd werd geschat op 0,8 uur.
De invloed van voedsel op de absorptie is onbekend.
Distributie Het distributievolume van fenylbutyraat is 0,2 l/kg.
Metabolisme Meetbare plasmaspiegels fenylacetaat en fenylacetylglutamine werden waargenomen respectievelijk 30 en 60 minuten na toediening van een enkele dosis natriumfenylbutyraat van 5 g, in tabletvorm.
De gemiddelde tijd tot maximale concentratie, gemiddeld respectievelijk 48,5 en 68,5 µg/ml, bedraagt respectievelijk 3,74 en 3,43 uur.
De eliminatiehalfwaardetijd werd geschat op respectievelijk 1,2 en 2,4 uur.
Onderzoek met hoge intraveneuze doses fenylacetaat vertoonde een niet-lineaire farmacokinetiek, gekenmerkt door een verzadigbaar metabolisme tot fenylacetylglutamine met eliminatie-inductie.
Herhaalde toediening van fenylacetaat toonde het bewijs van een inductie van de klaring.
Bij de meerderheid van de patiënten met een ureumcyclusstoornis of hemoglobinopatie werden echter, na verscheidene doses fenylbutyraat (300-650 mg/kg/dag tot 20 g/dag), geen plasmaspiegels fenylacetaat waargenomen na een nuchtere nacht.
Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie kan de omzetting van fenylacetaat tot fenylacetylglutamine relatief trager verlopen.
Na herhaalde orale toediening van natriumfenylbutyraat (20 g per dag in drie doses), vertoonden drie (van de 6)
6 cirrosepatiënten op de derde dag van de behandeling blijvende fenylacetaat-plasmaspiegels die vijf maal hoger waren dan deze bekomen na de eerste dosis.
In gezonde vrijwilligers werden, naargelang het geslacht, verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van fenylbutyraat en fenylacetaat (AUC en Cmax ongeveer 30-50% hoger bij vrouwen) maar niet in deze van fenylacetylglutamine.
Dit zou te wijten kunnen zijn aan de lipofiliciteit van natriumfenylbutyraat en de daaruit volgende verschillen in distributievolume.
Uitscheiding Ongeveer 80-100% van het medicijn wordt binnen 24 uur door de nieren uitgescheiden in de vorm van het conjugatieproduct, fenylacetylglutamine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Natriumfenylbutyraat was negatief in twee mutageniciteitstudies, de Ames-test en micronucleustest.
Resultaten wijzen uit dat natriumfenylbutyraat geen mutageen effect uitoefent in de Ames-test, met en zonder metabolische activering.
De resultaten van de micronucleus test tonen aan dat natriumfenylbutyraat niet geacht wordt enig clastogeen effect uit te oefenen bij ratten, behandeld met toxische of niet-toxische doses (onderzocht 24 en 48 uur na één enkele orale toediening van 878 tot 2800 mg/kg).
Carcinogeniteits- en vruchtbaarheidsstudies werden niet uitgevoerd met natriumfenylbutyraat.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijn cellulose Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij silica
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flacons met 250 of 500 tabletten.
De flacons zijn voorzien van een kindveilige dop.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/120/001 (250 tabletten) EU/1/99/120/002 (500 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
08/12/1999 Datum van laatste hernieuwing:
08/12/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AMMONAPS 940 mg/g granulaat
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Natriumfenylbutyraat:
940 mg/g granulaat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat.
Het granulaat is gebroken wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
AMMONAPS is geïndiceerd als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamylfosfaatsynthetase, ornithinetranscarbamylase of argininosuccinaatsynthetase.
Het wordt voorgeschreven bij alle neonatale vormen (volledige enzymtekorten manifesteren zich binnen de eerste 28 levensdagen) en eveneens bij patiënten waarbij de aandoening pas later optreedt (gedeeltelijke enzymtekorten, vastgesteld na de eerste levensmaand) en met antecedenten van hyperammonemische encefalopatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met AMMONAPS dient te gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van ureumcyclusstoornissen.
AMMONAPS-granulaat dient oraal te worden toegediend (bij zuigelingen en kinderen die geen tabletten kunnen slikken en bij patiënten met dysfagie) of via een gastrostomie of nasogastrische sonde.
De dagelijkse dosis dient individueel te worden aangepast aan de eiwittolerantie van de patiënt en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor groei en ontwikkeling.
De gebruikelijke totale dagelijkse dosis natriumfenylbutyraat in klinisch onderzoek is: • 450 - 600 mg/kg/dag voor pasgeborenen, zuigelingen en kinderen van minder dan 20 kg. • 9,9 - 13,0 g/m2/dag voor kinderen van meer dan 20 kg, jongeren en volwassenen.
