European Medicines Agency
EMEA/H/C/150
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
QUADRAMET
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is QUADRAMET?
QUADRAMET is een oplossing voor injectie die de werkzame stof samarium [153Sm]-lexidronam- pentanatrium bevat.
Wanneer wordt QUADRAMET voorgeschreven?
QUADRAMET wordt gebruikt voor het verlichten van botpijn bij patiënten met multipele pijnlijke osteoblastische skeletmetastasen (als de kanker zich heeft verspreid naar de botten).
Osteoblastische metastasen zijn een vorm van botmetastase gekenmerkt door de snelle groei van nieuw botweefsel.
QUADRAMET wordt enkel gebruikt bij botmetastasen die bisfosfonaten, een type chemische stof, kunnen opnemen want dat houdt in dat de metastasen ook QUADRAMET zullen opnemen.
Voordat QUADRAMET wordt toegediend, dienen de patiënten eerst een botscan te ondergaan met technetium-99m [99mTc] gelabelde bisfosfonaten om na te gaan of hun metastasen van het type zijn waarvoor QUADRAMET kan worden gebruikt.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt QUADRAMET gebruikt?
QUADRAMET mag alleen worden gebruikt en toegediend door iemand die ervaring heeft met het gebruik van radioactieve geneesmiddelen en na volledige oncologische evaluatie (evaluatie van de kanker).
De dosis QUADRAMET wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt om een specifieke dosis radioactiviteit te kunnen toedienen (37 megaBecquerel per kilogram lichaamsgewicht).
Het geneesmiddel wordt via langzame intraveneuze injectie (in een ader) gedurende één minuut toegediend.
Patiënten die gunstig reageren op QUADRAMET merken in het algemeen binnen een week na de behandeling een verlichting van pijn.
De pijnverlichting kan tot vier maanden aanhouden.
Hoe werkt QUADRAMET?
QUADRAMET is een radioactief farmaceutisch middel.
De werkzame stof is samarium [153Sm]- lexidronam-pentanatrium.
Dat is een complex (een type chemische stof) samengesteld uit een radioactief element, samarium -153 (153Sm), dat gebonden wordt aan een andere chemische stof, ethyleendiaminetetra-methyleen zuur (EDTMP).
Als QUADRAMET in een patiënt wordt geïnjecteerd, wordt het complex over het lichaam verdeeld via de bloedstroom.
Aangezien EDMTP een hoge affiniteit heeft voor botweefsel concentreert het zich in het bot, voornamelijk in gebieden met snel groeiend botweefsel, zoals osteoblastische metastasen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2008 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Op die manier kan de straling die door samarium-153 wordt bewerkstelligd, lokaal inwerken en helpen de botpijn te verlichten.
Hoe is QUADRAMET onderzocht?
QUADRAMET is onderzocht bij 373 patiënten in drie hoofdstudies.
In twee ervan werd de werkzaamheid van QUADRAMET vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de vermindering van pijn.
Dit werd op verschillende manieren gemeten, met name aan de hand van visuele of descriptieve schalen, het gebruik van pijnstillers en de beoordeling door een arts.
Welke voordelen bleek QUADRAMET tijdens de studies te hebben?
QUADRAMET was doeltreffend in termen van verlichting van pijn veroorzaakt door osteoblastische botmetastasen en, daar waar het werd vergeleken met placebo, was het werkzamer dan placebo.
In één van de studies, die betrekking had op patiënten met botmetastasen van prostaatkanker, was het gebruik van opioïde pijnstillers (zoals morfine) door de patiënten eveneens gedaald na de behandeling met QUADRAMET.
Welke risico’ s houdt het gebruik van QUADRAMET in?
De belangrijkste bijwerkingen van QUADRAMET zijn een vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en van het aantal bloedplaatjes.
De volgende bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd: asthenie (zwakte), misselijkheid, braken, diarree, perifeer oedeem (vasthouden van vocht), hoofdpijn, hypotensie (lage bloeddruk), duizeligheid, myasthenie (spierzwakte), verwardheid en transpireren.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van QUADRAMET.
QUADRAMET mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor EDTMP of fosfonaten (soortgelijke chemische stoffen).
Het mag evenmin worden toegediend aan zwangere vrouwen of aan patiënten die de afgelopen zes weken chemotherapie of uitwendige halflichaamsbestraling hebben ondergaan.
