European Medicines Agency
EMEA/H/C/943
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
KUVAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Kuvan?
Kuvan is een geneesmiddel dat de werkzame stof sapropterinedihydrochloride bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van lichtgele oplosbare tabletten (100 mg).
Wanneer wordt Kuvan voorgeschreven?
Kuvan wordt gebruikt voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA, grote hoeveelheden fenylalanine in het bloed) bij patiënten met de genetische aandoening fenylketonurie (PKU) of tetrahydrobiopterinedeficiëntie (BH4-deficiëntie: een tekort aan BH4).
Patiënten met deze aandoeningen kunnen het aminozuur fenylalanine (aanwezig in eiwitten in de voeding) niet omzetten in tyrosine (een ander aminozuur).
Hierdoor hoopt fenylalanine zich op in het bloed, wat kan leiden tot problemen met de hersenen en het zenuwstelsel.
Kuvan kan worden gebruikt bij volwassenen en kinderen.
Kuvan is bedoeld voor toepassing bij kinderen met HPA als gevolg van PKU die ten minste vier jaar oud zijn.
Het is niet onderzocht bij kinderen jonger dan vier jaar met HPA als gevolg van PKU.
Kuvan kan wel worden gebruikt bij kinderen van elke leeftijd met HPA als gevolg van BH4-deficiëntie.
De behandeling met Kuvan mag alleen worden voortgezet bij patiënten die voldoende op het geneesmiddel reageren.
Aangezien het aantal patiënten met HPA klein is, wordt de ziekte als 'zeldzaam' beschouwd, en Kuvan werd op 8 juni 2004 aangemerkt als 'weesgeneesmiddel'.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Kuvan gebruikt?
De behandeling met Kuvan moet worden gestart en toegepast onder toezicht van een arts met ervaring met de behandeling van PKU en BH4-deficiëntie.
De hoeveelheid fenylalanine en eiwit in de voeding van de patiënt moet worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de hoeveelheid fenylalanine in het bloed en de voedingsbalans onder controle zijn.
Kuvan is bedoeld voor langdurig gebruik.
De dosis van Kuvan is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt.
Patiënten met PKU moeten beginnen met eenmaal daags 10 mg per kilogram lichaamsgewicht en degenen met BH4-deficiëntie met 2 tot 5 mg/kg eenmaal daags.
Na een week kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg/kg eenmaal daags, als de patiënt niet op de behandeling heeft gereageerd.
Een bevredigende respons wordt gedefinieerd als een daling van de hoeveelheid fenylalanine in het bloed van ten minste 30% of 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. tot een door de arts vastgestelde waarde.
Als deze waarde na één maand is bereikt, wordt de patiënt een ‘ respondent’ genoemd en kan het gebruik van Kuvan worden voortgezet.
Kuvan wordt elke dag op hetzelfde tijdstip bij de maaltijd ingenomen, bij voorkeur 's morgens.
De tabletten worden in een glas water opgelost voordat de patiënt de oplossing opdrinkt.
Om het beste effect te bereiken moet bij sommige patiënten met BH4-deficiëntie de dosis mogelijk in twee of drie giften over de dag worden verdeeld.
Kuvan moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten ouder dan 65 jaar en bij patiënten met lever- of nierproblemen.
Hoe werkt Kuvan?
De grote hoeveelheid fenylalanine in het bloed is het gevolg van een probleem met de omzetting van fenylalanine in tyrosine door het enzym ‘ fenylalaninehydroxylase’.
Patiënten met PKU hebben gebrekkige vormen van het enzym en patiënten met BH4-deficiëntie hebben kleine hoeveelheden BH4, een ‘ cofactor’ (activerende stof) die dit enzym nodig heeft voor een juiste werking.
De werkzame stof in Kuvan, sapropterinedihydrochloride, is een synthetische versie van BH4.
In geval van PKU versterkt Kuvan de werking van het slecht functionerende enzym en in geval van BH4- deficiëntie vervangt het de ontbrekende cofactor.
Hierdoor is het enzym beter in staat om fenylalanine om te zetten in tyrosine, waardoor de hoeveelheid fenylalanine in het bloed daalt.
Hoe is Kuvan onderzocht?
De werking van Kuvan werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Voor de behandeling van patiënten met PKU is Kuvan beoordeeld in twee hoofdonderzoeken waarin Kuvan werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
Alle in de onderzoeken opgenomen patiënten vertoonden een respons op een eerste, acht dagen durende kuur met Kuvan, maar hadden ten minste gedurende één week het geneesmiddel niet gebruikt voordat de onderzoeken van start gingen.
Het eerste onderzoek omvatte 89 patiënten van acht jaar en ouder die geen strikt dieet volgden.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de daling van de hoeveelheid fenylalanine in zes weken.
Het tweede onderzoek omvatte 46 kinderen van vier tot 12 jaar, die een dieet met een gecontroleerde hoeveelheid fenylalanine volgden.
