European Medicines Agency
EMEA/H/C/242
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZEFFIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Zeffix?
Zeffix is een middel dat de werkzame stof lamivudine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van gele, capsulevormige tabletten (100 mg) en als heldere, lichtgele oplossing (5 mg/ml).
Wanneer wordt Zeffix voorgeschreven?
Zeffix wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische (langdurige) hepatitis B (leverziekte veroorzaakt door een infectie met het hepatitis B-virus).
Het wordt gebruikt bij patiënten met: • gecompenseerde leverziekte (wanneer de lever is beschadigd, maar normaal functioneert), die tekenen vertonen van actieve virale multiplicatie (d.w.z. dat het virus zich blijft vermenigvuldigen) en van leverbeschadiging (verhoogde concentraties van het leverenzym “ alanine-aminotransferase” (ALT) en tekenen van beschadiging bij onderzoek van leverweefsel onder de microscoop); • gedecompenseerde leverziekte (wanneer de lever is beschadigd en niet meer normaal functioneert).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zeffix gebruikt?
De behandeling met Zeffix moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B.
De aanbevolen dosis Zeffix is 100 mg eenmaal daags.
Zeffix kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De dosis moet worden verlaagd voor patiënten met nierproblemen.
Voor deze patiënten moet de orale oplossing worden gebruikt.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de conditie van de patiënt en de respons van de patiënt op de behandeling.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt Zeffix?
De werkzame stof in Zeffix, lamivudine, is een antiviraal middel dat behoort tot de klasse van de nucleoside-analogen.
Lamivudine belemmert de werking van een viraal enzym, DNA-polymerase, dat een rol speelt bij de vorming van viraal DNA.
Lamivudine stopt de DNA-aanmaak door het virus en weerhoudt het ervan zich te vermenigvuldigen en te verspreiden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Zeffix onderzocht?
De werkzaamheid van Zeffix is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken waarbij in totaal 1 083 volwassen patiënten betrokken waren.
In drie onderzoeken werd de werkzaamheid van Zeffix vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling) bij patiënten met gecompenseerde chronische hepatitis B.
Hiertoe behoorde een onderzoek waarin in het bijzonder naar de werkzaamheid van Zeffix bij “ HBeAg-negatieve” patiënten werd gekeken.
Dat zijn patiënten die zijn geïnfecteerd met een hepatitis B-virus dat is gemuteerd (veranderd), waardoor een vorm van chronische hepatitis B ontstaat die veel moeilijker te behandelen is.
In twee studies werd Zeffix als monotherapie (op zichzelf staande behandeling) vergeleken met alfa-interferon (een andere behandeling voor chronische hepatitis B) als monotherapie of in combinatie met Zeffix.
Voor de onderzoeken werden diverse graadmeters voor de werkzaamheid gehanteerd.
Er werd bijvoorbeeld gekeken naar de ontwikkeling van de leverschade na een behandelingsduur van 52 weken aan de hand van een leverbiopsie (waarbij een klein stukje leverweefsel wordt afgenomen en onder de microscoop wordt onderzocht).
Ook andere symptomen van de ziekte werden gemeten, zoals de concentraties ALT of viraal DNA van hepatitis B in het bloed.
Daarnaast werd een analyse uitgevoerd waarbij patiënten met en zonder de zogenoemde “ YMDD- mutatie” (een verandering in het DNA van het hepatitis B-virus die vaak na een behandeling met lamivudine optreedt) werden vergeleken.
Welke voordelen bleek Zeffix tijdens de studies te hebben?
Zeffix bleek werkzamer dan placebo voor de vertraging van de progressie (verdere ontwikkeling) van de leverziekte.
Bij ongeveer de helft van de patiënten die Zeffix gebruikte werd via een leverbiopsie een minder erge leverschade vastgesteld.
Dit in vergelijking met ongeveer een kwart van de patiënten die placebo gebruikten.
Zeffix bleek net zo werkzaam als alfa-interferon.
Uit de analyse bleek dat patiënten met de YMDD-mutatie niet zo goed op een behandeling met Zeffix reageren als patiënten zonder de mutatie.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Zeffix in?
De meest voorkomende bijwerking bij de behandeling met Zeffix (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een verhoogde ALT-concentratie in het bloed.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Zeffix.
Zeffix mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lamivudine of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Waarom is Zeffix goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Zeffix groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte die tekenen vertonen van actieve virale multiplicatie, aanhoudend hoge serumalanine-aminotransferase (ALT) - spiegels en histologisch bewijs van actieve leverontsteking en/of fibrose, en bij volwassenen met gedecompenseerde leverziekte.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zeffix.
Zeffix is oorspronkelijk goedgekeurd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”, omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de “ uitzonderlijke omstandigheden” sinds 18 mei 2001 niet langer van kracht.
Overige informatie over Zeffix:
De Europese Commissie heeft op 29 juli 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zeffix verleend aan de firma Glaxo Group Ltd.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 29 juli 2004.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zeffix.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte
EU/1/99/114/001 EU/1/99/114/002 EU/1/99/114/003
Zeffix Zeffix Zeffix
100 mg 100 mg 5 mg/ml
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Drank
Oraal gebruik Blisterverpakking (Alu/pvc) Oraal gebruik Blisterverpakking (Alu/pvc) Oraal gebruik Fles (HDPE)
28 tabletten 84 tabletten 240 ml 1 fles
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Zeffix filmomhulde tabletten bevatten 100 mg lamivudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Geelbruin van kleur, filmomhuld, capsulevormig, biconvex en aan één kant gemerkt met “ GX CG5”
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
• gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum alanine aminotransferase (ALT) spiegels en histologische tekenen van actieve leverontsteking en / of fibrose • gedecompenseerde leverziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B.
Volwassenen: de aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1x daags.
Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling:
• Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) dient de behandeling te worden voortgezet ten minste 3-6 maanden nadat HBeAg-seroconversie (HBeAg en HBV-DNA verlies met HBeAb detectie) is bevestigd, om het risico op virologische relaps te beperken of totdat HBsAg seroconversie is opgetreden.
Deze aanbeveling is gebaseerd op beperkte gegevens (zie rubriek 5.1). • Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) is de optimale duur van de behandeling onbekend.
Staking van de behandeling kan worden overwogen na HBsAg seroconversie. • Bij patiënten met of HBeAg positieve of HbeAg negatieve CHB kan de ontwikkeling van een YMDD variant HBV resulteren in een verminderde therapeutische respons op lamivudine, wat resulteert in een stijging van HBV DNA en ALT ten opzichte van eerder in de behandeling.
Bij patiënten met de zogenaamde ‘ extended-duration’ YMDD variant HBV dient verandering naar of toevoeging van een alternatief middel te worden overwogen (zie rubriek 5.1). • Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen en bij patiënten met een getransplanteerde lever wordt staking van de behandeling niet aangeraden.
Wanneer een verlies aan werkzaamheid toe te schrijven is aan het verschijnen van de YMDD variant HBV in deze
2 patiënten, zouden additionele of alternatieve therapieën overwogen moeten worden. (zie rubriek 5.1)
Indien Zeffix wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen van recidiverende hepatitis (Zie rubriek 4.4)
Kinderen (jonger dan 12 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar):
Zeffix wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en bij adolescenten van 12 tot 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie: de serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring.
De dosering moet daarom worden verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min.
Wanneer doses van minder dan 100 mg zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie Tabel 1 hieronder).
Tabel 1:
Dosering van Zeffix bij patiënten met verminderde renale klaring.
Creatinineklaring
Eerste dosis
Onderhoudsdosering
ml/min
Zeffix drank *
1x daags
30 tot < 50 15 tot < 30 5 tot < 15 < 5
20 ml (100 mg) 20 ml (100 mg) 7 ml (35 mg) 7 ml (35 mg)
10 ml (50 mg) 5 ml (25 mg) 3 ml (15 mg) 2 ml (10 mg)
* Zeffix drank bevattende 5 mg/ml lamivudine
Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur dialyse 2-3 maal per week) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te corrigeren voor de creatinineklaring van de patiënt er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn tijdens de dialyse.
Verminderde leverfunctie: gegevens verkregen van patiënten met verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever.
Op grond van deze gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstof(fen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde chronische hepatitis B.
Echter de toediening bij deze patiënten populatie wordt momenteel niet aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).
De werkzaamheid van lamivudine is niet aangetoond bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met Delta hepatitis of met hepatitis C.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg negatieve (pre-core mutante) patiënten en bij deze die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen, waaronder chemotherapie bij kanker.
Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden: serum ALAT waarden moeten minimaal elke 3 maanden gecontroleerd worden, HBV DNA en HBeAg moeten elke 6 maanden gemeten worden.