QUADRAMET mag niet tegelijk worden gebruikt met chemotherapie die het beenmerg aantast of met andere bisfosfonaten indien interferentie kan ontstaan met de manier waarop QUADRAMET inwerkt op botmetastasen.
Waarom is QUADRAMET goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van QUADRAMET groter zijn dan de risico’ s voor het verlichten van botpijn bij patiënten met multipele pijnlijke osteoblastische skeletmetastasen.
Het Comité heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van QUADRAMET te verlenen.
Overige informatie over QUADRAMET:
De Europese Commissie heeft op 5 februari 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van QUADRAMET verleend aan CIS bio international.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 5 februari 2003 en op 5 februari 2008.
Klik hier voor het volledige EPAR voor QUADRAMET.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2007.
©EMEA 2008
2/ 2
EU nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud(concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/97/057/001 Quadramet
1,3 GBq/ml op de Oplossing voor referentiedatum injectie.
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) 1.5 - 3.1 ml
1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
QUADRAMET, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 1,3GBq samarium [153Sm]-lexidronam-pentanatrium op de referentiedatum (overeenkomend met 20 tot 46 µg/ml samarium per injectieflacon).
De specifieke activiteit van samarium is circa 28 – 65MBq / µg samarium.
Elke flacon bevat 2-4GBq op de referentiedatum.
Samarium-153 zendt zowel bètadeeltjes met een gemiddelde energie uit als een gammafoton, dat zichtbaar kan worden gemaakt.
Het heeft een fysische halfwaardetijd van 46,3 uur (1,93 dagen).
De primaire stralingsemissie van samarium-153 wordt in tabel 1 getoond.
TABEL 1:
GEGEVENS OMTRENT DE VOORNAAMSTE STRALINGSUITZENDING VAN SAMARIUM-153 Straling Bèta Bèta Bèta Gamma
Energie (keV) * 640 710 810 103
Percentage 30% 50% 20% 29%
* Voor de bèta-uitzendingen is de maximale energie vermeld, de gemiddelde energie van een bètadeeltje is 233 keV.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze tot licht amberkleurige oplossing met een pH tussen de 7,0 en 8,5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
QUADRAMET wordt toegepast voor het verlichten van botpijn bij mensen met multipele pijnlijke osteoblastische skeletmetastasen, die bij een botscan met technetium [99mTc] gelabelde bisfosfonaten opnemen.
Voor aanvang van de behandeling dient de aanwezigheid van osteoblastische metastasen, die met technetium [99mTc] gemerkte bisfosfonaten opnemen, bevestigd te zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
QUADRAMET dient alleen door artsen die ervaring hebben met het gebruik van radiofarmaca toegediend te worden na volledige oncologische evaluatie van de patiënt door gekwalificeerde artsen.
2 De aanbevolen dosis QUADRAMET is 37 MBq per kg lichaamsgewicht.
Deze dosis dient via een bestaande intraveneuze lijn langzaam gedurende 1 minuut toegediend te worden.
QUADRAMET mag voorafgaand aan het gebruik niet worden verdund.
Patiënten die gunstig op QUADRAMET reageren, merken in het algemeen binnen een week na behandeling een begin van verlichting van de pijn.
De pijnverlichting kan vier weken tot vier maanden aanhouden.
Patiënten bij wie pijnverlichting optreedt, kunnen worden aangemoedigd hun gebruik van opioïde pijnstillers te minderen.
Herhaalde toediening van QUADRAMET moet worden gebaseerd op de individuele reacties van patiënten op eerdere behandeling en op de klinische symptomen.
Tussen twee behandelingen dient een interval van minimaal acht weken te zitten, afhankelijk van het herstel van noodzakelijke beenmergfunctie.
De gegevens met betrekking tot herhaalde toediening zijn beperkt en zijn gebaseerd op situaties waarin andere therapieën geen verlichting boden.
Het gebruik van QUADRAMET wordt afgeraden bij kinderen jonger dan 18 jaar, omdat te weinig gegevens beschikbaar zijn omtrent de veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
QUADRAMET is gecontra-indiceerd: • Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel (ethyleendiaminetetramethyleenfosfonaat (EDTMP) of gelijksoortige fosfonaatverbindingen) of voor een van de hulpstoffen. • bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.6). • bij patiënten die in de afgelopen zes weken chemotherapie of uitwendige hemi-body (half lichaams-) bestraling hebben ondergaan.