De veiligheid en doeltreffendheid van doses van meer dan 20 g/dag is niet aangetoond.
De totale dagelijkse dosis dient in gelijke doses verdeeld te worden en te worden ingenomen bij elke maaltijd of voeding (bv.
4 - 6 keer per dag bij kleine kinderen).
Bij orale toediening dient het granulaat gemengd te worden met vast voedsel (zoals aardappelpuree of appelmoes) of met vloeistof (zoals water, appelsap, sinaasappelsap of proteïnevrije flesvoeding voor zuigelingen).
9 Drie doseerlepels voor het afmeten van 0,95 g, 2,9 g of 8,6 g natriumfenylbutyraat zijn ingesloten.
Schud de flacon lichtjes voor gebruik.
Therapeutische controle:
De plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (met name vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum dienen binnen de normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau dient onder 1.000 µmol/l gehouden te worden.
Voedingcontrole:
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Citruline- of argininesupplementen van 0,17 g/kg/dag of 3,8 g/m2/dag zijn nodig bij patiënten met een neonatale vorm van carbamylfosfaatsynthetase of ornithinetranscarbamylase deficiënties.
Een supplement van 0,4 - 0,7 g/kg/dag of 8,8 - 15,4 g/m2/dag in arginine is nodig voor patiënten met argininosuccinaatsynthetase deficiëntie.
Indien extra calorieën nodig zijn, is een eiwitvrij product aan te bevelen.
4.3 Contra-indicaties
• Zwangerschap • Borstvoeding • Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
AMMONAPS-granulaat bevat 124 mg (5,4 mmol) natrium per gram natriumfenylbutyraat, overeenstemmend met 2,5 g (108 mmol) natrium per 20 g natriumfenylbutyraat, de maximale dagelijkse dosis.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten met een congestieve hartinsufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie en in klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
Daar natriumfenylbutyraat gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt via de lever en de nieren, dient AMMONAPS met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
Daar renale uitscheiding van fenylacetylglutamine een urinekaliumverlies kan induceren, dient serumkalium tijdens de therapie gecontroleerd te worden.
Zelfs tijdens behandeling kan acute hyperammonemische encefalopatie bij een aantal patiënten voorkomen.
Daar acute hyperammonemie een medische noodsituatie is, wordt behandeling met AMMONAPS afgeraden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van probenicide kan een invloed hebben op de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van natriumfenylbutyraat.
Gevallen van hyperammonemie, veroorzaakt door haloperidol en valproaat, werden gepubliceerd.
Corticosteroïden kunnen lichaamseiwitten afbreken en zodoende de ammoniaplasmaspiegel verhogen.
Een frequentere controle van de ammoniaplasmaspiegel wordt aanbevolen wanneer deze geneesmiddelen ingenomen dienen te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van dit geneesmiddel bij het innemen tijdens de zwangerschap werd niet vastgesteld.
Experimenteel onderzoek bij dieren toonde een reproductieve toxiciteit aan, d.w.z. invloed op de
10 ontwikkeling van de embryo of foetus.
Prenatale blootstelling van jonge ratten aan fenylacetaat (de werkzame metaboliet van fenylbutyraat) veroorzaakte laesies in de piramidale cellen van de cortex; de dendritische uitsteeksels werden langer en dunner dan normaal en verminderden in aantal.
Gezien het belang van deze resultaten in zwangere vrouwen niet bekend is, dient AMMONAPS niet tijdens de zwangerschap te worden ingenomen (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken.
Borstvoeding:
Bij de subcutane toediening van hoge doses fenylacetaat (190-474 mg/kg) aan jonge ratten, werd een verminderde groei en toenemend verlies van neuronen vastgesteld, evenals een afname van myeline in het CZS.
De rijping van de cerebrale synapsen was vertraagd en het aantal functionerende zenuwuiteinden in het cerebrum werd gereduceerd, hetgeen resulteerde in een verzwakte hersengroei.
Het werd niet vastgesteld of fenylacetaat wordt uitgescheiden in de moedermelk, daarom dient AMMONAPS niet te worden ingenomen bij het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bij klinisch onderzoek met AMMONAPS ondervond 56% van de patiënten minstens één neveneffect en 78% van deze neveneffecten was niet verwant met AMMONAPS.
Neveneffecten hadden hoofdzakelijk betrekking op het voortplantingsstelsel en het maag-darmstelsel.
