European Medicines Agency
EMEA/H/C/547
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ZEVALIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Zevalin?
Zevalin is een kit voor de bereiding van een radioactief gelabeld preparaat voor infusie (indruppeling in een ader) van de werkzame stof ibritumomabtiuxetan.
Wanneer wordt Zevalin voorgeschreven?
Zevalin wordt niet rechtstreeks toegediend.
Het moet vóór gebruik radioactief gelabeld worden.
Radioactief labelen is een techniek waarbij een stof radioactief wordt gemerkt.
Zevalin wordt radioactief gelabeld door het te mengen met een oplossing van radioactieve (90Y) - yttriumchloride.
Het radioactief gelabelde middel is bestemd voor de behandeling van volwassenen met folliculair B- cel non-Hodgkin-lymfoom.
Dit is een kanker van het lymfeweefsel (deel van het immuunsysteem) die een specifiek soort witte bloedcel aantast, namelijk de B-lymfocyten of B-cellen.
Zevalin wordt gebruikt bij de volgende categorieën patiënten: • patiënten bij wie de ziekteverschijnselen verminderen (minder kankercellen) na hun eerste chemotherapiekuur voor lymfekanker.
Zevalin wordt dan gegeven als ‘ consolidatietherapie’ om dit herstel (remissie) te verbeteren; • patiënten bij wie rituximab (een andere behandeling voor non-Hodgkin-lymfoom) niet langer werkzaam is of wier ziekte is teruggekeerd na een behandeling met rituximab.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Zevalin gebruikt?
Radioactief gelabeld Zevalin mag uitsluitend gebruikt en toegediend worden door personeel dat bevoegd is om met radioactieve geneesmiddelen om te gaan.
Voor de behandeling met radioactief gelabeld Zevalin krijgt de patiënt eerst een infusie van rituximab toegediend (weliswaar een lagere dosis dan de gebruikelijke behandeldosis) om B-cellen uit de bloedcirculatie te verwijderen, waarbij de B-kankercellen in het lymfeweefsel blijven.
Zo kan Zevalin de radioactieve straling specifieker op de B-kankercellen richten.
Dit wordt zeven tot negen dagen later gevolgd door een tweede infusie met rituximab en een injectie met radioactief gelabeld Zevalin.
Zevalin moet worden toegediend als een langzame indruppeling in een ader gedurende 10 minuten.
Voor elke patiënt wordt de persoonlijke dosis Zevalin berekend om de voor de toestand van de patiënt juiste hoeveelheid radioactiviteit te kunnen toedienen.
Dit is onder andere afhankelijk van het aantal bloedplaatjes in het lichaam.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Zevalin?
De werkzame stof in Zevalin, ibritumomab, is een monoklonaal antilichaam.
Dat is een soort eiwit dat is ontworpen om een specifieke structuur (antigen genaamd) die men terugvindt in bepaalde cellen in het lichaam, te herkennen en zich hieraan te binden.
Ibritumomab heeft tot doel zich te binden aan het antigen CD20 dat aanwezig is op het oppervlak van alle B-lymfocyten.
Als Zevalin radioactief wordt gelabeld, wordt het radioactieve element yttrium90 (90Y) aan ibritumomab toegevoegd.
Als het radioactief gelabelde geneesmiddel nu aan de patiënt wordt toegediend, brengt het monoklonale antilichaam de radioactiviteit naar het CD20-antigen op de B- cellen.
Zodra het antilichaam zich aan het antigen heeft gehecht, kan de straling plaatselijk zijn werk doen en de B-kankercellen vernietigen.
Hoe is Zevalin onderzocht?
Ten behoeve van de consolidatietherapie is Zevalin onderzocht in één belangrijk onderzoek onder 414 patiënten met een gedeeltelijk of volledig herstel tijdens de eerste behandeling voor non-Hodgkin- lymfoom.
In het onderzoek werden patiënten die Zevalin kregen vergeleken met patiënten die geen extra behandeling ondergingen.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de duur dat patiënten stabiel bleven zonder verergering van hun ziekte.
Zevalin is ook onderzocht bij in totaal 306 patiënten met non-Hodgkin-lymfoom die niet reageerden op andere therapieën of wier ziekte was teruggekeerd na de vorige behandeling.
Het hoofdonderzoek vergeleek de werkzaamheid van Zevalin met die van rituximab bij 143 patiënten.
In een aanvullend onderzoek kregen 57 patiënten met folliculair lymfoom die al eerder behandeld werden en niet op rituximab reageerden, het middel Zevalin.
Bij beide studies werd de werkzaamheid voornamelijk gemeten aan de hand van het aantal patiënten met een volledige of gedeeltelijke respons op de behandeling.
Welke voordelen bleek Zevalin tijdens de studies te hebben?
In een consolidatietherapie met Zevalin bleven patiënten langer stabiel (geen verslechtering van hun ziekte) dan wanneer zij geen verdere behandeling ondergingen.
Patiënten die radioactief gelabeld Zevalin kregen toegediend, leefden gemiddeld nog 37 maanden voordat hun ziekte verergerde, tegenover gemiddeld 14 maanden voor degenen die geen aanvullende behandeling kregen.
Er waren echter te weinig patiënten die rituximab als deel van hun eerste behandeling hadden gekregen om te kunnen vaststellen of deze patiënten gebaat zouden zijn bij het gebruik van Zevalin als consolidatietherapie.
Bij patiënten die niet reageerden op andere therapieën of bij wie de ziekte was teruggekomen na een voorgaande behandeling, bleek Zevalin werkzamer dan rituximab:
80% van de patiënten die radioactief gelabeld Zevalin kregen toegediend had een respons, vergeleken bij 56% van de patiënten die rituximab kregen.
De progressietijd van de ziekte na de behandeling was echter gelijk voor beide groepen (rond 10 maanden).
In het aanvullende onderzoek reageerde ongeveer de helft van de patiënten op radioactief gelabeld Zevalin.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Zevalin in?
Radioactief gelabeld Zevalin is radioactief en het middel kan mogelijk kanker of erfelijke afwijkingen tot gevolg hebben.
De arts die Zevalin voorschrijft moet er zeker van zijn dat de risico’ s van de blootstelling aan radioactiviteit kleiner zijn dan de risico’ s van de ziekte zelf.
De meest voorkomende bijwerkingen van Zevalin (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen), leukocytopenie en neutropenie (laag gehalte aan witte bloedcellen), thrombocytopenie (laag gehalte aan bloedplaatjes), asthenie (zwakte), koorts, stijfheid en misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Zevalin.
Zevalin mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ibritumomab, yttriumchloride, muizeneiwitten of enig ander bestanddeel van het middel.
Zevalin mag niet worden toegediend aan patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Waarom is Zevalin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Zevalin groter zijn dan de risico’ s ervan als consolidatietherapie na remissie bij een eerste behandeling 2/3 van patiënten met folliculair lymfoom en als behandeling van volwassen patiënten met CD20+ folliculair B-cel non-Hodgkin-lymfoom die niet reageren op, of opnieuw ziek worden na behandeling met rituximab.
Het Comité bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van Zevalin.
De handelsvergunning voor Zevalin werd in eerste instantie verleend ‘ onder uitzonderlijke omstandigheden’ aangezien het niet mogelijk was gebleken uitputtende informatie over het middel te verkrijgen.
Aangezien de firma de gevraagde aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 22 mei 2008 niet langer van kracht.
Overige informatie over Zevalin:
De Europese Commissie heeft op 16 januari 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zevalin verleend aan de firma Bayer Schering AG.
Deze vergunning werd verlengd op 16 januari 2009.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zevalin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings- weg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/03/264/001
Zevalin
1,6 mg/ml
Kit voor een radioactief geneesmiddel voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
2 ml
Inhoud kit:
1 injectieflacon met ibritumomabtiuxetan, 1 injectieflacon met natriumacetaatoplossing, 1 injectieflacon buffer en 1 lege reactieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zevalin 1,6 mg/ml, Kit voor radiofarmaceutisch preparaat voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ibritumomabtiuxetan *
1,6 mg/ml
Een injectieflacon bevat 3,2 mg ibritumomabtiuxetan.
* geproduceerd door een genetisch gemodificeerde Chinese-hamster-ovarium (CHO) - cellijn geconjugeerd aan de chelaatvormer MX-DTPA.
Zevalin wordt geleverd als een kit voor de bereiding van met yttrium-90 gelabeld ibritumomabtiuxetan.
De eindsamenstelling na radiolabeling bevat 2,08 mg ibritumomabtiuxetan in een totaal volume van 10 ml.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Kit voor radiofarmaceutisch preparaat voor infusie
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Het met [90Y]-radioactief gelabelde Zevalin is geïndiceerd als consolidatietherapie na remissie- inductie bij voorheen onbehandelde patiënten met folliculair lymfoom.
Het voordeel van Zevalin na behandeling met rituximab in combinatie met chemotherapie is niet vastgesteld.
Het met [90Y]-radioactief gelabelde Zevalin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidieven van of refractair CD20+ folliculair B-cel non-Hodgkin lymfoom (NHL) na behandeling met rituximab.
4.2 Dosering en wijze van toediening
[90Y]-radioactief gelabeld Zevalin mag uitsluitend worden verwerkt en toegediend door gekwalificeerd personeel met de juiste bevoegdheden voor het gebruik van en omgang met radionucleïden, binnen een daarvoor aangewezen klinische afdeling.
Bereiding, gebruik, verplaatsing, opslag en verwijdering van radionucleïden zijn onderworpen aan de regels en/ of relevante vergunningen van de officiële instanties ter plaatse.
Infusies moeten onder nauwlettend toezicht van een ervaren arts worden toegediend, waarbij volledige resuscitatiefaciliteiten direct beschikbaar moeten zijn (zie voor radiofarmaceutische voorzorgsmaatregelen ook de rubrieken 4.4, 6.6 en 12).
