European Medicines Agency
EMEA/H/C/419
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
VIREAD
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Viread?
Viread is een geneesmiddel dat de werkzame stof tenofovirdisoproxil bevat.
Het is verkrijgbaar als lichtblauwe, amandelvormige tabletten.
Wanneer wordt Viread voorgeschreven?
Viread is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), het virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Aan patiënten die al eerder voor hun hiv-infectie zijn behandeld, mogen artsen Viread pas voorschrijven als ze hebben onderzocht welke antivirale geneesmiddelen de patiënt in het verleden heeft gebruikt en hebben beoordeeld hoe groot de kans is dat het virus op de antivirale geneesmiddelen reageert.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Viread gebruikt?
Behandeling met Viread moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosis Viread is eenmaal daags één tablet, dat met voedsel moet worden ingenomen.
Patiënten die moeilijk kunnen slikken, kunnen de tabletten verpulveren en in ca.
100 ml water, sinaasappelsap of druivensap oplossen en deze oplossing hierna opdrinken.
Bij patiënten die problemen met hun nieren hebben, moet de dosis mogelijk worden aangepast.
Hoe werkt Viread?
De werkzame stof in Viread, tenofovirdisoproxil, is een zogenoemde ‘ prodrug’ (voorstadium van een geneesmiddel) die in het lichaam in tenofovir wordt omgezet.
Tenofovir is een nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI).
Deze stof remt de activiteit van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Viread, in combinatie met andere antivirale middelen, verlaagt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit aantal op een laag niveau.
Viread geneest een hiv-infectie of aids niet, maar het middel kan de aantasting van het afweersysteem en het ontstaan van infecties en aandoeningen die met aids samenhangen, wel vertragen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Viread onderzocht?
Viread is onderzocht in drie hoofdonderzoeken waaraan 1 343 met hiv geïnfecteerde volwassenen deelnamen.
In de eerste twee onderzoeken werd bij 741 patiënten het effect van de toevoeging van Viread vergeleken met het effect van de toevoeging van een placebo (een schijnbehandeling).
Deze patiënten hadden gedurende minimaal 4 jaar een hiv-behandeling ondergaan, maar reageerden hier niet op.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de wijziging van het aantal hiv- deeltjes in het bloed (de virale last) na een behandelingsduur van 4 of 24 weken.
De werkzaamheid van Viread werd daarnaast onderzocht bij 602 patiënten die niet eerder voor hun hiv-infectie waren behandeld.
In dit onderzoek werd de werkzaamheid van Viread vergeleken met die van stavudine (een ander antiviraal geneesmiddel) in een combinatietherapie met lamivudine en efavirenz (ook antivirale geneesmiddelen).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten met een virale last van minder dan 400 kopieën/ml na 48 weken.
Welke voordelen bleek Viread tijdens de studies te hebben?
Viread, in combinatie met andere antivirale middelen, zorgde voor een verlaging van de virale last.
Tijdens het eerste onderzoek met reeds eerder behandelde patiënten daalde de virale last van de patiënten die Viread aan hun bestaande therapie hadden toegevoegd, na 4 weken met 76%.
Dit in vergelijking met een stijging van de virale last van 4% in de placebogroep.
Soortgelijke resultaten werden geboekt na een behandelingsduur van 24 weken.
Bij het tweede onderzoek was sprake van een soortgelijk effect.
Hier daalde de virale last in de Viread-groep na 24 weken met 75%, in vergelijking met een daling van 7% in de placebogroep.
Bij patiënten die nog niet eerder behandeld waren, bleek Viread even werkzaam als stavudine, met evenveel patiënten in de Viread- en stavudine-groepen die na 48 weken een virale last van minder dan 400 kopieën/ml hadden.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Viread in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Viread (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, braken, diarree, duizeligheid en hypofosfatasemie (lage fosfaatconcentraties in het bloed).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Viread.
Viread mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of een van de overige bestanddelen.
Net als voor andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Viread gebruiken last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).
Bij patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) bestaat bij gebruik van Viread een verhoogd risico van leverbeschadiging.
Net als alle andere NRTI’ s kan Viread ook melkzuuracidose veroorzaken (een ophoping van melkzuur in het lichaam).
Baby’ s van moeders die tijdens de zwangerschap Viread gebruikten, kunnen last krijgen van mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Viread goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Viread groter zijn dan de risico's ervan voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde patiënten van 18 jaar en ouder, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.
Het CHMP plaatste de kanttekening dat het bewijs voor de werkzaamheid van Viread is gebaseerd op de resultaten van slechts één onderzoek met patiënten met een hoge virale last die niet eerder een antivirale therapie hadden ondergaan, en van onderzoeken waarbij Viread werd toegevoegd aan een bestaande hiv-behandeling die niet aansloeg.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Viread.
De goedkeuring voor Viread werd aanvankelijk verleend “ onder uitzonderlijke omstandigheden”, omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Nadat de aangevraagde informatie door de firma was verstrekt, werden de “ uitzonderlijke omstandigheden” op 8 juli 2005 door het CHMP opgeheven.
Overige informatie over Viread:
©EMEA 2007
2/3
De Europese Commissie heeft op 5 februari 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Viread verleend aan de firma Gilead Sciences International Limited.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 5 februari 2007.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Viread.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/200/001 EU/1/01/200/002
Viread Viread
245 mg 245 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Flacon (HDPE) Flacon (HDPE)
30 tabletten 3 x 30 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viread 245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir.
Hulpstof(fen):
Elke tablet bevat 153,33 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtblauwe, amandelvormige, filmomhulde tabletten, met aan de ene kant gegraveerd de naam “ GILEAD” en “ 4331” en aan de andere kant “ 300”.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
HIV-1-infectie:
Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud.
Het bewijs dat Viread bij HIV-1-infectie baat geeft is gebaseerd op resultaten van één onderzoek onder nog niet eerder behandelde patiënten, waaronder patiënten met een hoge virusbelasting (> 100.000 kopieën/ml) en onderzoeken onder patiënten die al eerder werden behandeld met antiretrovirale middelen en die in een vroeg stadium niet meer op behandeling reageerden (< 10.000 kopieën/ml, waarbij het merendeel van de patiënten < 5.000 kopieën/ml heeft) en waarin Viread werd toegevoegd aan een stabiele basisbehandeling (voornamelijk tri-therapie).
De keuze voor het gebruik van Viread voor de behandeling van patiënten met HIV-1-infectie die reeds eerder met antiretrovirale middelen zijn behandeld, dient te zijn gebaseerd op individuele tests op virale resistentie en/of de behandelingsanamnese van de patiënt.
Hepatitis B-infectie:
Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT) - spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose.
Deze indicatie is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische responsen, voornamelijk bij volwassen patiënten met HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverfunctie die nog niet eerder zijn behandeld met nucleosiden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties en/of behandeling van chronische hepatitis B.
2 In uitzonderlijke omstandigheden bij patiënten die bijzonder moeilijk kunnen slikken, kan Viread toegediend worden na oplossing van de tablet in ten minste 100 ml water, sinaasappelsap of druivensap.
Volwassenen:
De aanbevolen dosis voor de behandeling van HIV of chronische hepatitis B is 245 mg (één tablet) eenmaal daags oraal in te nemen met voedsel.
Chronische hepatitis B:
De optimale duur van de behandeling is niet bekend.
Stoppen met de behandeling kan als volgt worden overwogen:
- Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste gedurende
6-12 maanden nadat HBe-seroconversie (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van anti-HBe) is bevestigd, of tot HBs-seroconversie, of tot verlies van de werkzaamheid (zie rubriek 4.4) te worden toegediend.
Serum-ALT- en HBV DNA-spiegels moeten na het stoppen van de behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een eventuele late virologische terugval te kunnen waarnemen.
- Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste tot HBs-
seroconversie of tot er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid te worden toegediend.
Bij verlengde behandeling gedurende meer dan 2 jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om te bevestigen dat het voortzetten van de gekozen behandeling passend blijft voor de patiënt.
Pediatrische patiënten:
Viread wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Ouderen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling voor patiënten ouder dan 65 jaar gedaan kan worden (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie:
Tenofovir wordt via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan tenofovir neemt toe bij patiënten met renale dysfunctie.
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxilfumaraat bij patiënten met matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de veiligheidsgegevens op lange termijn zijn niet onderzocht bij lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min).