QUADRAMET wordt uitsluitend als palliatief middel gebruikt.
Het mag niet tegelijk met myelotoxische chemotherapie worden gebruikt, aangezien dit het myelotoxische effect kan versterken.
Het mag niet tegelijk met andere bisfosfonaten worden gebruikt indien bij de botscans waarbij met technetium [99mTc] gemerkte bisfosfonaten worden gebruikt, interferentie zichtbaar is.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wegens het ontbreken van klinische gegevens moet de toegediende activiteit aan de nierfunctie worden aangepast.
Het gebruik van QUADRAMET wordt ontraden bij patiënten van wie de beenmergreserve door eerdere behandelingen of aandoeningen is aangetast, tenzij het mogelijke voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico.
Omdat na de toediening van QUADRAMET mogelijk een beenmergdepressie op kan treden moet gedurende ten minste acht weken na toediening of tot de beenmergfunctie voldoende is hersteld wekelijks een bloedtelling worden verricht, waarmee twee weken na de toediening van QUADRAMET moet worden gestart.
Voorafgaand aan de injectie moet de patiënt worden gestimuleerd ten minste 500 ml vocht in te nemen (of intraveneus krijgen toegediend) en om de stralingsbelasting van de blaas zo klein mogelijk te houden moet hij na de injectie worden gestimuleerd zo vaak mogelijk te plassen.
Aangezien de klaring van QUADRAMET snel gaat, is het 6 - 12 uur na de injectie niet meer nodig voorzorgsmaatregelen met betrekking tot de radioactiviteit in de uitgescheiden urine te nemen.
3 Bij incontinente patiënten moeten gedurende zes uur na de toediening speciale voorzorgen, zoals blaaskatheterisatie, worden genomen om het risico van radioactieve besmetting van kleding, beddengoed en de omgeving van de patiënt zo klein mogelijk te houden.
Bij de overige patiënten moet de urine gedurende ten minste zes (6) uur worden verzameld.
Bij patiënten met een urinewegobstructie dient een blaaskatheterisatie te worden uitgevoerd.
Radioactieve middelen mogen uitsluitend in ontvangst worden genomen, worden gebruikt en toegediend door hiertoe bevoegde personen in een hiertoe aangewezen klinische omgeving.
Ontvangst, opslag, gebruik, verplaatsing en verwijdering zijn onderworpen aan de regelgeving en de relevante vergunningen van de plaatselijke officiële bevoegde instanties.
Radiofarmaca dienen door de gebruiker te worden bereid op een manier die voldoet aan zowel de veiligheidsvereisten betreffende straling als de farmaceutische kwaliteitsvereisten.
Er dienen gepaste steriliteitsvoorzorgen te worden genomen, overeenkomstig "Good Manufacturing Practice" voor farmaceutica.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Met het oog op mogelijk additieve effecten op het beenmerg mag de behandeling niet gelijktijdig met chemotherapie of met uitwendige bestraling worden gegeven.
Nadat het beenmerg voldoende is hersteld, kan QUADRAMET na afloop van een van deze behandelingen worden gegeven.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
QUADRAMET is gecontraïndiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
De mogelijkheid van een zwangerschap moet beslist worden uitgesloten.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zowel tijdens de behandeling als tijdens de gehele nacontroleperiode een effectieve methode van anticonceptie toepassen.
Wat betreft de uitscheiding van QUADRAMET in de moedermelk zijn geen klinische gegevens beschikbaar.
Indien de toediening van QUADRAMET toch noodzakelijk is, dan moet flesvoeding de borstvoeding vervangen en moet de afgekolfde melk worden weggegooid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bij patiënten die met QUADRAMET werden behandeld is een afname van de witte bloedcellen en van de bloedplaatjes en is anemie waargenomen.
Tijdens klinisch onderzoek bereikte het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes 3 tot 5 weken na een dosis een dieptepunt van ongeveer 40% tot 50% van de uitgangswaarde, maar dit herstelde zich in het algemeen binnen 8 weken na behandeling weer tot het niveau van voor de behandeling.
De weinige patiënten bij wie hematopoëtische toxiciteit graad 3 of 4 voorkwam, hadden in het algemeen een voorgeschiedenis van recente uitwendige bestraling of chemotherapie of ze hadden een snelprogressieve ziekte met waarschijnlijk aantasting van het beenmerg.