Zevalin mag pas na voorbehandeling met rituximab worden gebruikt.
Zie de productinformatie voor rituximab voor gedetailleerde richtlijnen voor het gebruik ervan.
2 De bereide infusieoplossing moet langzaam gedurende 10 minuten intraveneus worden toegediend, en mag niet als intraveneuze bolus worden gebruikt.
De [90Y]-radioactief gelabelde Zevalin-oplossing moet worden bereid volgens de instructies in paragraaf 12.
Voor instructies voor het verwijderen, zie rubriek 6.6.
Het percentage radio-incorporatie van het bereide [90Y]-radioactief gelabelde Zevalin moet vòòr toediening aan de patiënt volgens de in paragraaf 12 beschreven procedure worden gecontroleerd.
Indien de gemiddelde radiochemische zuiverheid minder dan 95% is, mag de bereiding niet worden toegediend.
De aanbevolen radioactiviteit voor patiënten die Zevalin als monotherapie krijgen toegediend is:
- patiënten met 150.000 of meer plaatjes per mm3:
15 MBq [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin per
kg lichaamsgewicht tot een maximum van 1200 MBq.
- patiënten met minder dan 150.000, maar meer dan 100.000 plaatjes per mm3:
11 MBq [90Y]-
radioactief gelabeld Zevalin per kg lichaamsgewicht tot een maximum van 1200 MBq.
De aanbevolen radioactiviteit voor patienten die Zevalin als consolidatietherapie ontvangen na remissie- inductie is:
- patiënten met 150.000 of meer plaatjes per mm3:
15 MBq [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin per
kg lichaamsgewicht tot een maximum van 1200 MBq.
- patiënten met minder dan 150.000 plaatjes per mm3 mogen geen Zevalin als
consolidatietherapie toegediend krijgen.
[90Y]-radioactief gelabeld Zevalin kan direct worden geïnfundeerd door de flow van een infusiezak te stoppen en het direct in de lijn toe te dienen.
Tussen de patiënt en de infuusaansluiting moet een filter met een lage eiwitbinding van 0,2 of 0,22 micron zijn geplaatst.
Spoel de lijn door met ten minste 10 ml natriumchloride-oplossing in een concentratie van 9 mg/ ml (0,9%) na de infusie van [90Y]- radioactief gelabeld Zevalin.
De behandeling bestaat uit twee intraveneuze toedieningen van rituximab en één toediening van [90Y]- radioactief gelabeld Zevalin in onderstaande volgorde:
Op dag 1: een intraveneuze infusie van rituximab.
Doseringsschema rituximab-infusie:
250 mg/ m2 rituximab.
Op dag 7, 8 of 9: een intraveneuze infusie van rituximab kort vóór de toediening van [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin.
Doseringsschema rituximab-infusie:
250 mg/ m2 rituximab.
Infusie [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin: er wordt gedurende 10 minuten een infusie gegeven van [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin tot een maximumdosis van 1200 MBq.
Indien de gemiddelde radiochemische zuiverheid minder dan 95% is, mag de bereiding niet worden toegediend.
Herhaalde toediening Gegevens over herhalingsbehandeling van patiënten met [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin zijn niet beschikbaar.
Kinderen:
Er is geen ervaring bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.
3 4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor ibritumomabtiuxetan, voor yttriumchloride, voor rituximab, voor
andere muizeneiwitten of voor één van de hulpstoffen.
- Zwangerschap en borstvoeding
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Omdat het therapeutisch regime van Zevalin ook het gebruik van rituximab omvat, moet ook de informatie bij het voorschrijven van rituximab worden geraadpleegd.
Radiofarmaceutische middelen mogen uitsluitend worden gebruikt door gekwalificeerd personeel dat bevoegd is voor het gebruik van en de omgang met radionucleïden.
Dit radiofarmacon mag uitsluitend in ontvangst worden genomen en worden gebruikt en toegediend door hiertoe bevoegde personen binnen een daarvoor aangewezen klinische afdeling.
Ontvangst, opslag, gebruik, verplaatsing en verwijdering zijn onderworpen aan de regelgeving en/ of de relevante vergunningen van de plaatselijke officiële bevoegde instanties.
Radiofarmaca dienen door de gebruiker te worden bereid op een manier die voldoet aan zowel de veiligheidsvereisten betreffende straling als de farmaceutische kwaliteitsvereisten.
Er dienen gepaste steriliteitsvoorzorgen te worden genomen, overeenkomstig 'Good Manufacturing Practice 'voor farmaceutica.
Bij de meeste patiënten leidt toediening van Zevalin tot ernstige en langdurige cytopenie die over het algemeen reversibel van aard is.
In een klinisch onderzoek waarbij Zevalin ter stabilisatie werd toegediend na een eerdere eerstelijnsbehandeling met chemotherapie, werd een grotere frequentie van ernstige en langdurige neutropenie en trombocytopenie waargenomen bij patiënten aan wie binnen 4 maanden na chemotherapie met een combinatie van fludarabine met mitoxantron en/ of cyclofosfamide Zevalin werd toegediend in vergelijking met die patiënten die een andere vorm van chemotherapie ontvingen.
Daarom kan na regimes die fludarabine bevatten het risico van hematologische toxiciteiten bij kortdurende toediening van Zevalin (< 4 maanden) groter zijn.
[90Y]-radioactief gelabeld Zevalin mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie er een risico bestaat van het optreden van tekenen van levensbedreigende hematologische toxiciteit.
Patiënten die Zevalin als consolidatietherapie krijgen toegediend, dienen te zijn hersteld van chemotherapie en moeten vóór toediening van Zevalin een neutrofielentelling van > 1.500/ mm3 en een bloedplaatjestelling van > 150.000 hebben.
Zevalin mag niet worden toegediend aan de hieronder vermelde patiënten aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld:
- patiënten bij wie meer dan 25% van het beenmerg door lymfoomcellen is geïnfiltreerd,
- patiënten die eerder externe bestralingen van meer dan 25% van het actieve beenmerg hebben
ondergaan,
- patiënten die Zevalin als monotherapie krijgen met < 100.000 plaatjes/ mm3 en patiënten die
Zevalin als consolidatietherapie krijgen met < 150.000 plaatjes/ mm3,
- patiënten met neutrofieltellingen van < 1.500/ mm3,
- patiënten die eerder een beenmergtransplantatie of stamcelondersteuning hebben ondergaan,
- kinderen en adolescenten die jonger zijn dan 18 jaar.
Patiënten mogen gedurende zowel 2 weken vóór de behandeling met Zevalin als gedurende twee weken ná afronding van het regime geen groeifactorbehandelingen, zoals G-CSF, ondergaan vanwege de potentiële gevoeligheid van zich snel delende myeloïde cellen voor bestraling.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden met betrekking tot beenmergdepletie.
4 Patiënten bij wie vóór de behandeling met Zevalin muizeneiwitten werden toegediend, moeten op humane anti-muis-antilichamen (HAMA) worden getest.
Patiënten die HAMA hebben ontwikkeld, kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen bij behandeling met Zevalin of andere muizeneiwitten.
Tijdens of na infusie met rituximab kunnen ernstige infusiereacties optreden, wat gepaard kan gaan met pijn op de borst, cardiogene shock, myocardinfarct, longoedeem, ventrikelfibrilleren, apneu, bronchospasme, dyspneu, hypoxie, angioneurotisch oedeem, roodheid in het gezicht, hypotensie, ARDS, en longinfiltratie.
Infusiegerelateerde bijwerkingen als gevolg van het gebruik van Zevalin komen minder vaak voor en zijn minder ernstig van aard.
Na intraveneuze toediening van eiwitten aan patiënten zijn bij minder dan 1% van de patiënten anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties gemeld.
Er moeten dan ook middelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijvoorbeeld adrenaline, antihistaminica en corticosteroïden, beschikbaar zijn voor onmiddellijk gebruik in geval van een allergische reactie tijdens toediening van rituximab en radioactief gelabeld Zevalin.
Na het gebruik van Zevalin dienen patiënten in het algemeen op HAMA te worden getest vóór elke vervolgbehandeling met muizeneiwitten.
Ernstige mucocutane reacties, inclusief het syndroom van Stevens-Johnson met fatale afloop, zijn zelden gemeld in samenhang met het Zevalin-behandelingsschema, waarin ook rituximab en radioactief gelabelde Zevalin zijn opgenomen.
De aanvang van de bijwerkingen varieerde van dagen tot maanden.
Als patiënten een mucocutane reactie doormaakt, mogen zij daarna geen delen van het Zevalin-regime meer ontvangen.
Er is geen langdurige onderzoek bij dieren verricht naar het effect op fertiliteit en reproductie.
In verband met de aard van de stof moeten tijdens behandeling met Zevalin en gedurende een periode van 12 maanden daarna zowel vrouwen in de vruchtbare leeftijd als mannen een effectieve vorm van contraceptie gebruiken.
De veiligheid van immunisatie met vaccins, in het bijzonder vaccins met levend virus, na behandeling met Zevalin is niet onderzocht.
Het vermogen van vaccins om bij de mens een primaire of anamnestische humorale reactie op te wekken is eveneens niet onderzocht.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met CZS-lymfoom, omdat deze patiënten niet geïncludeerd waren in klinische onderzoeken.
Goede controle op tekenen van extravasatie tijdens de injectie van Zevalin is nodig om stralingsgeassocieerde weefselbeschadiging te voorkomen.
Als er tekenen of symptomen van extravasatie optreden, moet de infusie direct worden gestopt en opnieuw begonnen worden in een andere ader.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen onderzoek met ibritumomabtiuxetan naar de voortplanting bij dieren uitgevoerd.
Daar bekend is dat IgG de placenta passeert en vanwege het gelijktijdig gebruik van straling mag Zevalin niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Bij vrouwen moet zwangerschap voor het begin van de behandeling worden uitgesloten.
