European Medicines Agency
EMEA/H/C/773
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
YONDELIS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Yondelis?
Yondelis is een poeder bedoeld voor de bereiding van een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof trabectedine.
Wanneer wordt Yondelis voorgeschreven?
Yondelis wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met vergevorderd wekedelensarcoom, een type kanker die in de weke, ondersteunende weefsels van het lichaam ontstaat.
Het geneesmiddel wordt gebruikt als een behandeling met antracyclinen en ifosfamide (andere geneesmiddelen tegen kanker) heeft gefaald, of bij patiënten die deze laatstgenoemde geneesmiddelen niet kunnen verdragen.
Omdat het aantal patiënten met wekedelensarcoom klein is, wordt de aandoening als "zeldzaam" beschouwd.
Yondelis kreeg daarom op 30 mei 2001 de status van "weesgeneesmiddel" (een geneesmiddel voor een zeldzame ziekte).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Yondelis gebruikt?
Yondelis moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft in het gebruik van chemotherapie.
Het mag alleen worden gebruikt door bevoegde oncologen (kankerspecialisten) of andere artsen die zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische (celdodende) middelen.
De aanbevolen dosis Yondelis is 1,5 mg/m2 lichaamsoppervlak (berekend op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt).
Deze dosis wordt om de drie weken toegediend als intraveneuze infusie (langzame indruppeling in een ader) gedurende 24 uur.
De behandeling wordt voortgezet zolang de patiënt hier baat bij heeft.
Het wordt aanbevolen om Yondelis toe te dienen via een centrale veneuze lijn (een dunne slang die door de huid in een groot bloedvat net boven het hart wordt ingebracht).
Ter voorkoming van misselijkheid en braken en ter bescherming van de lever moet de patiënt vóór elke dosis Yondelis het middel dexamethason (een corticosteroïde) intraveneus toegediend krijgen.
De infusie met Yondelis moet worden uitgesteld of de dosis moet worden verlaagd als de bloedwaarden van de patiënt abnormaal zijn (zoals lage concentraties van witte bloedcellen of bloedplaatjes).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Yondelis mag niet worden gebruikt bij kinderen totdat aanvullende gegevens beschikbaar zijn.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde (een aanwijzing voor bepaalde leveraandoeningen) of met een ernstige nierfunctiestoornis.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Yondelis?
De werkzame stof in Yondelis, trabectedine, is een middel tegen kanker.
Het is een synthetische versie van een chemische stof die oorspronkelijk gewonnen werd uit een soort manteldieren of "zakpijpen" (zeedieren).
Bij kanker delen cellen zich te snel, doorgaans omdat de genen van deze cellen defect zijn en dus niet normaal functioneren.
Trabectedine hecht zich aan het DNA, de chemische molecule waaruit genen zijn opgebouwd, en voorkomt op deze manier dat bepaalde genen in menselijke cellen sneller gaan werken.
Hiermee kan worden voorkomen dat de cellen zich te snel delen en zo wordt de groei van diverse typen kanker, waaronder sarcoom, vertraagd.
Hoe is Yondelis onderzocht?
De werkzaamheid van Yondelis werd eerst met behulp van experimentele modellen vastgesteld, voordat het middel bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Yondel is is daarnaast onderzocht in een hoofdonderzoek met in totaal 266 patiënten met liposarcoom (sarcoom dat in vetcellen ontstaat) of leiomyosarcoom (een sarcoom dat in "gladde" of onwillekeurige spiercellen ontstaat) in een vergevorderd of metastatisch (verspreid naar andere organen) stadium.
Alle patiënten hadden voorheen een behandeling met antracyclinen en ifosfamide ondergaan die niet langer werkzaam bleek.
In het onderzoek werden twee verschillende doseringsschema’ s van Yondelis vergeleken: driemaal per maand of één keer om de drie weken.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijd tot de ziekte verergerde.
Het onderzoek was ten tijde van de evaluatie nog in volle gang.
Welke voordelen bleek Yondelis tijdens de studies te hebben?
Yondelis bleek werkzamer als het één keer om de drie weken werd toegediend dan wanneer het andere doseringsschema werd gevolgd.
Bij patiënten die het middel om de drie weken kregen toegediend, duurde het gemiddeld 3,8 maanden voordat de ziekte verergerde, tegenover 2,1 maanden bij patiënten die Yondelis driemaal per maand kregen toegediend.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Yondelis in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Yondelis (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn verhoogde bloedwaarden van creatinefosfokinase (een aanwijzing voor spierafbraak) en creatinine (een aanwijzing voor nierproblemen), verlaagde bloedwaarden van albumine (een aanwijzing voor leverproblemen), neutropenie (lage concentratie neutrofielen, een type witte bloedcel), trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes in het bloed), anemie (lage concentraties rode bloedcellen), leukopenie (laag gehalte aan leukocyten, een type witte bloedcel), hoofdpijn, braken, misselijkheid, constipatie (verstopping), anorexie (verminderde eetlust), vermoeidheid, asthenie (zwakte), hyperbilirubinemie (verhoogd gehalte aan bilirubine in het bloed) en verhoogde
concentraties
leverenzymen
in
het
bloed
(alanineaminotransferase,
aspartaataminotransferase, alkalische fosfatase en gammaglutamyltransferase).
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van alle gerapporteerde bijwerkingen van Yondelis.
Yondelis mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig zijn voor trabectedine of enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige of ongecontroleerde infectie, in combinatie met het vaccin voor geelzucht of door vrouwen die borstvoeding geven.
Waarom is Yondelis goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Yondelis groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met vergevorderd wekedelensarcoom, nadat de behandeling met antracyclinen en ifosfamide is gefaald, of voor patiënten die deze middelen niet kunnen verdragen.
Het CHMP stelde vast dat het bewijs voor de werkzaamheid van Yondelis voornamelijk is gestoeld op de behandeling van liposarcoom en leiomyosarcoom.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Yondelis.
De handelsvergunning voor Yondelis is verleend onder "uitzonderlijke omstandigheden".
Deze voorwaarde is toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het niet mogelijk is gebleken uitputtende informatie over Yondelis te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal
©EMEA 2007
2/3
jaarlijks alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen beoordelen en deze samenvatting voor zover nodig aanpassen.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Yondelis?