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van trombocytopenie gerapporteerd, waaronder geïsoleerde meldingen van intracraniële bloeding en gevallen met dodelijke afloop.
Een klein aantal patiënten maakte melding van een toename van de botpijn van voorbijgaande aard, korte tijd na de injectie ('flare'-reactie).
Deze toename is gewoonlijk licht, treedt binnen 72 uur na de injectie op en gaat vanzelf weer over.
Dit soort reacties reageert in het algemeen goed op analgetica.
4 Bijwerkingen als misselijkheid, braken, diarree en transpireren zijn gemeld.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder zeldzame gevallen van anafylactische reactie, zijn gemeld na toediening van QUADRAMET.
Enkele patiënten ondervonden een spinaal/ wortelcompressie, diffuse intravasale stolling en cerebrovasculaire accidenten.
Het optreden van deze bijwerkingen kan met het verloop van de ziekte van de patiënt samenhangen.
Indien er op cervicodorsaal niveau spinale metastasen bestaan kan een verhoogd risico op spinale compressie niet worden uitgesloten.
De stralingsdosis als gevolg van therapeutische blootstelling kan een hogere incidentie van kanker en mutaties tot gevolg hebben.
In alle gevallen is het noodzakelijk ervoor te zorgen dat de stralingsrisico’ s kleiner zijn dan de risico’ s van de ziekte zelf.
4.9 Overdosering
Het middel mag alleen door gekwalificeerd personeel in hiervoor geautoriseerde instellingen worden toegediend.
De mogelijkheid van een farmacologische overdosering is daarom gering.
De te verwachten risico's houden verband met het per ongeluk toedienen van een overmaat aan radioactiviteit.
De stralingsdosis voor het lichaam kan worden beperkt door de diurese te bevorderen en frequent te urineren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: verschillende therapeutische radioactieve geneesmiddelen ter verlichting van pijn.
ATC-code:
V10BX02
QUADRAMET vertoont sterke affiniteit voor skeletweefsel en hoopt zich op in gebieden met een hoog botmetabolisme, waarin het in hoge mate is geassocieerd met hydroxyapatiet; onderzoek bij ratten toonde aan dat QUADRAMET snel uit het bloed wordt geklaard en zich in de groeiende delen van de botmatrix lokaliseert, in het bijzonder in de osteoïdlaag waarin mineralisatie plaatsvindt.
In klinische onderzoeken waarin planigrafische beeldvormende technieken worden gebruikt, wordt QUADRAMET ongeveer vijf maal zo vaak in aangedaan als in gezond bot gestapeld en ongeveer zes maal zo vaak in aangedaan bot als in weke delen.
Dit betekent dat in gebieden waarin zich metastasen bevinden significant grotere hoeveelheden QUADRAMET kunnen worden gestapeld dan in omliggend normaal bot.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
QUADRAMET wordt bij patiënten snel uit het bloed geklaard.
Dertig minuten na een injectie van het middel bij 22 patiënten was nog slechts 9,6 ± 2,8% van de toegediende activiteit in het plasma aanwezig.
Na 4 en na 24 uur was de radioactiviteit van het plasma afgenomen van 1,3 ± 0,7% tot 0,05 ± 0,03%.
De urine-uitscheiding vond voornamelijk gedurende de eerste 4 uur plaats (30,3 ± 13,5%).
Na 12 uur was 35,3 ± 13,6% van de toegediende activiteit met de urine uitgescheiden.
Onderzoek van urinemonsters heeft uitgewezen dat de aanwezige radioactiviteit als het intacte complex aanwezig is.
De urine-uitscheiding is lager bij patiënten met uitgebreide botmetastasen, ongeacht de hoeveelheid toegediend radiofarmacon.
Uit onderzoek bij een groep van 453 patiënten met een scala aan primaire maligniteiten bleek dat de totale opname van QUADRAMET in het skelet 65,5 ± 15,5% van de toegediende activiteit was.
Er werd een positieve samenhang gevonden tussen de opname in het skelet en het aantal metastasen.
Daarentegen was na 30 minuten de skeletopname omgekeerd evenredig met de radioactiviteit van het plasma.
5 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De radiolyseproducten van Sm-EDTMP lieten bij ratten en honden een renale toxiciteit zien, waarbij geen effect optrad bij een niveau van 2,5 mg/ kg.