In verband met de aard van de stof moeten zowel vrouwen in de vruchtbare leeftijd als mannen tijdens behandeling met Zevalin en gedurende 12 maanden na de behandeling een effectieve vorm van contraceptie gebruiken.
Wanneer het noodzakelijk is om Zevalin aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd toe te dienen, dan moet steeds naar zwangerschap worden geïnformeerd.
Elke vrouw die een menstruatie heeft overgeslagen, moet tot het tegendeel is bewezen
5 als zwanger worden beschouwd en in dat geval dienen alternatieve behandelingen waaraan geen ioniserende straling te pas komt, te worden overwogen.
Het is niet bekend of ibritumomabtiuxetan bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Omdat humaan IgG bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden en omdat de kans op absorptie en immunosuppressie bij de zuigeling onbekend is, moeten vrouwen het geven van borstvoeding staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Zevalin kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden, aangezien duizeligheid als een veel voorkomende bijwerking is gemeld.
4.8 Bijwerkingen
De stralingsdosis als gevolg van therapeutische blootstelling kan tot secundaire maligniteiten leiden en tot het optreden van erfelijke stoornissen.
Het is noodzakelijk ervoor te zorgen dat de stralingsrisico’ s kleiner zijn dan de risico’ s van de ziekte zelf.
Bij de meerderheid van de patiënten kan worden verwacht dat zich bijwerkingen zullen gaan voordoen.
De frequenties van de hieronder vermelde bijwerkingen (zeer vaak ≥ 1/ 10, vaak ≥ 1/ 100 tot < 1/ 10, soms ≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100, zelden ≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000 of zeer zelden < 1/ 10.000) zijn op gegevens uit klinisch onderzoek gebaseerd.
Ongunstige reacties op geneesmiddelen die bij post- marketing-ervaringen zijn gemeld, worden apart beschreven.
De ongunstige reacties op geneesmiddelen hangen op zijn minst mogelijk samen met het Zevalin-behandelingsschema waarin ook rituximab en radioactief gelabelde Zevalin zijn opgenomen.
Anafylactische reacties en overgevoeligheid Na intraveneuze toediening van eiwitten aan patiënten zijn bij minder dan 1% van de patiënten anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties gemeld.
Er moeten dan ook middelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijvoorbeeld adrenaline, antihistaminica en corticosteroïden, beschikbaar zijn voor onmiddellijk gebruik in geval van een allergische reactie tijdens toediening van Zevalin.
Hematologische bijwerkingen Hematologische toxiciteit is in klinisch onderzoek zeer vaak waargenomen en is dosisbeperkend.
De mediane tijd tot dalwaarden van het aantal trombocyten en granulocyten was ongeveer 60 dagen na het begin van de behandeling.
Tijdens klinisch onderzoek naar de indicatie van recidiverende en refractaire NHL, werd Graad 3 of 4 trombocytopenie gemeld met een mediane hersteltijd van 13 en 21 dagen en graad 3 of 4 neutropenie met een mediane hersteltijd van 8 en 14 dagen.
Na behandeling met Zevalin als consolidatietherapie na eerstelijns inductie van remissie, waren de mediane hersteltijden 20 en 35 dagen voor Graad 3 of 4 trombocytopenie en 20 en 28 dagen voor Graad 3 of 4 neutropenie.
Infecties In de eerste 13 weken na behandeling met Zevalin traden bij patiënten zeer vaak infecties op.
Graad 3- en graad 4-infecties werden vaak gemeld.
In de follow-up-periode traden vaak infecties op.
Van deze infecties kwam graad 3 vaak en graad 4 soms voor.
Secundaire maligniteiten Bij vijf van de 211 patiënten die voor behandeling met Zevalin waren aangewezen werd myelodysplasie / acute myeloïde leukemie (AML) gemeld.
Het risico op de ontwikkeling van secundaire myelodysplasie of leukemie na behandeling met alkylerende middelen is algemeen bekend.
Omdat alle patiënten vooraf met alkylerende middelen waren behandeld, leveren de beschikbare resultaten op dit moment onvoldoende informatie op om vast te stellen of Zevalin bijdraagt aan een verhoogde kans op myelodysplasie of over de grootte van het risico.
6 Incidentie van bijwerkingen per Systeem/ orgaanklasse De onderstaande tabel vermeldt bijwerkingen per Systeem/ orgaanklasse: in het algemeen kwamen infecties ongeacht de oorzaak zeer vaak voor, maar in de tabel worden deze onder de specifiek gerapporteerde term vermeld.
Systeem/ orgaan- klasse (MedDRA)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
(≥ 1/ 10)
(≥ 1/ 100 tot < 1/ 10)
(≥ 1/ 1.000 tot < 1 / 100)
(≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie *, sepsis *, longontsteking *, urineweginfectie, orale moniliase,
Neoplasmata benigne, maligne en niet gespecificeerd (incl. cysten en poliepen)
Tumorpijn, myelodysplastisch syndroom / acute myeloïde leukemie *
Meningeoom
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Trombocytopenie, leukocytopenie, neutropenie, anemie *
Febriele neutropenie, pancytopenie *, lymfocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Overgevoeligheids- reactie Anorexie
Psychische stoornissen Zenuwstelsel- aandoeningen Hartaandoeningen
Angst, slapeloosheid Duizeligheid, hoofdpijn
Tachycardie
Bloedvat- aandoeningen
Bloeding tijdens trombocytopenie *
Intracraniële bloeding tijdens trombocytopenie *
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Hoesten, rinitis
Maagdarmstelsel- Misselijkheid aandoeningen
Braken, buikpijn, diarree, dyspepsie, keelirritatie, obstipatie
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Uitslag, pruritus,
Skeletspierstelsel-
Artralgie,
7 Systeem/ orgaan- klasse (MedDRA)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
(≥ 1/ 10)
(≥ 1/ 100 tot < 1/ 10)
(≥ 1/ 1.000 tot < 1 / 100)
(≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000)
en bindweefsel- aandoeningen
myalgie, rugpijn, nekpijn
Algemene aandoeningen en
Asthenie, pyrexie,
Pijn, griepachtige
toedieningsplaats- rigors stoornissen
symptomen, malaise perifeer oedeem, verhoogde transpiratie
* in klinisch onderzoek of bij post-marketing ervaringen is een fatale afloop waargenomen
De meest geschikte MedDRA-term voor het beschrijven van een bepaalde bijwerking is vermeld, samen met synoniemen en verwante aandoeningen.
De gebruikte bijwerkingenterminologie is gebaseerd op MedDRA versie 9.1.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Ziekteprogressie is de natuurlijke ontwikkeling van de onderliggende ziekte.
Tijdens het onderzoek onder 204 patiënten die Zevalin ontvingen na eerstelijns remissie-inductie werden vaker infecties waargenomen dan beschreven in bovenstaande tabel (zeer vaak).
Daarnaast werden tijdens dit onderzoek de volgende bijwerkingen waargenomen:
• MedDRA SOC Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: vermoeidheid (zeer vaak)
• MedDRA SOC Bloedvataandoeningen: petechiën (zeer vaak), hypertensie (vaak), hypotensie (vaak)
• MedDRA SOC Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: amenorroe (vaak)
Post-marketing-ervaringen:
MedDRA SOC Huid- en onderhuidaandoeningen
Mucocutane reacties, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson met fatale afloop, zijn zelden gemeld in post-marketing-ervaringen.
MedDRA SOC Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Enkele op zichzelf staande gevallen van extravasatie zijn gemeld met daaropvolgend een reactie op de infusieplaats, zoals dermatitis, afschilfering en plaatselijke zweren.
Er zijn enkele gevallen gemeld die laten zien dat met Zevalin geassocieerde straling schade kan aanrichten aan het omliggende weefsel van een lymfoom en complicaties kan veroorzaken door lymfomatische zwelling.
Omdat het therapeutisch regime van Zevalin ook het gebruik van rituximab omvat, moet ook de informatie bij het voorschrijven van rituximab worden geraadpleegd.
4.9 Overdosering
8 In klinisch onderzoek is overdosering met [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin tot 19,2 MBq/ kg voorgekomen.
De verwachte hematologische toxiciteit is waargenomen, waaronder graad 3 of 4.
De patiënten herstelden van deze toxiciteitsverschijnselen en overdosering leidde niet tot een ernstige of fatale afloop.
Er is geen specifiek antidotum bekend voor overdosering met [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin.
De behandeling bestaat uit het staken van de toediening van Zevalin en ondersteunende therapie, mogelijk met groeifactoren.
Indien beschikbaar moet ter behandeling van de hematologische toxiciteit autologe stamcelondersteuning worden toegediend.
Indien per ongeluk het zuivere radiofarmaceutische precursorproduct yttrium-90 wordt toegediend, raadpleeg dan de productinformatie voor yttrium-90.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: verschillende therapeutische radioactieve geneesmiddelen, ATC- code:
V10XX02
Ibritumomabtiuxetan is een recombinant muizen IgG1 kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor het B-cel antigeen CD20.
Ibritumomabtiuxetan bindt aan het CD20-antigeen dat zich op het oppervlak van maligne en normale B-lymfocyten bevindt.
Tijdens de rijping van B-cellen wordt CD20 voor het eerst tot expressie gebracht in het middenstadium van de B-lymfoblast (pre-B-cel) en gaat verloren in het laatste stadium van de rijping van B-cellen tot plasmacellen.
Het wordt niet van het celoppervlak afgestoten en het wordt na binding met het antilichaam niet geïnternaliseerd.
Het geconjugeerde antilichaam heeft een schijnbare affiniteitsconstante voor het CD20-antigeen van ongeveer 17 nM.
Het bindingspatroon is zeer beperkt, zonder kruisreactiviteit voor andere leukocyten of andere humane weefseltypen.