3 Exacerbaties van hepatitis
Virale HBV subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD variant HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie.
Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de YMDD variant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd door verhoogd serum ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV DNA.
Bij patiënten die de YMDD variant HBV hebben en waarbij een verslechtering van de leveraandoening optreedt (verhoogd serum ALAT met of zonder gedecompenseerde cirrose) of die terugkerende hepatitis B krijgen na een levertransplantatie, zou verandering naar of toevoeging van een alternatief middel overwogen moeten worden.
Wanneer de behandeling met Zeffix wordt gestaakt of wanneer de werkzaamheid vermindert door ontwikkeling van de YMDD variant HBV (zie rubriek 4.2), kunnen patiënten zowel klinisch als op grond van laboratoriumtesten aanwijzingen vertonen die duiden op recidiverende hepatitis.
Indien de behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van de serum leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende tenminste 4 maanden, en daarna op klinische indicatie.
Het verergeren van de hepatitis kan voornamelijk worden gedetecteerd door verhoogd serum ALAT naast het opnieuw verschijnen van HBV DNA.
Voor meer informatie betreffende de frequentie van verhoogd ALAT na het staken van de behandeling zie tabel 3 in rubriek 5.1 Klinische ervaring.
In de meeste gevallen waren deze spontaan reversibel, echter enkele gevallen met een fatale afloop zijn waargenomen.
Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het herstarten van de behandeling met lamivudine bij patiënten die tekenen vertonen van recidiverende hepatitis na het staken van de behandeling.
Patiënten die een transplantatie ondergaan of een vergevorderde vorm van leverziekte hebben lopen een groter risico op actieve virusreplicatie.
Ten gevolge van een marginale leverfunctie in deze patiënten kan reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken.
Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op: klinische, virologische en serologische parameters die worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de behandeling (tenminste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt, gedurende tenminste 6 maanden na het staken van de behandeling.
Laboratorium parameters die moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het bloed, creatinine en virologische toestand (HBV antigen/antilichaam, en serum HBV DNA concentraties waar mogelijk).
Patiënten die tekenen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de behandeling moeten zo vaak als nodig is worden gecontroleerd.
HIV-coïnfectie
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het HIV virus en al worden behandeld of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor HIV infecties (meestal 150 mg 2x daags in combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
Bij patiënten die ook zijn geïnfecteerd met HIV en geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van HIV mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis.
Overdracht van hepatitis B
Er is geen informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B virus van moeder op foetus bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine.
De standaard aanbevolen procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B virus bij kinderen dient te worden gevolgd.
Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine het risico op overdracht van het hepatitis B virus op anderen vermindert.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.
4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kation secretie.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve renale klaring via het organische kation transportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.
Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine hebben.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine blootstelling met ongeveer 40%.
Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim en sulfamethoxazol.
Echter een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft.
Een bescheiden verhoging in Cmax (28%) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend.
Echter de totale blootstelling (AUC) was niet significant gewijzigd.
Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met interferon alfa wanneer de twee geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend.
Er zijn geen klinisch significante ongewenste interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen.
Echter, formele interactiestudies zijn niet uitgevoerd.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Het wordt daarom niet aanbevolen om Zeffix te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lamivudine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lamivudine concentraties in het serum van de baby tijdens de geboorte zijn gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.
Hoewel reproductiestudies in dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding: na orale toediening wordt lamivudine uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in serum worden gevonden.
Het wordt daarom aanbevolen aan moeders die lamivudine gebruiken om hun kinderen geen borstvoeding te geven.
5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinische studies met patiënten met chronische hepatitis B werd lamivudine goed verdragen.
De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde ALAT en CPK waarden, zie hieronder) was gelijkaardig in de met placebo en lamivudine behandelde patiënten.
De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaan klasse en frequentie.
Alleen deze nevenwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met lamivudine worden hernomen in deze verschillende frequentie categorieën.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000).
De frequentie categorieën toegewezen aan de bijwerkingen zoals hieronder zijn schattingen: in de meeste gevallen waren geen geschikte data beschikbaar voor het berekenen van de incidentie.
De frequentie categorieën van “ zeer vaak” en “ vaak” gemelde bijwerkingen werden bepaald uit gegevens van klinische studies en de achtergrond incidentie uit de placebo groep werd buiten beschouwing gelaten.
Bijwerkingen geïdentificeerd uit post-marketing surveillance werden onderverdeeld als zelden en zeer zelden.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zeer zelden:
trombocytopenie
Lever- en galaandoeningen:
Zeer vaak:
verhoogde ALAT waarden (zie rubriek 4.4)
Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum ALT verhogingen, zijn gemeld gedurende behandeling en bij staken van lamivudine.
In de meeste gevallen waren deze spontaan reversibel, echter enkele gevallen met een fatale afloop zijn waargenomen (zie rubriek 4.4).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Verhoging van CPK waarden Zeer zelden:
spieraandoeningen, myalgie, krampen en rabdomyolyse.
Bij patiënten met een HIV infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of paresthesie) gemeld.
Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van deze verschijnselen tussen de met lamivudine en placebo behandelde patiënten.
Gevallen van lactaatacidose, die in sommige gevallen fataal zijn, en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij het gebruik van een combinatietherapie van nucleoside-analogen bij patiënten met een HIV infectie.
Er zijn zeldzame meldingen van lactaatacidose bij patiënten die behandeld werden met lamivudine tegen hepatitis B.
4.9 Overdosering
In acute dierstudies resulteerde toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen niet in enige orgaantoxiciteit.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van ingestie van acute overdoses bij mensen.
Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden.
Geen specifieke verschijnselen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo’ n overdosis.
6 In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals wordt vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie - nucleoside analoog, ATC code:
J05A F05.
Lamivudine is een antiviraal middel, dat zeer actief is tegen het hepatitis B virus in alle onderzochte cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.
Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat (TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul.
De intracellulaire halfwaardetijd van het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro 17-19 uur.
Lamivudine-TP gedraagt zich als een substraat voor het HBV virale polymerase.
De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide.
Het is ook slechts een zwakke remmer van het DNA polymerase alfa en bèta in zoogdieren.
Voorts heeft lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.
In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de DNA inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect.
Het heeft een erg laag vermogen om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA polymerase gamma.
Klinische ervaring
Ervaring bij patiënten met HBeAg positieve CHB en een gecompenseerde leveraandoening:
In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot onderdrukking van HBV DNA replicatie (34-57% van de patiënten zat onder de detectielimiet) (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ml), normalisatie van ALAT waarden (40-72% van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (verlies aan HBeAg en HBeAb detectie van HBV DNA verlies [middels conventionele assay], 16-18% van de patiënten), verbetering van histologie (38-52% van de patiënten had een vermindering van ≥ 2 punten in de Knodell Histologische Activiteiten Index [HAI]) en vermindering van progressie naar fibrose (bij 3- 17% van de patiënten) en progressie naar cirrose.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten waarbij HBeAg seroconversie tijdens het eerste jaar van gecontroleerde studie niet was bereikt, resulteerde in verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes,.
Bij patiënten met YMDD variant HBV vertoonden 41/82 (50%) van de patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij patiënten zonder YMDD variant HBV was dat 40/56 (71%).
Verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes kwam voor bij 19/30 (63%) van de patiënten zonder YMDD variant en bij 22/44 (50%) van de patiënten met de variant.
Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD variant en 13% (11/82) van de patiënten met YMDD variant gaven een verslechtering te zien in leverontsteking in vergelijk met toestand voor behandeling.
Progressie naar cirrose kwam voor bij 4/68 (6%) van de patiënten met de YMDD variant, terwijl geen van de patiënten zonder de variant progressie te zien gaven naar cirrose.
7 In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg seroconversie snelheid en de ALT normalisatiesnelheid aan het einde van de 5 jaar behandelingsperiode respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32).
HBeAg seroconversie waarden waren verhoogd bij patiënten met verhoogde ALT waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALT waarden van voor de behandeling van > 2x ULN vertoonden seroconversie.
Aan het einde van 5 jaar hadden alle patiënten HBV DNA niveaus die onder de detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van voor de behandeling.
Overige resultaten van de studie zijn per YMDD variant status samengevat in Tabel 2.
Tabel 2:
Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD status (Aziatische Studie) NUCB3018
Patienten,% (no.)