Daarom dient tenofovirdisoproxilfumaraat alleen bij patiënten met nierfunctiestoornis te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen van behandeling opwegen tegen de mogelijke risico’ s.
Aanbevolen wordt om bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min het doseringsinterval aan te passen.
Lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min):
Beperkte gegevens, afkomstig van klinische onderzoeken, ondersteunen een eenmaal daagse dosering van tenofovirdisoproxilfumaraat bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis.
Matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-49 ml/min):
Toediening van 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) om de 48 uur wordt aanbevolen, gebaseerd op modellen van farmacokinetische gegevens bij toediening van een enkele dosis aan niet met HIV en niet met HBV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van nierfunctiestoornis, waaronder terminale nieraandoening met noodzaak van hemodialyse, maar is niet bevestigd tijdens klinische onderzoeken.
De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialysepatiënten:
Er kunnen geen adequate dosisaanpassingen worden toegepast vanwege een gebrek aan alternatieve tabletsterktes, daarom wordt gebruik bij deze groep patiënten afgeraden.
Als geen alternatieve behandeling beschikbaar is, kunnen verlengde doseringsintervallen als volgt worden gebruikt:
Ernstige nierfunctiestoornis:
245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) kan om de 72-96 uur worden toegediend (dosering tweemaal per week).
3 Hemodialysepatiënten:
245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) kan na voltooiing van een hemodialysesessie om de 7 dagen worden toegediend *.
Deze dosisaanpassingen zijn niet bevestigd tijdens klinische onderzoeken.
Simulaties wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een inadequate respons.
De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
* Over het algemeen éénwekelijkse dosis, waarbij uitgegaan wordt van drie hemodialysesessies per week, elk met een duur van ca.
4 uur, of na 12 uur cumulatieve hemodialyse.
Er kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan voor non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring < 10 ml/min.
Leverfunctiestoornis:
Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als de behandeling met Viread wordt gestopt bij patiënten met chronische hepatitis B met of zonder gelijktijdige infectie met HIV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen:
Tenofovirdisoproxilfumaraat is niet bestudeerd bij patiënten jonger dan 18 of ouder dan 65 jaar.
Bij oudere patiënten is de kans op verminderde nierfunctie groter.
Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie hieronder).
Aan alle patiënten die met HBV zijn geïnfecteerd, moet voor het begin van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat worden aangeboden om te testen op HIV-antistoffen (zie hieronder Gelijktijdige infectie met HIV-1 en hepatitis B).
Patiënten moeten erop gewezen worden dat niet is bewezen dat tenofovirdisoproxilfumaraat het risico van overdracht van HIV of HBV op anderen via seksueel contact of contaminatie met bloed kan voorkomen.
Men dient adequate voorzorgsmaatregelen te blijven treffen.
Viread bevat lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen:
- Viread dient niet te worden toegediend met andere geneesmiddelen die
tenofovirdisoproxilfumaraat bevatten (Truvada of Atripla).
- Viread dient ook niet gelijktijdig met adefovirdipivoxil te worden toegediend.
- Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt afgeraden.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine resulteert in een stijging van de systemische blootstelling aan didanosine met 40-60%, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt (zie rubriek 4.5).
Zeldzame gevallen van pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, zijn gemeld.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine met een dosis van 400 mg per dag is gepaard gegaan met een significante afname van het aantal CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt door een intracellulaire interactie die tot een stijging van gefosforyleerd (d.w.z. actief) didanosine leidt.
Een lagere dosering van 250 mg didanosine, gelijktijdig met
4 tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend, is gepaard gegaan met meldingen van een hoog percentage virologisch falen binnen verschillende geteste combinaties voor de behandeling van HIV-1-infectie.
Tripeltherapie met nucleosiden/nucleotiden:
Er is bij HIV-patiënten melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie, beide in een vroeg stadium, wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine in een eenmaal daagse dosering.
Nierfunctie:
Tenofovir wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8).
De veiligheid voor de nieren is met tenofovir alleen in zeer beperkte mate onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis (CrCl < 80 ml/min).
Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat.
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gedurende het eerste jaar ook elke vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden.
Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, met inbegrip van de patiënten die reeds tijdens de behandeling met adefovirdipivoxil nierproblemen hebben gehad, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.
Patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min, waaronder hemodialysepatiënten:
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxilfumaraat bij patiënten met nierfunctiestoornis.
Daarom dient tenofovirdisoproxilfumaraat alleen te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen van behandeling opwegen tegen de mogelijke risico’ s.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt gebruik van tenofovir afgeraden.
Als er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, moet het doseringsinterval worden aangepast en dient de nierfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Indien bij patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring naar < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie).
Bij patiënten met een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient tevens het onderbreken van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat overwogen te worden.
Gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel (bijv. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2).
Indien gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat en nefrotoxische middelen onvermijdelijk is, dient de nierfunctie wekelijks te worden gecontroleerd.
Tenofovirdisoproxilfumaraat is niet klinisch onderzocht bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die worden uitgescheiden via dezelfde renale route, waaronder de transporteiwitten human organic anion transporter (hOAT) 1 en 3 of MRP 4 (bijv. cidofovir, een bekend nefrotoxisch geneesmiddel).
Deze renale transporteiwitten kunnen voor de tubulaire secretie en ten dele voor de renale eliminatie van tenofovir en cidofovir verantwoordelijk zijn.
Dientengevolge zou de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen die via dezelfde renale route worden uitgescheiden, waaronder de transporteiwitten hOAT 1 en 3 of MRP 4, veranderd kunnen zijn, als ze gelijktijdig toegediend worden.
Tenzij hiervoor een duidelijke noodzaak bestaat, wordt gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen die via dezelfde renale route worden uitgescheiden afgeraden, indien dit echter onvermijdbaar is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.5).
5 Effecten op het bot:
Tijdens een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek onder met HIV geïnfecteerde patiënten, waarbij tenofovirdisoproxilfumaraat vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de botmineraaldensiteit van de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen.
Afname van botmineraaldensiteit van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxilfumaraat werd behandeld.
Afname van botmineraaldensiteit van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep.
Er was echter geen verhoogd risico op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken.
Botafwijkingen (die zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen) kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Als botafwijkingen vermoed worden, dient geschikt medisch advies ingewonnen te worden.
Leverziekte:
De veiligheid van tenofovir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte wordt nog onderzocht.
Op dit moment is de veiligheid bij deze patiëntenpopulatie niet grondig geëvalueerd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
Exacerbaties van hepatitis:
Opvlammingen tijdens de behandeling:
Spontane exacerbaties komen relatief vaak voor bij chronische hepatitis B en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALT.
Na het starten van een antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen, terwijl de serum- HBV DNA-spiegels dalen (zie rubriek 4.8).
Kenmerkend voor met tenofovir behandelde patiënten is dat exacerbaties tijdens de behandeling optraden na 4-8 weken therapieduur.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of leverdecompensatie.
Patiënten met cirrose kunnen na exacerbatie van hepatitis een verhoogd risico hebben op leverdecompensatie en dienen daarom tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden.
Opvlammingen na het stoppen van de behandeling:
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de behandeling tegen hepatitis B.
Exacerbaties na behandeling worden doorgaans geassocieerd met stijgende HBV DNA-spiegels en de meeste lijken zelfbeperkend te zijn.
Er zijn echter ernstige exacerbaties gemeld, waaronder met fatale afloop.
De leverfunctie dient met regelmatige tussenpozen te worden gecontroleerd middels klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek, gedurende ten minste 6 maanden na het stoppen met de behandeling van hepatitis B.
Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Opvlammingen van de lever zijn bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte bijzonder ernstig en soms fataal.
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D:
Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van tenofovir bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis-C- of -D-virus.
Gelijktijdige infectie met HIV-1 en hepatitis B:
Vanwege het risico op het ontwikkelen van HIV-resistentie dient tenofovirdisoproxilfumaraat alleen te worden gebruikt als onderdeel van een geschikte antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie.
Bij patiënten met reeds aanwezige leverdysfunctie waaronder chronische actieve hepatitis doen leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de standaardmethoden worden gecontroleerd.
Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Er moet echter worden opgemerkt
6 dat tijdens de behandeling met tenofovir toename van ALT onderdeel kan zijn van de klaring van HBV, zie hierboven Exacerbaties van hepatitis.
Lactaatacidose:
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis.