[90Y]-radioactief gelabeld Zevalin bindt zich specifiek aan B-cellen, waaronder maligne cellen met CD20-expressie.
De isotoop yttrium-90 is een zuivere β -straler en heeft een gemiddeld bereik van ongeveer 5 mm.
Hierdoor is de isotoop in staat zowel doelcellen als naburige cellen te doden.
Voorbehandeling met rituximab is noodzakelijk om de circulerende B-cellen te verwijderen, waardoor Zevalin de straling specifieker aan de lymfomen kan afgeven.
Rituximab wordt in een lagere dosis toegediend dan de goedgekeurde monotherapie.
Behandeling met [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin leidt ook tot depletie van normale CD20+ B- cellen.
Farmacodynamische analyse heeft aangetoond dat dit een tijdelijk effect was; het herstel van de normale B-cellen begon binnen zes maanden en de mediane B-celtellingen lagen binnen 9 maanden na behandeling binnen het normale bereik.
De veiligheid en de werkzaamheid van het behandelingsschema van Zevalin werden geëvalueerd in twee onderzoeken die in meerdere centra werden verricht, waaraan in totaal 197 proefpersonen deelnamen,.
Het behandelingsschema van Zevalin werd in twee stappen toegediend (zie 4.2).
De werkzaamheid en de toxiciteit van een variatie op het behandelingsschema voor Zevalin met een lagere activiteit [90Y]-Zevalin werden in een derde onderzoek, waaraan in totaal 30 patiënten met een lichte vorm van trombocytopenie (trombocytenaantal:
100.000 tot 149.000 cellen/ mm3) deelnamen, verder gedefinieerd.
Onderzoek 1 was een onderzoek zonder controlegroep bij 54 patiënten met een recidiverend folliculair lymfoom refractair voor behandeling met rituximab.
Patiënten werden als refractair beschouwd indien hun voorgaande behandeling met rituximab niet resulteerde in een totale of gedeeltelijke respons, of
9 indien de tijd tot aan progressie van de ziekte (TTP) < 6 maanden was.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid van het onderzoek was het totale responspercentage (TRP) waarbij gebruik werd gemaakt van de Internationale Workshop Responscriteria (IWRC).
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren onder meer de tijd tot aan progressie van de ziekte (TTP) en responsduur (DR).
In een secundaire analyse waarbij de objectieve respons op het behandelingsschema met Zevalin werd vergeleken met hetgeen werd waargenomen bij de meest recente behandeling met rituximab, was de mediane responsduur na het behandelingsschema met
Zevalin 6 vs.
4 maanden.
In tabel 1 worden de werkzaamheidsgegevens van dit onderzoek samengevat.
Onderzoek 2 was een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek dat in meerdere centra plaatsvond, waarbij het behandelingsschema van Zevalin werd vergeleken met behandeling met rituximab.
Het onderzoek werd verricht bij 143 patiënten met recidieven van of met refractair low-grade of folliculair non-Hodgkin-lymfoom (NHL), of met getransformeerd B-cel NHL.
In totaal ontvingen 73 patiënten het Zevalin-behandelingsschema en 70 patiënten ontvingen gedurende 4 weken wekelijks rituximab in de vorm van een intraveneus infuus van 375 mg/ m2.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid van het onderzoek was het bepalen van de TRP met behulp van de IWRC (zie tabel 1).
Bij patiënten die met het Zevalin-behandelingsschema werden behandeld was de TRP significant hoger (80% vs.
56%, p = 0,002).
De secundaire eindpunten, responsduur en tijd tot aan progressie, waren in de twee behandelingsarmen niet significant verschillend.
Tabel 1.
Samenvatting van de werkzaamheidsgegevens1
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Zevalin Zevalin
Rituximab
behandelings- schema
behandelings- schema
Totale responspercentage
N = 54
N = 73
N = 70
(%) Complete
74
80
56
responspercentage (%)
15
30
16
CRu-percentage (%) 3,4 Mediane DR
4
4
(Maanden)
6,4
13,9
11,8
[Spreiding] 5 Mediane TTP3,6
[0,5-24,9+]
[1,0-30,1+]
[1,2-24,5]
(Maanden) 5
6,8
11,2
10,1
[Spreiding] 1
[1,1-25,9+]
[0,8-31,5+]
[0,7-26,1]
IWRC:
Internationale Workshop Responscriteria 2 CRu:
Niet-bevestigde complete respons 3 Geschat aan de hand van de waargenomen spreiding.
4 Responsduur: interval vanaf de aanvang van de respons tot aan de progressie van de ziekte 5 '+ 'duidt op een aanhoudende respons.
6 Tijd tot aan progressie van de ziekte: interval vanaf de eerste infusie tot aan progressie van de ziekte.
Onderzoek 3 was een onderzoek zonder controlegroep met 30 patiënten met recidieven van of met refractair low-grade, folliculair of getransformeerd B-cel NHL die leden aan een lichte vorm van trombocytopenie (trombocytenaantal 100.000 tot 149.000 cellen/ mm3).
Patiënten bij wie het beenmerg voor ≥ 25% door het lymfoom was aangetast en/ of patiënten met een ontoereikende beenmergvoorraad werden van het onderzoek uitgesloten.
In de volgende gevallen werd er van uitgegaan dat de beenmergvoorraad van patiënten ontoereikend was: eerder behandeld met myeloablatieve therapie met
10 stamcelondersteuning; eerdere externe bestralingen van meer dan 25% van het actieve beenmerg hebben ondergaan; een trombocytenaantal van < 100.000 cellen/ mm3, of een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/ mm3.
In dit onderzoek werd een aanpassing van het Zevalin-behandelingsschema met een lagere [90Y]-Zevalin-activiteit per kg lichaamsgewicht (11 MBq/ kg) gebruikt.
Er werden objectieve, duurzame klinische responsen waargenomen [67% TRP (95% CI:
48-85%), 11,8 maanden mediane DR (spreiding:
4-17 maanden)] en deze resulteerden in een grotere incidentie van hematologische toxiciteit (zie 4.8) dan bij onderzoek 1 en 2.
Onderzoek 4 was een onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Zevalin consolidatietherapie bij patiënten met gevorderd folliculair lymfoom die reageerden op eerstelijns chemotherapie.
De belangrijkste inclusiecriteria waren:
CD20-positieve graad 1 of 2 folliculair lymfoom; stadium III of IV bij diagnose; normale perifere bloedcelaantallen; < 25% beenmergbetrokkenheid; leeftijd ≥ 18 jaar; en complete (CR/ CRu) of partiële (PR) respons na eerstelijns chemotherapie bepaald door middel van lichamelijk onderzoek, CT-scans en bergmergbiopsie.
Na voltooiing van de inductietherapie werden patiënten gerandomiseerd aan Zevalin (250 mg/ m2 rituximab op dag -7 en dag 0, gevolgd op dag 0 door 15 MBq/ kg lichaamsgewicht Zevalin; maximale dosis 1200 MBq; [n=208]) of geen verdere behandeling (controlegroep; n=206) toegediend te krijgen.
Inductietherapieën waren CVP n=106, CHOP (-achtig) n=188, fludarabinecombinaties n=22, chloorambucil n=39 en rituximab- chemotherapiecombinaties n=59.
Met een mediane follow-up van 2,9 jaar was de mediane progressie vrije overleving (PFS, Progression Free Survival) gestegen van 13,5 maanden (controlegroep) naar 37 maanden (Zevalin; p < 0,0001); HR 0,465).
Voor patiëntsubgroepen in PR of CR na inductie was de mediane PFS respectievelijk 6,3 vs.
29,7 maanden (p < 0,0001; HR 0,304) en 29,9 vs.
54,6 maanden (p=0,015; HR 0,613).
Na Zevalin consolidatietherapie converteerden 77% van de patiënten in de PR groep naar CR.
Patiënten van wie de responsstatus na Zevalin veranderde van PR naar CR lieten een significant langere mediane progressie vrije overlevingsduur (986 dagen) zien in vergelijking met patiënten die in een PR bleven (mediane progressie vrije overlevingsduur van 460 dagen; p=0,0004).
In totaal zaten 87% van de patiënten in CR(u); 76% in CR en 11% in CRu.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Bij patiënten die een intraveneus infuus van 250 mg/ m2 rituximab kregen toegediend, gevolgd door intraveneuze injecties met 15 MBq/ kg [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin was de mediane effectieve serumhalfwaardetijd van [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin 28 uur.
Omdat yttrium-90 een stabiel complex met ibritumomabtiuxetan vormt, volgt de biodistributie van het radiolabel de biodistributie van het antilichaam.
Bestraling door de geëmitteerde bètadeeltjes van yttrium-90 treedt op in een straal van 5 mm rondom de isotoop.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig uit onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij enkelvoudige of herhaalde dosering.
De schattingen van de stralingsdosis bij de mens, afkomstig van onderzoek naar biodistributie bij muizen met [90Y]- of [111In]-radioactief gelabeld ibritumomabtiuxetan, voorspelden een acceptabel stralingsniveau voor normaal humaan weefsel met beperkte stralingsniveaus voor skelet en beenmerg.
Het verbindingschelaat tiuxetan vormt een stabiel complex met de radio-isotopen yttrium-90 en indium-111 en er wordt slechts een te verwaarlozen afbraak ten gevolge van radiolyse verwacht.
De toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige en herhaalde doses van de niet-radioactieve verbinding bij cynomolgus-apen duidden niet op andere risico’ s dan de verwachte B-celdepletie ten gevolge van het gebruik van ibritumomabtiuxetan alleen of in combinatie met rituximab.