Vanaf de derde behandelweek werd het dieet elke twee weken aangepast aan de hand van de hoeveelheid fenylalanine in het bloed.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de hoeveelheid fenylalanine die de kinderen konden eten terwijl de hoeveelheid fenylalanine in het bloed op de streefwaarde gehandhaafd bleef.
Het onderzoek duurde 10 weken.
Voor de behandeling van patiënten met BH4-deficiëntie legde de firma de resultaten over van drie onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over sapropterinedihydrochloride.
Een van deze onderzoeken omvatte 16 patiënten die gedurende een periode van gemiddeld 15,5 maanden waren behandeld.
Welke voordelen bleek Kuvan tijdens de studies te hebben?
Ten aanzien van de behandeling van PKU was Kuvan werkzamer dan placebo.
In het eerste onderzoek waren de hoeveelheden fenylalanine in het bloed aan het begin van de behandeling ongeveer 867 'micromol per liter'.
Normale hoeveelheden bij mensen zonder PKU zijn ongeveer 60 micromol per liter.
Na zes weken waren de hoeveelheden fenylalanine gedaald met 236 micromol per liter bij de patiënten die Kuvan gebruikten en met 3 micromol per liter toegenomen bij de patiënten met placebo.
In het tweede onderzoek konden de kinderen die Kuvan innamen, na 10 weken dagelijks gemiddeld 17,5 mg meer fenylalanine per kilogram lichaamsgewicht eten, tegenover de 3,3 mg meer die de kinderen met placebo konden eten.
In de onderzoeken met patiënten met BH4-deficiëntie vertoonden de patiënten bij gebruik van sapropterinedihydrochloride een verbetering van de hoeveelheden fenylalanine in het bloed en van andere tekenen van de ziekte.
Welke risico's houdt het gebruik van Kuvan in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Kuvan (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn en rinorroe (loopneus).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Kuvan.
Kuvan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sapropterinedihydrochloride of voor enig ander bestanddeel van het middel.
2/3 Waarom is Kuvan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Kuvan groter zijn dan de risico's voor de behandeling van HPA bij volwassenen en kinderen met PKU en met BH4-deficiëntie, van wie is aangetoond dat ze op een dergelijke behandeling reageren.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Kuvan.
Overige informatie over Kuvan:
De Europese Commissie heeft op 2 december 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Kuvan verleend aan Merck KGaA.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Kuvan.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Kuvan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
3/3
EU Nummer
Fantasie naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/481/001 EU/1/08/481/002 EU/1/08/481/003
Kuvan Kuvan Kuvan
100 mg 100 mg 100 mg
Oplosbare tablet Oplosbare tablet Oplosbare tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
fles (HDPE) fles (HDPE) fles (HDPE)
30 tabletten 120 tabletten 240 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kuvan 100 mg oplosbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke oplosbare tablet bevat 100 mg sapropterinedihydrochloride (overeenkomend met 77 mg sapropterine).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplosbare tablet.
Gebroken-witte tot lichtgele oplosbare tablet met opdruk “ 177” aan één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Kuvan is geïndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassen en kinderen van 4 jaar en ouder met fenylketonurie (PKU), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2).
Kuvan is tevens geïndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassen en kinderen met tetrahydrobiopterinedeficiëntie (BH4), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Kuvan moet opgestart en gecontroleerd worden door een arts met ervaring in de behandeling van PKU en BH4-deficiëntie.
Kuvan dient eenmaal daags te worden toegediend tijdens de maaltijd, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.
Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalaninespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is tijdens het nemen van Kuvan een actief management nodig van de fenylalanine en de totale hoeveelheid eiwitten in de voeding.
Omdat HPA, veroorzaakt door PKU of door BH4-deficiëntie, een chronische aandoening is, is Kuvan, wanneer de behandeling eenmaal blijkt aan te slaan, bedoeld voor langdurig gebruik.
Er zijn echter beperkte gegevens over het langdurig gebruik van Kuvan.
Dosering
Kuvan is beschikbaar als tabletten van 100 mg.
De op grond van het lichaamsgewicht berekende dagdosis moet op een veelvoud van 100 mg worden afgerond.
Bijvoorbeeld, een berekende dosis van 401 tot 450 mg moet naar beneden worden afgerond tot 400 mg, overeenkomend met 4 tabletten.
Een berekende dosis van 451 mg tot 499 mg moet naar boven worden afgerond tot 500 mg, overeenkomend met 5 tabletten.
2 PKU
De startdosis van Kuvan bij volwassen en kinderen met PKU is 10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags.
De dosering wordt meestal tussen 5 tot 20 mg/kg/dag aangepast, om toereikende bloedspiegels van fenylalanine, zoals door de arts bepaald, te bereiken en te handhaven.
BH4-deficiëntie
De startdosis van Kuvan bij volwassen en kinderen met BH4-deficiëntie bedraagt 2 tot 5 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags.
De dosering kan worden aangepast tot 20 mg/kg/dag.