In onderstaande lijst zijn ze samengevat, volgens orgaanstelsel, klasse en volgens frequentie.
De frequentie is als volgt bepaald: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Onderzoeken Vaak:
Verlaagde bloed kalium, albumine, totaal proteïne en fosfaat.
Verhoogde bloed alkaline fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Gewichtstoename.
Hartaandoeningen Vaak:
Oedeem Soms:
Aritmie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Anemie, thrombocytopenie, leucopenie, leucocytose, thrombocythemie Soms:
Aplastische anemie, ecchymose
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Syncope, hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, dysgeusie Soms:
Pancreatitis, maagzweer, rectale hemorragie, gastritis
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Renale acidose
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Metabole acidose, alkalose, afname van eetlust
11 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer vaak: i.e.
0.1-1%. Amenorroe, onregelmatige menstruatie
Psychische stoornissen Vaak:
Depressie, prikkelbaarheid
Een mogelijk geval van toxische reactie op AMMONAPS (450 mg/kg/d) werd gemeld bij een meisje van 18 jaar met anorexia dat een metabole encefalopathie ontwikkelde in verband met lactacidase, ernstige hypokaliëmie, pancytopenie, perifere neuropathie en pancreatitis.
Na verlaging van de dosis herstelde ze op terugkerende episodes met pancreatitis na dat er tenslotte toe leidde dat de behandeling werd gestaakt.
4.9 Overdosering
Er deed zich slechts één geval van overdosering voor bij een kind van 5 maanden oud, een accidenteel en uniek toegediende doses van 10 g (1370 mg/kg).
De patiënt vertoonde hierna diarree, geprikkeldheid en metabolische acidose met hypokaliëmie.
De patiënt genas binnen 48 uur na een symptomatische behandeling.
Deze symptomen zijn consistent met de accumulatie van fenylacetaat, hetgeen een doses beperkende neurotoxiciteit toonde bij intraveneuze toediening aan doses tot 400 mg/kg/dag.
De uitingen van neurotoxiciteit waren overwegend slaperigheid, vermoeidheid en licht gevoel in het hoofd.
Minder voorkomende uitingen waren confusie, hoofdpijn, dysgeusie, hypacousie, desoriëntatie, verzwakt geheugen en verslechtering van een preëxistente neuropathie.
In het geval van overdosering dient de behandeling stopgezet te worden en dienen maatregelen genomen te worden ter ondersteuning van de vitale functies.
Hemodialyse of peritonale dialyse kunnen hulp bieden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC-code:
A16A X03.
Natriumfenylbutyraat is een pro-drug en wordt snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat.
Fenylacetaat is een metabolisch actief bestanddeel dat via acetylatie met glutamine conjugeert en fenylacetylglutamine vormt, dat vervolgens wordt uitgescheiden door de nieren.
Op molair vlak is fenylacetylglutamine vergelijkbaar met ureum (ze bevatten elk 2 mol stikstof) en biedt daarom een alternatieve route voor de uitscheiding van stikstofafval.
Op basis van studies naar de uitscheiding van fenylacetylglutamine bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, kan geschat worden dat voor elke toegediende gram natriumfenylbutyraat tussen 0,12 en 0,15 g stikstof in de vorm van fenylacetylglutamine geproduceerd wordt.
Zodoende verlaagt natriumfenylbutyraat hoge ammonia- en glutamineplasmaspiegels bij patiënten met ureumcyclusstoornissen.
Een vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk starten van de behandeling zijn belangrijk teneinde de overlevingskansen en de klinische prognose te verbeteren.
Vroeger waren de neonatale vormen van ureumcyclusstoornissen bijna altijd fataal binnen het eerste levensjaar, zelfs bij behandeling met peritoneale dialyse en essentiële aminozuren of hun stikstofvrije analogen.
Hemodialyse, het gebruik van alternatieve uitscheidingswegen voor stikstofafval (natriumfenylbutyraat, natriumbenzoaat en natriumfenylacetaat), een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, een supplement aan essentiële aminozuren, deed de overlevingskansen van pasgeborenen, waarbij de diagnose na de geboorte (doch binnen de eerste levensmaand) gesteld werd, toenemen tot ongeveer 80%.
De meeste sterfgevallen kwamen voor tijdens een aanval van acute
12 hyperammonemische encefalopatie.
Een mentale achterstand kwam vaak voor bij patiënten met een neonatale vorm van de aandoening.
Bij patiënten waarbij de diagnose gesteld werd tijdens de zwangerschapsperiode en die behandeld werden vóór enige aanval van hyperammonemische encefalopatie, was de overleving 100%, maar zelfs deze patiënten vertoonden achteraf vaak een cognitieve verzwakking of andere neurologische gebreken.