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
11 Er is geen onderzoek gedaan naar de potentiële mutageniteit en carcinogeniciteit van Zevalin.
Vanwege de blootstelling aan ioniserende straling van het radiolabel moet wel rekening worden gehouden met een kans op mutagene en carcinogene effecten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ibritumomabtiuxetan-injectieflacon:
Natriumchloride Water voor injecties
Natriumacetaat-injectieflacon:
Natriumacetaat Water voor injecties
Bufferinjectieflacon Humaan albumineoplossing Natriumchloride Dinatriumfosfaat dodecahydraat Natriumhydroxide Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Diëthyleentriaminepenta-azijnzuur Zoutzuur, verdund Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 12.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Zevalin en infusiesets.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
De oplossing moet na radiolabeling onmiddellijk worden gebruikt.
De chemisch en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 8 uur bij een temperatuur van 2 °C – 8 °C en met bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet invriezen.
Bewaar het product in de originele verpakking om het tegen licht te beschermen.
Voor de bewaarcondities van het radioactief gelabelde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
Dit product moet conform de van toepassing zijnde lokale regelgeving voor radioactieve materialen worden bewaard.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
12 2 ml ibritumomabtiuxetan-oplossing in een injectieflacon (glas type I) met een rubberen stop (met teflon bekleed broombutyl)
2 ml natriumacetaatoplossing in een injectieflacon (glas type I) met een rubberen stop (met teflon bekleed broombutyl)
10 ml bufferoplossing in een injectieflacon (glas type I) met een rubberen stop (met teflon bekleed broombutyl)
10 ml lege reactieflacon (glas type I) met een rubberen stop (met teflon bekleed broombutyl)
Per kit verpakt
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding
Er dienen adequate steriele technieken en voorzorgsmaatregelen voor verwerking van radioactief materiaal te worden toegepast.
Tijdens de bereiding en de bepaling van de radiochemische zuiverheid van [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin moeten waterdichte handschoenen worden gebruikt.
Zie rubriek 12 voor instructies voor de bereiding.
Stralingsbescherming
Bij de toediening van radiofarmaca ontstaan risico’ s voor derden door uitwendige straling of contaminatie door resten urine, braaksel enzovoort.
Er moeten derhalve conform de van toepassing zijnde regelgeving voorzorgsmaatregelen voor stralingsbescherming worden getroffen.
Afval
Eventueel ongebruikt product of afvalmateriaal dient overeenkomstig de lokale voorschriften te worden verwijderd.
Besmet materiaal moet als radioactief afval op de voorgeschreven wijze worden verwijderd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlijn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 264/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 januari 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 11.
DOSIMETRIE
Yttrium-90 vervalt door de emissie van hoog-energetische bètadeeltjes, met een fysische halfwaardetijd van 64,1 uur (2,67 dagen).
Het product van het radioactieve verval is het stabiele zirconium-90.
Het bereik van de bèta-emissie (χ 90) door yttrium-90 in weefsel is 5 mm.
Analyses van de geschatte geabsorbeerde stralingsdosis zijn uitgevoerd door gebruik te maken van kwantitatieve beeldvorming met de gammastraler [111In]-radioactief gelabeld Zevalin, afname van bloedmonsters en het MIRDOSE3-softwareprogramma.
De imaging-dosis [111In]-radioactief gelabeld Zevalin werd altijd onmiddellijk na een infuus met 250 mg/ m² rituximab gegeven, dat wordt toegediend om het aantal perifere CD20+ cellen te verminderen en om de biodistributie te optimaliseren.
Na toediening van [111In]-radioactief gelabeld Zevalin werden op maximaal acht tijdstippen scans van het hele lichaam gemaakt waarbij zowel anterior als posterior afbeeldingen werden verkregen.
Op maximaal acht tijdstippen werden bloedmonsters afgenomen om de verblijfstijd voor het rode beenmerg te berekenen.
Op basis van dosimetriestudies met [111In]-gelabeld Zevalin werd de geschatte stralingsdosis voor individuele organen na toediening van [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin met een activiteit van 15 MBq en 11,1 MBq volgens de Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) berekend (Tabel 2).
De geschatte geabsorbeerde stralingsdoses voor normale organen waren aanzienlijk lager dan de vastgestelde bovenste veiligheidsgrenzen.
Dosimetrieresultaten van individuele patiënten gaven geen voorspelling van de toxiciteit van [90Y]-gelabeld Zevalin.
Tabel 2.
Geschatte geabsorbeerde doses straling van [90Y]-Zevalin
[90Y]-Zevalin mGy/ MBq
Orgaan
Mediaan
Spreiding
Milt1 Lever1 Onderste dikke darmwand1 Bovenste dikke darmwand1 1
9,4 4,8 4,7 3,6
1,8 - 20,0 2,9 - 8,1 3,1 – 8,2 2,0 – 6,7
Hartwand 1
2,9
1,5 - 3,2
Longen Testes1 Dunne darm1 Rode beenmerg2 Blaaswand3
2
2,0 1,5 1,4 1,3 0,9
1,2 - 3,4 1,0 – 4,3 0,8 – 2,1 0,6 - 1,8 0,7 - 1,3
Botoppervlakken 3
0,9
0,5 - 1,2
Eierstokken 3
0,4
0,3 - 0,5
Uterus Bijnieren3 Hersenen3 Borsten3 Galblaaswand3
0,4 0,3 0,3 0,3 0,3
0,3 - 0,5 0,2 - 0,5 0,2 - 0,5 0,2 - 0,5 0,2 - 0,5
14 Tabel 2.
Geschatte geabsorbeerde doses straling van [90Y]-Zevalin
[90Y]-Zevalin mGy/ MBq
Orgaan
Mediaan
Spreiding
Spier3 Pancreas3 Huid3 Maag3
3
0,3 0,3 0,3 0,3
0,2 - 0,5 0,2 - 0,5 0,2 - 0,5 0,2 - 0,5
Thymus
3
0,3
0,2 - 0,5
Schildklier 1
0,3
0,2 - 0,5
Nieren
0,1
0,0 - 0,3
Totale lichaam3
0,5
0,4- 0,7
1
Orgaan regio of interest 2 Sacrum regio of interest 3 Totale lichaam regio of interest
15 12.
INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Lees de aanwijzingen in het geheel en grondig door voordat de bereidingsprocedure wordt gestart.
Er dienen adequate steriele technieken en voorzorgsmaatregelen voor verwerking van radioactief materiaal te worden toegepast.
Tijdens de bereiding en de bepaling van de radiochemische zuiverheid van [90Y]-radioactief gelabeld Zevalin moeten waterdichte handschoenen worden gebruikt.
Eigenschappen van yttrium-90
• De volgende minimale eigenschappen van yttrium-90 worden aanbevolen:
Concentratie radioactiviteit op het moment van gebruik
1,67 tot 3,34 GBq/ ml
Totale beschikbare activiteit voor afgifte op het moment van gebruik
≥ 1,48 GBq, wat overeenkomt met 0,44 ml tot 0,89 ml yttrium-90-oplossing
HCl-concentratie
0,035-0,045 M
Identificatie chloride
Positief
Identificatie yttrium
Positief
Radiochemische zuiverheid van de yttrium-90- chloride-oplossing
≥ 95% vrij geïoniseerd yttrium-90
Bacteriële endotoxinen
≤ 150 EU/ ml
Steriliteit
Geen groei
Radionucleïde zuiverheid hoeveelheid strontium-90
≤ 0,74 MBq strontium-90 / 37 GBq yttrium-90
Verontreiniging metalen
Totaal metalen*
≤ 50 ppm
Afzonderlijke metalen*
≤ 10 ppm elk
* Metalen die moeten worden opgenomen, moeten worden gebaseerd op de specifieke vervaardigingsprocedure.
Controle van deze metalen kan plaatsvinden door middel van procesvalidatie of door middel van een vrijgiftetest.
• Aanvullende tests die nodig kunnen zijn om de geschiktheid voor gebruik vast te stellen:
Processpecifieke verontreinigingen:
Totaal organisch koolstof (zoals organische chelatoren) Residuen uit proces (bv. ammonia, nitraat) Totale alfa-verontreiniging Totale overige bèta-verontreiniging (non-strontium-90)
Beneden kwantificeringslimiet* Beneden kwantificeringslimiet* Beneden kwantificeringslimiet* Beneden kwantificeringslimiet*
16
Totale gamma-verontreiniging
Beneden kwantificeringslimiet*
* Moet opgenomen worden als vrijgiftetest of gecontroleerd worden door procesvalidatie indien boven de kwantificeringslimiet
Aanwijzingen voor radiolabeling van Zevalin met yttrium-90 Bij de bereiding van [90Y]-gelabeld Zevalin moet steriel, pyrogeenvrij yttrium-90-chloride van de hierboven aangegeven kwaliteit worden gebruikt.
Breng de gekoelde, koude Zevalin-kit vóór radiolabeling op kamertemperatuur (25 °C).
Reinig de rubber doppen van alle injectieflacons in de koude kit en van de injectieflacon met yttrium- 90-chloride met een geschikt, in alcohol gedrenkt wattenstaafje en laat de injectieflacons aan de lucht drogen.
Plaats de reactieflacon van de koude kit in een geschikte beschermhuls (plastic in lood).
Stap 1.
Overbrengen van natriumacetaatoplossing in de reactieflacon Gebruik een steriele spuit van 1 ml om de natriumacetaatoplossing in de reactieflacon over te brengen.
Het volume van de toegevoegde natriumacetaatoplossing is gelijk aan 1,2 maal het volume van yttrium-90-chloride die in stap 2 wordt toegevoegd.
Stap 2.
Overbrengen van yttrium-90-chloride in de reactieflacon Breng steriel 1500 MBq yttrium-90-chloride met een steriele 1 ml spuit over in de reactieflacon met de natriumacetaatoplossing van stap 1.
Meng dit volledig door de gehele binnenkant van de reactieflacon te bedekken.
Meng door de injectieflacon om te keren en te rollen waarbij schuimvorming en schudden van de oplossing vermeden moeten worden.