YMDD variant HBV status HBeAg seroconversie
YMDD1
Non-YMDD1
- Alle patiënten - Baseline ALT ≤ 1 x ULN2 - Baseline ALT > 2 x ULN
38 9 60
(15/40) 72 (1/11) 33 (9/15) 100
(13/18) (2/6) (11/11)
HBV DNA onder detectielimiet
-
Baseline 3
5
(2/40)
6
(1/18)
-
Week 260 4
negatief
8
(2/25)
positief < baseline positief > baseline
92 0
(23/25) 100 0
(4/4)
ALT normalisatie
- Baseline
normaal
28
(11/40)
33
(6/18)
boven normaal
73
(29/40)
67
(12/18)
-
Week 260
normaal boven normaal < baseline
46 21
(13/28) (6/28)
50 0
(2/4)
boven normaal > baseline
32
(9/28)
50
(2/4)
1
Patienten aangeduid als ‘ YMDD variant’ waren degenen die ≥ 5% YMDD variant HBV hadden op enig jaarlijks tijdstip gedurende de periode van 5 jaar.
Patienten welke gecategoriseerd zijn als niet-YMDD variant waren degenen die > 95% wild-type HBV hadden op elk jaarlijks tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.
2 3 4
Bovenste limiet van normaal waarde Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)
Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD status waren ook beschikbaar voor de histologische beoordeling, maar slechts tot 3 jaar.
Bij patiënten met de YMDD variant HBV gaf 18/39 (46%) een verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 9/39 (23%) een verslechtering.
Bij patiënten zonder de variant gaf 20/27 (74%) een verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 2/27 (7%) een verslechtering.
Volgend op HBeAg seroconversie, zijn de serologische respons en klinische remissie over het algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine.
Echter, relapse na seroconversie kan optreden.
In 8 een lange-termijn follow-up onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers.
Daarom moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd om te bepalen of serologische en klinische respons zijn behouden.
Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.
Bij patiënten die gevolgd werden tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd bij patiënten die lamivudine gekregen hadden dan bij patiënten die placebo hadden ontvangen.
Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na behandeling tussen week 52 en week 68 bij patiënten bij wie de behandeling was afgebroken op week 52 en bij patiënten uit dezelfde studie die placebo ontvingen gedurende de hele behandeling.
Het aandeel patiënten die na de behandeling een verhoging van de ALAT waarden hadden, geassocieerd met een verhoging van de bilirubine waarden, was klein en vergelijkbaar bij patiënten die lamivudine of placebo ontvingen.
Tabel 3:
Verhoogde ALAT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2 placebo gecontroleerde studies bij volwassenen
Patiënten met verhoogde ALAT waarden / Patiënten met bevindingen *
Abnormale waarde
Lamivudine
Placebo
ALAT ≥ 2 x basiswaarde ALAT ≥ 3 x basiswaarde * * ALAT ≥ 2 x basiswaarde en absolute
37/137 (27%) 29/137 (21%)
22/116 (19%) 9/116 (8%)
ALAT-waarde > 500 IU / l ALAT ≥ 2 x basiswaarde; en bilirubine > 2 x ULN en
21/137 (15%)
8/116 (7%)
≥ 2 x basiswaarde
1/137 (0,7%)
1/116 (0,9%)
* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn * * Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO criteria ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaal waarde)
Ervaring bij patiënten met HBeAg negatieve CHB:
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg negatieve CHB vergelijkbaar is als die bij patiënten met HBeAg positieve CHB, met bij 71% van de patiënten een suppressie van het HBVDNA tot onder de detectie limiet van het assay, bij 67% ALT normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling.
Wanneer de behandeling met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij het grootste deel van de patiënten (70%) weer virusreplicatie op.
Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij HBeAg negatieve patiënten (NUCAB3017 die behandeld waren met lamivudine.
In deze studie trad na twee jaar behandeling ALT normalisatie op en zakten de HBV DNA waarden tot onder de detectie limiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) van de patiënten, daarnaast trad een verbetering op van de necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) van de patiënten.
Bij patiënten zonder YMDD variant HBV vertoonden 14/22 (64%) een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 1/22 (5%) van de patiënten vertoonden een verslechtering in vergelijking met de toestand voor behandeling.
Bij patiënten met de variant vertoonden 4/26 (15%) van de patiënten een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 8/26 (31%) van de patiënten verslechterden in vergelijking met de toestand voor behandeling.
Geen van de patiënten in beide groepen gaf progressie naar cirrose te zien.
Frequentie van optreden van YMDD variant HBV en het effect op de behandelingsrespons: lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van YMDD variant HBV in ongeveer 24% van de patiënten na een jaar therapie, oplopend tot 67% na 4 jaar therapie.
Ontwikkeling van de YMDD variant wordt geassocieerd met verminderde response op de behandeling bij sommige patiënten, als bewezen door verhoogde HBV DNA niveaus en verhoogde ALT waarden ten opzichte van de niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of verslechtering
9 van de hepatische necrotisch ontstekingen.The optimale therapeutische behandeling van patiënten met YMDD variant HBV is nog niet vastgesteld(zie rubriek 4.4).
In een dubbelblinde studie met CHB patiënten met de YMDD variant HBV en een gecompenseerde leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische respons op lamivudine (n=95), toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovir dipivoxil aan 100 mg lamivudine gedurende 52 weken resulteerde in een gemiddelde afname van HBV DNA van 4.6 log10 kopieën/ml in vergelijking met een gemiddelde toename van 0.3 log10 kopieën/ml in die patiënten die lamivudine monotherapie kregen.
Normalisatie van de ALT niveaus kwam voor bij 31% (14/45) van de patiënten die gecombineerde therapie kregen versus 6% (3/47) die alleen lamivudine kregen.
Veertig patiënten (HBeAg negatieve of HBeAg positieve) met of een gedecompenseerde leveraandoening of met telkens terugkerende HBV na lever transplantatie en YMDD variant, waren ook ingedeeld in een open label arm van de studie.
Toevoeging van 10 mg adefovir dipivoxil eenmaal daags aan 100 mg lamivudine gedurende 52 weken resulteerde in een gemiddelde afname van HBV DNA van 4.6 log10 kopieën/ml.
Verbetering van de leverfunctie werd ook waargenomen na een jaar therapie.
Ervaring bij CHB patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening:
Placebo-gecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte en zijn niet uitgevoerd.
In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV DNA-suppressie en ALAT normalisatie aangetoond.
Bij voortzetting van de lamivudine-therapie na transplantatie was er een verlaagde reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg verlies en een eenjaars overlevingspercentage van 76 - 100%.
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de YMDD-variant HBV na 52 weken behandeling hoger (36% - 64%) in de levertransplantatiepopulatie dan in de immunocompetente CHB patiënten (14% - 32%).
Ervaring bij patiënten met voortgeschreden vorming van fibrosebandjes of cirrose:
In een placebo- gecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang (34/436, 7.8% voor lamivudine versus 38/215, 17.7% voor placebo, p=0.001), wat gedemonstreerd wordt met een significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores (15/436, 3.4% versus 19/215, 8.8%, p=0.023) of die hepatocellulair carcinoma ontwikkelden (17/436, 3.9% versus 16/215, 7.4%, p=0.047).
De snelheid van de algehele ziektevoortgang was hoger in de lamivudine groep bij patiënten met aantoonbaar YMDD variant HBV DNA (23/209, 11%) in vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD variant HBV (11/221, 5%).
Hoewel, ziektevoortgang bij YMDD patiënten in de lamivudine groep lager was dan de ziektevoortgang in de placebogroep (respectievelijk 23/209, 11% versus 38/214, 18%).
Aangetoonde HBeAg seroconversie kwam voor bij 47% (118/252) van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten behandeld met lamivudine werden HBV DNA negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ml.) tijdens de studie.
Ervaring bij kinderen en adolescenten:
Lamivudine is toegediend bij kinderen en adolescenten in een placebo gecontroleerde studie in 286 gecompenseerde CHB patiënten met de leeftijd van 2 tot 17 jaar.
De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met minimale hepatitis B.
Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van 3 mg / kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar en ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt.
Deze dosering dient verder te worden onderzocht.
Het verschil in de HBeAg seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met HBeAb detectie) tussen de placebo behandeling en de lamivudine behandeling was niet significant in deze populatie (percentages na één jaar waren 13% [12/95] bij placebo versus 22% [42/191] bij lamivudine; p = 0.057).
De incidentie van de YMDD variant HBV was vergelijkbaar met die welke werd gevonden in volwassenen, variërend van 19% in week 52 oplopend tot 45% bij patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.
10 5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine in volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) nodig om de maximale serum concentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Bij therapeutische doseringen bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de Cmax in de orde van 1,1 - 1,5 µg/ml en de laagste spiegels waren 0,015 - 0,020 µg/ml.