Het kan nodig zijn de totale dagdosis over 2 of 3 innames te verdelen, gespreid over de dag, om het therapeutische effect te optimaliseren.
Bepaling van de respons
Het is van primair belang om zo vroeg mogelijk met de behandeling met Kuvan te beginnen om het ontstaan te voorkomen van niet-reversibele klinische verschijnselen van neurologische aandoeningen bij kinderen, en van cognitieve stoornissen en psychische aandoeningen bij volwassenen, die ontstaan door een aanhoudende toename van fenylalanine in het bloed.
De respons op de behandeling wordt bepaald door een afname van fenylalanine in het bloed als gevolg van de behandeling met Kuvan.
De bloedspiegels van fenylalanine moeten worden gecontroleerd voor het begin van de behandeling en 1 week na het starten met de behandeling met de aanbevolen startdosering Kuvan.
Als er een onvoldoende afname van fenylalanine in het bloed wordt gezien kan de dosis Kuvan gedurende een maand wekelijks worden verhoogd tot maximaal 20 mg/kg/dag, waarbij de wekelijkse controle van de fenylalaninespiegels wordt voortgezet.
Tijdens deze periode moet de opname van fenylalanine uit de voeding op een constant niveau worden gehandhaafd.
Een voldoende respons wordt gedefinieerd als een afname van ≥ 30 procent van de bloedspiegels van fenylalanine of het bereiken van de fenylalaninespiegel die door de behandelend arts voor een individuele patiënt wordt bepaald.
Patiënten die dit responsniveau niet bereiken binnen de beschreven testperiode van een maand moeten als 'non-responders' worden beschouwd en mogen niet met Kuvan worden behandeld.
Als de respons op de behandeling met Kuvan eenmaal is vastgesteld kan de dosering worden aangepast naar 5 tot 20 mg/kg/dag op geleide van de behandelrespons.
Aanbevolen wordt om de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine één à twee weken na elke dosisaanpassing te bepalen en daarna regelmatig te controleren.
Patiënten die behandeld worden met Kuvan dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, inname van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling).
Wijze van toediening
De tabletten dienen eenmaal daags te worden toegediend tijdens de maaltijd, om opname te bevorderen, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.
Patiënten dient te worden geadviseerd de in de flacon aanwezige capsule met droogmiddel niet in te slikken.
Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker water worden geplaatst en middels roeren worden opgelost.
Het kan enige minuten duren tot de tabletten zijn opgelost.
Om het oplossen te versnellen kunnen de tabletten verpulverd worden.
Er kunnen kleine deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn.
De werkzaamheid van het geneesmiddel wordt hierdoor niet beïnvloed.
De oplossing moet binnen 15 tot 20 minuten worden opgedronken.
3 Voor doses lager dan 100 mg moet één tablet worden opgelost in 100 ml water, en het volume van de oplossing dat overeenkomt met de voorgeschreven dosis, moet worden toegediend.
Een geschikte doseringsbeker dient te worden gebruikt om de toediening van de gepaste hoeveelheid te garanderen.
Volwassenen
Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met 120 tot 240 ml water middels roeren worden opgelost.
Kinderen
Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met tot 120 ml water door roeren worden opgelost.
Dosisaanpassing
De behandeling met Kuvan kan de bloedspiegels van fenylalanine verlagen tot onder het gewenste therapeutische niveau.
Aanpassing van de dosis sapropterinedihydrochloride of wijziging van de inname van fenylalanine met de voeding kunnen nodig zijn om fenylalaninespiegels binnen de gewenste therapeutische waarden te verkrijgen en te handhaven.
De bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine moeten één à twee weken na elke dosisaanpassing worden bepaald, met name bij kinderen, en daarna regelmatig worden gecontroleerd, onder toezicht van de behandelend arts.
Als er tijdens de behandeling met Kuvan een onvoldoende regulatie van de bloedspiegels van fenylalanine wordt waargenomen, moeten de therapietrouw en de voeding van de patiënt worden besproken voordat bijstelling van de dosis Kuvan wordt overwogen.
De behandeling met Kuvan mag uitsluitend worden stopgezet onder toezicht van een arts.
Er kan frequentere controle nodig zijn omdat de bloedspiegels van fenylalanine kunnen stijgen.
Om de bloedspiegels van fenylalanine binnen de gewenste therapeutische waarden te houden kan een verandering in de voeding nodig zijn.
Bijzondere patiëntengroepen
Kuvan is niet specifiek onderzocht bij kinderen onder 4 jaar (zie rubriek 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet aangetoond bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan oudere patiënten.
De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet vastgesteld bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan deze patiënten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die behandeld worden met Kuvan dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, gebruik van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling).
Blijvend of terugkerende disfunctie in het fenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-fenylalanine (DOPA) metabolisme kan leiden tot een onvoldoende synthese van lichaamseiwitten en neurotransmitters.
Langdurige blootstelling aan lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine in de kindertijd is in
4 verband gebracht met een gestoorde neurologische ontwikkeling.
Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalanine- en tyrosinespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is bij het gebruik van Kuvan een actief management nodig van fenylalanine in de voeding en de algehele eiwitinname.
Bij ziekte wordt aangeraden een arts te raadplegen omdat de bloedspiegels van fenylalanine dan kunnen stijgen.
Er zijn beperkte gegevens over langdurig gebruik van Kuvan.
Voorzichtigheid is geboden wanneer sapropterine wordt gebruikt bij patiënten met aanleg voor convulsies.
In klinische onderzoeken bij patiënten met BH4-deficiëntie die werden behandeld met een preparaat dat sapropterinedihydrochloride bevatte werden convulsies en verergering van convulsies gemeld.
Dit werd niet gemeld in de klinische onderzoeken met Kuvan bij patiënten met PKU.
Sapropterine moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die gelijktijdig levodopa krijgen, omdat gelijktijdige behandeling met sapropterine een verhoogde prikkelbaarheid en geïrriteerdheid kan veroorzaken.
Bijzondere patiëntengroepen
Kuvan is niet specifiek onderzocht bij kinderen onder 4 jaar (zie rubriek 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet vastgesteld bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan oudere patiënten.
De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet vastgesteld bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Hoewel de gelijktijdige toediening met dihydrofolaatreductaseremmers (bv. methotrexaat, trimethoprim) niet is onderzocht, kunnen dergelijke geneesmiddelen het metabolisme van BH4 verstoren.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dergelijke middelen tijdens de behandeling met Kuvan.
BH4 is een cofactor voor stikstofoxidesynthetase.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Kuvan met alle middelen die vaatverwijding, inclusief de plaatselijk toegediende, veroorzaken door beïnvloeding van het metabolisme of de werking van stikstofoxide (NO) inclusief de klassieke NO-donoren (bv. glyceryl trinitraat (GTN), isosorbide dinitraat (ISDN), natrium nitroprusside (SNP), molsidomine), fosfodiësterase type 5 (PDE-5) remmers en minoxidil.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan patiënten die met levodopa worden behandeld, omdat het verhoogde prikkelbaarheid en geïrriteerdheid kan veroorzaken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan Kuvan tijdens de zwangerschap.
Uitkomsten van onderzoek bij dieren geven geen aanwijzing voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de partus of de postnatale ontwikkeling.
De bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder moeten nauwgezet worden gecontroleerd voor en tijdens de zwangerschap.
Als de bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder niet nauwgezet
5 gecontroleerd worden voor en tijdens de zwangerschap, kan dit schadelijk zijn voor de moeder en de foetus.
Bij de behandeling van deze patiëntengroep is beperking van fenylalanine in de voeding, onder toezicht van een arts, voorafgaand aan en tijdens de gehele zwangerschap de eerste keus.
Het gebruik van Kuvan mag alleen worden overwogen wanneer strikte dieetmaatregelen geen adequate verlaging van de bloedspiegels van fenylalanine opleveren.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan zwangere vrouwen.
Het is niet bekend of sapropterine of zijn metabolieten via de moedermelk worden uitgescheiden.
Kuvan dient niet worden gebruikt tijdens de borstvoedingsperiode.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Ongeveer 35% van de 579 patiënten die in Kuvan klinische studies werden behandeld met sapropterinedihydrochloride (5 tot 20 mg/kg/dag) ondervond bijwerkingen.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en rinorroe.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in de centrale klinische onderzoeken van Kuvan.
Frequenties zijn gedefinieerd als:
Zeer vaak (≥ 1/10) en Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende mate van ernst.
Systeem-/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Hoofdpijn
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen
Rinorroe
Faryngolaryngeale pijn.
Verstopte neus Hoesten Diarree Braken Buikpijn
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypofenylalaninemie
Aanvullende informatie
Bij stopzetting van de behandeling kan een reboundeffect optreden, gedefinieerd als een toename van de bloedspiegels van fenylalanine tot boven het niveau van vóór de behandeling.
4.9 Overdosering
Hoofdpijn en duizeligheid zijn gemeld na toediening van sapropterinedihydrochloride hoger dan de aanbevolen maximale dosis van 20 mg/kg/dag.
De behandeling van overdosering moet gericht zijn op de symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere spijsverterings- en stofwisselingsmiddelen, ATC-code:
A16AX07
6 Werkingsmechanisme
Hyperfenylalaninemie (HPA) wordt gediagnosticeerd als een abnormale verhoging van de bloedspiegels van fenylalanine en wordt doorgaans veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in de genencodering voor het enzym fenylalaninehydroxylase (in het geval van fenylketonurie, PKU) of voor de enzymen betrokken bij de biosynthese of regeneratie van 6R-tetrahydrobiopterine (6R- BH4), in het geval van BH4-deficiëntie.
BH4-deficiëntie is een groep aandoeningen die voortkomt uit mutaties of deleties in de genencodering voor één van de vijf enzymen die zijn betrokken bij de biosynthese of de regeneratie van BH4.