Stap 3.
Overbrengen van ibritumomabtiuxetan-oplossing in de reactieflacon Gebruik een steriele spuit van 2-3 ml om 1,3 ml ibritumomabtiuxetan-oplossing in de reactieflacon over te brengen.
Meng dit volledig door de gehele binnenkant van de reactieflacon te bedekken.
Meng door de injectieflacon om te keren en te rollen waarbij schuimvorming en schudden van de oplossing vermeden moeten worden.
Incubeer de oplossing van yttrium-90 chloride/ acetaat/ ibritumomabtiuxetan gedurende vijf minuten bij kamertemperatuur.
Labelingstijden van meer dan zes minuten of minder dan vier minuten resulteren in onjuiste radio-incorporatie.
Stap 4.
Toevoegen van de bufferoplossing in de reactieflacon Gebruik een 10 ml spuit met een naald met grote diameter (18-20 G) en zuig hiermee zoveel bufferoplossing op dat het gecombineerde totaalvolume 10 ml is.
Voeg de bufferoplossing na de incubatieperiode van vijf minuten toe aan de reactieflacon waardoor de incubatie wordt beëindigd.
Zuig onmiddellijk voorafgaand aan deze toevoeging een gelijk volume lucht uit de reactieflacon op om de druk te normaliseren.
Voeg de bufferoplossing voorzichtig toe langs de zijkant van de reactieflacon.
Schud het mengsel niet en zorg ervoor dat er geen schuim ontstaat.
Stap 5.
Bepalen van de specifieke radioactiviteit van de reactieflacon met [90Y]-gelabeld Zevalin.
De radiochemische zuiverheid van de radioactief gelabelde oplossing geldt zolang meer dan 95% van het yttrium-90 is opgenomen in het monoklonale antilichaam.
Voor toediening aan de patiënt moet het percentage radio-incorporatie van het bereide [90 Y]- gelabelde Zevalin volgens de hieronder beschreven procedure worden gecontroleerd.
17 Waarschuwing: de dosis voor de patiënt mag niet hoger zijn dan 1200 MBq.
Instructies voor het vaststellen van het percentage radio-incorporatie.
De radio-incorporatiebepaling voor radiochemische zuiverheid wordt uitgevoerd door Instant Thin Layer Chromatography (ITLC) en moet conform de volgende procedure worden uitgevoerd.
Benodigde materialen die niet met de Zevalin-kit worden meegeleverd:
- Chromatografie-ontwikkelkamer
- Mobiele fase:
9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride-oplossing, zonder bacteriostatica
- ITLC-strips (zoals ITLC-silicagel (SG)-platen art. nr.
61885, Gelman Sciences, Ann Arbor,
Michigan, VS of gelijkwaardig; afmetingen:
0,5 cm x 6 cm, beginpunt:
1,4 cm, snijlijn:
3,5 cm, oplosmiddelfront:
5,4 cm)
- Scintillatieflacons
- Vloeibare scintillatiecocktail (zoals Ultima Gold, catalogusnr.
6013329, Packard Instruments,
VS of gelijkwaardig)
Procedure van de bepaling:
1.) Breng ongeveer 0,8 ml 0,9% natriumchloride-oplossing over in de ontwikkelkamer waarbij erop gelet wordt dat de vloeistof de markering van het beginpunt op 1,4 cm van de ITCL-strip niet raakt.
2.) Breng met een 1 ml insulinespuit met een 25-tot 26-G-naald een hangende druppel (7-10 µl) [90Y]- radioactief gelabeld Zevalin aan op het beginpunt van de ITLC-strip.
Breng per keer op één strip een druppel aan en voer de bepaling uit met drie ITLC-strips.
Het kan noodzakelijk zijn een verdunning uit te voeren (1:100) voordat het [90Y]-gelabelde Zevalin op de ITLC-strips wordt aangebracht.
3.) Plaats de ITLC-strip in de ontwikkelkamer en laat het oplosmiddelfront voorbij de markering van 5,4 cm lopen.
4.) Neem de ITLC-strip uit de ontwikkelkamer en snijd de strip in twee delen op de snijlijn bij 3,5 cm.
Plaats elke helft in een aparte scintillatieflacon en voeg 5 ml LSC-cocktail toe (bijv.
Ultima Gold, catalogus nr.
6013329, Packard Instruments, VS of gelijkwaardig).
Tel elke injectieflacon in een bètacounter of een andere geschikte counter gedurende één minuut (c. p. m.), en noteer de netto counts gecorrigeerd voor achtergrond.
5.) Bereken de gemiddelde radiochemische zuiverheid (RCP) als volgt:
6.) Gemiddeld% RCP =
netto c. p. m. onderste helft x 100
netto c. p. m. bovenste helft + netto c. p. m. onderste helft
7.) Indien de gemiddelde radiochemische zuiverheid minder dan 95% is, mag de bereiding niet worden toegediend.
18 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
19 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het (de) biologisch werkzame bestandde(e)l(en)
Biogen IDEC, Inc.
14 Cambridge Center Cambridge, MA 02142 USA
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer Schering Pharma AG Müllerstrasse 178 13342 Berlijn DUITSLAND
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de studies en aanvullende activiteiten ten aanzien van geneesmiddelenbewaking welke beschreven zijn in het Farmacovigilantieplan, zoals afgesproken in versie 1.1 van het Risk Management Plan (RMP), weergegeven in Module 1.8.2 van de Aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen en enige navolgende bijgewerkte versie van het RMP, vastgesteld door de CHMP.
Zoals aangegeven in de “ CHMP guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use” moet een bijgewerkte versie van het RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend worden.
Daarnaast moet een bijgewerkt RMP worden ingediend
•
Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantieplan of op risicominimalisatie-activiteiten
•
Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicominimalisatie-) mijlpaal
20
• Op verzoek van de EMEA
21 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
22 A.
ETIKETTERING
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zevalin 1,6 mg/ml Kit voor radiofarmaceutisch preparaat voor infusie Ibritumomabtiuxetan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een ml bevat ibritumomabtiuxetan*
1,6 mg per ml
Een injectieflacon bevat 3,2 mg ibritumomabtiuxetan.
*geproduceerd door een genetisch gemodificeerde Chinese-hamster-ovarium (CHO)-cellijn geconjugeerd aan de chelaatvormer MX-DTPA.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Kit voor bereiding van radiofarmacon voor infusie (in injectieflacons):
3,2 mg ibritumomabtiuxetan in natriumchlorideoplossing
2 ml natriumacetaatoplossing
10 ml bufferoplossing: humaan albumineoplossing, natriumchloride, dinatriumfosfaat dodecahydraat, natriumhydroxide, kaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, diëthyleentriaminepenta-azijnzuur, verdund zoutzuur, water voor injecties
Lege reactieflacon (10 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Moet vóór intraveneuze toediening worden gecombineerd met yttrium-90.
Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van yttrium-90 voor instructies met betrekking tot bereiding en gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
24 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Mag uitsluitend worden toegediend door hiertoe bevoegd personeel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
De oplossing moet na radiolabeling onmiddellijk worden gebruikt.
De chemisch en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 8 uur bij een temperatuur van 2 °C – 8 °C en bij bescherming tegen licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 °C – 8 °C (in de koelkast) Niet invriezen Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/264/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD (INJECTIEFLACON)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zevalin 1,6 mg/ml i.v. ibritumomabtiuxetanoplossing
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,2 mg/2 ml
6.
OVERIGE
26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD (INJECTIEFLACON)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zevalin 1,6 mg/ml i.v. natriumacetaatoplossing
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD (INJECTIEFLACON)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zevalin 1,6 mg/ml i.v. bufferoplossing
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD (INJECTIEFLACON)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zevalin 1,6 mg/ml i.v. reactieflacon
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
leeg
6.
OVERIGE
29 B.
BIJSLUITER
30 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Zevalin 1,6 mg/ml, kit voor bereiding van radiofarmacon voor infusie Ibritumomabtiuxetan
- Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat dit geneesmiddel aan u wordt toegediend.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Zevalin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Zevalin krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Zevalin toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe wordt Zevalin bewaard 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ZEVALIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Zevalin wordt geleverd als een kit voor de bereiding van met yttrium-90 radioactief gelabeld ibritumomabtiuxetan.
Zevalin behoort tot een groep geneesmiddelen (die selectieve monoklonale antilichamen worden genoemd) die zich richten op bepaalde lichaamscellen.
Het wordt als een oplossing geleverd, in een kit met vier glazen flesjes.
Het wordt gebruikt met een radioactieve stof, yttrium genaamd, dat aan Zevalin een hele kleine radioactieve lading geeft die wordt gebruikt wanneer Zevalin zijn doel bereikt.
Zevalin wordt gebruikt ter behandeling van non-Hodgkin-lymfoom.
Dit is een kwaadaardige ziekte van bepaalde witte bloedcellen die lymfocyten worden genoemd.
Zevalin wordt gebruikt na (succesvolle) remissie-inductie,of indien een eerdere behandeling geen effect heeft gehad, of geen effect meer heeft.
De witte bloedcellen die lymfocyten worden genoemd, helpen het lichaam gewoonlijk om ziekte te bestrijden.
Bij patiënten met non-Hodgkin-lymfoom produceert het lichaam te veel abnormale lymfocyten die niet goed werken en die gezonde cellen in het beenmerg (de plaats waar de meeste nieuwe bloedcellen worden aangemaakt) en in het bloed kunnen verdringen.
Dit kan leiden tot infecties, bloedarmoede, blauwe plekken, buitensporig bloeden of uitval van organen.
De ziekte kan er ook toe leiden dat lymfeknopen en andere organen zoals lever en milt, in omvang toenemen.
Zevalin is een middel dat zich gericht aan afwijkende witte cellen hecht.