De preklinische en klinische gegevens laten vermoeden dat de kans op lactaatacidose, een groepseffect van nucleoside-analogen, met tenofovirdisoproxilfumaraat gering is.
Aangezien tenofovir structureel verwant is aan nucleoside- analogen, kan dit risico echter niet uitgesloten worden.
Eerste symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten goedaardige digestieve symptomen (misselijkheid, braken en abdominale pijn), niet-specifieke malaise, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, ademhalingssymptomen (snel en/of diep ademhalen) of neurologische symptomen (waaronder motorische zwakheid).
Lactaatacidose heeft vaak een dodelijke afloop en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen.
Lactaatacidose trad over het algemeen op na een behandeling van enkele tot verscheidene maanden.
De behandeling met nucleoside-analogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van nucleoside-analogen aan patiënten (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hepatitis C en die behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine, vormen een bijzondere risicogroep.
Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden.
Lipodystrofie (lipoatrofie/lipomatose):
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten is antiretrovirale combinatietherapie gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Aangezien tenofovir structureel verwant is aan nucleoside-analogen, kan het risico op lipodystrofie niet uitgesloten worden.
De klinische gegevens van het 144 weken durende onderzoek onder met HIV geïnfecteerde patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen waren behandeld, wijzen er echter op dat de kans op lipodystrofie lager was bij tenofovirdisoproxilfumaraat dan bij stavudine wanneer toegediend met lamivudine en efavirenz.
Mitochondriale dysfunctie:
In vitro en in vivo werd aangetoond dat nucleoside- en nucleotide-analogen mitochondriale schade veroorzaken in variabele gradaties.
Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale dysfunctie gerapporteerd.
De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laat intredende neurologische afwijkingen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag).
Of de neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend.
Alle kinderen die in utero aan nucleoside- en nucleotide-analogen zijn blootgesteld, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinische en laboratorium nacontroles krijgen en bij relevante tekenen of symptomen nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV.
7 Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Op basis van de resultaten van in vitro experimenten en de bekende eliminatieweg van tenofovir is het potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties van tenofovir met andere geneesmiddelen laag.
Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden:
Viread dient niet te worden toegediend met andere geneesmiddelen die tenofovirdisoproxilfumaraat bevatten (Truvada of Atripla).
Viread dient ook niet gelijktijdig met adefovirdipivoxil te worden toegediend.
Didanosine:
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt afgeraden (zie rubriek 4.4 en tabel 1).
Via de nieren uitgescheiden geneesmidelen:
Aangezien tenofovir voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve tubulaire secretie via transporteiwitten hOAT 1, hOAT 3 of MRP 4 (bijv. cidofovir) leiden tot een verhoging van de tenofovirconcentraties in serum en/of van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel.
Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit is geen volledige opsomming (zie rubriek 4.4).
Aangezien tacrolimus de nierfunctie kan aantasten, wordt nauwlettende observatie aanbevolen wanneer dit middel gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat wordt toegediend.
Andere interacties:
Interacties tussen tenofovirdisoproxilfumaraat enerzijds en proteaseremmers en andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers anderzijds worden hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als “â”, een daling als “â”, geen verandering als “â”, tweemaal daags als “ b.i.d.” en eenmaal daags als “ q.d.”).
8 Tabel 1:
Interacties tussen tenofovirdisoproxilfumaraat en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel ingedeeld volgens
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
(dosis in mg)
Gemiddelde percentuele
tenofovirdisoproxilfumaraat
ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen Proteaseremmers
verandering van AUC, Cmax, Cmin
300 mg
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d. / 100 q.d. / 300 q.d.)
Atazanavir:
AUC: â 25% Cmax: â 28% Cmin: â 26% Tenofovir:
AUC: â 37% Cmax: â 34% Cmin: â 29%
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel tenofovirgerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken.
De nierfunctie dient nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d. / 100 b.i.d. / 300 q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
Geen significant effect op de farmacokinetische parameters van lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: â 32% Cmax: â Cmin: â 51%
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel tenofovirgerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken.
De nierfunctie dient nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d. / 300 q.d.)
Darunavir:
Geen significant effect op de farmacokinetische parameters van darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: â 22% Cmin: â 37%
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel tenofovirgerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken.
De nierfunctie dient nauwlettend gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
9 NRTI’ s Didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine resulteert in een stijging van de systemische blootstelling aan didanosine met 40-60%, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt.
Zeldzame gevallen van pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, zijn gemeld.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil- fumaraat en didanosine met een dosis van 400 mg per dag is gepaard gegaan met een significante afname van het aantal CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt door een intracellulaire interactie die tot een stijging van gefosforyleerd (d.w.z. actief) didanosine leidt.
Een lagere dosering van 250 mg didanosine, gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend, is gepaard gegaan met meldingen van een hoog percentage virologisch falen binnen verschillende geteste combinaties voor de behandeling van HIV-1-infectie.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt afgeraden (zie rubriek 4.4).
Adefovirdipivoxil
AUC: â Cmax: â
Tenofovirdisoproxilfumaraat dient niet gelijktijdig met adefovirdipivoxil te worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Entecavir
AUC: â Cmax: â
Geen klinisch significante farmacokinetische interacties wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat gelijktijdig werd toegediend met entecavir.
Onderzoeken die zijn uitgevoerd met andere geneesmiddelen:
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat gelijktijdig werd toegediend met emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (versterkt met ritonavir), methadon, ribavirine, rifampicine, tacrolimus of het hormonale anticonceptivum norgestimaat/ethinyloestradiol.
Tenofovirdisoproxilfumaraat moet samen met voedsel worden ingenomen, omdat daardoor de biobeschikbaarheid van tenofovir wordt verhoogd (zie rubriek 5.2).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn voor tenofovirdisoproxilfumaraat beperkte klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten van tenofovirdisoproxilfumaraat uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
10 Tenofovirdisoproxilfumaraat dient uitsluitend tijdens de zwangerschap gebruikt te worden, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Aangezien het mogelijke risico voor zich ontwikkelende menselijke foetussen niet bekend is, moet het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat bij vruchtbare vrouwen vergezeld gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie.
Borstvoeding Experimenteel onderzoek bij dieren toont aan, dat tenofovir uitgescheiden wordt in de melk.
Het is niet bekend of tenofovir wordt uitgescheiden in moedermelk.
Derhalve wordt aangeraden, dat moeders die met tenofovirdisoproxilfumaraat behandeld worden hun baby geen borstvoeding geven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV en HBV geïnfecteerde vrouwen hun baby geen borstvoeding geven, om het overdragen van HIV en HBV op de baby te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat.
4.8 Bijwerkingen
HIV-1:
De beoordeling van bijwerkingen uit gegevens van klinische onderzoeken is gebaseerd op ervaring in twee onderzoeken onder 653 eerder behandelde patiënten die gedurende 24 weken behandeld werden met tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 443) of placebo (n = 210), in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen en ook in een dubbelblind vergelijkend gecontroleerd onderzoek waarin 600 nog niet eerder behandelde patiënten gedurende 144 weken behandeld werden met 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) (n = 299) of stavudine (n = 301) in combinatie met lamivudine en efavirenz.
Er wordt verwacht dat ongeveer één derde van de patiënten bijwerkingen zal ervaren na behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Gewoonlijk betreft het hierbij lichte tot matig-ernstige gastro-intestinale bijwerkingen.
De bijwerkingen die vermoedelijk (of ten minste mogelijk) verband houden met de behandeling worden hierna genoemd per lichaamssysteem, orgaanklasse, en absolute frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10) of vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Zie ook Post-marketing ervaring hieronder.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak: hypofosfatemie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: diarree, braken, misselijkheid Vaak: flatulentie
Ongeveer 1% van de patiënten behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn met de behandeling gestopt in verband met de gastro-intestinale problemen.
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
11 Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
In een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek onder patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen waren behandeld, waarbij tenofovirdisoproxilfumaraat vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz, hadden patiënten die tenofovirdisoproxil kregen een significant lagere incidentie van lipodystrofie vergeleken met patiënten die stavudine kregen.
De groep die tenofovirdisoproxilfumaraat kreeg, had tevens significant kleinere gemiddelde verhogingen in nuchtere triglyceriden en nuchter totaal cholesterol dan de groep waarmee vergeleken werd.