In beide gevallen kan fenylalanine niet effectief worden omgezet in het aminozuur tyrosine, wat leidt tot verhoogde fenylalaninespiegels in het bloed.
Sapropterine is een synthetische versie van het van nature voorkomende 6R-BH4, dat een cofactor is van de hydroxylasen van fenylalanine, tyrosine en tryptofaan.
De rationale voor de toediening van Kuvan bij patiënten met voor BH4 gevoelige PKU is om de activiteit van de defecte fenylalaninehydroxylase te versterken en daardoor het oxidatieve metabolisme van fenylalanine in die mate te doen toenemen of te herstellen, om de bloedfenylalaninespiegels te verlagen of te handhaven, de verdere fenylalanine-accumulatie te voorkomen of verminderen en de tolerantie te verhogen voor fenylalanine uit de voeding.
De rationale voor de toediening van Kuvan in patiënten met BH4 deficiëntie is de onvoldoende spiegels van BH4 aan te vullen, waardoor de activiteit van fenylalaninehydroxylase wordt hersteld.
Klinische effectiviteit
Het fase III klinisch onderzoeksprogramma van Kuvan omvatte onder andere 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met PKU.
De uitkomsten van deze onderzoeken tonen de werkzaamheid van Kuvan aan bij het verlagen van de bloedspiegels van fenylalanine en het verbeteren van de tolerantie voor fenylalanine in de voeding.
Bij 88 proefpersonen met een slecht gereguleerde PKU, die bij onderzoek hoge bloedspiegels van fenylalanine hadden, verminderde sapropterinedihydrochloride in een dosering van 10 mg/kg/dag de bloedspiegels van fenylalanine significant, vergeleken met placebo.
De uitgangswaarden van de fenylalaninespiegels waren vergelijkbaar voor de Kuvan-groep en de placebogroep, met gemiddelden ± standaarddeviatie (sd) van resp.
842,7 ± 299,6 μ mol/l en 888,3 ± 323,1 μ mol/l.
De gemiddelde daling ± sd vanaf de uitgangswaarde van de bloedspiegels van fenylalanine bedroeg aan het einde van de 6 weken durende onderzoeksperiode 235,9 ± 257,0 μ mol/l voor de sapropterine-groep (n=47), vergeleken met een toename van 2,9 ± 239,5 μ mol/l voor de placebogroep (n=41) (p < 0,001).
Van de patiënten met een uitgangswaarde van de bloedspiegels van fenylalanine van ≥ 600 µmol/l had 41,9% (13/31) van de sapropterine-groep en 13,2% (5/38) van de placebogroep aan het einde van de 6 weken durende onderzoeksperiode fenylalaninespiegels < 600 µmol/l (p=0,012).
In een afzonderlijk 10 weken durend placebogecontroleerd onderzoek werden 45 PKU-patiënten, met bloedspiegels die door middel van een stabiel fenylalaninebeperkt dieet waren gereguleerd (fenylalanine in het bloed ≤ 480 μ mol/l bij opname in de studie) gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 naar behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag (n=33) of placebo (n=12).
Na 3 weken behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag waren de bloedspiegels van fenylalanine significant gedaald; de gemiddelde daling ± sd vanaf de uitgangswaarde van de fenylalaninespiegels bedroeg in deze groep 148,5 ± 134,2 μ mol/l (p < 0,001).
Na 3 weken werden de proefpersonen in zowel de sapropterine-groep als de placebogroep doorbehandeld met hun fenylalaninebeperkt dieet, en werd de opname van fenylalanine met de voeding verhoogd of verlaagd met behulp van gestandaardiseerde fenylalaninesupplementen, met het doel de bloedspiegels van fenylalanine te handhaven op < 360 μ mol/l.
Er was een significant verschil in tolerantie voor fenylalanine in de voeding tussen de sapropterine-groep en de placebogroep.
De gemiddelde toename ± sd van de tolerantie voor fenylalanine in de voeding was 17,513 ± 13,268 mg/kg/dag voor de groep behandeld met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag, vergeleken met 3,259 ± 5,291 mg/kg/dag
7 voor de placebogroep (p=0,006).
Voor de sapropterine-groep bedroeg de gemiddelde totale tolerantie ± sd voor fenylalanine in de voeding 38,406 ± 21,606 mg/kg/dag tijdens de behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag, vergeleken met 15,660 ± 7,159 mg/kg/dag vóór de behandeling.
Kinderen
Kuvan is niet specifiek onderzocht bij kinderen jonger dan 4 jaar, hoewel de gepubliceerde literatuur aangeeft dat meer dan 600 kinderen van 0 tot 4 jaar met PKU, blootgesteld zijn aan een behandeling met een niet-geregistreerd preparaat van BH4, inclusief tenminste 35 die 2 maanden of langer zijn behandeld.
De maximale dagelijkse dosis was 20 mg/kg lichaamsgewicht.