Gelijktijdige toediening met voedsel resulteert in een uitstel van de tmax en een afname van de Cmax (afname tot 47%).
Echter de mate waarin lamivudine werd geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed.
Lamivudine kan daarom met of zonder voedsel worden toegediend.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een lage plasma-eiwitbinding aan albumine.
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro- spinale vloeistof (CSF) bereikt.
De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
Metabolisme:
Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5 - 10%) en de lage plasma eiwitbinding.
Eliminatie:
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/h/kg.
De waargenomen eliminatie halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
Het merendeel van de lamivudine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kation transportsysteem).
Renale klaring draagt voor ca.
70% bij aan de eliminatie van lamivudine.
Speciale populaties:
Studies met patiënten met verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door renale dysfunctie.
Een verlaging van de dosering bij patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie.
Beperkte gegevens van patiënten, die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard gaat met verminderde nierfunctie.
Het farmacokinetisch profiel van lamivudine in oudere patiënten suggereert dat normale veroudering met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dier toxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige belangrijke orgaantoxiciteit.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht.
Een afname in het aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is.
De effecten werden niet vaak gezien in klinische studies.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analoga, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis lymfoom test.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60 - 70 maal hoger
11 dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Reproductiestudies in dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniteit en lieten geen effect zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met die welke in de mens worden bereikt, maar niet bij ratten zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.
De resultaten van carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijn cellulose Natrium zetmeel glycollaat Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Methylhydroxypropylcellulose Titaandioxide Macrogol 400 Polysorbaat 80 Synthetisch geel en rood ijzeroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 28 of 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakking, voorzien van een dun laagje polyvinylchloride
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/001 EU/1/99/114/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
29 juli 1999 Datum van herziening van goedkeuring:
29 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 5 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Zeffix drank bevat 5 mg lamivudine per ml.
Hulpstoffen:
Suiker (sucrose) en conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Helder, kleurloos tot lichtgeel van kleur.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
• gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum alanine aminotransferase (ALT) spiegels en histologische tekenen van actieve leverontsteking en / of fibrose • gedecompenseerde leverziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B.
Volwassenen: de aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1 x daags.
Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling:
• Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) dient de behandeling te worden voortgezet ten minste 3-6 maanden nadat HBeAg-seroconversie (HBeAg en HBV DNA verlies met HBeAb detectie is bevestigd, om het risico op virologische relaps te beperken of totdat HBsAg seroconversie is opgetreden.
Deze aanbeveling is gebaseerd op beperkte gegevens (zie rubriek 5.1). • Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) is de optimale duur van de behandeling onbekend.
Staking van de behandeling kan worden overwogen na HBsAg seroconversie • Bij patiënten met of HBeAg positieve of HBeAg negatieve CHB kan de ontwikkeling van een YMDD variant HBV resulteren in een verminderde therapeutische respons op lamivudine, wat resulteert in een stijging van HBV DNA en ALAT ten opzichte van niveaus bereikt bij eerdere behandelingen.
Bij patiënten met de zogenaamde ‘ extended-duration’ YMDD variant HBV
14 dient verandering naar of toevoeging van een alternatief middel te worden overwogen (zie rubriek 5.1).. • Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen en bij patiënten met een levertransplantatie wordt staking van de behandeling niet aangeraden.
Wanneer het verlies aan werkzaamheid toe te schrijven is aan het verschijnen van de YMDD variant HBV in deze patiënten, zouden additionele of alternatieve therapieën overwogen moeten worden (zie rubriek 5.1).
Indien Zeffix wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen van recidiverende hepatitis (zie rubriek 4.4)
Kinderen (jonger dan 12 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar):
Zeffix wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en bij adolescenten van 12 tot 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie: de serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring.
De dosering moet daarom worden verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min.
Wanneer doses van minder dan 100 mg zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie Tabel 1 hieronder).
De plasmaconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring.
Bij patiënten met een creatinine klaring < 50 ml/min moet de dosering daarom worden verlaagd (zie Tabel 1 hieronder).
Tabel 1:
Dosering van Zeffix bij patiënten met verminderde renale klaring.
Creatinineklaring ml/min
Eerste dosis Zeffix drank
Onderhoudsdosering 1 x daags
30 tot < 50 15 tot < 30 5 tot < 15 < 5
20 ml (100 mg) 20 ml (100 mg) 7 ml (35 mg) 7 ml (35 mg)
10 ml (50 mg) 5 ml (25 mg) 3 ml (15 mg) 2 ml (10 mg)
Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur dialyse 2-3 maal per week) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te corrigeren voor creatinineklaring van de patiënt er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn tijdens de dialyse.
Verminderde leverfunctie: gegevens verkregen van patiënten met verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever.
Op grond van deze gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstof(fen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde chronische hepatitis B.
Echter de toediening bij deze patiënten populatie wordt momenteel niet aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).
De werkzaamheid van lamivudine is niet aangetoond bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met Delta hepatitis of met hepatitis C.
15 Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg negatieve (precore mutante) patiënten en bij deze die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen, waaronder chemotherapie bij kanker.
Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden: serum ALAT waarden moeten minimaal elke 3 maanden gecontroleerd worden, HBV DNA en HBeAg moeten elke 6 maanden gemeten worden.
Exacerbaties van hepatitis
Virale HBV subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD variant HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie.
Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de YMDD variant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd door verhoogd serum ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV DNA.
Bij patiënten die de YMDD variant HBV hebben en waarbij een verslechtering van de leveraandoening optreedt (verhoogd ALAT met of zonder gedecompenseerde cirrose) of die terugkerende hepatitis B krijgen na een levertransplantatie, zou verandering naar of toevoeging van een alternatief middel overwogen moeten worden.
Wanneer de behandeling met Zeffix wordt gestaakt of wanneer de werkzaamheid vermindert door ontwikkeling van de YMDD variant HBV (zie rubriek 4.2), kunnen patiënten zowel klinisch als op grond van laboratoriumtesten aanwijzingen vertonen die duiden op recidiverende hepatitis.
Indien de behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van de serum leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende tenminste 4 maanden, en daarna op klinische indicatie.
Het verergeren van de hepatitis kan voornamelijk worden gedetecteerd door verhoogde serum ALAT naast het opnieuw verschijnen van HBV DNA.
Voor meer informatie betreffende de frequentie van verhoogde ALAT na het staken van de behandeling zie tabel 3 in rubriek 5.1 Klinische ervaring.
In de meeste gevallen waren deze spontaan reversibel, echter enkele gevallen met een fatale afloop zijn waargenomen.
Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het herstarten van de behandeling met lamivudine bij patiënten die tekenen vertonen van recidiverende hepatitis na het staken van de behandeling.
Patiënten die een transplantatie ondergaan of een vergevorderde vorm van leverziekte hebben lopen een groter risico op actieve virusreplicatie.
Ten gevolge van een marginale leverfunctie in deze patiënten kan reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken.
Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op: klinische, virologische en serologische parameters die worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de behandeling (tenminste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt, gedurende tenminste 6 maanden na het staken van de behandeling.
Laboratorium parameters die moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het bloed, creatinine en virologische toestand (HBV antigen/antilichaam, en serum HBV DNA concentraties waar mogelijk).
Patiënten die tekenen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de behandeling moeten zo vaak als nodig is worden gecontroleerd.
HIV-coïnfectie
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het HIV virus en al worden behandeld of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor HIV infecties (meestal 150 mg 2 x daags in combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
Bij patiënten die ook zijn geïnfecteerd met HIV en geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van HIV mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis.
16 Overdracht van hepatitis B
Er is geen informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B virus van moeder op foetus bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine.
De standaard aanbevolen procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B virus bij kinderen dient te worden gevolgd.
Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine het risico op overdracht van het hepatitis B virus op anderen vermindert.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met betrekking tot fructose intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Diabetespatiënten dienen erop te worden gewezen dat elke dosis drank (100 mg = 20 ml) 4 g sucrose bevat.
De drank bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat.
Deze producten kunnen bij sommige patiënten allergische reacties oproepen.
Deze reactie kan soms verlaat tot uiting komen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kation secretie.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve renale klaring via het organische kation transportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.
Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine hebben.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine blootstelling met ongeveer 40%.
Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim en sulfamethoxazol.
Echter een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft.
Een bescheiden verhoging in Cmax (28%) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend.
Echter de totale blootstelling (AUC) was niet significant gewijzigd.
Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met interferon alfa wanneer de twee geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend.
Er zijn geen klinisch significante ongewenste interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen.