Nadat het is samengevoegd met de radioactieve stof yttrium brengt Zevalin hele kleine doses straling naar de plaats waar afwijkende cellen groeien en doodt deze cellen.
Voordat u Zevalin zelf krijgt toegediend, krijgt u eerst een ander geneesmiddel, rituximab genaamd.
Raadpleeg daarom ook de bijsluiter van rituximab voor meer informatie over de behandeling met en de mogelijke bijwerkingen van rituximab.
31 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ZEVALIN KRIJGT TOEGEDIEND
Gebruik Zevalin niet:
•
indien u allergisch bent (overgevoelig) voor ibritumomabtiuxetan, voor yttriumchloride, voor rituximab, voor andere muizeneiwitten, of voor één van de andere bestanddelen van Zevalin.
Zie de in rubriek 6 vermelde bestanddelen.
•
indien u zwanger bent of zwanger zou kunnen zijn.
U mag Zevalin niet gebruiken indien u zwanger bent, zie het uitgebreide advies in de rubriek 'Voorzorgsmaatregelen tegen zwangerschap'.
•
indien u borstvoeding geeft.
U mag Zevalin niet gebruiken indien u borstvoeding geeft, zie het uitgebreide advies in de rubriek 'Borstvoeding'.
Licht uw arts in.
â¦
Indien u denkt dat dit op u van toepassing is, meld dit dan aan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Zevalin:
Als u vermoeidheid opmerkt, als u veel infecties oploopt, als u meer bloedt dan voor u normaal is na een verwonding of als u koorts krijgt, vertel dit dan aan uw arts.
Bij de meeste patiënten die met Zevalin worden behandeld, treedt een daling in het aantal bloedcellen op.
Na de behandeling duurt het enige tijd voordat dit zich weer heeft genormaliseerd.
Als u Zevalin krijgt toegediend binnen 4 maanden na een andere vorm van chemotherapie waarbij het geneesmiddel fludarabine werd gebruikt, is het mogelijk dat het risico dat bij u een lager aantal bloedcellen ontstaat, groter is.
Als u extra gevoelig bent om bovenstaande symptomen, welke zelfs levensbedreigend kunnen zijn, te ontwikkelen, dan moet u geen Zevalin gebruiken.
Voordat begonnen wordt met het toedienen van Zevalin na chemotherapie, dient u meer dan 150.000/mm3 bloedplaatjes en meer dan 1.500/mm3 witte bloedcellen in uw bloed te hebben.
Uw arts moet in sommige gevallen goed overwegen of hij u Zevalin laat gebruiken:
•
indien meer dan een kwart van uw beenmerg kwaadaardige abnormale cellen bevat
•
indien u externe bestralingen hebt ondergaan (een soort van radiotherapie) op meer dan een kwart van uw beenmerg
•
indien u alleen Zevalin krijgt toegediend en u minder dan 100.000 bloedplaatjes/mm3 hebt.
•
indien u na chemotherapie minder dan 150.000 bloedplaatjes/mm3 heeft
•
indien u minder dan 1.500 witte bloedcellen/mm3 heeft
•
indien u voorheen een beenmergtransplantatie of stamcelondersteuning heeft ondergaan
Indien u vóór de behandeling met Zevalin bepaalde andere typen antilichamen toegediend heeft gekregen, heeft u een grotere kans op een allergische reactie (overgevoeligheid).
U moet daarom wellicht op bepaalde antilichamen worden getest.
Indien dit op u van toepassing is, zal uw arts u hierover informeren.
32 Indien uw arts van plan is u met een ander antilichaam te behandelen nadat u met Zevalin bent behandeld, vertel uw arts dan over uw behandeling met Zevalin.
Hiermee voorkomt u een mogelijke allergische reactie (overgevoeligheid).
Zowel tijdens als na uw behandeling met rituximab kunnen ernstige infusiereacties optreden.
Rituximab is het geneesmiddel dat op dag 1 of vlak voor de behandeling met Zevalin aan u wordt toegediend (zie 3.
Hoe wordt Zevalin toegediend).
De symptomen die bij infusiereacties kunnen optreden, zijn onder meer pijn op de borst, hartfalen, hartaanval, ademhalingsproblemen, ernstige kortademigheid, benauwdheid door kramp van de spieren van de luchtwegen (bronchospasme), zwelling voornamelijk in het gezicht door vochtophoping onder de huid (angioneurotisch oedeem), roodheid in het gezicht, verlaagde bloeddruk.
Als u een van deze symptomen ervaart, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Het optreden van dergelijke infusiegerelateerde symptomen tijdens of nadat u met Zevalin werd behandeld, komt minder vaak voor en is minder ernstig van aard.
Als u een reactie van huid- en slijmvliezen opmerkt tijdens of na behandeling met Zevalin, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, omdat dergelijke reacties zich in zeldzame gevallen tot ernstige gevallen hebben ontwikkeld, met daarbij zelfs de kans op overlijden.
Een dergelijke reactie kan zich dagen tot maanden nadat aan u Zevalin en/of rituximab is toegediend voordoen.
Als u een reactie van uw huid en slijmvliezen ervaart, dan mag uw arts u daarna geen bestanddelen van de Zevalin- behandeling meer toedienen.
De veiligheid van immunisatie met vaccins, in het bijzonder vaccins met levend virus, na behandeling met Zevalin, is niet onderzocht.
Ook is het vermogen van het lichaam om op een vaccin te reageren niet onderzocht.
Als u pijn krijgt, of een brandend of stekend gevoel of een andere reactie op de toedieningsplaats tijdens de behandeling met Zevalin, vertel dit dan aan uw arts.
Hij/zij zal onmiddellijk de infusie stopzetten en opnieuw beginnen in een andere ader.
Uw arts zal u goed in de gaten houden tijdens de infusie van Zevalin om lekkage naar het omliggend weefsel (extravasatie) te vermijden.
Er is geen ervaring met Zevalin bij patiënten met een lymfoom van de hersenen en/of het ruggemerg.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit geldt vooral voor:
• groeifactor, zoals G-CSF, omdat uw arts die therapie reeds moet onderbreken (twee weken) vóór u Zevalin krijgt
Gebruik van Zevalin met voedsel en drank:
Zevalin wordt in een ader toegediend.
Invloed van voedsel of drank wordt daarom niet verwacht.
Zwangerschap:
• Indien u zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een betrouwbaar voorbehoedsmiddel (zoals de pil, implantaten, cervixkapje, condooms of een spiraaltje).
Voor aanvang van de behandeling, tijdens de behandeling en gedurende een jaar na de behandeling moet een zwangerschap worden uitgesloten.
33
•
Mannen die Zevalin hebben gebruikt en vader zouden kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot een jaar na beëindiging van de behandeling een betrouwbare vorm van anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding:
Raadpleeg uw arts voordat u begint met het geven van borstvoeding na afloop van de behandeling omdat de antilichamen in de moedermelk worden uitgescheiden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Het is mogelijk dat Zevalin uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen beïnvloedt, omdat duizeligheid een vaak voorkomende bijwerking is.
Wees voorzichtig en probeer geen auto te rijden of machines te bedienen totdat u zeker bent dat deze bijwerking van Zevalin zich bij u niet voordoet.
Kinderen en adolescenten: aan kinderen en adolescenten mag Zevalin niet worden toegediend.
Bij deze leeftijdsgroepen zijn de veiligheid en de werkzaamheid nog niet onderzocht.
3.
HOE WORDT ZEVALIN TOEGEDIEND
Zevalin mag uitsluitend in het ziekenhuis door ervaren medisch personeel met de juiste kwalificaties worden toegediend.
Voordat u Zevalin zelf krijgt toegediend, krijgt u eerst een ander geneesmiddel, rituximab genaamd, om het effect van Zevalin te versterken.
De eerste twee infusies van uw behandeling bestaan eigenlijk uit rituximab.
U brengt twee bezoeken aan het ziekenhuis, met een tussenperiode van een week.
•
Tijdens uw eerste bezoek (dag 1) ontvangt u o één infusie met rituximab
•
Tijdens uw tweede bezoek (dag 7, 8 of 9) ontvangt u o één infusie met rituximab o en direct daarna één infusie met Zevalin.
In totaal ontvangt u 3 infusies.
Dat is tevens het einde van de behandeling.
Een infusie betekent dat het geneesmiddel wordt toegediend via een infuus in de ader.
Een Zevalin- infusie neemt gewoonlijk 10 minuten in beslag.
Rituximab-infusies kunnen één tot twee uur duren.
Welke dosis Zevalin wordt toegediend De arts zal uw persoonlijke dosis berekenen.
Dit is afhankelijk van uw lichaamsgewicht en het aantal bloedplaatjes in uw lichaam.
Nadat u Zevalin kreeg toegediend De hoeveelheid straling waaraan uw lichaam wordt blootgesteld tijdens een behandeling met Zevalin is kleiner dan tijdens een behandeling met radiotherapie.
Met dit type radioactiviteit is er geen direct stralingseffect buiten het lichaam.
U kunt dan ook geen andere mensen aan straling blootstellen.
Een klein deel van de radioactiviteit zal uw lichaam via de urine verlaten.
De rest vervalt in het lichaam waarbij geen radioactieve resten achterblijven.
Vanwege de radioactiviteit is er één simpele voorzorgsmaatregel:
•
Was uw handen na het plassen gedurende een week na de toediening van Zevalin extra zorgvuldig.
Uw arts zal regelmatig een kleine hoeveelheid bloed afnemen om het aantal trombocyten en witte bloedcellen in uw bloed te bewaken.
Meestal ontstaan hierin tekorten rond de 60e dag na aanvang van
34 de behandeling.
In verband hiermee zal uw arts ervoor zorgen dat alle noodzakelijke maatregelen zullen worden genomen als er zich infecties voordoen.