De fabrikant van Yondelis zal doorgaan met onderzoek om te bepalen welke patiënten het beste op het geneesmiddel reageren en zal onderzoek doen naar de werkzaamheid van Yondelis bij patiënten met het type kanker "myxoïd liposarcoom".
Overige inlichtingen over Yondelis:
De Europese Commissie heeft op 17 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Yondelis verleend aan de firma Pharma Mar, S.A.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Yondelis als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Yondelis.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/07/417/001
Yondelis
0,25 mg
poeder voor concentraat voor Intraveneus gebruik oplossing voor infusie.
Injectieflacon (glas)
1 injectieflacon
EU/1/07/417/002
Yondelis
1 mg
poeder voor concentraat voor Intraveneus gebruik oplossing voor infusie.
Injectieflacon (glas)
1 injectieflacon
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Yondelis 0,25 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 0,25 mg trabectedine.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg trabectedine.
Hulpstoffen:
Elke injectieflacon bevat 2 mg kalium en 0,1 g sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Yondelis is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd wekedelensarcoom, na falen van antracyclinen en ifosfamide, of bij patiënten bij wie het gebruik van dit geneesmiddel ongeschikt is.
Gegevens over de werkzaamheid zijn voornamelijk gebaseerd op patiënten met liposarcomen en leiomyosarcomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Yondelis moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapie.
Het gebruik moet worden beperkt tot bevoegde oncologen of andere artsen die zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische middelen.
De aanbevolen dosis is 1,5 mg/m2 lichaamsoppervlak en deze wordt met een interval van drie weken tussen de cycli via intraveneuze infusie gedurende 24 uur toegediend.
Toediening via een centrale veneuze lijn wordt ten sterkste aanbevolen (zie rubriek 6.6).
Alle patiënten moeten 30 minuten voor toediening van Yondelis intraveneus 20 mg dexamethason krijgen toegediend, niet alleen als anti-emetische profylaxe, maar ook omdat dit een leverbeschermende werking heeft.
Indien nodig kunnen aanvullend anti-emetica worden toegediend.
Om behandeling met Yondelis te rechtvaardigen, moet aan de volgende criteria worden voldaan:
- absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/mm3
- trombocytentelling (ANC) ≥ 100.000/mm3
- bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN)
- alkalische fosfatase ≤ 2,5 ULN (overweeg het gebruik van de hepatische iso-enzymen
5-nucleotidase of GGT, als de verhoging ossaal van oorsprong kan zijn)
- albumine ≥ 25 g/l.
2
- alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN
- creatinineklaring ≥ 30 ml/min
- creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 ULN
- hemoglobine ≥ 9 g/dl
Ook voorafgaand aan herbehandeling moet aan bovenstaande criteria worden voldaan.
Is dit niet het geval, dan moet de behandeling maximaal drie weken worden uitgesteld totdat wel aan de criteria wordt voldaan.
Extra bewaking van de hematologische parameters bilirubine, alkalische fosfatase, aminotransferase en CPK moet tijdens de eerste twee cycli van de therapie wekelijks plaatsvinden, en bij vervolgcycli minimaal eenmaal tussen de behandelingen door.
Voor alle cycli moet dezelfde dosis worden gegeven, op voorwaarde dat er geen graad 3-4 toxiciteit wordt waargenomen en dat de patiënt voldoet aan de criteria voor herbehandeling.
Aanpassing van de dosering tijdens de behandeling
Voorafgaand aan herbehandeling moet de patiënt voldoen aan de hierboven vermelde uitgangscriteria.
Als tussen de cycli door zich een van volgende voorvallen voordoet, moet de dosis voor de volgende cycli worden verminderd tot 1,2 mg/m2:
- neutropenie < 500/mm3 die meer dan 5 dagen aanhoudt of gepaard gaat met koorts of een
infectie
- trombocytopenie < 25.000/mm3
- verhoging van de bilirubinewaarde > ULN en/of van de alkalische fosfatasewaarde > 2,5 x ULN
- verhoging van de aminotransferasewaarde (ASAT of ALAT) > 2,5 x ULN wat zich op dag 21
nog niet heeft hersteld
- elke andere bijwerking graad 3 of 4 (zoals misselijkheid, braken, vermoeidheid)
Zodra een dosis vanwege toxiciteit eenmaal is verminderd, wordt dosisescalatie in volgende cycli niet aanbevolen.
Als een van deze toxiciteiten in volgende cycli opnieuw optreedt bij een patiënt die klinisch voordeel heeft bij de behandeling, kan de dosis verder worden verlaagd tot 1 mg/m2.
Indien verdere dosisreducties noodzakelijk zijn, moet staken van de behandeling worden overwogen.
Duur van de behandeling
In klinisch onderzoek was er geen vooraf vastgestelde limiet aan het aantal cycli dat mocht worden toegediend.
De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd behaald.
Trabectedine is bij 168 van de 569 (29,5%) patiënten in 6 of meer cycli met de voorgestelde dosis en volgens het voorgestelde schema toegediend.
Dit regime is bij maximaal 38 cycli gebruikt.
Er is geen cumulatieve toxiciteit waargenomen bij patiënten die met meerdere cycli werden behandeld.
Speciale patiëntenpopulaties
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van trabectedine bij kinderen is nog niet vastgesteld.
Daarom mag dit geneesmiddel niet bij kinderen en adolescenten worden gebruikt totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.
Oudere patiënten
Er is geen specifiek onderzoek bij ouderen uitgevoerd.
In totaal was 20% van de 1164 patiënten in de geïntegreerde veiligheidsanalyse ouder dan 65 jaar.
In deze patiëntenpopulatie werden geen relevante verschillen in het veiligheidsprofiel waargenomen.
Het lijkt erop dat de plasmaklaring en het
3 distributievolume van trabectedine niet door leeftijd worden beïnvloed.
Daarom wordt routinematige aanpassing van de dosering uitsluitend op basis van leeftijd niet aanbevolen.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Er is geen onderzoek met het voorgestelde regime verricht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Dus zijn er geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een lagere aanvangsdosis bij patiënten met een leverfunctiestoornis kan worden aanbevolen.