Echter, formele interactiestudies zijn niet uitgevoerd.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Het wordt daarom niet aanbevolen om Zeffix te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
17 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lamivudine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lamivudine concentraties in het serum van de baby tijdens de geboorte zijn gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.
Hoewel reproductiestudies in dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding: na orale toediening wordt lamivudine uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in serum worden gevonden.
Het wordt daarom aanbevolen aan moeders die lamivudine gebruiken om hun kinderen geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinische studies met patiënten met chronische hepatitis B werd lamivudine goed verdragen.
De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde ALAT en CPK waarden, zie hieronder) was gelijkaardig in de met placebo en lamivudine behandelde patiënten.
De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaan klasse en frequentie.
Alleen deze nevenwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met lamivudine worden hernomen in deze verschillende frequentie categorieën.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000).
De frequentie categorieën toegewezen aan de bijwerkingen zoals hieronder zijn schattingen: in de meeste gevallen waren geen geschikte data beschikbaar voor het berekenen van de incidentie.
De frequentie categorieën van “ zeer vaak” en “ vaak” gemelde bijwerkingen werden bepaald uit gegevens van klinische studies en de achtergrond incidentie uit de placebo groep werd buiten beschouwing gelaten.
Bijwerkingen geïdentificeerd uit post-marketing surveillance werden onderverdeeld als zelden en zeer zelden.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zeer zelden:
trombocytopenie
Lever- en galaandoeningen:
Zeer vaak:
verhoogde ALAT waarden (zie rubriek 4.4)
Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum ALT verhogingen, zijn gemeld gedurende behandeling en bij staken van lamivudine.
In de meeste gevallen waren deze spontaan reversibel, echter enkele gevallen met een fatale afloop zijn waargenomen (zie rubriek 4.4).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Verhoging van CPK waarden Zeer zelden:
spieraandoeningen, myalgie, krampen en rabdomyolyse.
18 Bij patiënten met een HIV-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of paresthesie) gemeld.
Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van deze verschijnselen tussen de met lamivudine en placebo behandelde patiënten.
Gevallen van lactaatacidose, die in sommige gevallen fataal zijn en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij het gebruik van een combinatietherapie van nucleoside-analogen bij patiënten met een HIV-infectie.
Er zijn zeldzame meldingen van lactaatacidose bij patiënten die behandeld werden met lamivudine tegen hepatitis B.
4.9 Overdosering
In acute dierstudies resulteerde toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen niet in enige orgaantoxiciteit.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van ingestie van acute overdoses bij mensen.
Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden.
Geen specifieke verschijnselen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo’ n overdosis.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals wordt vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie - nucleoside analoog, ATC code:
J05A F05.
Lamivudine is een antiviraal middel, dat zeer actief is tegen het hepatitis B virus in alle onderzochte cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.
Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat (TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul.
De intracellulaire halfwaardetijd van het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro 17 - 19 uur.
Lamivudine-TP gedraagt zich als een substraat voor het HBV virale polymerase.
De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide.
Het is ook slechts een zwakke remmer van het DNA polymerase alfa en bèta in zoogdieren.
Voorts heeft lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.
In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de DNA inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect.
Het heeft een erg laag vermogen om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA polymerase gamma.
Klinische ervaring:
Ervaring bij patiënten met HBeAg positieve CHB en een gecompenseerde leveraandoening:
In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot onderdrukking van HBV DNA replicatie (34 - 57% van de patiënten zat onder de detectielimiet van de assay) (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ml), normalisatie van ALAT waarden (40 - 72% van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (verlies aan HBeAg en
19 HBeAb detectie van verlies van HBV DNA [middels conventionele assay], 16 - 18% van de patiënten), verbetering van histologie (38 - 52% van de patiënten had een vermindering van ≥ 2 punten in de Knodell Histologische Activiteiten Index [HAI]) en vermindering van progressie naar fibrose (bij 3 - 17% van de patiënten) en progressie naar cirrose.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten waarbij HBeAg seroconversie tijdens het eerste jaar van gecontroleerde studie niet was bereikt, resulteerde in verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes.
Bij patiënten met YMDD variant HBV vertoonden 41/82 (50%) van de patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij patiënten zonder YMDD variant HBV was dat 40/56 (71%).
Verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes of ten aanzien van cirrose in vergelijk met de toestand voor behandeling kwam voor bij 19/30 (63%) van de patiënten zonder YMDD variant en bij 22/44 (50%) van de patiënten met de variant.
Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD variant en 13% (11/82) van de patiënten met YMDD variant gaven een verslechtering te zien in leverontsteking in vergelijk met toestand voor behandeling.
Progressie naar cirrose kwam voor bij 4/68 (6%) van de patiënten met de YMDD variant, terwijl geen van de patiënten zonder de variant progressie te zien gaven naar cirrose.
In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg seroconversie en de ALAT normalisatie waarden aan het einde van de 5 jaar behandelingsperiode respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32).
HBeAg seroconversie waarden waren verhoogd bij patiënten met verhoogde ALAT waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALAT waarden van voor de behandeling van > 2x ULN vertoonden seroconversie.
Aan het einde van 5 jaar hadden alle patiënten HBV DNA niveaus die onder de detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van voor de behandeling.
Overige resultaten van de studie zijn per YMDD variant status samengevat in Tabel 2.
20 Tabel 2:
Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD status (Aziatische Studie) (NUCB3018) Patienten,% (no.)
YMDD variant HBV status HBeAg seroconversie
YMDD1
Non-YMDD1
- Alle patiënten - Baseline ALAT ≤ 1 x ULN2 - Baseline ALAT > 2 x ULN
38 (15/40) 72 9 (1/11) 33 60 (9/15) 100
(13/18) (2/6) (11/11)
HBV DNA onder detectielimiet
- Baseline 3
5
(2/40)
6
(1/18)
- Week 260 4
negatief
8 (2/25)
positief < baseline positief > baseline
92 (23/25) 100 0 0
(4/4)
ALAT normalisatie
- Baseline
normaal
28 (11/40)
33
(6/18)
boven normaal
73 (29/40)
67
(12/18)
- Week 260
normaal boven normaal < baseline
46 (13/28) 21 (6/28)
50 0
(2/4)
boven normaal > baseline
32 (9/28)
50
(2/4)
1 Patienten aangeduid als ‘ YMDD variant’ waren degenen die ≥ 5% YMDD variant HBV hadden op enig jaarlijks meetpunt gedurende de periode van 5 jaar.
Patienten welke gecategoriseerd zijn als niet-YMDD variant waren degenen die > 95% wild-type HBV hadden op elk jaarlijks tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.
2 Bovenste limiet van normaal 3 Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml 4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)
Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD status waren ook beschikbaar voor de histologische beoordeling, maar slechts tot 3 jaar.
Bij patiënten met de YMDD variant HBV gaf 18/39 (46%) een verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 9/39 (23%) een verslechtering.
Bij patiënten zonder de variant gaf 20/27 (74%) een verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 2/27 (7%) een verslechtering.
Volgend op HBeAg seroconversie, zijn de serologische respons en klinische remissie over het algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine.
Echter, relapse na seroconversie kan optreden.
In een lange-termijn follow-up onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers.
Daarom moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd om te bepalen of serologische en klinische respons zijn behouden.
Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.
Bij patiënten die gevolgd zijn tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd dan bij patiënten die placebo hadden ontvangen.
Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na behandeling tussen week 52 en week 68 bij 21 patiënten bij wie de behandeling was afgebroken op week 52 en bij patiënten uit dezelfde studie die placebo ontvingen gedurende de hele behandeling.
Het aandeel patiënten die na de behandeling een verhoging van de ALAT waarden hadden, geassocieerd met een verhoging van de bilirubine waarden, was klein en vergelijkbaar bij patiënten die lamivudine of placebo ontvingen.
Tabel 3:
Verhoogde ALAT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2 placebo gecontroleerde studies bij volwassenen
Patiënten met verhoogde ALAT waarden / Patiënten met bevindingen *
Abnormale waarde
Lamivudine
Placebo
ALAT ≥ 2 x basiswaarde ALAT ≥ 3 x basiswaarde * * ALAT ≥ 2 x basiswaarde en absolute ALAT-waarde > 500
37/137 (27%) 29/137 (21%)
22/116 (19%) 9/116 (8%)
IU/l ALAT ≥ 2x basiswaarde; en bilirubine > 2 x ULN en ≥ 2 x
21/137 (15%)
8/116 (7%)
basiswaarde
1/137 (0,7%)
1/116 (0,9%)
* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn * * Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO criteria ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaal waarde)
Ervaring bij patiënten met HBeAg negatieve CHB:
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg negatieve CHB vergelijkbaar is met die bij patiënten met HBeAg positieve CHB, met bij 71% van de patiënten een suppressie van het HBV DNA tot onder de detectie limiet van het assay, bij 67% ALAT normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling.