Herhaalde toediening van een dosis samarium [153Sm]-EDTMP aan honden liet in vergelijking met de hersteltijd na eenmalige dosistoediening een iets langere hersteltijd van de onderdrukte beenmergfunctie en de perifere bloedparameters zien.
Radioactief Sm-EDTMP is niet op mutagene/ carcinogene eigenschappen onderzocht, maar gezien de stralingsdosis na therapeutische blootstelling moet dit als een potentieel genotoxisch/ carcinogeen risico worden beschouwd.
Bij een scala onderzoeken in vivo en in vitro werden geen mutagene eigenschappen van radioactief Sm-EDTMP aangetoond.
Bij met afbraakproducten van radiolyse verrijkt Sm-EDTMP werden dezelfde resultaten waargenomen.
In een onderzoek naar de carcinogene eigenschappen van EDTMP kwamen bij ratten na hoge doseringen osteosarcomen voor.
Door het ontbreken van genotoxische eigenschappen van EDTMP kunnen deze effecten worden toegeschreven aan de chelatoreigenschappen van EDTMP, die tot een verstoring van het botmetabolisme leiden.
Er is geen onderzoek gedaan naar de invloed van QUADRAMET op de voortplanting.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Totaal EDTMP (als EDTMP. H2O) Calcium-EDTMP natriumzout (als Ca) Totaal natrium (als Na) Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
1 dag vanaf de activiteitreferentietijd die op het etiket wordt vermeld.
Gebruik binnen 6 uur na ontdooien.
Niet opnieuw bevriezen na ontdooiing.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
QUADRAMET wordt bevroren op koolzuursneeuw geleverd.
In de oorspronkelijke verpakking in de vriezer bewaren bij – 10 °C tot – 20 °C.
De opslagprocedures dienen in overeenstemming te zijn met de nationale regelgeving omtrent radioactief materiaal.
6 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Kleurloze injectieflacons met een inhoud van 15 ml, gemaakt van European Pharmacopoeia type I glas, gesloten met een chlorobutyl/ natuurrubberen stop, die met teflon gecoat is, en aluminium flip-off capsule.
Elk injectieflacon bevat 1,5 ml (2 GBq bij kalibrering) tot 3,1 ml (4 GBq bij kalibrering) oplossing voor injectie.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bij de toediening van radiofarmaca ontstaan risico’ s voor derden door uitwendige straling of contaminatie door resten urine, braaksel enzovoort.
Er moeten derhalve conform de van toepassing zijnde regelgeving voorzorgsmaatregelen voor stralingsbescherming worden getroffen.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
(Zie rubriek 12 voor gedetailleerde instructies voor de bereiding van radioactieve geneesmiddelen).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CIS bio international Boîte Postale 32 F-91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANKRIJK
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 057/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
05.02.1998 Datum van laatste hernieuwing:
05.02.2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11.
DOSIMETRIE
In tabel 2 wordt de geschatte hoeveelheid straling die na een intraveneuze injectie QUADRAMET door een gemiddelde volwassen patiënt wordt geabsorbeerd, getoond.
De geschatte dosimetrie is gebaseerd op klinische onderzoeken naar de biologische verdeling, waarbij gebruik werd gemaakt van methodes die door de "Medical Internal Radiation Dose" (MIRD)-commissie van de Society of Nuclear Medicine voor berekeningen van stralingsdoses zijn ontwikkeld.
Aangezien QUADRAMET via de urine wordt uitgescheiden, werd de blootstelling aan straling gebaseerd op een urineerinterval van 4,8 uur.
De geschatte stralingsdosis van bot en beenmerg betekent dat radioactiviteit op het botoppervlak wordt afgezet, hetgeen in overeenstemming is met autoradiogrammen van botmonsters van patiënten die QUADRAMET ontvingen.
7 De stralingsdosis die specifieke organen, die niet de doelorganen van de therapie hoeven te zijn, ontvangen, kan door pathofysiologische veranderingen die door het ziekteproces worden veroorzaakt significant worden beïnvloed.