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B:
De beoordeling van bijwerkingen uit gegevens van klinische onderzoeken is gebaseerd op ervaringen uit twee dubbelblinde vergelijkende gecontroleerde onderzoeken waarin 641 patiënten met chronische hepatitis B en gecompenseerde leverziekte gedurende 48 weken werden behandeld met dagelijks 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) (n = 426) of met dagelijks 10 mg adefovirdipivoxil (n = 215).
De bijwerkingen die vermoedelijk (of ten minste mogelijk) verband houden met de behandeling worden hierna genoemd per lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie.
De frequentie wordt gedefinieerd als vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Zie ook Post-marketing ervaring hieronder.
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: diarree, braken, abdominale pijn, misselijkheid, opgezette buik, flatulentie
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: verhoogde ALT-waarden
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid
Exacerbaties tijdens de behandeling:
Tijdens onderzoeken onder patiënten die nog niet eerder met nucleosiden waren behandeld, kwamen tijdens de behandeling verhogingen van ALT > 10 maal ULN (upper limit of normal, bovengrens van het normale bereik) en > 2 maal de uitgangswaarde voor bij 2,6% van de patiënten behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat versus 1,9% van de patiënten behandeld met adefovirdipivoxil.
Onder de patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat hadden de verhogingen van ALT tijdens de behandeling een mediane tijd tot verschijning van 8 weken, de verhogingen verdwenen bij voortgezette behandeling en waren in de meeste gevallen geassocieerd met een afname van de virusbelasting met ≥ 2 log10 kopieën/ml, die voorafging aan of gelijktijdig optrad met de verhoging van ALT.
Periodieke controle van de leverfunctie tijdens de behandeling wordt aangeraden.
Post-marketing ervaring:
Naast de meldingen van bijwerkingen uit klinische onderzoeken, zijn de volgende mogelijke bijwerkingen ook vastgesteld tijdens post-marketing bewaking met betrekking tot de veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat.
De frequentie wordt gedefinieerd als zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Omdat
12 deze bijwerkingen op vrijwillige basis zijn gemeld uit een populatie van onbekende grootte kunnen niet altijd schattingen van de frequentie worden gemaakt.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zelden: lactaatacidose Niet bekend: hypokaliëmie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zelden: pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Zelden: verhoogde transaminasen Zeer zelden: hepatitis Niet bekend: hepatische steatosis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zelden: uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Niet bekend: rabdomyolyse, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), spierzwakte, myopathie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zelden: acuut nierfalen, nierfalen, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), verhoogde creatinine Zeer zelden: acute tubulaire necrose Niet bekend: nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer zelden: asthenie
De volgende bijwerkingen, die onder de hierboven aangegeven lichaamssystemen zijn genoemd, kunnen optreden als gevolg van proximale niertubulopathie: rabdomyolyse, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), hypokaliëmie, spierzwakte, myopathie en hypofosfatemie.
Er wordt vanuit gegaan dat deze bijwerkingen bij afwezigheid van proximale niertubulopathie niet in een oorzakelijk verband staan met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat.
4.9 Overdosering
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubrieken 4.8 en 5.3) gecontroleerd worden, en waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Tenofovir kan worden verwijderd door middel van hemodialyse; de mediane hemodialyseklaring van tenofovir is 134 ml/min.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de eliminatie van tenofovir door middel van peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code:
J05AF07
13 Werkingsmechanisme:
Tenofovirdisoproxilfumaraat is het fumaraatzout van de prodrug tenofovirdisoproxil.
Tenofovirdisoproxil wordt geabsorbeerd en omgezet in de werkzame stof tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog.
Daarna wordt tenofovir omgezet in de actieve metaboliet, tenofovirdifosfaat, een essentiële terminator van DNA-ketens, door constitutief tot expressie gebrachte cellulaire enzymen.
Tenofovirdifosfaat heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 10 uur in geactiveerde en van 50 uur in rustende perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’ s).
Tenofovirdifosfaat remt HIV-1-reverse transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door het beëindigen van de DNA-keten.
Tenofovirdifosfaat is een zwakke remmer van cellulaire polymerasen α, β en γ.
In concentraties van maximaal 300 µmol/l heeft tenofovir evenmin effect getoond op de synthese van mitochondriaal DNA of de productie van melkzuur in in vitro bepalingen.
Gegevens met betrekking tot HIV:
Antivirale werking tegen HIV in vitro:
De tenofovirconcentratie die nodig is voor 50% remming (EC50) van de wild-type laboratoriumstam HIV-1IIIB is 1-6 µmol/l in lymfoïde cellijnen en 1,1 µmol/l tegen primaire HIV-1 subtype B-isolaten in PBMC’ s.
Tenofovir is ook werkzaam tegen HIV-1 subtypes A, C, D, E, F, G en O en tegen HIVBaL in primaire monocyt/macrofaagcellen.
Tenofovir is in vitro actief tegen HIV-2, met een EC50 van 4,9 µmol/l in MT-4 cellen.
Resistentie:
Stammen van HIV-1 met een verminderde gevoeligheid voor tenofovir en een K65R mutatie in reverse transcriptase werden in vitro en bij sommige patiënten (zie Klinische resultaten) geselecteerd.
Tenofovirdisoproxilfumaraat dient vermeden te worden bij reeds eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met stammen die de K65R mutatie bevatten (zie rubriek 4.4).
Tijdens klinische onderzoeken onder patiënten die al eerder waren behandeld, werd de anti-HIV-werking van tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) tegen stammen van HIV-1 met resistentie tegen nucleosideremmers bestudeerd.
De resultaten geven aan dat patiënten bij wie het HIV drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs) tot expressie bracht, waaronder ofwel de M41L of de L210W mutatie in het reverse transcriptase, een verminderde respons vertoonden op de behandeling met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat).
Klinische resultaten:
De effecten van tenofovirdisoproxilfumaraat bij reeds eerder behandelde en nog niet eerder behandelde volwassenen die geïnfecteerd zijn met HIV-1, zijn aangetoond tijdens onderzoeken met een duur van 48 weken.
Tijdens onderzoek GS-99-907 kregen 550 eerder behandelde patiënten gedurende 24 weken placebo of 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
De gemiddelde uitgangswaarde van de CD4-telling was 427 cellen/mm3, de gemiddelde uitgangswaarde van het plasma HIV-1 RNA was 3,4 log10 kopieën/ml (78% van de patiënten had een virusbelasting van < 5.000 kopieën/ml), en de gemiddelde duur van eerdere HIV-behandeling 5,4 jaar.
Uit genotype-analyse van HIV-isolaten van 253 patiënten bij aanvang van het onderzoek bleek 94% van de patiënten HIV-1-resistentiemutaties te hebben welke in verband gebracht werden met nucleoside reverse transcriptase-remmers, 58% had mutaties veroorzaakt door proteaseremmers, en 48% mutaties door niet-nucleoside reverse transcriptase- remmers.
In week 24 bedroegen de veranderingen vanaf de uitgangswaarde in de tijdgewogen gemiddelde waarden van de log10 plasma HIV-1 RNA-spiegels (DAVG24) respectievelijk -0,03 log10 kopieën/ml en -0,61 log10 kopieën/ml voor de placebogroep en de groep die 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) kreeg (p < 0,0001).
Er werd een statistisch significant verschil ten gunste van 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) gezien in de verandering vanaf de uitgangswaarde in de tijdgewogen gemiddelde waarde in week 24 (DAVG24) voor de CD4-telling (+13 cellen/mm3 voor 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) versus -11 cellen/mm3 voor placebo, p = 0,0008).
De antivirale respons op tenofovirdisoproxilfumaraat hield 48 weken aan (DAVG48 was -0,57 log10 kopieën/ml, het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA beneden 400 of 50 kopieën/ml was
14 41% resp.
18%).
Bij acht (2%) patiënten die met 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) werden behandeld, ontstond de K65R mutatie binnen de eerste 48 weken.
De 144 weken durende, dubbelblinde, actief gecontroleerde fase van het onderzoek GS-99-903 bestudeerde de werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) versus stavudine, indien gebruikt in combinatie met lamivudine en efavirenz bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die nog niet eerder een antiretrovirale behandeling hebben gehad.
De gemiddelde uitgangswaarde van de CD4-cel-telling was 279 cellen/mm3, de gemiddelde uitgangswaarde van het plasma HIV-1 RNA was 4,91 log10 kopieën/ml, 19% van de patiënten had een symptomatische HIV-1 infectie en 18% had AIDS.