Wanneer de behandeling met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij de meerderheid van de patiënten (70%) weer virusreplicatie op.
Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij HBeAg negatieve patiënten (NUCAB3017 die behandeld werden met lamivudine.
In deze studie trad na twee jaar behandeling ALAT normalisatie op en zakten de HBV DNA waarden tot onder de detectie limiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) van de patiënten, en een verbetering van de necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) van de patiënten.
Bij patiënten zonder YMDD variant HBV vertoonden 14/22 (64%) een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 1/22 (5%) van de patiënten vertoonden een verslechtering in vergelijking met de toestand voor behandeling.
Bij patiënten met de variant vertoonden 4/26 (15%) van de patiënten een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 8/26 (31%) van de patiënten verslechterden in vergelijking met de toestand voor behandeling.
Geen van de patiënten in beide groepen gaf progressie naar cirrose te zien.
Frequentie van optreden van YMDD variant HBV en het effect op de behandelingsrespons: lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van YMDD variant HBV in ongeveer 24% van de patiënten na een jaar therapie, oplopend tot 67% na 4 jaar therapie.
Ontwikkeling van de YMDD variant wordt geassocieerd met verminderde response op de behandeling bij sommige patiënten, als bewezen door verhoogde HBV DNA niveaus en verhoogde ALT waarden ten opzichte van de niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of verslechtering van de hepatische necrotisch ontstekingen.The optimale therapeutische behandeling van patiënten met YMDD variant HBV is nog niet vastgesteld. (Zie rubriek 4.4).
In een dubbelblinde studie met CHB patiënten met de YMDD variant HBV en een gecompenseerde leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische response op lamivudine (n=95), toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovir dipivoxil aan 100 mg lamivudine gedurende 52 weken resulteerde in een gemiddelde afname van HBV DNA van 4.6 log10 kopieën/ml in vergelijking met een gemiddelde toename van 0.3 log10 kopieën/ml in die patiënten die lamivudine
22 monotherapie kregen.
Normalisatie van de ALT niveaus kwam voor bij 31% (14/45) van de patiënten die gecombineerde therapie kregen versus 6% (3/47) die alleen lamivudine kregen.
Veertig patiënten (HBeAg negatieve of HBeAg positieve) met of een gedecompenseerde leveraandoening of met telkens terugkerende HBV na lever transplantatie en YMDD variant, waren ook ingedeeld in een open label arm van de studie.
Toevoeging van 10 mg adefovir dipivoxil eenmaal daags aan 100 mg lamivudine gedurende 52 weken resulteerde in een gemiddelde afname van HBV DNA van 4.6 log10 kopieën/ml.
Verbetering van de leverfunctie werd ook waargenomen na een jaar therapie.
Ervaring bij patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening:
Placebo-gecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte en zijn niet uitgevoerd.
In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV DNA suppressie en ALAT normalisatie aangetoond.
Bij voortzetting van de lamivudine-therapie na transplantatie was er een verlaagde reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg verlies en een een-jaars overlevingspercentage van 76- 100%.
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de YMDD-variant HBV na 52 weken behandeling hoger (36 %-64%) in de levertransplantatiepopulatie dan in de immunocompetente CHB patiënten (14 %-32%).
Ervaring bij CHB patiënten met voortgeschreden vorming van fibrosebandjes of cirrose:
In een placebo-gecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang (34/436, 7.8% bij lamivudine versus 38/215, 17.7% bij placebo, p=0.001), getoond door een significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores (15/436, 3.4% versus 19/215, 8.8%, p=0.023) of ontwikkeling van hepatocellulair carcinoma (17/436, 3.9% versus 16/215, 7.4%, p=0.047).
De snelheid waarmee de algehele ziekte voortschrijdt was hoger in de lamivudine groep bij patiënten met aantoonbaar YMDD variant HBV DNA (23/209, 11%) in vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD variant HBV (11/221, 5%).
Hoewel ziektevoortgang bij YMDD patiënten in de lamivudine groep lager was dan die in de placebogroep (respectievelijk 23/209, 11% versus 38/214, 18%).
Aangetoonde HBeAg seroconversie kwam voor bij 47% (118/252) van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten behandeld met lamivudine werd HBV DNA negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ml.) gedurende de studie.
Ervaring bij kinderen en adolescenten:
Lamivudine is toegediend bij kinderen en adolescenten in een placebo gecontroleerde studie in 286 gecompenseerde CHB patiënten met de leeftijd van 2 tot 17 jaar.
De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met minimaal hepatitis B.
Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van 3 mg/kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar en ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt.
Deze dosering dient verder te worden onderzocht.
Het verschil in de HBeAg seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met HBeAb detectie) tussen de placebo behandeling en de lamivudine behandeling was niet significant in deze populatie (percentages na één jaar waren 13% [12/95] bij placebo versus 22% [42/191] bij lamivudine; p = 0.057).
De incidentie van de YMDD variant HBV was vergelijkbaar met die welke werd gevonden bij volwassenen, variërend van 19% (31/166) in week 52 oplopend tot 45% (53/118) bij patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine in volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) nodig om de maximale serum concentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Bij therapeutische doseringen bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de Cmax in de orde van 1,1-1,5 µg/ml en de laagste spiegels waren 0,015-0,020 µg/ml.
23 Gelijktijdige toediening met voedsel resulteert in een uitstel van de tmax en een afname van de Cmax (afname tot 47%).
Echter de mate waarin lamivudine werd geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed.
Lamivudine kan daarom met of zonder voedsel worden toegediend.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een lage plasma-eiwitbinding aan albumine.
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro- spinale vloeistof (CSF) bereikt.
De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
Metabolisme:
Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma eiwitbinding.
Eliminatie:
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/h/kg.
De waargenomen eliminatie halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
Het merendeel van de lamivudine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kation transportsysteem).
Renale klaring draagt voor ca.
70% bij aan de eliminatie van lamivudine.
Speciale populaties:
Studies met patiënten met verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door renale dysfunctie.
Een verlaging van de dosering bij patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie.
Beperkte gegevens van patiënten, die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard gaat met verminderde nierfunctie.
Het farmacokinetisch profiel van lamivudine in oudere patiënten suggereert dat normale veroudering met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dier toxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige belangrijke orgaantoxiciteit.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht.
Een afname in het aantal erythrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is.
De effecten werden niet vaak gezien in klinische studies.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analoga, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis lymfoom test.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60-70 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Reproductiestudies in dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniteit en lieten geen effect zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met die welke in de mens worden bereikt, maar niet bij ratten zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.
24 De resultaten van carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
sucrose (20% g/v) methylparahydroxybenzoaat (E218) propylparahydroxybenzoaat (E216) citroenzuur (watervrij) propyleenglycol natriumcitraat kunstmatige aardbeiensmaak kunstmatige bananensmaak gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na eerste opening van de flacon:
1 maand
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 240 ml drank bevattende 5 mg/ml lamivudine in een ondoorschijnende witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting van polypropyleen.
De verpakking bevat een doorzichtige polypropyleen doseerspuit voor oraal gebruik en een polyethyleen passtuk.
De orale doseerspuit wordt bijgeleverd om nauwkeurig de voorgeschreven hoeveelheid te kunnen afmeten.
De instructie voor gebruik is bijgesloten in de verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
25 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
29 juli 1999 Datum van herziening van goedkeuring:
29 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
26 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
27 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tablet:
Glaxo Wellcome Operations Priory Street, Ware Hertfordshire SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Poland
Drank:
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
28 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
29 A.
ETIKETTERING
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS / 28 TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten Lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
31 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
zeffix 100 mg
32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
28 TABLETTEN STRIP
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg tabletten Lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
LOT
5.
OVERIGE
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS / 84 TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten Lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
34 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
zeffix 100 mg
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
84 TABLETTEN STRIP
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg tabletten Lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS/DRANK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 5 mg/ml drank Lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Fles bevat 240 ml drank.
Iedere ml drank bevat 5 mg lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere: suiker (sucrose), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25ºC
De drank 1 maand na opening van de fles niet meer gebruiken
37 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
zeffix 5mg/ml
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON ETIKET/DRANK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 5 mg/ml drank Lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Bevat 240 ml drank.
Iedere ml drank bevat 5 mg lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere: suiker (sucrose), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Beneden beneden 25ºC
De drank 1 maand na opening van de fles niet meer gebruiken
39 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
40 B.
BIJSLUITER
41 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten Lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zeffix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zeffix inneemt 3.