Dit moet bij het toepassen van de volgende informatie in beschouwing worden genomen:
TABEL 2:
GEABSORBEERDE STRALINGSDOSES Orgaan
Geabsorbeerde dosis per geïnjiceerde activiteit (mGy/ MBq)
Bijnieren Hersenen Borstkas Galblaas Wand van het colon ascendens Wand van het colon descendens Dunne darm Wand van het myocard Nieren Lever Longen Spieren Eierstokken Pancreas Rode beenmerg Botoppervlakken Huid Milt Maag Testes Thymus Schildklier Blaaswand Uterus Effectieve dosis (mSv/ MBq)
0,009 0,011 0,003 0,004 0,005 0,010 0,006 0,005 0,018 0,005 0,008 0,007 0,008 0,005 1,54 6,76 0,004 0,004 0,004 0,005 0,004 0,007 0,973 0,011 0,307
De effectieve dosis van dit middel, die het 796 mSv.
resultaat is van een geïnjiceerde activiteit van 2 590 MBq is
De typische stralingsdosis in het doelorgaan, skeletmetastasen, is bij een toegediende activiteit van 2 590 MBq, 86,5 Gy.
De typische stralingsdosis in de gevoelige organen is: normaal botoppervlak17,5 Gy, rood beenmerg 4,0 Gy, urineblaaswand 2,5 Gy, nieren 0,047 Gy en eierstokken 0,021 Gy.
8 12.
INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN
Laat het middel bij kamertemperatuur ontdooien alvorens het toe te dienen.
De oplossing voor injectie moet voor gebruik goed worden gecontroleerd.
Deze moet helder en vrij van deeltjes zijn.
Degene die het middel bereidt, moet tijdens het op helderheid controleren van de oplossing zijn/ haar ogen beschermen.
De activiteit moet direct vóór toediening met een dosiskalibrator worden gemeten.
Voor toediening van QUADRAMET moeten de toe te dienen dosis en de identiteit van de patiënt zijn gecontroleerd.
De patiënt moet om veiligheidsredenen worden behandeld in een instelling met de juiste vergunning voor het therapeutisch gebruik van niet-verzegelde radioactieve bronnen.
Hij/ zij kan worden ontslagen zodra de mate van blootstelling voldoet aan de grenzen van de geldende regelgeving.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
CIS bio international Boîte Postale 32 F-91192 Gif-sur-Yvette cedex Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN WERKZAAM GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
METALEN DOOS/ LOODPOT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
QUADRAMET oplossing voor injectie
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDEEL
Samarium [153Sm]-lexidronam-pentanatrium:
(Overeenkomend met 20 tot 46 µg/ ml samarium)
1,3 GBq/ ml op de referentiedatum
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Totaal EDTMP (als EDTMP. H2O) Calcium-EDTMP natriumzout (als Ca) Totaal natrium (als Na) Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een flacon die een enkelvoudige dosis bevat.
ml
GBq/ injectieflacon,
(12 h CET)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG
14 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
DD/ MM/ JJJJ (12 uur CET)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de oorspronkelijke verpakking in de vriezer bewaren bij – 10 °C tot – 20 °C
Gebruik binnen 6 uur na ontdooien
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
In overeenstemming met de plaatselijk geldende wetgeving als radioactief afval weggooien
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CIS bio international Boîte Postale 32 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANKRIJK
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 97/ 057/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar. >
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
GLAZEN FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
QUADRAMET oplossing voor injectie Samarium [153Sm]-lexidronam-pentanatrium.
Voor intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
DD/ MM/ JJJJ (12 h CET)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
ml
GBq/ flacon,
(12 uur CET)
6.
OVERIGE
Fabrikant:
CIS bio international.
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
QUADRAMET, oplossing voor injectie Samarium [153Sm] lexidronam-pentanatrium.
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is QUADRAMET en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u QUADRAMET gebruikt 3.
Hoe wordt QUADRAMET gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u QUADRAMET 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS QUADRAMET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
QUADRAMET is een geneesmiddel dat uitsluitend voor therapeutisch gebruik is bedoeld.
Dit radiofarmaceuticum wordt gebruikt voor de behandeling van de door uw ziekte veroorzaakte botpijn.
QUADRAMET heeft een hoge affiniteit voor skeletweefsel.
Nadat het is geïnjecteerd concentreert het zich in aangedaan bot.
Omdat QUADRAMET kleine hoeveelheden van een radioactief element, samarium 153, bevat, wordt de straling lokaal in het aangedane bot geleverd, waar de pijnstillende werking op de botpijn plaatsvindt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U QUADRAMET GEBRUIKT
Gebruik QUADRAMET niet: • Als u overgevoelig (allergisch) bent voor ethyleendiaminetetra-methyleenfosforigzuur (EDTMP) of vergelijkbare fosfonaatverbindingen, • Als u zwanger bent, • Als u in de afgelopen zes weken chemotherapie of uitwendige hemi-body (half lichaams-) bestraling hebt ondergaan.