Toch wordt speciale voorzichtigheid geadviseerd en kan bij deze patiënten een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn, omdat de systemische blootstelling waarschijnlijk groter is, waardoor het risico op hepatotoxiciteit hoger kan zijn.
Patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde mogen niet met Yondelis worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en daarom mag Yondelis niet bij deze patiëntenpopulatie worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Gezien de farmacokinetische kenmerken van trabectedine (zie rubriek 5.2) is er geen rechtvaardiging voor aanpassing van de dosis bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Zie voor instructies over reconstitutie en distributie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor trabectedine of voor één van de hulpstoffen
- Gelijktijdige ernstige of niet-behandelde infectie
- Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
- Gebruik in combinatie met een vaccin tegen gele koorts (zie rubriek 4.4)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leverfunctiestoornis
Om met behandeling met Yondelis te kunnen starten moet de patiënt voldoen aan specifieke criteria voor de parameters van de leverfunctie.
Omdat systemisch blootstelling aan trabectedine als gevolg van een leverfunctiestoornis waarschijnlijk hoger is en omdat daardoor het risico op hepatotoxiciteit verhoogd kan zijn, moet een patiënt met een klinisch relevante leverziekte, zoals actieve chronische hepatitis, nauwkeurig worden bewaakt en moet de dosis indien nodig worden aangepast.
Patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde mogen niet met trabectedine worden behandeld (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Voorafgaand aan en tijdens de behandeling moet de creatinineklaring worden bewaakt.
Tandemact mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml / min (zie rubriek 4.2).
Neutropenie en trombocytopenie
Graad 3 of 4 neutropenie en trombocytopenie gerelateerd aan behandeling met trabectedine is zeer vaak gemeld.
In de uitgangssituatie moet een volledige bloedbeeldbepaling inclusief leukocytendifferentiatie en trombocytentelling worden verricht, en dit moet gedurende de eerste twee cycli elke week en daarna tussen de cycli in eenmaal worden herhaald (zie rubriek 4.2).
Als een patiënt koorts krijgt, moet onmiddellijk een arts worden geraadpleegd.
Als dit gebeurt, moet onmiddellijk met ondersteunde therapie worden gestart.
Misselijkheid en braken
4 Aan alle patiënten moet anti-emetische profylaxe met dexamethason worden toegediend (zie rubriek 4.2).
Rabdomyolyse en een ernstige verhoging van de CPK-spiegel (> 10 x ULN)
Trabectedine mag niet worden gebruikt bij patiënten met een CPK > 2,5 ULN (zie rubriek 4.2).
Rabdomyolyse is in sommige gevallen gemeld, gewoonlijk samenhangend met myelotoxiciteit, ernstige leverfunctietestafwijkingen en/of nierfalen.
Daarom moet CPK zorgvuldig worden bewaakt in alle gevallen waarbij de patiënt enige van deze toxiciteiten ervaart.
Als rabdomyolyse ontstaat, moeten
- indien geïndiceerd - onmiddellijk ondersteunende maatregelen, zoals parenterale hydratie,
alkalinisatie van de urine en dialyse, worden ingesteld.
De behandeling met Yondelis moet worden gestaakt totdat de patiënt volledig is hersteld.
Voorzichtigheid is geboden als geneesmiddelen die geassocieerd worden met rabdomyolyse (zoals statinen), gelijktijdig met trabectedine worden toegediend, omdat het risico op rabdomyolyse hierdoor kan toenemen.
Afwijkingen in de leverfunctietests
Bij de meeste patiënten zijn reversibele acute verhogingen van de waarden voor aspartaat aminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT) gemeld.
Yondelis mag niet bij patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde worden gebruikt.
Bij patiënten bij wie tussen de cycli in verhogingen van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase optreden, kan een dosisreductie noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).
Reacties op de injectieplaats
Het gebruik van een centrale veneuze lijn wordt ten sterkste aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Bij toediening van trabectedine via een perifere veneuze lijn kan de patiënt een potentieel ernstige reactie op de injectieplaats krijgen.
Overig
Gelijktijdige toediening van Yondelis met krachtige remmers van het enzym CYP3A4 moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Als dit niet mogelijk is, is nauwkeuriger bewaking van de toxiciteiten noodzakelijk en moet dosisreductie van trabectedine worden overwogen.
Voorzichtigheid is geboden als gelijktijdig met trabectedine geneesmiddelen worden toegediend die met hepatotoxiciteit in verband worden gebracht, omdat het risico op hepatotoxiciteit hierdoor kan toenemen.
Gelijktijdig gebruik van trabectedine met fenytoïne kan de fenytoïne-absorptie verminderen, wat tot een exacerbatie van convulsies kan leiden.
De combinatie trabectedine met fenytoïne of met levende verzwakte vaccins wordt niet aanbevolen en de combinatie met gelekoortsvaccin is specifiek gecontra- indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van trabectedine met alcohol moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens en na de behandeling een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
Voor mannen is dit tot vijf maanden na de behandeling, voor vrouwen tot drie maanden na de behandeling.
Indien er toch een zwangerschap ontstaat, moet de behandelend arts hierover onmiddellijk worden ingelicht (zie rubriek 4.6.).
Dit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in essentie 'kaliumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 5 De effecten van andere stoffen op trabectedine
Er is geen in vivo onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Omdat trabectedine hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 kan gelijktijdige toediening van stoffen die dit enzym remmen, zoals ketoconazol, fluconazol ritonavir of claritromycine, het metabolisme verlagen en de trabectedineconcentraties verhogen.
Als dergelijke combinaties noodzakelijk zijn, is een nauwkeurige bewaking van de toxiciteiten noodzakelijk (zie rubriek 4.4).
Eveneens kan gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van dit enzym (bv. rifampicine, fenobarbital, St.
Janskruid) de systemische blootstelling aan trabectedine verlagen.
Tijdens behandeling met trabectedine moet consumptie van alcohol worden vermeden vanwege de hepatotoxiciteit van het geneesmiddel (zie rubriek 4.4).
Uit preklinische gegevens is gebleken dat trabectedine een substraat is voor P-gp.