Hoe wordt Zeffix ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zeffix 6 Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZEFFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zeffix behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd antivirale middelen.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van hepatitis B infecties.
Zeffix wordt gebruikt om patiënten van 18 jaar en ouder met een langdurige (chronische) hepatitis B te behandelen.
Het hepatitis B virus is een virus dat de lever infecteert en leidt tot beschadiging van de lever.
Een behandeling met Zeffix kan de hoeveelheid hepatitis B virus in uw lichaam verlagen.
Dit zal de schade aan uw lever verminderen en de werking van uw lever verbeteren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZEFFIX INNEEMT
Neem Zeffix niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor lamivudine of voor één van de andere bestanddelen van Zeffix.
Indien u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Zeffix
Zeffix vermindert de hoeveelheid hepatitis B virus in uw lichaam en houdt de ziekte aan uw lever onder controle.
Hierdoor worden in de toekomst gezondheidsproblemen in verband met uw lever verminderd.
Voor een effectieve behandeling is het nodig dat u Zeffix iedere dag inneemt.
Iedere patiënt reageert anders op de behandeling.
Daarom is het niet bekend hoe lang u dit geneesmiddel moet gebruiken.
Uw arts zal kijken hoe u reageert op de behandeling door regelmatig bloed af te nemen.
De uitkomst van het bloedonderzoek helpt uw arts om te beslissen wanneer uw behandeling met Zeffix kan worden gestopt.
Voordat u een behandeling met Zeffix begint, dient u al uw bijkomende medische klachten met uw arts te bespreken.
Als u een nierziekte heeft kan het zijn dat de dosering van Zeffix moet worden
42 aangepast, omdat vooral uw nieren ervoor zorgen dat het geneesmiddel weer uit uw lichaam verdwijnt.
Er bestaat ook een drank van Zeffix, zodat uw arts een lagere dosering kan voorschrijven indien noodzakelijk.
Stop niet met het gebruik van Zeffix zonder aanwijzingen van uw arts.
Er is namelijk een kleine kans dat uw hepatitis dan weer verergert.
Als u stopt met het gebruik van Zeffix, zal uw arts gedurende tenminste de eerste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn.
Dit betekent dat er bloed zal worden afgenomen om te kijken of er afwijkende leverenzymen in zitten.
Dit kan duiden op beschadiging van de lever.
De actieve stof in Zeffix is lamivudine.
Als u dit geneesmiddel al gebruikt voor een HIV-infectie zal uw arts doorgaan u te behandelen met deze hogere dosis, meestal 150 mg 2 x daags, omdat de lagere dosis van 100 mg lamivudine onvoldoende is om een HIV-infectie te behandelen.
Omdat uw geneesmiddel helpt uw hepatitis B onder controle te houden, maar het nog niet bekend is of het de aandoening ook geneest, is er nog steeds een risico dat u het virus op anderen overdraagt via seksueel contact of via het bloed.
U moet daarom de juiste maatregelen nemen om dit te voorkomen.
Er is een effectief vaccin beschikbaar om mensen die het risico lopen besmet te worden met het hepatitis B virus, te beschermen.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zeffix dient niet te worden ingenomen met zalcitabine.
Inname van Zeffix met voedsel en drank Zeffix kan met wat voedsel of op lege maag worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Deel uw arts mee als u zwanger bent of zwanger wilt worden of als u borstvoeding geeft.
Uw arts zal u vertellen of u door moet gaan met het gebruik van Zeffix als u zwanger bent.
Stop niet met de behandeling zonder advies van uw arts.
Omdat lamivudine en het virus in de moedermelk terecht komen, wordt het aanbevolen aan moeders die Zeffix gebruiken om geen borstvoeding te geven aan hun kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies gedaan naar het effect van Zeffix op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT ZEFFIX INGENOMEN
Volg bij inname van Zeffix nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor Zeffix is één tablet (100 mg lamivudine) 1 x daags.
De tablet moet heel worden ingenomen met water.
U kunt met of zonder voedsel het geneesmiddel innemen.
Uw arts zal u vertellen hoe lang u uw geneesmiddel moet innemen
Als u nierproblemen hebt, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis Zeffix verlaagt.
Het kan nodig zijn dat u de Zeffix drank moet gebruiken in plaats van de tabletten, zodat de dosis van het geneesmiddel nauwkeurig kan worden verlaagd.
43 Wat u moet doen als u meer van Zeffix heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter wel aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zeffix in te nemen Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
Neem daarna de tabletten weer volgens voorschrift in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Zeffix Stop niet met het innemen van Zeffix zonder uw arts te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zeffix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In klinische studies waren het aantal en type bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten die Zeffix hadden gebruikt meestal hetzelfde als bij patiënten die een niet actieve stof (placebo) hadden gebruikt.
Het meest gemeld werden: vermoeidheid, luchtweginfecties, een onaangenaam gevoel in de keel, hoofdpijn, maagproblemen en maagpijn, misselijkheid, overgeven en diarree.
Echter, verhogingen van leverenzymen en enzymen die in de spieren worden geproduceerd, werden soms vaker gemeld bij patiënten die Zeffix hadden gebruikt (zie onder).
Bijwerkingen die vermoedelijk veroorzaakt worden door Zeffix zijn hieronder vermeld:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten) • Verhogingen van enzymen geproduceerd door de lever, genaamd transaminases
Vaak (bij meer dan 1 op 100 patiënten) • Verhogingen van een enzym geproduceerd in de spieren, genaamd creatine fosfokinase
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten) • Dalingen van bloedplaatjes (bloedcellen welke belangrijk zijn voor het stollingsproces).
Indien u een laag aantal bloedplaatjes heeft, zult u merken dat u sneller blauwe plekken krijgt. • Krampen, spierpijnen en spierafbraak
Verergering van leverziekte na het staken van Zeffix of gedurende de behandeling, indien men een resistentie opbouwt.
Dit kan bij sommige patiënten fataal zijn.
Sommige patiënten kunnen allergisch zijn voor geneesmiddelen.
STOP direct met het gebruik van het geneesmiddel en meld het direct aan uw arts, als u snel na het innemen van Zeffix één van de volgende klachten krijgt:
- plotselinge kortademigheid en pijn op de borst of een beklemd gevoel op de borst
- gezwollen oogleden, gezicht of lippen
- huiduitslag of netelroos ergens op het lichaam
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZEFFIX
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
44 Bewaren beneden 30ºC.
Gebruik Zeffix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de strip na “ EXP”.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zeffix
- Het werkzame bestanddeel is lamivudine.
Iedere film-omhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, natrium zetmeel glycollaat,
magnesiumstearaat, hypromellose, titaandioxide, macrogol 400, polysorbaat 80 en synthetisch geel en rood ijzeroxide.
Hoe ziet Zeffix er uit en de inhoud van de verpakking
Zeffix filmomhulde tabletten worden geleverd in verzegelde verpakkingen met blisterverpakkingen met 28 of 84 tabletten.
De tabletten zijn geelbruin van kleur, filmomhuld, capsulevormig, biconvex en aan één kant gemerkt met “ GX CG5”
Registratiehouder en fabrikant
Fabrikant
Registratiehouder
GlaxoWellcome Operations Priory Street Ware Herts SG12 ODJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
Of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Poland
45 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland
Norge
GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 gqq41253@glaxowellcome.co.uk Medical.x.si@gsk.com
46 Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Tel: + 354 (0)530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op:.
47 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zeffix 5 mg/ml drank Lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zeffix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zeffix inneemt 3.
Hoe wordt Zeffix ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Zeffix 6 Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZEFFIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zeffix behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd antivirale middelen.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van hepatitis B infecties.
Zeffix wordt gebruikt om patiënten van 18 jaar en ouder met een langdurige (chronische) hepatitis B te behandelen.
Het hepatitis B virus is een virus dat de lever infecteert en leidt tot beschadiging van de lever.
Een behandeling met Zeffix kan de hoeveelheid hepatitis B virus in uw lichaam verlagen.
Dit zal de schade aan uw lever verminderen en de werking van uw lever verbeteren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZEFFIX INNEEMT
Neem Zeffix niet in als u allergisch (overgevoelig) bent voor lamivudine of voor één van de andere bestanddelen van Zeffix.
Indien u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Zeffix
Zeffix vermindert de hoeveelheid hepatitis B virus in uw lichaam en houdt de ziekte aan uw lever onder controle.
Hierdoor worden in de toekomst gezondheidsproblemen in verband met uw lever verminderd.
Voor een effectieve behandeling is het nodig dat u Zeffix iedere dag inneemt.