Beperkte studies zijn uitgevoerd in patiënten jonger dan 4 jaar met BH4-deficientie, gebruikmakend van een andere formulering van hetzelfde werkzame bestanddeel (sapropterine) of een niet- geregistreerd preparaat van BH4.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Sapropterine wordt geabsorbeerd na orale toediening van de opgeloste tablet, en bij de nuchtere patiënt wordt de gemiddelde maximale bloedspiegel (Cmax) 3 tot 4 uur na de inname bereikt.
De snelheid en omvang van de absorptie van sapropterine wordt beïnvloed door voedsel.
De absorptie van sapropterine is groter na een vetrijke en calorierijke maaltijd in vergelijking met vasten, gemiddeld resulterend in 40-85% hogere maximale bloedconcentraties, die 4 tot 5 uur na toediening wordt bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid of biologische beschikbaarheid voor mensen na orale toediening is niet bekend.
Distributie
In niet-klinische onderzoeken werd sapropterine primair gedistribueerd naar de nieren, bijnieren en lever, wat bleek uit het niveau van de totale en gereduceerde biopterineconcentraties.
Bij ratten werd na intraveneuze toediening van radioactief gelabeld sapropterine distributie van radioactiviteit in foetussen aangetroffen.
Er werd uitscheiding van totaal biopterine in moedermelk na intraveneuze toediening aangetoond bij ratten.
Er werd bij ratten geen toename van de concentraties totaal biopterine vastgesteld in foetussen of de moedermelk na orale toediening van 10 mg/kg sapropterinedihydrochloride.
Biotransformatie
Sapropterinedihydrochloride wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd tot dihydrobiopterine en biopterine.
Omdat sapropterinedihydrochloride een synthetische versie is van het van nature voorkomende 6R-BH4 kan redelijkerwijs worden aangenomen dat het dezelfde metabolisering ondergaat, inclusief de regeneratie van 6R-BH4.
Eliminatie
Na intraveneuze toediening bij ratten wordt sapropterinedihydrochloride hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden.
Na orale toediening wordt het voornamelijk geëlimineerd met de feces, terwijl een klein deel in de urine wordt uitgescheiden.
8 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie (CZS, ademhaling, cardiovasculair en urogenitale stelsel) en reproductietoxiciteit.
Bij ratten werd een verhoogde incidentie waargenomen van een veranderde renale microscopische morfologie (basofilie van de tubuli colligentes) na orale toediening van sapropterinedihydrochloride bij blootstellingen van of net boven de maximale aanbevolen dosis bij de mens.
Sapropterine bleek in bacteriële cellen zwak mutageen te zijn, en er werd een toename van chromosomale afwijkingen vastgesteld in long- en ovariumcellen bij de Chinese hamster.
Van sapropterine is echter geen genotoxiciteit aangetoond zowel in de in vitro test met humane lymfocyten als in de in vivo micronucleustesten met muizen.
In een oraal carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd bij doses tot 250 mg/kg/dag (12,5 tot 50 maal het humane therapeutische doseringsbereik) geen tumorontwikkeling waargenomen.
Braken is waargenomen in zowel het onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie als het onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering.
Braken wordt in verband gebracht met de pH van de sapropterine bevattende oplossing.
Bij ratten en konijnen werden geen duidelijke tekenen van teratogene activiteit waargenomen bij doses van ongeveer 3 en 10 maal de maximaal aanbevolen dosis bij de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421) Calciumhydrogeenfosfaat, watervrij Crospovidon type A Ascorbinezuur (E300) Natriumstearylfumaraat Riboflavine (E101)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met kinderveilige sluiting.
De flacons zijn verzegeld met een aluminium afsluiting.
Iedere flacon Kuvan bevat een klein plastic buisje met droogmiddel (silicagel).
9 Elke flacon bevat 30, 120 of 240 tabletten.
1 flacon per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwerking
Geen bijzondere vereisten.
Gebruik
Patiënten dient te worden geadviseerd de in de flacon aanwezige capsule met droogmiddel niet in te slikken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA Frankfurter Str.
250 64293 Darmstadt Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
10 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck KGaA Frankfurter Str.250 64293 Darmstadt Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat er een farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 4.0 van Module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application, opgesteld wordt en in werking treedt voordat en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om onderzoeken en additionele farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3 van het Risicomanagementplan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en alle andere verdere aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP.
Zoals vermeld in de CHMP richtlijn voor Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een aangepast RMP te worden ingediend:
Wanneer nieuwe informatie die van invloed kan zijn op het huidige Veiligheidsspecificatie, Farmacovigilantie plan of activiteiten van risicominimalisatie beschikbaar is.
Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie en/of risicominimalisatie) mijlpaal wordt bereikt.
Op verzoek van de EMEA.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kuvan 100 mg oplosbare tabletten Sapropterinedihydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke oplosbare tablet bevat 100 mg sapropterinedihydrochloride (overeenkomend met 77 mg sapropterine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 oplosbare tabletten 120 oplosbare tabletten 240 oplosbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik, na oplossen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Iedere flacon Kuvan bevat een kleine plastic buisje met droogmiddel (silicagel).