Bij patiënten waarbij de aandoening pas later optrad, inclusief vrouwen heterogzygotisch voor ornithinetranscarbamylase deficiëntie, en die herstelden van een aanval van hyperammonemische encefalopatie en daarna chronisch behandeld werden met een eiwitarm dieet en natriumfenylbutyraat, was de overlevingskans 98%.
De meerderheid van de onderzochte patiënten had een IQ gaande van gemiddeld tot laag gemiddeld/op de rand van mentale achterstand.
Hun cognitieve prestaties bleven relatief stabiel gedurende de fenylbutyraattherapie.
Een omkering van eerder bestaande neurologische beschadiging bij behandeling is onwaarschijnlijk en sommige patiënten blijven neurologisch achteruitgaan.
AMMONAPS kan levenslang noodzakelijk zijn, tenzij voor orthotopische levertransplantatie gekozen wordt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Fenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat enzymatisch conjugeert met glutamine tot fenylacetylglutamine in lever en nieren.
Fenylacetaat wordt ook gehydroliseerd door esterasen in de lever en het bloed.
Plasma- en urineconcentraties van fenylbutyraat en zijn metabolieten werden verkregen na toediening van één enkele dosis natriumfenylbutyraat van 5 g aan nuchtere, gezonde volwassenen en na toediening van één enkele of herhaalde doses tot 20 g per dag bij patiënten met ureumcyclusstoornissen, hemoglobinopaties en cirrose (ongecontroleerd onderzoek).
De verdeling van fenylbutyraat en zijn metabolieten werd eveneens onderzocht bij kankerpatiënten na intraveneuze infusie van natriumfenylbutyraat (tot 2 g/m2) of fenylacetaat.
Absorptie Fenylbutyraat wordt snel geabsorbeerd in nuchtere toestand.
15 Minuten na toediening van een enkele orale dosis natriumfenylbutyraat van 5 g, in granulaatvorm, worden meetbare plasmaspiegels fenylbutyraat waargenomen.
De gemiddelde tijd tot de maximale concentratie is 1 uur en de gemiddelde maximale concentratie bedraagt 195 µg/ml.
De eliminatiehalfwaardetijd werd geschat op 0,8 uur.
De invloed van voedsel op de absorptie is onbekend.
Distributie Het distributievolume van fenylbutyraat is 0,2 l/kg.
Metabolisme Meetbare plasmaspiegels fenylacetaat en fenylacetylglutamine werden waargenomen respectievelijk 30 en 60 minuten na toediening van een enkele dosis natriumfenylbutyraat van 5 g, in granulaatvorm.
De gemiddelde tijd tot maximale concentratie, gemiddeld respectievelijk 45,3 en 62,8 µg/ml, bedraagt respectievelijk 3,55 en 3,23 uur.
De eliminatiehalfwaardetijd werd geschat op respectievelijk 1,3 en 2,4 uur.
Onderzoek met hoge intraveneuze doses fenylacetaat vertoonde een niet-lineaire farmacokinetiek, gekenmerkt door een verzadigbaar metabolisme tot fenylacetylglutamine met eliminatie-inductie.
Herhaalde toediening van fenylacetaat toonde het bewijs van een inductie van de klaring.
Bij de meerderheid van de patiënten met een ureumcyclusstoornis of hemoglobinopatie werden echter, na verscheidene doses fenylbutyraat (300-650 mg/kg/dag tot 20 g/dag), geen plasmaspiegels
13 fenylacetaat waargenomen na een nuchtere nacht.
Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie kan de omzetting van fenylacetaat tot fenylacetylglutamine relatief trager verlopen.
Na herhaalde orale toediening van natriumfenylbutyraat (20 g per dag in drie doses), vertoonden drie (van de 6) cirrosepatiënten op de derde dag van de behandeling blijvende fenylacetaat-plasmaspiegels die vijf maal hoger waren dan deze bekomen na de eerste dosis.
In gezonde vrijwilligers werden, naargelang het geslacht, verschillen waargenomen in de farmacokinetische parameters van fenylbutyraat en fenylacetaat (AUC en Cmax ongeveer 30-50% hoger bij vrouwen) maar niet in deze van fenylacetylglutamine.
Dit zou te wijten kunnen zijn aan de lipofiliciteit van natriumfenylbutyraat en de daaruit volgende verschillen in distributievolume.