Gelijktijdige toediening van remmers van P-gp, bv. ciclosporine en verapamil, kan de distributie en/of eliminatie van trabectedine wijzigen.
De relevantie van deze interactie, bv. toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel, is niet vastgesteld.
In dergelijke situaties is voorzichtigheid geboden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn niet voldoende klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Op basis van het bekende werkingsmechanisme kan trabectedine echter waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken indien het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt.
Trabectedine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 5.3) en zorgvuldig worden bewaakt.
Als trabectedine aan het eind van de zwangerschap wordt gebruikt, moet de pasgeborene zorgvuldig op mogelijke bijwerkingen worden gecontroleerd.
Vruchtbaarheid
Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens en na de behandeling een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
Voor mannen is dit tot vijf maanden na de behandeling, voor vrouwen tot drie maanden na de behandeling (zie rubriek 4.4).
Indien er toch een zwangerschap ontstaat, moet de behandelend arts hierover onmiddellijk worden ingelicht (zie rubriek 5.3).
Trabectedine kan genotoxische effecten hebben.
Voorafgaand aan de behandeling moet advies over het bewaren van sperma worden gevraagd, vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met Yondelis.
Indien tijdens de behandeling toch een zwangerschap optreedt, moet de mogelijkheid van genetische counseling worden overwogen.
Genetische counseling wordt ook aangeraden voor patiënten die na de therapie kinderen willen krijgen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of trabectedine wordt uitgescheiden in moedermelk.
De excretie van trabectedine in melk is niet in onderzoek bij dieren bestudeerd.
Het geven van borstvoeding is tijdens behandeling en tot drie maanden daarna gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij patiënten die trabectedine gebruikten, zijn echter vermoeidheid en/of
6 asthenie gemeld.
Patiënten die tijdens de therapie een van deze voorvallen ervaren, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tenzij anders wordt aangegeven, is het hierna volgende veiligheidsprofiel van Yondelis gebaseerd op de evaluatie van klinisch onderzoek bij 569 patiënten met verscheidene typen kanker, inclusief wekedelensarcoom, mammacarcinoom, osteosarcoom, ovariumcarcinoom, GIST, melanoom en niercarcinoom, die tot aan april 2007 met het aanbevolen behandelregime werden behandeld.
Bij ongeveer 91% van de patiënten kan worden verwacht dat zich een meer of minder ernstige bijwerking zal voordoen.
Bij ongeveer 40% van de patiënten kan worden verwacht dat zich een bijwerking met graad 3 of 4 zal voordoen.
De meest voorkomende bijwerkingen, variërend van licht tot ernstig van aard, waren misselijkheid, vermoeidheid, braken, anorexia, neutropenie en een verhoging van de ASAT/ALAT-waarden.
Bij 1,9% van de patiënten hebben zich fatale bijwerkingen voorgedaan.
Dit was vaak het gevolg van een combinatie van voorvallen, inclusief pancytopenie, febriele neutropenie, waarbij in sommige gevallen ook sepsis optrad, leveraandoening, nierfalen en rabdomyolyse.
Bijwerkingen
De frequenties van de hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld in zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1000 tot < 1/100).
In de tabel hieronder worden de gemelde bijwerkingen die voorkomen bij ≥ 1% van de patiënten weergegeven, ingedeeld op basis van de standaard MedDRA-systeem/orgaanklassen.
Zowel bijwerkingen als laboratoriumwaarden zijn gebruikt om de frequenties te bepalen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
7 Systeem/orgaan- klasse
Bijwerkingen die in klinisch onderzoek bij het aanbevolen regime [elke 3 weken 1,5 mg/m2, elke 3 weken gedurende 24 uur infusie (24-u q3wk)] door ≥ 1% van de patiënten zijn gemeld
Onderzoeken
Zeer vaak Verhoogde creatinefosfokinasewaarde in bloed, verhoogde creatininewaarden in bloed, verlaagde albuminewaarden in bloed Vaak Gewichtsverlies
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Zeer vaak Neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie Vaak Febriele neutropenie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Zeer vaak Hoofdpijn Vaak Perifere sensorische neuropathie, dysgeusie, duizeligheid, paresthesie
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Vaak Dyspneu, hoesten
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak Braken, misselijkheid, obstipatie Vaak Diarree, stomatitis, buikpijn, dyspepsie, pijn in de bovenbuik
Huid- en onder- huidaandoeningen
Vaak Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Vaak Myalgie, artralgie, rugpijn
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Zeer vaak Anorexie Vaak Dehydratie, verminderde eetlust, hypokaliëmie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak Infectie
Bloedvat- aandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Lever- en galaandoeningen
Vaak Hypotensie, roodheid in het gezicht Zeer vaak Vermoeidheid, asthenie Vaak Pyrexie, oedeem, perifeer oedeem, reactie op de injectieplaats Zeer vaak Hyperbilirubinemie, verhoogde alanine aminotransferasewaarde, verhoogde aspartaat aminotransferasewaarde, verhoogde alkalische fosfatase in bloed, verhoogde Gamma-glutamyltransferasewaarde
Psychische stoornissen
Vaak Slapeloosheid
8 Meest frequent voorkomende bijwerkingen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie:
Neutropenie kwam voor bij 77% van de patiënten.
Graad 3 en 4 neutropenie kwam voor bij respectievelijk 26% en 24% van de patiënten.
De analyse per cyclus toonde aan dat neutropenie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 19% en 8% van de cycli voorkwam.
Febriele neutropenie kwam voor bij 2% van de patiënten en bij < 1% van de cycli.
De neutropenie volgde een voorspelbaar patroon met een snelle aanvang en reversibiliteit, en ging in zeldzame gevallen gepaard met koorts of een infectie.
Trombocytopenie:
Graad 3 en 4 trombocytopenie kwam voor bij respectievelijk 11% en 2% van de patiënten.
De analyse per cyclus toonde aan dat trombocytopenie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 3% en < 1% van de cycli voorkwam.
Bloedingen die met trombocytopenie in verband werden gebracht, kwamen voor bij < 1% van de patiënten.