Wees extra voorzichtig met QUADRAMET
Het gebruik van QUADRAMET wordt afgeraden bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Uw arts zal gedurende minimaal 8 weken wekelijks uw bloed controleren, omdat het aantal bloedplaatjes, witte en rode bloedcellen in uw bloed door de behandeling wat kan afnemen.
Uw arts zal u aanraden gedurende 6 uur na de injectie met QUADRAMET zo vaak mogelijk iets te drinken en te plassen.
Hij beslist wanneer u de afdeling voor nucleaire geneeskunde weer mag verlaten.
18 Indien u last heeft van incontinentie voor urine of van een urinewegobstructie, dan krijgt u gedurende ongeveer 6 uur een urinekatheter.
Bij de overige patiënten moet de urine gedurende ten minste 6 uur worden verzameld.
Indien u een verminderde nierfunctie hebt, is de toegediende dosis hieraan aangepast.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding QUADRAMET mag niet bij zwangere vrouwen worden toegediend.
Als toediening van QUADRAMET aan een vrouw die borstvoeding geeft noodzakelijk wordt geacht, moet de borstvoeding worden gestopt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT QUADRAMET GEBRUIKT
Uw arts zal voor de toediening van QUADRAMET een speciale scan willen maken om te kijken of QUADRAMET voor u nuttig kan zijn.
Dosering
Er moet één enkele dosis van 37 megaBecquerel (Becquerel is de eenheid waarin radioactiviteit wordt uitgedrukt) QUADRAMET per kg lichaamsgewicht worden geïnjiceerd.
Als u de indruk heeft dat de werking van QUADRAMET te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Wijze van toediening en toedieningsweg
QUADRAMET wordt toegediend door middel van een langzame injectie in een ader.
Frequentie van toediening
Het is niet de bedoeling dat dit geneesmiddel regelmatig of voortdurend wordt geïnjiceerd.
De toediening kan echter wel 8 weken na de injectie worden herhaald, afhankelijk van het verloop van uw ziekte.
Duur van de behandeling/ toediening
Na een stralingscontrole mag u de afdeling voor nucleaire geneeskunde weer verlaten (meestal binnen 6 uur na toediening van QUADRAMET).
Wat u moet doen als u meer van QUADRAMET heeft gebruikt dan u zou mogen
Aangezien QUADRAMET wordt geleverd in injectieflacons voor eenmalige dosering is het onwaarschijnlijk dat er per ongeluk een overdosering optreedt.
De stralingsdosis voor het lichaam kan worden beperkt door meer vocht in te nemen en frequent te urineren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
19 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan QUADRAMET bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De bijwerkingen van QUADRAMET hangen samen met een afname van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes.
Er zijn gevallen van bloeding gemeld, waarvan enkele ernstig waren.
Om die reden wordt uw bloed in de weken na de injectie met QUADRAMET zorgvuldig gecontroleerd.
In zeldzame gevallen kan de botpijn een paar dagen na de injectie met QUADRAMET iets erger worden.
Maakt u zich daar geen zorgen om; in dat geval krijgt u meer pijnstillers.
Het verschijnsel is niet ernstig en duurt niet lang, na een paar uur gaat het over.
Er werden bijwerkingen als misselijkheid, braken, diarree en transpireren gemeld.
Overgevoelgheidsreacties, waaronder zeldzame gevallen van anafylactische reactie, zijn gemeld na toediening van QUADRAMET.
In zeldzame gevallen werden de volgende bijwerkingen waargenomen: neuralgie, stollingsstoornissen en cerebrovasculaire accidenten.
Er wordt verondersteld dat deze bijwerkingen samenhangen met de voortschrijding van de ziekte.
Indien u pijn in uw rug of last van gevoelsstoornissen krijgt, dient u zo spoedig mogelijk uw arts te waarschuwen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U QUADRAMET
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik QUADRAMET niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
QUADRAMET is houdbaar tot 1 dag na de activiteitreferentietijd die op het etiket staat vermeld.
In de oorspronkelijke verpakking in een vriezer bewaren bij – 10°C tot – 20°C.
QUADRAMET moet binnen 6 uur na ontdooien worden gebruikt.