Uitscheiding Ongeveer 80-100% van het medicijn wordt binnen 24 uur door de nieren uitgescheiden in de vorm van het conjugatieproduct, fenylacetylglutamine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Natriumfenylbutyraat was negatief in twee mutageniciteitstudies, de Ames-test en micronucleustest.
Resultaten wijzen uit dat natriumfenylbutyraat geen mutageen effect uitoefent in de Ames-test, met en zonder metabolische activering.
De resultaten van de micronucleus test tonen aan dat natriumfenylbutyraat niet geacht wordt enig clastogeen effect uit te oefenen bij ratten, behandeld met toxische of niet-toxische doses (onderzocht 24 en 48 uur na één enkele orale toediening van 878 tot 2800 mg/kg).
Carcinogeniteits- en vruchtbaarheidsstudies werden niet uitgevoerd met natriumfenylbutyraat.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Calciumstearaat Colloïdaal watervrij silica
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Tijdens de houdbaarheid kan de patiënt het bereide product gedurende een periode van 3 maanden bewaren bij een temperatuur van maximaal 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flacons met 266 g of 532 g granulaat.
De flacons zijn voorzien van een kindveilige dop.
Drie doseerlepels met elk een andere inhoudsmaat zijn ingesloten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
14 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Aanbevolen wordt een opgehoopt doseerlepeltje uit de flacon te nemen en dit met een vlak oppervlak, bv. het lemmet van een mes, af te strijken.
Dit geeft de volgende dosis natriumfenylbutyraat: kleine doseerlepel:
0,95 g, middelgrote doseerlepel:
2,9 g en grote doseerlepel:
8,6 g.
Wanneer de toediening via een sonde dient te gebeuren, is het mogelijk om AMMONAPS vóór gebruik op te lossen in water (oplosbaarheid van natriumfenylbutyraat is tot 5 g in 10 ml water).
Het opgeloste granulaat vormt normaal gezien een melkwitte suspensie.
Wanneer AMMONAPS-granulaat gemengd dient te worden met voedsel (vast of vloeibaar) of water, is het belangrijk dat het mengsel onmiddellijk na het mengen ingenomen wordt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/120/003 (266 g granulaat) EU/1/99/120/004 (532 g granulaat)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
08/12/1999 Datum van laatste hernieuwing:
08/12/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bioglan AB, Borrgatan 31, SE-211 24 Malmö, Sweden
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING EN FLACONLABEL VOOR TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AMMONAPS 500 mg tabletten natriumfenylbutyraat
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke tablet bevat 500 mg natriumfenylbutyraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium, zie bijsluiter voor bijkomende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 tabletten 500 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/120/001 250 tabletten EU/1/99/120/002 500 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ammonaps 500 mg [alleen buitenverpakking]
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING EN FLACONLABEL VOOR GRANULAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
AMMONAPS 940 mg/ g granulaat. natriumfenylbutyraat
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 g granulaat bevat 940 mg natriumfenylbutyraat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium, zie bijsluiter voor bijkomende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
266 g granulaat 532 g granulaat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/ jaar}
22 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
[onderstaande geldt alleen voor tussentijdse verpakking]
AMMONAPS granulaat kan gedurende een periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
Datum uit de koelkast genomen:
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 120/ 003 266 g granulaat EU/ 1/ 99/ 120/ 004 532 g granulaat
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
[Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar]
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AMMONAPS 500 mg tabletten natriumfenylbutyraat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AMMONAPS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AMMONAPS inneemt 3.
Hoe wordt AMMONAPS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AMMONAPS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AMMONAPS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
AMMONAPS wordt voorgeschreven aan patiënten met stoornissen in de ureumcyclus.
Patiënten met deze zeldzame aandoeningen missen bepaalde leverenzymen en kunnen daardoor geen stikstofafval verwijderen, dat zich in het lichaam opstapelt na het eten van eiwitten.
Stikstofafval, in de vorm van ammonia, is vooral giftig voor de hersenen en leidt in ernstige gevallen tot een vermindering in bewustzijn en tot coma.
AMMONAPS helpt het lichaam het stikstofafval te verwijderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AMMONAPS INNEEMT
Neem AMMONAPS niet in
- als u zwanger bent
- als u borstvoeding geeft
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumfenylbutyraat of voor één van de andere
bestanddelen van AMMONAPS.
Wees extra voorzichtig met AMMONAPS
- als u problemen heeft met slikken.
AMMONAPS-tabletten kunnen klem komen te zitten in de
slokdarm en kunnen zweren veroorzaken.
Als u problemen heeft met slikken, kunt u beter AMMONAPS-granulaat gebruiken.