Anemie:
Anemie kwam voor bij 93 procent van de patiënten, hoewel 46% van de patiënten In de uitgangssituatie al anemisch was.
Graad 3 en 4 anemie kwam voor bij respectievelijk 10% en 3% van de patiënten.
De analyse per cyclus toonde aan dat anemie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 3% en 1% van de cycli voorkwam.
Lever- en galaandoeningen
Verhoging ASAT/ALAT-waarden:
Bij respectievelijk 38% en 44% van de patiënten werd een graad 3 verhoging van voorbijgaande aard van de waarden van aspartaat aminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT) waargenomen en bij respectievelijk 3% en 7% van de patiënten een graad 4 verhoging.
Zowel voor ASAT als voor ALAT was de mediane tijd tot aan het bereiken van piekwaarden 5 dagen.
Tegen dag 14-15 waren de meeste waarden gedaald tot graad 1 of was het probleem opgelost (zie rubriek 4.4).
Graad 3 verhogingen van ASAT en ALAT traden op bij respectievelijk 12% en 20% van de cycli.
Graad 4 verhogingen van ASAT en ALAT traden op bij respectievelijk 1% en 2% van de cycli.
De meeste verhogingen van transaminase verbeterden binnen 14 dagen naar graad 1 of naar waarden voorafgaand aan de behandeling, en bij minder dan 2% van de cycli was de hersteltijd langer dan 25 dagen.
De verhogingen van de ALAT- en ASAT-waarden volgden geen cumulatief patroon, maar vertoonden met de tijd een tendens naar minder ernstige verhogingen.
Hyperbilirubinemie:
Bij 23% van de patiënten werd een verhoging van de bilirubinewaarde tot graad 1 of 2 waargenomen.
Bij 1% van de patiënten trad hyperbilirubinemie graad 3 op.
De bilirubinewaarde bereikt ongeveer een week na aanvang de piek en is binnen ongeveer twee weken na aanvang weer genormaliseerd.
Bij sommige patiënten deden zich klinische manifestaties van ernstig leverletsel voor waarbij de incidentie van individuele aanwijzingen en symptomen, inclusief geelzucht, hepatomegalie of leverpijn, lager was dan 1%.
Bij leverletsel overleed minder dan 1% van de patiënten.
Andere bijwerkingen
Misselijkheid, braken, diarree en obstipatie: misselijkheid en braken werden gemeld bij respectievelijk 63 en 38,5% van de patiënten.
Graad 3-4 misselijkheid en braken werden gemeld bij respectievelijk 6% en 6,5% van de patiënten.
Graad 3-4 misselijkheid en obstipatie werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten.
Stomatitis: graad 3-4 mucositis werd bij minder dan 1% van de patiënten gemeld.
9 Vermoeidheid/asthenie: graad 3-4 vermoeidheid/asthenie kwam voor bij respectievelijk 9% en 1% van de patiënten.
Anorexia: graad 3-4 anorexia kwam voor bij minder dan 1% van de patiënten.
CPK-verhogingen en rabdomyolyse: bij 26% van de patiënten werden CPK-verhogingen graad 1 tot 4 waargenomen.
CPK-verhogingen graad 3 of 4 werden bij 4% van de patiënten waargenomen.
CPK- verhogingen in combinatie met rabdomyolyse werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten.
Dyspneu: graad 3-4 dyspneu die als trabectedine-gerelateerd werd gemeld, kwam voor bij minder dan 2% van de patiënten.
Alopecia: alopecia werd gemeld bij ongeveer 3% van alle patiënten, waarbij het bij de meerderheid ging om graad 1 alopecia.
4.9 Overdosering
Er zijn beperkt gegevens beschikbaar over de effecten van een overdosis trabectedine.
De belangrijkste te verwachten toxiciteiten zijn maag-darmproblemen, beenmergsuppressie en levertoxiciteit.
Er is momenteel geen specifiek tegengif voor trabectedine beschikbaar.
In geval van overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt en moeten indien nodig symptomatische ondersteunende maatregelen worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, ATC-code:
L01CX01.
Werkingsmechanisme
Trabectedine bindt aan de kleine groef van DNA, waarbij de helix naar de grote groef wordt gebogen.
Deze binding aan DNA leidt tot een cascade van voorvallen die verscheidene transcriptiefactoren, aan DNA bindende eiwitten en DNA-herstelroutes beïnvloeden, wat resulteert in een verstoring van de celcyclus.
Van trabectedine is aangetoond dat het een antiproliferatieve in vitro en in vivo activiteit uitoefent tegen een reeks humane tumorcellijnen en experimentele tumoren, inclusief maligniteiten als sarcoma, mammacarcinomen, niet-kleincellig longcarcinoom, ovariumcarcinoom en melanoma.
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid en veiligheid van trabectedine is gebaseerd op een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met lokaal gevorderd of metastatisch liposarcoom of leiomyosarcoom, wiens ziekte gevorderd is of waarbij zich na behandeling met minimaal antracyclinen en ifosfamide een terugval voordoet.
In dit onderzoek werd trabectedine elke 3 weken toegediend in een dosis van 1,5 mg/m2 als een intraveneuze 24-uurs-infusie of wekelijks gedurende een 3 of 4 weken durende cyclus in een dosis van 0,58 mg/m2 als een intraveneuze 3 uur durende infusie.
De in het protocol gespecificeerde uiteindelijke analyse van de tijd tot progressie (TTP) liet een daling van 26,6% zien van het relatieve risico van progressie voor patiënten die werden behandeld in de 24-u q3wk-groep (risicoverhouding = 0,734 BI 0,554-0,974).
In de 24-u q3wk-groep waren de mediane TTP-waarden 3,7 maanden (BI:
2,1-5,4 m) en in de 3-u qwk-groep 2,3 maanden (BI:
2,0-3,5 m) (p=0,0302).
Er werden geen significant verschillen ontdekt in de totale overleving (OS).
De mediane OS bij het 24-u q3wk-regime was 13,9 maanden (BI:
12,5-18,6) en 60,2% van de patiënten leefde na een jaar nog (BI:
52,0-68,5%).
Uit 3 fase II onderzoeken met één groep met vergelijkbare behandelpopulaties met hetzelfde regime zijn extra werkzaamheidsgegevens beschikbaar.