Patiënten werden gestratificeerd op uitgangswaarde van HIV-1 RNA en CD4-telling.
43% van de patiënten had een uitgangswaarde voor virusbelastingen > 100.000 kopieën/ml en 39% had CD4-cel-tellingen < 200 cellen/ml.
Uit een intent-to-treat-analyse (waarin ontbrekende gegevens en wijziging van de antiretrovirale therapie (ART) als falen werden beschouwd) bleek, dat het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA beneden 400 kopieën/ml en 50 kopieën/ml in week 48 van de behandeling 80% resp.
76% was in de groep die tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) kreeg, vergeleken met 84% en 80% in de groep die stavudine kreeg.
In week 144 was het aandeel van patiënten met HIV-1 RNA beneden 400 kopieën/ml en 50 kopieën/ml 71% resp.
68% in de groep die tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) kreeg, vergeleken met 64% en 63% in de groep die stavudine kreeg.
De gemiddelde verandering van de uitgangswaarde voor HIV-1 RNA en CD4-telling in week 48 van de behandeling was vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen (-3,09 en -3,09 log10 kopieën/ml; +169 en 167 cellen/mm3 in de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) resp. groep met stavudine).
In week 144 van de behandeling bleef de gemiddelde verandering van de uitgangswaarde vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen (-3,07 en -3,03 log10 kopieën/ml; +263 en +283 cellen/mm3 in de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) resp. groep met stavudine).
Een consistente respons op behandeling met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) werd waargenomen ongeacht de uitgangswaarde van HIV-1 RNA en CD4-telling.
De K65R mutatie deed zich bij een iets hoger percentage patiënten voor in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat dan in de actieve controlegroep (2,7% versus 0,7%).
In alle gevallen ging resistentie tegen efavirenz of lamivudine vooraf aan de ontwikkeling van K65R of trad hiermee gelijktijdig op.
Bij acht patiënten in de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) waren K65R mutaties van het HI-virus aanwezig, waarvan 7 in de eerste 48 weken van de behandeling ontstonden en de laatste in week 96.
Tot aan week 144 werd geen verdere K65R ontwikkeling waargenomen.
Uit zowel de genotype- als fenotype-analyse bleken er geen andere routes te zijn van resistentie tegen tenofovir.
Gegevens met betrekking tot HBV:
Antivirale werking tegen HBV in vitro:
De antivirale werking van tenofovir tegen HBV in vitro werd onderzocht in de cellijn HepG2 2.2.15.
De EC50-waarden voor tenofovir lagen tussen de 0,14 en 1,5 µmol/l, met CC50-waarden (50% cytotoxiciteit-concentratie) van > 100 µmol/l.
Resistentie:
Er zijn geen HBV-mutaties vastgesteld die zijn geassocieerd met resistentie tegen tenofovirdisoproxilfumaraat (zie Klinische resultaten).
Tijdens celgebaseerde onderzoeken vertoonden HBV-stammen die de met resistentie tegen lamivudine en telbivudine geassocieerde mutaties rtV173L, rtL180M en rtM204I/V tot expressie brachten, een gevoeligheid voor tenofovir van 0,7 tot 3,4 maal die van wild-type virus.
HBV-stammen die de met resistentie tegen entecavir geassocieerde mutaties rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V en rtM250V tot expressie brachten, vertoonden een gevoeligheid voor tenofovir van 0,6 tot 6,9 maal die van wild-type virus.
HBV-stammen die de adefovir-geassocieerde resistentiemutaties rtA181V en rtN236T tot expressie brachten, vertoonden een gevoeligheid voor tenofovir van 2,9 tot 10 maal die van wild-type virus.
Virussen met de mutatie rtA181T bleven gevoelig voor tenofovir, met EC50-waarden van 1,5 maal die van wild-type virus.
Klinische resultaten:
Het aantonen van het voordeel van tenofovirdisoproxilfumaraat is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische responsen, voornamelijk bij nog niet eerder
15 behandelde volwassenen met HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte.
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte:
De resultaten over 48 weken van twee gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-onderzoeken, waarin tenofovirdisoproxilfumaraat werd vergeleken met adefovirdipivoxil bij patiënten met gecompenseerde leverziekte worden hieronder in tabel 2 weergegeven.
Onderzoek GS-US-174-0103 werd uitgevoerd onder 266 (gerandomiseerde en behandelde) HBeAg-positieve patiënten, terwijl onderzoek GS-US-174-0102 werd uitgevoerd onder 375 (gerandomiseerde en behandelde) patiënten die negatief waren voor HBeAg en positief voor HBeAb.
Tijdens deze beide onderzoeken was tenofovirdisoproxilfumaraat significant superieur aan adefovirdipivoxil wat betreft het primaire eindpunt voor de werkzaamheid van volledige respons (gedefinieerd als HBV DNA-spiegels < 400 kopieën/ml en een verbetering van de Knodell-necro- ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore).
Behandeling met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) werd ook geassocieerd met significant hogere percentages patiënten met HBV DNA < 400 kopieën/ml wanneer werd vergeleken met behandeling met adefovirdipivoxil 10 mg.
Beide behandelingen leidden tot vergelijkbare resultaten met betrekking tot de histologische respons (gedefinieerd als een verbetering van de Knodell-necro- ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore) in week 48 (zie tabel 2 hieronder).
Tijdens onderzoek GS-US-174-0103 had een significant hoger percentage patiënten in de tenofovirdisoproxilfumaraatgroep genormaliseerde ALT-waarden en bereikte HBsAg-verlies in week 48, vergeleken met de adefovirdipivoxilgroep (zie tabel 2 hieronder).
16 Tabel 2:
Werkzaamheidsparameters bij gecompenseerde HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten in week 48
Onderzoek 174-0102 (HBeAg-negatief)
Onderzoek 174-0103 (HBeAg-positief)
Parameter
Tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) n = 250
Adefovirdipivoxil Tenofovirdisoproxil 10 mg 245 mg (als fumaraat) n = 125 n = 176
Adefovirdipivoxil 10 mg n = 90
Volledige respons (%) Histologie
a
71 *
49 67 *
12
Histologische respons (%) b
72
69
74
68
Mediane afname HBV DNA t.o.v. uitgangswaardec (log10 kopieën/ml) HBV DNA (%)
-4,7 *
-4,0
-6,4 *
-3,7
< 400 kopieën/ml (< 69 IE/ml) ALT (%)
93 *
63
76 *
13
Genormaliseerde ALTd Serologie (%)
76
77
68 *
54
HBeAg verlies/seroconversie
Niet beschikbaar Niet beschikbaar
22/21
18/18
HBsAg verlies/seroconversie
0/0 0/0
3 * / 1
0/0
* p-waarde versus adefovirdipivoxil < 0,05, a Volledige respons gedefinieerd als HBV DNA-spiegels < 400 kopieën/ml en verbetering van de Knodell-necro-ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering van de Knodell- fibrosescore, b Verbetering van de Knodell-necro-ontstekingsscore met ten minste 2 punten, zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore, c Mediane verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor HBV DNA geeft alleen het verschil weer tussen de HBV DNA-uitgangswaarde en de detectielimiet (Limit of Detection, LOD) van de assay, d De populatie die is gebruikt voor de analyse van ALT-normalisatie omvatte uitsluitend patiënten met een uitgangswaarde voor ALT boven ULN.
Tenofovirdisoproxilfumaraat werd geassocieerd met significant hogere percentages patiënten met niet- waarneembaar HBV DNA (< 169 kopieën/ml [< 29 IE/ml]; de limiet voor kwantificering voor de Roche Cobas Taqman HBV-assay), wanneer werd vergeleken met adefovirdipivoxil (onderzoek GS-US-174-0102 respectievelijk 91% en 56%; en onderzoek GS-US-174-0103 respectievelijk 69% en 9%).
De respons op behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat was vergelijkbaar bij patiënten die eerder (n = 51) of niet eerder (n = 375) waren behandeld met nucleosiden en bij patiënten met normale (n = 21) en afwijkende (n = 405) uitgangswaarden voor ALT, wanneer de onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 werden gecombineerd.
Negenenveertig van de 51 reeds met nucleosiden behandelde patiënten waren eerder behandeld met lamivudine.