- als u een verminderde hartfunctie, verminderde nierfunctie of andere aandoening heeft, waarbij
het natriumzoutgehalte van AMMONAPS uw toestand kan verergeren.
- als u een verminderde nier- of leverfunctie heeft, omdat AMMONAPS via de nieren en de lever
uit het lichaam verwijderd wordt.
- bij kleine kinderen, omdat ze de tabletten misschien niet kunnen doorslikken en dus kunnen
stikken.
Het gebruik van AMMONAPS-granulaat wordt hier aangeraden.
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet dat door uw arts of diëtist voor u wordt opgesteld.
U dient dit dieet nauwkeurig te volgen.
AMMONAPS kan het voorkomen van een acute verhoging van ammonia in het bloed niet volledig voorkomen en is niet geschikt voor deze behandeling, daar dit een medische noodsituatie is.
25 Indien u laboratoriumtesten nodig heeft, is het belangrijk dat u uw arts eraan herinnert dat u AMMONAPS neemt, omdat natriumfenylbutyraat bepaalde laboratoriumtestresultaten kan beïnvloeden.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is vooral belangrijk uw arts op de hoogte te brengen als u medicijnen neemt die valproïnezuur, haloperidol, corticosteroïden of probenicide bevat, aangezien deze geneesmiddelen invloed kunnen hebben op de werking van AMMONAPS en u daarom meer bloedonderzoeken zou moeten laten uitvoeren.
Als u niet zeker weet of uw medicijnen deze stoffen bevatten, moet u contact opnemen met uw dokter of apotheker.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik AMMONAPS niet indien u zwanger bent, omdat dit geneesmiddel uw ongeboren baby kan beïnvloeden.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken wanneer u AMMONAPS neemt.
Gebruik AMMONAPS niet indien u borstvoeding geeft, omdat dit geneesmiddel in de moedermelk opgenomen kan worden en zo uw baby kan beïnvloeden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AMMONAPS Elke tablet AMMONAPS bevat 62 mg natrium.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT AMMONAPS INGENOMEN
Volg bij het innemen van AMMONAPS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Onthoud dat AMMONAPS ingenomen moet worden in combinatie met een speciaal eiwitarm dieet.
De dagelijkse dosis AMMONAPS wordt berekend op basis van uw eiwittolerantie, dieet en lichaamsgewicht of -oppervlak.
U heeft daarom regelmatig een bloedonderzoek nodig, om de juiste dagelijkse dosis te bepalen.
AMMONAPS dient tijdens elke maaltijd in gelijk verdeelde doses te worden ingenomen via de mond.
U dient AMMONAPS met een ruime hoeveelheid water in te nemen.
AMMONAPS-tabletten dienen niet aan kinderen gegeven te worden die geen tabletten kunnen doorslikken.
In dit geval wordt AMMONAPS-granulaat aangeraden.
Het volgen van een dieet en van een behandeling zijn levenslang noodzakelijk, tenzij u een geslaagde levertransplantatie ondergaan heeft.
26 Wat u moet doen als u meer van AMMONAPS heeft ingenomen dan u zou mogen Patiënten die zeer hoge doses AMMONAPS hebben ingenomen, hebben slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd en minder vaak, confusie, hoofdpijn, veranderde smaak, vermindering van het gehoor, desoriëntatie, aangetast geheugen en verergering van bestaande neurologische problemen ondervonden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of met de dienst spoedgevallen van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor een gepaste behandeling wanneer u één van deze symptomen ervaart.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten AMMONAPS in te nemen Neem de volgende dosis zo snel mogelijk bij de volgende maaltijd.
Zorg ervoor dat er ten minste drie (3) uur tussen twee doses zit.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan AMMONAPS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (meer dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): onregelmatige menstruatiecyclus of uitblijven van de menstruatie.
Indien u seksueel actief bent en uw menstruatiecyclus plots stopt, veronderstel dan niet dat dit wegens AMMONAPS is, u kunt ook zwanger zijn (zie “ Zwangerschap en borstvoeding” hierboven).
Bijwerkingen die vaak voorkomen (meer dan 1 op de 100 personen en minder dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): abnormale bloedceltelling (rode cellen, witte cellen, bloedplaatjes), verminderde eetlust, depressie, prikkelbaarheid, hoofdpijn, flauwvallen, vloeistofretentie (zwelling), smaakafkeer, buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, onaangename lichaamsgeur, huiduitslag, abnormale nierfunctie, gewichtstoename en afwijkende laboratoriumtestwaarden.