In deze onderzoeken werden in totaal 100 patiënten met lipo- en leiomyosarcomen beoordeeld en 83 patiënten met andere typen sarcomen.
10 Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na toediening als intraveneuze infusie gedurende 24 uur met een constante snelheid is de systemisch blootstelling dosisproportioneel bij doses tot en met 1,8 mg/m2.
Het farmacokinetiek van trabectedine is consistent met een verdeling over meer compartimenten.
Na intraveneuze toediening vertoont trabectedine een hoog schijnbaar distributievolume, consistent met uitgebreide weefsel- en plasma-eiwitbinding (94 tot 98% van trabectedine in plasma wordt aan eiwit gebonden).
Bij menselijke proefpersonen ligt het distributievolume van trabectedine bij steady state hoger dan 5.000 l.
Cytochroom P450 3A4 is het belangrijkste cytochroom P450 iso-enzym dat verantwoordelijk is voor het oxidatieve metabolisme van trabectedine bij klinisch relevante concentraties.
Andere P450 enzymen kunnen aan het metabolisme bijdragen.
Trabectedine remt of induceert geen belangrijke cytochroom-P450-enzymen.
Bij de mens is de eliminatie via de nieren van ongewijzigd trabectedine laag (minder dan 1%).
De terminale halfwaardetijd is lang (populatiewaarde van de terminale eliminatiefase:
180 uur).
Na een dosis radioactief gelabeld trabectedine toegediend aan kankerpatiënten is de gemiddelde (SD) terugwinning van de totale radioactiviteit in feces 58% (17%), en de gemiddelde (SD) terugwinning in urine 5,8% (1,73%).
Op basis van de populatieschatting voor de plasmaklaring van trabectedine (31,5 l/u) en de bloed/plasma-verhouding (0,89) is de klaring van trabectedine in volbloed ongeveer 35 l/u.
Deze waarde is ongeveer de helft van de snelheid van de humane bloedstroom door de lever.
Dus kan de extractieratio van trabectedine als gemiddeld worden beschouwd.
De inter-patiënt- variabiliteit van de populatieschatting voor de plasmaklaring van trabectedine was 51% en de intra- patiënt-variabiliteit was 28%.
Bijzondere populaties
Uit een farmacokinetische analyse van de populatie bleek dat de plasmaklaring van trabectedine niet door leeftijd (bereik 19-83 jaar) of geslacht wordt beïnvloed.
De effecten van ras en etniciteit op de farmacokinetiek van trabectedine zijn niet bestudeerd.
Gestoorde nierfunctie
Er is bij de patiënten die in de klinische onderzoeken waren geïncludeerd geen relevante invloed van de nierfunctie, gemeten aan de hand van de creatinineklaring, op de farmacokinetiek van trabectedine waargenomen binnen het bereik van de waarden (≥ 34,4 ml/min).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring van minder dan 34,4 ml/min.
De geringe hoeveelheid (< 9% bij alle onderzochte patiënten) van de totale radioactiviteit die na een enkele dosis 14C-gelabeld trabectedine in urine werd teruggewonnen wijst erop dat een nierfunctiestoornis weinig invloed heeft op de eliminatie van trabectedine of de metabolieten ervan.
Gestoorde leverfunctie
11 Hoewel de analyse van de populatie geen relatie aantoonde tussen de leverenzymconcentraties in serum en de plasmaklaring van trabectedine, kan de systemisch blootstelling aan trabectedine bij patiënten met een nierfunctiestoornis zijn verhoogd, daarom is een nauwkeurige bewaking van de toxiciteit geboden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische gegevens duiden erop dat trabectedine bij blootstelling lager dan het therapeutisch klinisch bereik, in termen van AUC, een beperkt effect heeft op hart en bloedvaten, luchtwegen en centraal zenuwstelsel.
De effecten van trabectedine op de cardiovasculaire en de respiratoire functie is in vivo onderzocht (onder narcose gebrachte cynomolgus-apen).
Er werd een infusieschema van 1 uur gekozen voor het bereiken van maximale plasma waarden (Cmax-waarden) binnen het bereik van die waarden die in de kliniek werden waargenomen.
De bereikte trabectedine-waarden in plasma waren 10,6 ± 5,4 (Cmax), hoger dan die werden bereikt bij patiënten na een infusie van 1500 μ g/m2 gedurende 24 uur (Cmax van 1,8 ± 1,1 ng/ml) en vergelijkbaar met die werden bereikt na toediening van dezelfde dosis bij 3 uur infusie (Cmax van 10,8 ± 3,7 ng/ml).
Myelosuppressie en hepatotoxiciteit werden als de primaire toxiciteit voor trabectedine vastgesteld.
Tot de waargenomen bevindingen behoorden ook hematopoëtische toxiciteit (ernstige leukopenie, anemie, en lymfoïde depletie en beenmergdepletie) en verhogingen van de leverfunctietests, hepatocellulaire degeneratie, intestinale necrose van epitheel, en ernstige lokale reacties op de plaats van injectie.
Renale toxicologische bevindingen werden gedetecteerd in toxiciteitsonderzoeken met meerdere cycli bij apen.
Deze bevindingen waren secundair aan een ernstige lokale reactie op de plaats van toediening, en waren daarom onzeker toe te rekenen aan trabectedine; voorzichtigheid moet echter worden gegarandeerd bij de interpretatie van deze renale bevindingen, en behandelinggerelateerde toxiciteit kan niet worden uitgesloten.
Trabectedine is zowel in vitro als in vivo genotoxisch.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
Fertiliteitsonderzoek met trabectedine is niet verricht, maar in de toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering werden in de gonaden beperkte histopathologische veranderingen waargenomen.
Gezien de aard van de samenstelling (cytotoxisch en mutageen) is het waarschijnlijk dat het reproductievermogen wordt aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose.
Kaliumdiwaterstoffosfaat.
Fosforzuur (voor aanpassing van de pH).
Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Yondelis mag niet worden gemengd of verdund met andere geneesmiddelen dan die in rubriek 6.6 zijn vermeld.
6.3 Houdbaarheid
12 Ongeopende injectieflacons:
36 maanden.
Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik bij maximaal 25ºC gedurende 30 uur aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk worden verdund en gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt verdund en gebruikt, zijn de opslagduur voorafgaand aan gebruik van het gereconstitueerde product en de opslagvoorwaarden bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8 ° C, tenzij de reconstitutie in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
Na verdunning is vanaf het tijdstip van reconstitutie de chemische en fysische stabiliteit bij maximaal 25 ºC gedurende 30 uur aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C – 8 ° C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Yondelis wordt geleverd in een type I kleurloze glazen injectieflacon met een broombutyl rubberen stop afgedekt met een aluminium afscheurverzegeling.
Elke injectieflacon bevat 0,25 mg trabectedine.
Elke buitenverpakking bevat één injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Preparaat voor intraveneuze infusie
Geschikte aseptische technieken moeten worden gebruikt.
Yondelis moet voorafgaand aan infusie worden opgelost en verder verdund.
Elke injectieflacon met 0,25 mg trabectedine wordt opgelost in 5 ml steriel water voor injectie.
De verkregen oplossing heeft een concentratie van 0,05 mg/ml en is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Instructies voor reconstitutie
Voor het injecteren van 5 ml steriel water voor injectie in de injectieflacon wordt een spuit gebruikt.
Schud de injectieflacon totdat het product volledig is opgelost.
De gereconstitueerde oplossing is een heldere, kleurloze of iets gelige oplossing, in essentie vrij van zichtbare deeltjes.
Deze gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg/ml trabectedine.
Verdere verdunning is noodzakelijk en dit product is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Instructies voor verdunning
De gereconstitueerde oplossing moet in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie worden verdund.
Het vereiste volume moet als volgt worden berekend:
Volume (ml) = LO (m2) x individuele dosis (mg/m2) 0,05 mg/ml
13 LO = lichaamsoppervlak
Als de toediening via een centrale veneuze lijn moet plaatsvinden, moet de juiste hoeveelheid gereconstitueerde oplossing uit de injectieflacon worden opgetrokken en worden toegevoegd aan de infusiezak die ≥ 50 ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie) bevat, waardoor een concentratie van trabectedine in de infusieoplossing van ≤ 0,030 mg/ml wordt verkregen.
Als centrale veneuze toegang niet haalbaar is en een perifere veneuze lijn moet worden gebruikt, moet de gereconstitueerde oplossing worden toegevoegd aan een infusiezak met ≥ 1.000 ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie).
Parenterale oplossingen moeten voorafgaand aan toediening visueel op vreemde deeltjes worden geïnspecteerd.
Zodra de infusie is bereid, moet deze onmiddellijk worden toegediend.
Instructies voor verwerking en verwijdering
Yondelis is een cytotoxisch geneesmiddel tegen kanker en, net als bij andere potentieel toxische samenstellingen, is bij de verwerking voorzichtigheid geboden.
De procedures voor een juiste verwerking en verwijdering van cytostatica dienen te worden gevolgd.
Personeel moet worden opgeleid in de juiste technieken voor het reconstitueren en verdunnen van het geneesmiddel en moet tijdens reconstitutie en verdunning beschermende kleding dragen, inclusief masker, bril en handschoenen.
Zwanger personeel moet van het werken met dit geneesmiddel worden uitgesloten.
Accidentele aanraking met de huid, ogen of slijmvliezen moet onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water worden behandeld.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Yondelis enerzijds en type I glazen flessen, zakken en slangen van polyvinylchloride (PVC) en polyethyleen (PE), reservoirs van polyisopreen en implanteerbare vasculaire toegangssystemen van titanium anderzijds.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/417/001
14 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Yondelis 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 1 mg trabectedine.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg trabectedine.
Hulpstoffen:
Elke injectieflacon bevat 8 mg kalium en 0,4 g sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Yondelis is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd wekedelensarcoom, na falen van antracyclinen en ifosfamide, of bij patiënten bij wie het gebruik van dit geneesmiddel ongeschikt is.
Gegevens over de werkzaamheid zijn voornamelijk gebaseerd op patiënten met liposarcomen en leiomyosarcomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Yondelis moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapie.
Het gebruik moet worden beperkt tot bevoegde oncologen of andere artsen die zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische middelen.
De aanbevolen dosis is 1,5 mg/m2 lichaamsoppervlak en deze wordt met een interval van drie weken tussen de cycli via intraveneuze infusie gedurende 24 uur toegediend.
Toediening via een centrale veneuze lijn wordt ten sterkste aanbevolen (zie rubriek 6.6).
Alle patiënten moeten 30 minuten voor toediening van Yondelis intraveneus 20 mg dexamethason krijgen toegediend, niet alleen als anti-emetische profylaxe, maar ook omdat dit een leverbeschermende werking heeft.
Indien nodig kunnen aanvullend anti-emetica worden toegediend.
Om behandeling met Yondelis te rechtvaardigen, moet aan de volgende criteria worden voldaan:
- absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/mm3
- trombocytentelling (ANC) ≥ 100.000/mm3
- bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN)
- alkalische fosfatase ≤ 2,5 ULN (overweeg het gebruik van de hepatische iso-enzymen
5-nucleotidase of GGT, als de verhoging ossaal van oorsprong kan zijn)
- albumine ≥ 25 g/l.
16
- alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN
- Creatinineklaring ≥ 30 ml/min
- Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 ULN
- Hemoglobine ≥ 9 g/dl
Ook voorafgaand aan herbehandeling moet aan bovenstaande criteria worden voldaan.
Is dit niet het geval, dan moet de behandeling maximaal drie weken worden uitgesteld totdat wel aan de criteria wordt voldaan.
Extra bewaking van de hematologische parameters bilirubine, alkalische fosfatase, aminotransferase en CPK moet tijdens de eerste twee cycli van de therapie wekelijks plaatsvinden, en bij vervolgcycli minimaal eenmaal tussen de behandelingen door.
Voor alle cycli moet dezelfde dosis worden gegeven, op voorwaarde dat er geen graad 3-4 toxiciteit wordt waargenomen en dat de patiënt voldoet aan de criteria voor herbehandeling.