Niet opnieuw bevriezen na ontdooiing.
Het etiket van dit product vermeldt de juiste opslagcondities en de vervaldatum voor deze partij van het product.
Het ziekenhuispersoneel zorgt ervoor dat dit product op de juiste wijze wordt bewaard en dat het niet na de op het etiket vermelde vervaldatum aan u wordt toegediend.
Dit product moet conform de van toepassing zijnde regelgeving voor radioactieve materialen worden bewaard.
20 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat QUADRAMET Het werkzame bestanddeel is samarium [153Sm]-lexidronam-pentanatrium.
Elke ml oplossing bevat 1,3 GBq samarium [153Sm]-lexidronam-pentanatrium op de referentiedatum (overeenkomend met 20 tot 46 µg/ ml samarium per flacon).
De andere bestanddelen zijn totaal EDTMP (als EDTMP. H2O), calcium-EDTMP natriumzout (als Ca), totaal natrium (als Na), water voor injecties.
Hoe ziet QUADRAMET er uit en wat is de inhoud van de verpakking QUADRAMET is een oplossing voor injectie.
Dit geneesmiddel is een heldere, kleurloze tot licht amberkleurige oplossing, verpakt in een 15 ml kleurloze injectieflacon, gemaakt van European Pharmacopoeia type I glas, gesloten met een chlorobutyl/ natuurrubberen stop die met teflon gecoat is en aluminium flip-off capsule
Elke flacon bevat 1,5 ml (GBq bij referentie) tot 3,1 ml (4GBq bij referentie) oplossing voor injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
CIS bio international Boîte Postale 32 F-91192 Gif-sur-Yvette cedex FRANKRIJK
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Voor gedetailleerde informatie, zie de samenvatting van de productkenmerken van QUADRAMET.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK, VERWERKING EN VERWIJDERING
Lees de aanwijzingen in het geheel en grondig door voordat de bereidingsprocedure wordt gestart.
Alle handelingen dienen met aseptische technieken en standaardvoorzorgen voor de omgang met radionucliden te worden verricht.
Gebruik van radiofarmaca
Radiofarmaca mogen uitsluitend door gekwalificeerd personeel worden gebruikt, dat bevoegd is voor het gebruik van en de omgang met radionucleïden.
Dit radiofarmacon mag uitsluitend in ontvangst worden genomen en worden gebruikt en toegediend door hiertoe bevoegde personen binnen een daarvoor aangewezen klinische afdeling.
Ontvangst, opslag, gebruik, verplaatsing en verwijdering zijn onderworpen aan de regelgeving en/ of de relevante vergunningen van de plaatselijke officiële bevoegde instanties.
21 Radiofarmaca dienen door de gebruiker te worden bereid op een manier die voldoet aan zowel de veiligheidsvereisten betreffende straling als de farmaceutische vereisten.
Er dienen gepaste steriliteitsvoorzorgen te worden genomen, overeenkomstig 'Good Manufacturing Practice 'voor farmaceutica.
Bereidingsmethode
Laat het middel bij kamertemperatuur ontdooien alvorens het toe te dienen.
De oplossing voor injectie moet voor gebruik goed worden bekeken.
Deze moet helder en vrij van deeltjes zijn.
Degene die het middel toebereidt, moet tijdens het controleren van de oplossing op helderheid zijn/ haar ogen beschermen.
De activiteit moet direct voor toediening met een dosiskalibrator worden gemeten.
Voor toediening van QUADRAMET moeten de toe te dienen dosis en de identiteit van de patiënt zijn gecontroleerd.
De gebruikelijke voorzorgsmaatregelen met betrekking tot steriliteit en bescherming tegen straling moeten in acht worden genomen.
Bij de toediening van radiofarmaca ontstaan risico’ s voor derden door uitwendige straling of contaminatie door resten urine, braaksel enzovoort.
Er moeten derhalve conform de van toepassing zijnde regelgeving voorzorgsmaatregelen voor stralingsbescherming worden getroffen.
De patiënt moet om veiligheidsredenen worden behandeld in een instelling met de juiste vergunning voor het therapeutisch gebruik van niet-verzegelde radioactieve bronnen.
Hij kan worden ontslagen zodra de mate van blootstelling voldoet aan de grenzen van de geldende regelgeving.
Radioactief afval moet conform de relevante nationale en internationale regelgeving worden afgevoerd.
22