Het buisje of de inhoud niet inslikken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
15 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA Frankfurter Str.
250 64293 Darmstadt Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
kuvan
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Kuvan 100 mg oplosbare tabletten Sapropterinedihydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Kuvan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Kuvan inneemt 3.
Hoe wordt Kuvan ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Kuvan 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS KUVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Kuvan is een synthetische versie van een lichaamseigen stof genaamd tetrahydrobiopterine (BH4).
BH4 is nodig voor het lichaam om het aminozuur fenylalanine te kunnen gebruiken, om een ander aminozuur, tyrosine, aan te maken.
Kuvan wordt gebruikt voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) of fenylketonurie (PKU), een gevolg van abnormaal grote hoeveelheden fenylalanine in het bloed, wat schadelijk kan zijn.
Kuvan vermindert deze hoeveelheden in bepaalde patiënten, die reageren op BH4 en kan helpen de hoeveelheid fenylalanine die in de voeding mag zitten te verhogen.
Kuvan wordt ook gebruikt voor de behandeling van de erfelijke ziekte BH4-deficiëntie.
BH4- deficiëntie, waardoor het lichaam niet voldoende BH4 kan aanmaken.
Door de zeer lage hoeveelheid BH4 kan fenylalanine niet goed gebruikt worden en kunnen de hoeveelheden stijgen, resulterend in schadelijke gevolgen.
Door het BH4 dat niet door het lichaam kan worden aangemaakt aan te vullen, vermindert Kuvan het schadelijke overschot aan fenylalanine in het bloed en verhoogt het de verdraagbaarheid van fenylalanine in de voeding.
Bij zowel PKU als BH4-deficiëntie kan Kuvan de hoeveelheid fenylalanine in het bloed verminderen en de hoeveelheid fenylalanine vergroten die met de voeding kan worden opgenomen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KUVAN INNEEMT
Neem Kuvan niet in Als u allergisch (overgevoelig) bent voor sapropterine of voor één van de andere bestanddelen van Kuvan.
Wees extra voorzichtig met Kuvan U dient uw arts te raadplegen:
- als uw kind aan wie Kuvan is voorgeschreven jonger is dan 4 jaar
- als u 65 jaar of ouder bent
- als u nier- of leverproblemen heeft
18
- als u ziek bent.
Het raadplegen van een arts wordt aanbevolen tijdens ziekte, aangezien de
hoeveelheid fenylalanine in het bloed kan toenemen.
- als u aanleg heeft tot stuiptrekkingen
- als u een medicijn gebruikt, genoemd onder “ Inname met andere geneesmiddelen”
Als u wordt behandeld met Kuvan zal uw arts uw bloed onderzoeken om vast te stellen hoeveel fenylalanine en tyrosine het bevat.
Uw arts kan de dosis Kuvan bijstellen, of zonodig uw dieet veranderen.
U moet het dieet volgen dat door uw arts is aanbevolen.
Verander uw dieet niet zonder uw arts te raadplegen.
Inname met andere geneesmiddelen U dient uw arts te raadplegen, indien u het volgende gebruikt:
- levodopa (gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson)
- dihydrofolate reductase remmers (methotrexaat, trimethoprim)
- stoffen die vaatverwijdering veroorzaken, inclusief de lokaal toegediende, door beïnvloeding
van het metabolisme of de werking van stikstofoxide (NO) inclusief de klassieke NO-donoren (bv. glyceryltrinitraat (GTN), isosorbidedinitraat (ISDN), natriumnitroprusside (SNP), molsidomine), fosfodiësterase type 5 (PDE-5) remmers en minoxidil.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Inname van Kuvan met voedsel en drank Kuvan moet bij de maaltijd worden ingenomen, dagelijks op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.
Zwangerschap en borstvoeding Voor Kuvan is geen informatie beschikbaar over zwangerschap bij de mens.
Onderzoeken met dieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de ontwikkeling van de embryo/foetus, de geboorte of de postnatale ontwikkeling.
Als de hoeveelheid fenylalanine in het bloed van de moeder voor en tijdens de zwangerschap niet strikt onder controle wordt gehouden, kan dit schadelijk zijn voor de moeder en het ongeboren kind.
Als u zwanger wordt, zal uw arts u uitleggen hoe u de hoeveelheid fenylalanine goed onder controle kunt houden.
Beperking van de inname van fenylalanine met voedsel voor en tijdens de zwangerschap onder toezicht van een arts, is de eerste keus behandeling voor deze patiëntengroep.
Het gebruik van Kuvan mag alleen overwogen worden indien een streng dieet de hoeveelheid fenylalanine in het bloed onvoldoende vermindert.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent of borstvoeding geeft, als u denkt dat u misschien zwanger bent, of als u van plan bent zwanger te worden of borstvoeding te gaan geven.
U dient Kuvan niet in te nemen als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken.