Iedere patiënt reageert anders op de behandeling.
Daarom is het niet bekend hoe lang u dit geneesmiddel moet gebruiken.
Uw arts zal kijken hoe u reageert op de behandeling door regelmatig bloed af te nemen.
De uitkomst van het bloedonderzoek helpt uw arts om te beslissen wanneer uw behandeling met Zeffix kan worden gestopt.
48 Voordat u een behandeling met Zeffix begint, dient u al uw bijkomende medische klachten met uw arts te bespreken.
Als u een nierziekte heeft kan het zijn dat de dosering van Zeffix moet worden aangepast, omdat vooral uw nieren ervoor zorgen dat het geneesmiddel weer uit uw lichaam verdwijnt.
Uw arts zal u vertellen welke dosis van Zeffix u dan moet gebruiken.
Stop niet met het gebruik van Zeffix zonder aanwijzingen van uw arts.
Er is namelijk een kleine kans dat uw hepatitis dan weer verergert.
Als u stopt met het gebruik van Zeffix, zal uw arts gedurende tenminste de eerste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn.
Dit betekent dat er bloed zal worden afgenomen om te kijken of er afwijkende leverenzymen in zitten.
Dit kan duiden op beschadiging van de lever.
De actieve stof in Zeffix is lamivudine.
Als u dit geneesmiddel al gebruikt voor een HIV-infectie zal uw arts doorgaan u te behandelen met deze hogere dosis, meestal 150 mg 2 x daags, omdat de lagere dosis van 100 mg lamivudine onvoldoende is om een HIV-infectie te behandelen.
Omdat uw geneesmiddel helpt uw hepatitis B onder controle te houden, maar het nog niet bekend is of het de aandoening ook geneest, is er nog steeds een risico dat u het virus op anderen overdraagt via seksueel contact of door bloedtransfusie.
U moet daarom de juiste maatregelen nemen om dit te voorkomen.
Er is een efficiënt vaccin beschikbaar om mensen die het risico lopen besmet te worden met het hepatitis B virus, te beschermen.
Als u diabetespatiënt bent, houdt u er dan rekening mee dat iedere dosis Zeffix (100 mg = 20 ml) 4 gram suiker bevat.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zeffix dient niet te worden ingenomen met zalcitabine.
Inname van Zeffix met voedsel en drank Zeffix kan met wat voedsel of op een lege maag worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Deel uw arts mee als u zwanger bent of zwanger wilt worden of als u borstvoeding geeft.
Uw arts zal u vertellen of u door moet gaan met het gebruik van Zeffix als u zwanger bent.
Stop niet met de behandeling zonder advies van uw arts.
Omdat lamivudine en het virus in de moedermelk terecht komen, wordt het aanbevolen aan moeders die Zeffix gebruiken om geen borstvoeding te geven aan hun kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies gedaan naar het effect van Zeffix op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zeffix drank Dit geneesmiddel bevat conserveermiddelen (propylparahydroxybenzoaat:
E216 en methyl- parahydroxybenzoaat:
E218) welke allergische reacties kunnen veroorzaken (die eventueel verlaat tot uiting kunnen komen).
Dit geneesmiddel bevat sucrose.
Indien uw dokter u heeft verteld dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem dan contact op met uw dokter voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Sucrose kan schadelijk zijn voor uw tanden.
49 3.
HOE WORDT ZEFFIX INGENOMEN
Volg bij inname van Zeffix nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering voor Zeffix is 20 ml (100 mg lamivudine) 1 x daags.
U kunt met of zonder voedsel het geneesmiddel innemen.
Uw arts zal u vertellen hoe lang u uw geneesmiddel moet innemen.
Als u nierproblemen hebt kan het nodig zijn dat uw arts de dosis Zeffix verlaagt.
Gebruik de bijgeleverde doseerspuit voor toediening in de mond om de voorgeschreven dosis nauwkeurig te meten.
Ga als volgt te werk:
1.
Draai de dop van de fles los.
2.
Druk het losse plastic passtuk in de hals van de fles.
Houd de fles daarbij goed vast.
3.
Druk de doseerspuit goed vast in het gat in het passtuk 4.
Keer de fles met spuit nu om.
5.
Zuig met de doseerspuit het eerste deel van uw totale dosis op.
6.
Zet de fles weer rechtop en haal de doseerspuit uit het passtuk 7.
Neem de spuit in uw mond en plaats het topje van de spuit tegen de binnenkant van uw wang.
Leeg de spuit voorzichtig en neem voldoende tijd om te slikken.
Wanneer u de spuit te snel achterin uw keel leegspuit, kunt u zich verslikken.
8.
Herhaal de stappen 3 tot en met 7 totdat u de volledige dosis heeft ingenomen.
9.
Na gebruik dient u de spuit niet in de fles te laten zitten.
Neem zowel de spuit als het plastic passtuk uit de fles en was ze grondig in schoon water.
Laat beiden volledig droog worden voordat u ze opnieuw gebruikt.
10.
Draai de schroefdop weer vast op de fles.
Wat u moet doen als u meer van Zeffix heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel drank geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter wel aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zeffix in te nemen Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
Neem daarna de tabletten weer volgens voorschrift in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Zeffix Stop niet met het innemen van Zeffix zonder uw arts te raadplegen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zeffix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In klinische studies waren het aantal en type bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten die Zeffix hadden gebruikt meestal hetzelfde als bij patiënten die een niet actieve stof (placebo) hadden gebruikt.
Het meest gemeld werden: vermoeidheid, luchtweginfecties, een onaangenaam gevoel in de keel, hoofdpijn, maagproblemen en maagpijn, misselijkheid, overgeven en diarree.
Echter, verhogingen van leverenzymen en enzymen die in de spieren worden geproduceerd, werden soms vaker gemeld bij patiënten die Zeffix hadden gebruikt (zie onder).
Bijwerkingen die vermoedelijk veroorzaakt worden door Zeffix zijn hieronder vermeld:
50 Zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten) • Verhogingen van enzymen geproduceerd door de lever, genaamd transaminases
Vaak (bij meer dan 1 op 100 patiënten) • Verhogingen van een enzym geproduceerd in de spieren, genaamd creatine fosfokinase
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten) • Dalingen van bloedplaatjes (bloedcellen welke belangrijk zijn voor het stollingsproces).
Indien u een laag aantal bloedplaatjes heeft, zult u merken dat u sneller blauwe plekken krijgt. • Krampen, spierpijnen en spierafbraak
Verergering van leverziekte na het staken van Zeffix of gedurende de behandeling, indien men een resistentie opbouwt.
Ditkan bij sommige patiënten fataal zijn.
Sommige patiënten kunnen allergisch zijn voor geneesmiddelen.
STOP direct met het gebruik van het geneesmiddel en meld het direct aan uw arts, als u snel na het innemen van Zeffix één van de volgende klachten krijgt:
- plotselinge kortademigheid en pijn op de borst of een beklemd gevoel op de borst
- gezwollen oogleden, gezicht of lippen
- huiduitslag of netelroos ergens op het lichaam
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ZEFFIX
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Bewaren beneden 25ºC.
Drank één maand na opening van de fles niet meer gebruiken.
Gebruik Zeffix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van de flacon en de doos na “ EXP”.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zeffix
- Het werkzame bestanddeel is lamivudine.
Iedere milliliter drank bevat 5 mg lamivudine.
- De andere bestanddelen zijn sucrose, methylparahydroxybenzoaat (E218),
propylparahydroxybenzoaat (E216), citroenzuur, propyleenglycol, natriumcitraat, kunstmatige aardbeiensmaak, kunstmatige bananensmaak, gezuiverd water.
Hoe ziet Zeffix er uit en de inhoud van de verpakking
Zeffix drank wordt geleverd in verzegelde omdoos met daarin een witte polyethyleen fles met kinderveilige sluiting.
De drank is helder, kleurloos tot lichtgeel van kleur met aardbeien/bananen smaak.
De fles bevat 240 ml lamivudine drank (5 mg/ml).
In de omdoos zit ook een doseerspuit voor toediening in de mond en een los passtuk waarmee de doseerspuit op de fles past.
51 Registratiehouder en fabrikant
Fabrikant
Registratiehouder
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Duitsland
Verenigd Koninkrijk
52 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ»Ð°ÐºÑÐ¾Ð¡Ð¼Ð¸ÑÐÐ»Ð°Ð¹Ð½ ÐÐÐÐ TeÐ».: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Č eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland
Norge
GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 gqq41253@glaxowellcome.co.uk Medical.x.si@gsk.com
53 Ísland GlaxoSmithKline ehf.
Tel: + 354 (0)530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op.
54