73% van de patiënten die eerder waren behandeld met nucleosiden en 69% van de patiënten die niet eerder waren behandeld met nucleosiden, bereikten volledige respons op de behandeling; 90% van de patiënten die niet eerder waren behandeld met nucleosiden en 88% van de patiënten die eerder waren behandeld met nucleosiden, bereikten HBV DNA-suppressie tot < 400 kopieën/ml.
Alle patiënten met normale uitgangswaarden voor ALT en 88% van de patiënten met afwijkende uitgangswaarden voor ALT bereikten HBV DNA-suppressie tot < 400 kopieën/ml.
17 Tijdens een gerandomiseerd, 48 weken durend, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) onder patiënten met gelijktijdige infectie met HIV-1 en chronische hepatitis B die eerder waren behandeld met lamivudine (onderzoek ACTG 5127) was de gemiddelde uitgangswaarde voor de serum-HBV DNA-spiegel bij de patiënten die gerandomiseerd waren aan de tenofovir-arm 9,45 log10 kopieën/ml (n = 27).
Behandeling met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) werd geassocieerd met een gemiddelde verandering van serum-HBV DNA ten opzichte van de uitgangswaarde, bij de patiënten voor wie er gegevens van week 48 waren, van -5,74 log10 kopieën/ml (n = 18).
Bovendien had 61% van de patiënten in week 48 normale ALT-waarden.
Ervaring met patiënten met aanhoudende virale replicatie:
De werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) of van tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) plus 200 mg emtricitabine wordt onderzocht tijdens een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (onderzoek GS-US-174-0106) onder HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten die tijdens de behandeling met adefovirdipivoxil 10 mg gedurende meer dan 24 weken een persistente viremie (HBV DNA ≥ 1.000 kopieën/ml) vertoonden.
In totaal leidde de behandeling met een behandelschema met tenofovir in week 24 bij 77% (46/60) van de patiënten tot HBV DNA < 400 kopieën/ml (< 69 IE/ml) en bij 62% (37/60) van de patiënten tot niet-waarneembaar HBV DNA (minder dan 169 kopieën/ml [< 29 IE/ml]; de limiet voor kwantificering voor de Roche Cobas TaqMan HBV-assay).
Daarnaast was in week 24 het percentage patiënten met een normale ALT-waarde 68% (42/62).
Klinische resistentie:
Vierhonderdzesentwintig HBeAg-negatieve (GS-US-174-0102, n = 250) en HBeAg-positieve (GS-US-174-0103, n = 176) patiënten werden geëvalueerd met betrekking tot genotypische veranderingen in HBV-polymerase.
Genotypische evaluaties werden uitgevoerd voor alle patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml in week 48.
Er zijn geen mutaties gevonden die werden geassocieerd met resistentie tegen tenofovirdisoproxilfumaraat.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Tenofovirdisoproxilfumaraat is een in water oplosbare ester-prodrug die in vivo snel wordt omgezet in tenofovir en formaldehyde.
Tenofovir wordt intracellulair omgezet in tenofovirmonofosfaat en het werkzame bestanddeel tenofovirdifosfaat.
Absorptie Na orale toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat aan met HIV geïnfecteerde patiënten wordt tenofovirdisoproxilfumaraat snel geabsorbeerd en omgezet in tenofovir.
Toediening van meerdere doses tenofovirdisoproxilfumaraat met een maaltijd aan patiënten met een HIV-infectie resulteerde in gemiddelde (%CV) tenofovir Cmax-, AUC0-â - en Cmin-waarden van respectievelijk 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng·h/ml en 64,4 (39,4%) ng/ml.
De maximale tenofovirconcentratie in serum werd bij nuchtere patiënten binnen één uur bereikt en bij patiënten die de tabletten met voedsel innamen binnen twee uur.
Bij nuchtere patiënten was de orale biobeschikbaarheid van tenofovir in tenofovirdisoproxilfumaraat ongeveer 25%.
Toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met een vetrijke maaltijd verhoogde de orale biobeschikbaarheid, met een verhoging van de tenofovir AUC van ongeveer 40% en van de Cmax met ongeveer 14%.
Na de eerste dosis tenofovirdisoproxilfumaraat bij patiënten die een maaltijd hadden gebruikt, liepen de mediane Cmax-waarden in serum uiteen van 213 tot 375 ng/ml.
Toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met een lichte maaltijd had echter geen significant effect op de farmacokinetiek van tenofovir.
Distributie Na intraveneuze toediening werd het steady-state volume van verdeling van tenofovir geschat op ca.
800 ml/kg.
Na orale toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat wordt tenofovir verdeeld over de meeste weefsels, waarbij de hoogste concentraties zich voordoen in de nier, lever en de intestinale inhoud (preklinische onderzoeken).
De in vitro proteïnebinding van tenofovir aan plasma- of
18 serumproteïne was minder dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat tenofovirdisoproxilfumaraat noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen.
Bovendien, bij concentraties die aanzienlijk hoger waren (ca.
300 keer) dan die die in vivo zijn waargenomen, remde tenofovir geen in vitro geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450- isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 of CYP1A1/2).
Tenofovirdisoproxilfumaraat in een concentratie van 100 µmol/l had op geen van de CYP450-isoformen effect, behalve CYP1A1/2, waar een kleine (6%) maar statistisch significante verlaging in metabolisme van CYP1A1/2 substraat werd opgemerkt.
Op basis van deze gegevens is het niet waarschijnlijk dat klinisch significante interacties zullen optreden waarbij tenofovirdisoproxilfumaraat en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP450 zijn betrokken.
Eliminatie Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair transport, waarbij ca.
70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze toediening.
De totale klaring is geschat op ca.
230 ml/h/kg (ca.
300 ml/min).
De nierklaring is geschat op ca.
160 ml/h/kg (ca.
210 ml/min); dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid.
Dit wijst erop, dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.
Na orale toediening is de terminale halfwaardetijd van tenofovir ca.
12 tot 18 uur.
Tijdens onderzoeken is vastgesteld dat de route van actieve tubulaire secretie van tenofovir via influx in proximale tubulaire cellen door de human organic anion transporters (hOAT) 1 en 3 en efflux in de urine door het multidrug resistant protein 4 (MRP 4) loopt.
Lineariteit/niet-lineariteit De farmacokinetiek van tenofovir is onafhankelijk van de dosis tenofovirdisoproxilfumaraat in het dosisbereik van 75 tot 600 mg, en werd niet beïnvloed door herhaalde dosering op ongeacht welk dosisniveau.
Leeftijd en geslacht Beperkte gegevens over de farmacokinetiek van tenofovir bij vrouwen wijzen niet op een groot geslachtseffect.
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) en bij ouderen (ouder dan 65 jaar).
De farmacokinetiek is niet specifiek onderzocht bij verschillende etnische groepen.
Nierfunctiestoornis Farmacokinetische parameters van tenofovir werden vastgesteld na toediening van één enkele dosis tenofovirdisoproxil 245 mg aan 40 patiënten die niet met HIV en niet met HBV geïnfecteerd waren, met verschillende maten van nierfunctiestoornis die gedefinieerd werden volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min; lichte nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min; matig-ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 30-49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 10-29 ml/min).
Vergeleken met patiënten met normale nierfunctie nam de gemiddelde (%CV) tenofovir-blootstelling toe van 2.185 (12%) ng·h/ml bij personen met CrCl > 80 ml/min tot 3.064 (30%) ng·h/ml resp.
6.009 (42%) ng·h/ml resp.
15.985 (45%) ng·h/ml bij patiënten met een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Er wordt vermoed, dat de dosisaanbevelingen bij patiënten met nierfunctiestoornis, met verhoogd doseringsinterval, resulteren in hogere plasma-piekconcentraties en lagere Cmin-spiegels bij patiënten met nierfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie.
De klinische implicaties hiervan zijn niet bekend.
19 Bij patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/min) die hemodialyse nodig hebben, namen gedurende 48 uur tussen de dialyses de concentraties tenofovir aanzienlijk toe en bereikten een gemiddelde Cmax van 1.032 ng/ml en een gemiddelde AUC0-48h van 42.857 ng·h/ml.
Er wordt aangeraden, het doseringsinterval voor tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) aan te passen bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min of bij patiënten die reeds ESRD hebben en dialyse nodig hebben (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetische gegevens van tenofovir bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring < 10 ml/min en bij patiënten met ESRD die behandeld worden met peritoneale of andere vormen van dialyse, zijn niet onderzocht.