Bijwerkingen die soms voorkomen (meer dan 1 op de 1.000 personen en minder dan 1 op de 100 personen heeft hier kans op): verlaging van aantal bloedcellen als gevolg van beenmergdepressie, blauwe plekken, hartritme- aandoening, rectale bloeding, maagirritatie, maagzweer, ontsteking van de pancreas.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Bij aanhoudend braken of wanneer onverwachte symptomen optreden, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U AMMONAPS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 30°C.
Gebruik AMMONAPS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
27 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat AMMONAPS
- Het werkzaam bestanddeel is natriumfenylbutyraat.
Elke tablet AMMONAPS bevat 500 mg
natriumfenylbutyraat.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijn cellulose, magnesiumstearaat en colloïdaal
watervrij silica.
Hoe ziet AMMONAPS er uit en wat is de inhoud van de verpakking AMMONAPS-tabletten zijn gebroken wit, ovaal en gegraveerd met “ UCY 500”.
De tabletten zijn verpakt in een plastic flacon met kindveilige dop.
Elke flacon bevat 250 of 500 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
Fabrikant Bioglan AB Borrgatan 31 SE-211 24 Malmö Zweden
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
AMMONAPS 940 mg/ g granulaat natriumfenylbutyraat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is AMMONAPS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u AMMONAPS inneemt 3.
Hoe wordt AMMONAPS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u AMMONAPS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS AMMONAPS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
AMMONAPS wordt voorgeschreven aan patiënten met stoornissen in de ureumcyclus.
Patiënten met deze zeldzame aandoeningen missen bepaalde leverenzymen en kunnen daardoor geen stikstofafval verwijderen, dat zich in het lichaam opstapelt na het eten van eiwitten.
Stikstofafval, in de vorm van ammonia, is vooral giftig voor de hersenen en leidt in ernstige gevallen tot een vermindering in bewustzijn en tot coma.
AMMONAPS helpt het lichaam het stikstofafval te verwijderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U AMMONAPS INNEEMT
Neem AMMONAPS niet in
- als u zwanger bent
- als u borstvoeding geeft
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumfenylbutyraat of voor één van de andere
bestanddelen van AMMONAPS.
Wees extra voorzichtig met AMMONAPS
- als u een verminderde hartfunctie, verminderde nierfunctie of andere aandoening heeft, waarbij
het natriumzoutgehalte van AMMONAPS uw toestand kan verergeren.
- als u een verminderde nier- of leverfunctie heeft, omdat AMMONAPS via de nieren en de lever
uit het lichaam verwijderd wordt.
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet dat door uw arts of diëtist voor u wordt opgesteld.
U dient dit dieet nauwkeurig te volgen.
AMMONAPS kan het voorkomen van een acute verhoging van ammonia in het bloed niet volledig voorkomen en is niet geschikt voor deze behandeling, daar dit een medische noodsituatie is.
Indien u laboratoriumtesten nodig heeft, is het belangrijk dat u uw arts eraan herinnert dat u AMMONAPS neemt, omdat natriumfenylbutyraat bepaalde laboratoriumtestresultaten kan beïnvloeden.
29 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is vooral belangrijk uw arts op de hoogte te brengen als u medicijnen neemt die valproïnezuur, haloperidol, corticosteroïden of probenicide bevat, aangezien deze geneesmiddelen invloed kunnen hebben op de werking van AMMONAPS en u daarom meer bloedonderzoeken zou moeten laten uitvoeren.
Als u niet zeker weet of uw medicijnen deze stoffen bevatten, moet u contact opnemen met uw dokter of apotheker.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik AMMONAPS niet indien u zwanger bent, omdat dit geneesmiddel uw ongeboren baby kan beïnvloeden.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken wanneer u AMMONAPS neemt.
Gebruik AMMONAPS niet indien u borstvoeding geeft, omdat dit geneesmiddel in de moedermelk opgenomen kan worden en zo uw baby kan beïnvloeden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AMMONAPS Een kleine doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 118 mg natrium.
Een middelgrote doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 360 mg natrium.
Een grote doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 1066 mg natrium.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT AMMONAPS INGENOMEN
Volg bij het innemen van AMMONAPS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Onthoud dat AMMONAPS ingenomen moet worden in combinatie met een speciaal eiwitarm dieet.
De dagelijkse dosis AMMONAPS wordt berekend op basis van uw eiwittolerantie, dieet en lichaamsgewicht of -oppervlak.
U heeft daarom regelmatig een bloedonderzoek nodig, om de juiste dagelijkse dosis te bepalen.