Wat u moet doen als u meer van Zevalin heeft gekregen dan u zou mogen Wanneer u teveel Zevalin heeft toegediend gekregen, zal uw arts de behandeling stoppen en uw symptomen behandelen (bijv. met groeifactoren).
In dat geval kunt u ook stamcellen krijgen om de toxische effecten op uw bloedcellen te beheersen.
Wanneer u alleen het radioactieve bestanddeel yttrium heeft ontvangen, zal uw arts u behandelen zoals beschreven in de product informatie van yttrium-90.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Zevalin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Aangezien veel bijwerkingen op de symptomen van de ziekte lijken, is het niet altijd duidelijk of een symptoom dat tijdens klinisch onderzoek is waargenomen het gevolg is van het gebruik van Zevalin of niet.
Indien u zich zorgen maakt over een van deze bijwerkingen, vraag dan uw arts om advies.
In klinisch onderzoek of bij post -marketing ervaringen is bij enkele bijwerkingen zelfs een fatale afloop gemeld.
Deze bijwerkingen zijn met een sterretje gemarkeerd (*).
Als u een van de hieronder beschreven symptomen van deze bijwerkingen opmerkt, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts vertellen:
Vertel onmiddellijk aan uw arts:
• Als u merkt dat u een infectie hebt (bv. koorts of koude rillingen), als u symptomen van een bloedvergiftiging opmerkt (bv. koorts en koude rillingen; verandering van uw mentale toestand, snelle ademhaling, versnelde hartslag, verminderde urinelozing, lage bloeddruk, shock, problemen met bloedingen of stolling),of ademhalingsproblemen hebt.
• Als u ongebruikelijke blauwe plekken opmerkt, meer bloedt dan normaal na een verwonding, koorts hebt of als u zich ongewoon moe of kortademig voelt.
Bij een klein percentage van de kankerpatiënten die aan bepaalde Zevalin -onderzoeken deelnamen, zijn andere soorten kanker die met het bloed te maken hebben gemeld: myelodysplasie of acute myeloïde leukemie (AML)* die zelfs tot de dood kunnen leiden.
Het risico op deze secundaire vormen van kanker die na behandeling met alkylerende middelen optreden, is bij artsen al bekend.
Omdat behandeling met alkylerende middelen voorafgaand aan behandeling met Zevalin erg vaak wordt toegepast, is de precieze rol van Zevalin bij het optreden van deze vormen van kanker na behandeling met Zevalin echter niet bekend, omdat straling mogelijk ook de oorzaak van deze vormen van kanker kan zijn.
Uw arts zal een zorgvuldige afweging maken tussen de potentiële risico's van Zevalin en het verwachte voordeel ervan, voordat u voor uw ziekte met Zevalin wordt behandeld.
Hieronder volgt een lijst van mogelijke bijwerkingen, gesorteerd op het lichaamsdeel waarop de bijwerking effect heeft en de frequentie waarmee de bijwerkingen voorkomen.
• Zeer vaak betekent dat van de 100 mensen 10 of meer personen deze bijwerking waarschijnlijk krijgen
- blauwe plekken; laag aantal bloedplaatjes, rode of witte bloedcellen*,
- ziek voelen (misselijkheid),
- zwakheid, koorts, rillingen (rigor).
35 • Vaak: van de 100 mensen zullen tussen de 1 en 10 personen deze bijwerking waarschijnlijk krijgen
- infectie*; bloedvergiftiging*; infectie van de longen wat tot ademhalingsproblemen kan leiden*;
urineweginfectie, wat pijn bij het plassen kan veroorzaken; schimmelinfecties in de mond, zoals spruw in de mond,
- tumorpijn, myelodysplastisch syndroom / acute myeloïde leukemie (zie hieronder)*,
- afname van het aantal witte bloedcellen, wat tot koorts kan leiden (febriele neutropenie); lagere
aantallen van alle bloedcellen, wat mogelijk kan leiden tot vermoeidheid, frequente infecties, bloedingen en koorts (pancytopenie)*; lager aantal lymfocyten (lymfocytopenie),
- overgevoeligheidsreacties,
- ernstig verlies van eetlust leidend tot gewichtsverlies (anorexia),
- angstig gevoel, slaapproblemen,
- duizeligheid, hoofdpijn,
- bloeding door een laag aantal bloedplaatjes,
- hoesten, loopneus,
- braken, maagpijn, diarree, indigestie; keelirritatie, constipatie,
- uitslag, jeuk,
- gewrichtspijn; pijnlijke spieren; rugpijn; nekpijn,
- pijn; griepachtige symptomen, algeheel gevoel van ziek zijn, zwelling als gevolg van
vochtophoping in de armen en benen en in ander weefsel, toegenomen transpiratie.
• Soms: van de 1000 mensen zullen tussen de 1 en 10 personen deze bijwerking waarschijnlijk krijgen.
- snelle hartslag.
• Zelden: van de 10.000 mensen zullen tussen de 1 en 10 personen deze bijwerking waarschijnlijk krijgen.
- een bepaalde vorm van een goedaardige tumor in de hersenen (meningeoom),
- bloeding in het hoofd als gevolg van een laag aantal bloedplaatjes*.
Bij patienten die Zevalin kregen na remissie-inductietherapie kwamen infecties vaker voor dan hierboven beschreven.
Daarnaast werden bij deze patienten de volgende bijwerkingen waargenomen:
• Zeer vaak:
- moeheid
- rode vlekken onder de huid (petechiën)
• Vaak:
- hoge bloeddruk
- lage bloeddruk
- onderdrukking van de menstruatie
36 Spontane meldingen van post-marketing-ervaringen:
Huid- en onderhuid
Zelden: er is melding gemaakt van een reactie van de huid en/of slijmvliezen met fatale afloop (Stevens-Johnson Syndroom).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Er zijn enkele gevallen bekend waarbij Zevalin vanuit de ader naar het omliggende weefsel is gelekt, wat daarna is gaan ontsteken (infusieplaats dermatitis) en waarbij littekenvorming van de huid optrad op de plaats van de infusie (infusieplaats afschilfering).
Straling veroorzaakt door Zevalin kan schade aan het weefsel rond de tumoren in het lymfestelsel veroorzaken en er kunnen complicaties optreden door zwelling van de tumoren in het lymfestelsel.
•
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE WORDT ZEVALIN BEWAARD
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Zevalin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Bewaren in een koelkast bij 2 °C – 8 °C Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om het tegen licht te beschermen.
Na radiolabeling: bewaren bij een temperatuur van 2 °C – 8 °C en beschermen tegen licht.
Dit product moet worden bewaard in overeenstemming met de van toepassing zijnde regelgeving voor radioactieve materialen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Zevalin
• Het werkzame bestanddeel is ibritumomabtiuxetan (3,2 mg/ 2 ml).
• De andere bestanddelen zijn:
- in de ibritumomabtiuxetanflacon: natriumchloride, water voor injectie
- in de natriumacetaatflacon: natriumacetaat, water voor injectie
- in de bufferoplossingflacon: human albumine oplossing, natriumchloride,
dinatriumfosfaatdodecahydraat; natriumhydroxide, kaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, diethyleentriaminepenta-azijnzuur, zoutzuur (verdund), water voor injectie.
Hoe ziet Zevalin er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Zevalin is een kit voor de bereiding van een radioactief middel voor infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
37 Inhoud:
- Eén injectieflacon met ibritumomabtiuxetan
- Eén injectieflacon met natriumacetaat
- Eén injectieflacon met bufferoplossing
- Eén lege reactieflacon
Registratiehouder en fabrikant:
Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Česká republika
Bayer S.A./N.V.
ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Bayer Schering Pharma Schering s.r.o.
Tel. + 32 (0)2-535 63 11 Ð¢ÐµÐ»: + 359 02 81 40101 Tel: +420 2 71 73 06 61
Danmark Deutschland Eesti Ελλάδα (Elláda) España.
France Ireland Ísland Italia Κύπρος (Kypros) Latvija Lietuva Luxembourg/Luxemburg
Bayer A/S Bayer Vital GmbH UAB Bayer Eesti filiaal Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Química Farmacéutica Bayer S.L.
Bayer Santé Bayer Limited Icepharma Bayer S.p.A.
NOVAGEM Limited.
UAB Bayer Latvijas filiāle UAB Bayer, Bayer Schering Pharma see also België/Belgique/Belgien:
Bayer S.A./N.V.
Tel.+ 45 45 23 50 00 Tel. +49 (0)214-30 513 48 Tel. +37 26 55 85 65 Tηλ. +30 210-618 75 00 Tel: +34 93-495 65 00 Tel. +33 3 - 20 20 80 80 Tel. +353 1 299 93 13 Tel: + 354 540 8000 Tel. +39 02 397 81 Τηλ: +357 22 74 77 47 Tel.: +371 67 84 55 63 Tel.: +370 5 23 36 868 Tél/Tel.+32-(0)2-535 63 11
Magyarország Malta Nederland Norge Österreich Polska Portugal Romania
Bayer Hungária Kft Alfred Gera & Sons Ltd Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Bayer AS Bayer Austria Ges.m.b.H.
Bayer Sp z.o.o.
Bayer Portugal S.A.
SC Bayer SRL
Tel. +36 14 87-41 00 Tel. +35 621 44 62 05 Tel. +31 (0)297-28 06 66 Tlf: + 47 24 11 18 00 Tel. +43-(0)1-711 46-0 Tel. +48 22 57 23 500 Tel. +351 21 416 42 00 Tel.: +40 21 528 59 00
38 Slovenija Slovenská republika Suomi/Finland Sverige United Kingdom
Bayer d.o.o.
Bayer, spol. s r.o.
Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Bayer AB Bayer plc
Tel. +38 61-58 14 400 Tel. +42 12 59 21 31 11 Puh./Tel.: +358 20 785 21 Tel. +46 (0) 8 580 223 00 Tel.: +44 -(0)1 635-56 30 00
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
39