Leverfunctiestoornis Aan niet met HIV en niet met HBV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT) - classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil toegediend.
De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing noodzakelijk is.
De gemiddelde (%CV) tenofovir Cmax- en AUC0-â -waarden waren bij personen met een normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng·h/ml in vergelijking met 289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng·h/ml bij personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng·h/ml bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis.
Intracellulaire farmacokinetiek In non-proliferatieve menselijke perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’ s) werd een halfwaardetijd van tenofovirdifosfaat aangetoond van ca.
50 uur, terwijl in met fytohemagglutinine gestimuleerde PBMC’ s een halfwaardetijd aangetoond werd van ca.
10 uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische onderzoeken uitgevoerd bij ratten, honden en apen toonden doelorgaaneffecten aan in maagdarmkanaal, nier, bot en een afname van de serumfosfaatconcentratie.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en verminderde botmineraaldensiteit (ratten en honden).
De bevindingen in onderzoeken op ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire vermindering van botmineraaldensiteit was.
Er kon echter geen conclusie getrokken worden m.b.t. het/de aan deze toxiciteiten ten grondslag liggende mechanisme(n).
Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd op ratten en konijnen.
Er werden geen effecten waargenomen op parings- of vruchtbaarheidsparameters of zwangerschaps- of foetale parameters.
Er waren geen macroscopisch waar te nemen foetale veranderingen van weke delen of skeletale weefsels.
Tenofovirdisoproxilfumaraat verminderde de viability index en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken.
Genotoxiciteitsonderzoeken hebben aangetoond dat tenofovirdisoproxilfumaraat negatief scoorde in de in vivo muisbeenmerg-micronucleus-test, maar positief voor het induceren van vroege mutaties in de in vitro L5178Y muislymfoomcel-test in aanwezigheid of afwezigheid van S9 metabolische activering.
Tenofovirdisoproxilfumaraat was positief in de Ames-test (stam TA 1535) in twee van drie onderzoeken, één keer in aanwezigheid van S9-mix (6,2- tot 6,8-voudige stijging) en één keer zonder S9-mix.
Tenofovird isoproxilfumaraat is eveneens zwak positief gebleken in een in vivo / in vitro ongeprogrammeerde DNA synthese test in primaire hepatocyten van de rat.
Bij een langdurig oraal carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde tenofovirdisoproxilfumaraat geen carcinogeen potentieel.
Bij een langdurig oraal carcinogeniteitsonderzoek bij muizen bleek een lage incidentie van duodenumtumoren, die naar alle waarschijnlijkheid gerelateerd waren aan hoge plaatselijke concentraties tenofovirdisoproxilfumaraat in het maagdarmkanaal bij een dosis van
20 600 mg/kg/dag.
Hoewel het mechanisme van de tumorvorming nog niet bekend is, is het onwaarschijnlijk dat deze bevindingen relevant zijn voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose (E460) Pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij) Croscarmellose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat (E572)
Omhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose (E464) Titaniumdioxide (E171) Glyceroltriacetaat (E1518) Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Viread wordt geleverd in hoge-dichtheid polyethyleen (HDPE) flacons met een kindveilige sluiting, welke 30 filmomhulde tabletten bevatten, met een silicagel droogmiddel.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 3 flacons à 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
21 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/200/001 EU/1/01/200/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
5 februari 2002 Datum van laatste hernieuwing:
7 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
22 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
23 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Nycomed Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Duitsland
Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Co.
Dublin Ierland
Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co.
Cork Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet waarborgen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 1.0 (24-05-2007) en onderdeel van de Type II variatie EMEA/H/C/419/II/075 en alle volgende actualiseringen, geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
Risicomanagementplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de onderzoeken en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in versie 3.0 van het risicomanagementplan (RMP), weergegeven in het antwoord op vragen als onderdeel van de procedure EMEA/H/C/419/II/075 en alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
24 Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: • Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risico’ s • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risico’ s) • Op verzoek van de EMEA
PSUR’ s
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een PSUR (periodieke veiligheidsupdate) indienen.
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VAN DOOS EN FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Viread 245 mg filmomhulde tabletten Tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten.
3 x 30 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
28 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/200/001 30 filmomhulde tabletten.
EU/1/01/200/002 3 x 30 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Viread [alleen op de buitenverpakking]
29 B.
BIJSLUITER
30 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK (ST)ER
Viread 245 mg filmomhulde tabletten Tenofovirdisoproxil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Viread en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Viread inneemt 3.
Hoe wordt Viread ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Viread 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS VIREAD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Viread is een behandeling tegen infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) voor volwassenen die ouder zijn dan 18 jaar.
Viread wordt ook gebruikt om chronische hepatitis B, een infectie met het hepatitis-B-virus (HBV), te behandelen bij volwassenen.
U hoeft geen HIV-infectie te hebben om met Viread behandeld te worden voor HBV.
Viread bevat het werkzame bestanddeel tenofovirdisoproxil.
Dit werkzame bestanddeel is een antiretroviraal of antiviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van HIV of HBV of beide infecties.
Tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer, over het algemeen bekend als een NRTI, en werkt door het belemmeren van de normale werking van enzymen (bij HIV: reverse transcriptase; bij hepatitis B:
DNA-polymerase), die voor de virussen noodzakelijk zijn om zich te kunnen vermenigvuldigen.
Viread moet bij HIV altijd gebruikt worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie.
Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Viread gebruikt toch infecties of andere ziektes die verband houden met HIV-infectie krijgt.
U kunt ook HIV of HBV overbrengen op anderen, daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te treffen om het infecteren van andere mensen te voorkomen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U VIREAD INNEEMT
Neem Viread niet in • Als u allergisch (overgevoelig) bent voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de andere bestanddelen van Viread die vermeld staan aan het einde van deze bijsluiter.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in en neem Viread niet in.
31 Wees extra voorzichtig met Viread
• Licht uw arts in als u een nierziekte heeft gehad of als onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht.
Viread kan uw nieren aantasten.
Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om uw nierfunctie te controleren en kan hij/ zij u aanraden om de tabletten minder vaak te nemen.
Uw arts kan ook tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren.
Viread wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen (zie Inname met andere geneesmiddelen).
Indien dit onvermijdbaar is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.
• Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar.
Viread is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar.
Indien u ouder bent dan 65 jaar en Viread voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren.
• Dien Viread niet toe aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
• Overleg met uw arts als u een leverziekte, waaronder hepatitis (leverontsteking), heeft of vroeger gehad heeft.
Patiënten met een leverziekte, waaronder chronische hepatitis B of C, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties.
Als u een hepatitis-B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
Indien u een leverziekte of chronische hepatitis-B-infectie heeft of vroeger gehad heeft, kan uw arts bloedonderzoeken laten verrichten om uw leverfunctie te controleren.
Let op mogelijke tekenen van melkzuuracidose (een overmaat aan melkzuur in uw bloed) wanneer u eenmaal bent begonnen met het innemen van Viread.
Mogelijke tekenen van melkzuuracidose zijn:
• • •
diep, snel ademhalen slaperigheid misselijkheid, braken en buikpijn
• Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking kan leververgroting veroorzaken en heeft soms een fatale afloop gehad.
Melkzuuracidose komt vaker bij vrouwen voor, vooral bij vrouwen met ernstig overgewicht.
Als u een leverziekte heeft, kan het risico op het krijgen van deze aandoening ook groter zijn.
Terwijl u met Viread behandeld wordt, zal uw arts u nauwgezet controleren op tekenen van ontwikkeling van melkzuuracidose.
• Pas op dat u geen andere mensen besmet.
Het risico op overdracht van HIV of HBV op anderen door seksueel contact of contact met besmet bloed wordt niet verminderd door Viread.
U moet doorgaan met het nemen van voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u anderen besmet.
Andere voorzorgsmaatregelen
Bij de behandeling van HIV kunnen antiretrovirale combinatietherapieën (waaronder Viread) de bloedsuikerspiegel verhogen, het vetgehalte in het bloed verhogen (hyperlipemie) en veranderingen in de verdeling van lichaamsvet en insulineresistentie veroorzaken (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
Bent u diabeticus (suikerpatiënt), lijdt u aan overgewicht of heeft u een hoog cholesterolgehalte, overleg dan met uw arts.
Let op infecties.