AMMONAPS dient in gelijk verdeelde doses te worden ingenomen via de mond, via een maagkatheter (buisje door de onderbuik naar de maag) of via een neussonde (buisje door de neus naar de maag).
U dient AMMONAPS bij elke maaltijd in te nemen.
Bij kleine kinderen kan dit 4 tot 6 keer per dag zijn.
Om de dosis af te meten: • Schud de flacon lichtjes voor het openen • Neem de juiste doseerlepel:
0,95 g = klein; 2,9 g = middelgroot; 8,6 g = groot • Neem een opgehoopt doseerlepeltje uit de flacon • Strijk dit met een glad oppervlak, bv. het lemmet van een mes, af om het overtollige granulaat te verwijderen • Het granulaat dat in de doseerlepel achterblijft, is één volle doseerlepel • Neem het juiste aantal doseerlepels granulaat uit de flacon
30 Inname via de mond: • Meng de afgemeten dosis met vast voedsel (zoals aardappelpuree of appelmoes) of vloeistof (zoals water, appelsap, sinaasappelsap of proteïnevrije flesvoeding voor zuigelingen) en neem het onmiddellijk na het mengen in.
Inname via een maagkatheter of neussonde: • Meng het granulaat met water totdat er geen droog granulaat meer over is (roeren versnelt de opname van granulaat).
Wanneer het granulaat opgelost is in water, vormt dit een melkwitte vloeistof.
Neem de oplossing onmiddellijk na het mengen in.
Het volgen van een dieet en van een behandeling zijn levenslang noodzakelijk, tenzij u een geslaagde levertransplantatie ondergaan heeft.
Wat u moet doen als u meer van AMMONAPS heeft ingenomen dan u zou mogen Patiënten die zeer hoge doses AMMONAPS hebben ingenomen, hebben slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd en minder vaak, confusie, hoofdpijn, veranderde smaak, vermindering van het gehoor, desoriëntatie, aangetast geheugen en verergering van bestaande neurologische problemen ondervonden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of met de dienst spoedgevallen van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor een gepaste behandeling wanneer u één van deze symptomen ervaart.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten AMMONAPS in te nemen Neem de volgende dosis zo snel mogelijk bij de volgende maaltijd.
Zorg ervoor dat er ten minste drie (3) uur tussen twee doses zit.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan AMMONAPS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (meer dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): onregelmatige menstruatiecyclus of uitblijven van de menstruatie.
Indien u seksueel actief bent en uw menstruatiecyclus plots stopt, veronderstel dan niet dat dit wegens AMMONAPS is, u kunt ook zwanger zijn (zie “ Zwangerschap en borstvoeding” hierboven).
Bijwerkingen die vaak voorkomen (meer dan 1 op de 100 personen en minder dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): abnormale bloedceltelling (rode cellen, witte cellen, bloedplaatjes), verminderde eetlust, depressie, prikkelbaarheid, hoofdpijn, flauwvallen, vloeistofretentie (zwelling), smaakafkeer, buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, onaangename lichaamsgeur, huiduitslag, abnormale nierfunctie, gewichtstoename en afwijkende laboratoriumtestwaarden.
Bijwerkingen die soms voorkomen (meer dan 1 op de 1.000 personen en minder dan 1 op de 100 personen heeft hier kans op): verlaging van aantal bloedcellen als gevolg van beenmergdepressie, blauwe plekken, hartritme- aandoening, rectale bloeding, maagirritatie, maagzweer, ontsteking van de pancreas.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Bij aanhoudend braken of wanneer onverwachte symptomen optreden, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of apotheker.
31 5.
HOE BEWAART U AMMONAPS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C)
Buiten de koelkast kan AMMONAPS granulaat gedurende een periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
Vergeet niet op de flacon de datum te vermelden waarop deze uit de koelkast is genomen.
Gebruik AMMONAPS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles na “ EXP”.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat AMMONAPS
- Het werkzaam bestanddeel is natriumfenylbutyraat.
1 g AMMONAPS gevat 940 mg
natriumfenylbutyraat.
- De andere bestanddelen zijn calciumstearaat en colloïdaal watervrij silica.
Hoe ziet AMMONAPS er uit en wat is de inhoud van de verpakking AMMONAPS-granulaat is gebroken wit.
Het granulaat is verpakt in een plastic flacon met kindveilige dop.
Elke flacon bevat 266 g of 532 g granulaat.
Er zijn drie lepels (klein, middelgroot en groot) meegeleverd voor het afmeten van uw dagelijkse dosis.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
Fabrikant Bioglan AB Borrgatan 31 SE-211 24 Malmö Zweden
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
32