Het is niet te verwachten dat Kuvan de rijvaardigheid of het vermogen machines te gebruiken aantast.
19 3.
HOE WORDT KUVAN INGENOMEN
Volg bij het innemen van Kuvan nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
PKU De gebruikelijke startdosis van Kuvan bij volwassenen en kinderen met PKU is 10 mg voor elke kg lichaamsgewicht.
Neem de oplosbare tabletten eenmaal daags in tijdens de maaltijd om opname te bevorderen en elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.
Uw arts kan uw dosis aanpassen, doorgaans naar 5 tot 20 mg per kg lichaamsgewicht per dag, afhankelijk van uw conditie/lichamelijke gesteldheid.
BH4-deficiëntie De gebruikelijke startdosis van Kuvan bij volwassenen en kinderen met BH4-deficiëntie is 2 tot 5 mg per kg lichaamsgewicht.
Neem de oplosbare tabletten eenmaal daags in tijdens de maaltijd om opname te bevorderen en elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.
Uw arts kan uw dosis aanpassen tot 20 mg per kg lichaamsgewicht per dag, afhankelijk van uw conditie/lichamelijke gesteldheid.
Het kan nodig zijn de totale dagdosis over 2 of 3 giften te verdelen, gespreid over de dag, om het beste therapeutische effect te bereiken.
Tabel hieronder geeft een voorbeeld voor het berekenen van een geschikte dosering
Lichaamsgewicht (kg)
Aantal tabletten
Aantal tabletten (Kuvan dosering
(Kuvan dosering 10 mg/kg)
20 mg/kg)
10 20 30 40 50
1 2 3 4 5
2 4 6 8 10
Wijze van toediening
Volwassenen Doe de tablet in een glas of beker met water (120 tot 240 ml) en roer tot de tablet is opgelost.
Kinderen Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met water (tot 120 ml) worden gedaan en roer tot de tabletten zijn opgelost.
Voor doses lager dan 100 mg moet één tablet worden opgelost in 100 ml water.
Uw arts zal u vertellen dat u slechts een bepaalde hoeveelheid van de oplossing moet toedienen, overeenkomend met de juiste dosis.
Hiervoor moet een nauwkeurige maatbeker met de juiste schaalverdeling worden gebruikt.
Het kan enige minuten duren tot de tabletten zijn opgelost.
Om het oplossen te versnellen, kunnen de tabletten verpulverd worden.
Er kunnen kleine deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn, maar dit zal de werkzaamheid van het geneesmiddel niet beïnvloeden.
Drink de oplossing van Kuvan tijdens de maaltijd, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend, binnen 15 tot 20 minuten na bereiding.
Let erop dat u de in de flacon aanwezige capsule met droogmiddel niet inslikt.
Wat u moet doen als u meer van Kuvan heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Kuvan inneemt dan aan u is voorgeschreven, kunt u bijwerkingen krijgen zoals hoofdpijn en duizeligheid.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als u meer Kuvan hebt ingenomen dan is voorgeschreven.
20 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Kuvan in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Kuvan Stop niet met het innemen van Kuvan zonder dit vooraf met uw arts te bespreken, want de hoeveelheid fenylalanine in uw bloed kan toenemen.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Kuvan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequenties voor het voorkomen van de bijwerkingen zijn als volgt gedefineerd:
- zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: komt voor bij 1 tot 10 op de 1.000, gebruikers
- zelden: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: de frequentie van het voorkomen kan niet worden geschat op basis van de
beschikbare gegevens
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn en een loopneus.
Vaak voorkomende bijwerkingen: keelpijn, neusverstopping, hoesten, diarree, braken, maagpijn en te weinig fenylalanine in bloedonderzoeken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U KUVAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Kuvan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25°C.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Kuvan
Het werkzame bestanddeel is sapropterinedihydrochloride.
Elke tablet bevat 100 mg sapropterinedihydrochloride (overeenkomend met 77 mg sapropterine).
De andere bestanddelen zijn mannitol (E421), watervrij calciumhydrogeenfosfaat, crospovidon type A, ascorbinezuur (E300), natriumstearylfumaraat en riboflavine (E101).
21 Hoe ziet Kuvan er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Kuvan wordt geleverd in de vorm van oplosbare tabletten.
De oplosbare tabletten zijn gebroken wit tot lichtgeel en er staat “ 177” gedrukt op één kant.
Het is verkrijgbaar in flacons met kinderveilige sluiting van 30, 120 of 240 oplosbare tabletten.
In elke flacon zit een kleine plastic buisje met droogmiddel (silicagel).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck KGaA Frankfurter Str.
250 64293 Darmstadt Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑÐ±Ð»ÑÐ½Ð°, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ TeÐ»: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Č eská republika Merck spol.s.r.o Zdě bradská 72 CZ-251 01 Ř íč any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
22 Eesti Österreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Ελλάδα Merck A.E.
Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα T: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y Química, S.L.
María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Gróco ehf.
Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
23 Latvija Merck Serono Pā rstā vniecī ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
24