Als u een voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) heeft en een infectie heeft, kunt u symptomen van infectie en ontsteking, of verslechtering van de symptomen van een bestaande infectie 32 ontwikkelen, zodra wordt begonnen met de behandeling met Viread.
Deze symptomen kunnen erop duiden dat het verbeterde immuunsysteem (natuurlijke afweer) zich tegen een infectie teweer stelt.
Let op tekenen van ontsteking of infectie zodra u begint met het innemen van Viread.
Als u tekenen van ontsteking of infectie waarneemt, licht uw arts dan onmiddellijk in.
Botproblemen.
Sommige patiënten met HIV die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Botproblemen (die soms tot botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
Inname met andere geneesmiddelen
Neem Viread niet in als u reeds andere geneesmiddelen inneemt die tenofovirdisoproxilfumaraat bevatten.
Neem Viread niet tegelijkertijd in met Hepsera (adefovirdipivoxil).
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
• Het is erg belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen.
Deze omvatten:
• • • • • •
aminoglycosiden, pentamidine of vancomycine (tegen bacteriële infecties) amfotericine B (tegen schimmelinfecties) foscarnet, ganciclovir of cidofovir (tegen virusinfecties) interleukine-2 (voor behandeling van kanker) adefovirdipivoxil (tegen HBV) tacrolimus (voor het onderdrukken van het immuunsysteem)
• Andere geneesmiddelen die didanosine bevatten (tegen HIV-infectie):
Het gebruik van Viread met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen.
Er zijn zeldzame gevallen gemeld van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakte, wanneer geneesmiddelen met tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine samen werden ingenomen.
Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
• Stop niet met het gebruik van andere anti-HIV-geneesmiddelen die uw arts u heeft voorgeschreven wanneer u begint met het innemen van Viread, als u zowel HBV als HIV heeft.
Inname van Viread met voedsel en drank
• Neem Viread in met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje).
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
33 • U mag Viread niet tijdens zwangerschap gebruiken, tenzij dit specifiek besproken is met uw arts.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Viread bij zwangere vrouwen en het wordt gewoonlijk niet gebruikt, tenzij het absoluut noodzakelijk is.
• Probeer te voorkomen dat u zwanger wordt tijdens de behandeling met Viread.
U moet een effectieve anticonceptiemethode toepassen om te voorkomen dat u zwanger wordt.
• Als u zwanger wordt of van plan bent om zwanger te worden, vraag dan uw arts naar de mogelijke voordelen en risico’s van uw antiretrovirale therapie voor u en uw kind.
• Indien u tijdens uw zwangerschap Viread heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Bij kinderen van wie de moeder geneesmiddelen zoals Viread (NRTI’s) heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen het virus op tegen het risico op bijwerkingen.
• Geef geen borstvoeding tijdens behandeling met Viread.
Het is nog niet bekend of het werkzame bestanddeel in dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
• Als u een vrouw met HIV of HBV bent, geef dan geen borstvoeding om te voorkomen dat het virus via de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Viread kan duizeligheid veroorzaken.
Als u zich duizelig voelt wanneer u Viread neemt, rijd dan niet en gebruik geen gereedschap en geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Viread
Viread bevat lactose.
Licht uw arts in voordat u Viread gaat gebruiken indien u geen lactose kunt verdragen of indien u een intolerantie voor andere suikers heeft.
3.
HOE WORDT VIREAD INGENOMEN
• Volg bij het innemen van Viread nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering: • Volwassenen: één tablet per dag met voedsel (bijvoorbeeld een maaltijd of tussendoortje). • Niet voor kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Als u bijzonder moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een lepel.
Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of druivensap, en drinkt u dit onmiddellijk op.
• Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.
Dit is om ervoor te zorgen dat uw geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
• Als u problemen heeft met uw nieren, kan uw arts u aanraden om Viread minder vaak in te nemen.
• St op niet met het gebruik van an dere anti-HIV-geneesmiddelen die uw arts u heeft voorgeschreven wanneer u begint met het innemen van Viread, als u zowel HBV als HIV heeft.
34 • Als u HBV heeft, kan uw arts u een HIV-test aanbieden om te zien of u zowel HBV als HIV heeft.
Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden ingenomen.
Wat u moet doen als u meer van Viread heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel Viread tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp.
Houd de flacon met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Viread in te nemen
Het is belangrijk dat u geen dosis Viread overslaat.
Als u een dosis Viread heeft overgeslagen, moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis, vergeet de overgeslagen dosis dan gewoon.
Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van Viread overgeeft, neem dan een andere tablet in.
U hoeft geen andere tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van Viread heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van Viread
• Stop niet met het innemen van Viread zonder uw arts te raadplegen.
Stoppen met de behandeling met Viread kan de werkzaamheid van de door uw arts aanbevolen behandeling verminderen.
Overleg met uw arts voordat u om welke reden dan ook stopt met het gebruik van Viread, vooral als u bijwerkingen ondervindt of een andere ziekte heeft.
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Viread tabletten.
• Als u hepatitis B of zowel HIV als hepatitis B heeft (gelijktijdige infectie), is het erg belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met Viread zonder eerst uw arts geraadpleegd te hebben.
Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoeken of symptomen erop dat hun hepatitis verslechterd was na het stoppen met Viread.
Eventueel moeten er gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis-B-infectie in verband brengt.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Viread bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij minstens 10 op de 100 patiënten optreden)
• diarree, braken, misselijkheid, duizeligheid
35 Onderzoeken kunnen ook aantonen:
• daling van het fosfaatgehalte in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij hoogstens 10 op de 100 patiënten optreden)
• hoofdpijn, buikpijn, zich moe voelen, opgezet te buik, winderigheid
Zelden voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten optreden)
• te veel melkzuur in het bloed (melkzuuracidose, een ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben).
De volgende bijwerkingen kunnen tekenen van melkzuuracidose zijn:
• • •
diep, snel ademhalen slaperigheid misselijkheid, braken en buik pijn
Als u arts.
vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw
• pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
• veranderingen in uw urine en rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen
• uitslag
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
• verhoogd creatinine in uw bloed
• problemen met lever en alvleesklier
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten optreden)
• kortademigheid
• pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de lever
• zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
• beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
Andere mogelijke effecten
U kunt ook last hebben van afbraak van spierweefsel, spierpijn of spierzwakte, zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), vetlever, nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel.
Onderzoeken kunnen ook een daling van het kaliumgehalte in het bloed aantonen.
36 De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren.
Bij de behandeling van HIV kan antiretrovirale combinatietherapie (waaronder Viread) uw lichaamsvorm veranderen door de manier waarop lichaamsvet wordt verdeeld te veranderen.
U kunt vet in uw benen, armen en gezicht verliezen; meer vet rond de buik (onderbuik) en inwendige organen krijgen; grotere borsten of vetknobbels achterin de nek (‘bizonnek’) krijgen.
De oorzaak en effecten op lange termijn van deze veranderingen zijn nog niet bekend.
Bij de behandeling van HIV kan antiretrovirale combinatietherapie ook een verhoogd vetgehalte in het bloed (hyperlipemie) en insulineresistentie veroorzaken.
Uw arts zal u onderzoeken op deze veranderingen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U VIREAD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Viread niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon en de doos na {EXP}.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Viread
- Het werkzame bestanddeel is tenofovir.
Elke Viread tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil
(in de vorm van 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat), overeenkomend met 136 mg tenofovir.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose (E460), pregegelatiniseerd zetmeel
(glutenvrij), croscarmellose-natrium, lactosemonohydraat en magnesiumstearaat (E572) (tabletkern) en lactosemonohydraat, hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), glyceroltriacetaat (E1518) en indigokarmijn-aluminiumpigment (E132) (tabletomhulling).
Hoe ziet Viread er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn amandelvormig en lichtblauw van kleur.
De tabletten zijn aan de ene kant gemerkt met “GILEAD” en “4331”, en aan de andere kant met “300”.
Viread 245 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons met 30 tabletten.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 3 flacons à 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
37 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ierland
of
Nycomed Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Duitsland
of
Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Gilead Sciences International Ltd Ð¢ÐµÐ».: + 44 (0) 20 7136 8820
Magyarország Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Česká republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 3698
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Eesti Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
38 Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Polska Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
España Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Portugal Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70
România Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ireland Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Italia Gilead Sciences S .r .l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Lietuva Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
39