Aanpassing van de dosering tijdens de behandeling
Voorafgaand aan herbehandeling moet de patiënt voldoen aan de hierboven vermelde uitgangscriteria.
Als tussen de cycli door zich een van volgende voorvallen voordoet, moet de dosis voor de volgende cycli worden verminderd tot 1,2 mg/m2:
- neutropenie < 500/mm3 die meer dan 5 dagen aanhoudt of gepaard gaat met koorts of een
infectie
- trombocytopenie < 25.000/mm3
- verhoging van de bilirubinewaarde > ULN en/of van de alkalische fosfatasewaarde > 2,5 x ULN
- verhoging van de aminotransferasewaarde (ASAT of ALAT) > 2,5 x ULN wat zich op dag 21
nog niet heeft hersteld
- elke andere bijwerking graad 3 of 4 (zoals misselijkheid, braken, vermoeidheid)
Zodra een dosis vanwege toxiciteit eenmaal is verminderd, wordt dosisescalatie in volgende cycli niet aanbevolen.
Als een van deze toxiciteiten in volgende cycli opnieuw optreedt bij een patiënt die klinisch voordeel heeft bij de behandeling, kan de dosis verder worden verlaagd tot 1 mg/m2.
Indien verdere dosisreducties noodzakelijk zijn, moet staken van de behandeling worden overwogen.
Duur van de behandeling
In klinisch onderzoek was er geen vooraf vastgestelde limiet aan het aantal cycli dat mocht worden toegediend.
De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd behaald.
Trabectedine is bij 168 van de 569 (29,5%) patiënten in 6 of meer cycli met de voorgestelde dosis en volgens het voorgestelde schema toegediend.
Dit regime is bij maximaal 38 cycli gebruikt.
Er is geen cumulatieve toxiciteit waargenomen bij patiënten die met meerdere cycli werden behandeld.
Speciale patiëntenpopulaties
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van trabectedine bij kinderen is nog niet vastgesteld.
Daarom mag dit geneesmiddel niet bij kinderen en adolescenten worden gebruikt totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.
Oudere patiënten
Er is geen specifiek onderzoek bij ouderen uitgevoerd.
In totaal was 20% van de 1164 patiënten in de geïntegreerde veiligheidsanalyse ouder dan 65 jaar.
In deze patiëntenpopulatie werden geen relevante verschillen in het veiligheidsprofiel waargenomen.
Het lijkt erop dat de plasmaklaring en het
17 distributievolume van trabectedine niet door leeftijd worden beïnvloed.
Daarom wordt routinematige aanpassing van de dosering uitsluitend op basis van leeftijd niet aanbevolen.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Er is geen onderzoek met het voorgestelde regime verricht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Dus zijn er geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een lagere aanvangsdosis bij patiënten met een leverfunctiestoornis kan worden aanbevolen.
Toch wordt speciale voorzichtigheid geadviseerd en kan bij deze patiënten een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn, omdat de systemische blootstelling waarschijnlijk groter is, waardoor het risico op hepatotoxiciteit hoger kan zijn.
Patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde mogen niet met Yondelis worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en daarom mag Yondelis niet bij deze patiëntenpopulatie worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Gezien de farmacokinetische kenmerken van trabectedine (zie rubriek 5.2) is er geen rechtvaardiging voor aanpassing van de dosis bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Zie voor instructies over reconstitutie en distributie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor trabectedine of voor één van de hulpstoffen
- Gelijktijdige ernstige of niet-behandelde infectie
- Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
- Gebruik in combinatie met een vaccin tegen gele koorts (zie rubriek 4.4)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leverfunctiestoornis
Om met behandeling met Yondelis te kunnen starten moet de patiënt voldoen aan specifieke criteria voor de parameters van de leverfunctie.
Omdat systemisch blootstelling aan trabectedine als gevolg van een leverfunctiestoornis waarschijnlijk hoger is en omdat daardoor het risico op hepatotoxiciteit verhoogd kan zijn, moet een patiënt met een klinisch relevante leverziekte, zoals actieve chronische hepatitis, nauwkeurig worden bewaakt en moet de dosis indien nodig worden aangepast.
Patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde mogen niet met trabectedine worden behandeld (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Voorafgaand aan en tijdens de behandeling moet de creatinineklaring worden bewaakt.
Tandemact mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml / min (zie rubriek 4.2).
Neutropenie en trombocytopenie
Graad 3 of 4 neutropenie en trombocytopenie gerelateerd aan behandeling met trabectedine is zeer vaak gemeld.
In de uitgangssituatie moet een volledige bloedbeeldbepaling inclusief leukocytendifferentiatie en trombocytentelling worden verricht, en dit moet gedurende de eerste twee cycli elke week en daarna tussen de cycli in eenmaal worden herhaald (zie rubriek 4.2).
Als een patiënt koorts krijgt, moet onmiddellijk een arts worden geraadpleegd.
Als dit gebeurt, moet onmiddellijk met ondersteunde therapie worden gestart.
Misselijkheid en braken
18 Aan alle patiënten moet anti-emetische profylaxe met dexamethason worden toegediend (zie rubriek 4.2).
Rabdomyolyse en een ernstige verhoging van de CPK-spiegel (> 10 x ULN)
Trabectedine mag niet worden gebruikt bij patiënten met een CPK > 2,5 ULN (zie rubriek 4.2).
Rabdomyolyse is in sommige gevallen gemeld, gewoonlijk samenhangend met myelotoxiciteit, ernstige leverfunctietestafwijkingen en/of nierfalen.
Daarom moet CPK zorgvuldig worden bewaakt in alle gevallen waarbij de patiënt enige van deze toxiciteiten ervaart.
Als rabdomyolyse ontstaat, moeten
- indien geïndiceerd - onmiddellijk ondersteunende maatregelen, zoals parenterale hydratie,
alkalinisatie van de urine en dialyse, worden ingesteld.
De behandeling met Yondelis moet worden gestaakt totdat de patiënt volledig is hersteld.
Voorzichtigheid is geboden als geneesmiddelen die geassocieerd worden met rabdomyolyse (zoals statinen), gelijktijdig met trabectedine worden toegediend, omdat het risico op rabdomyolyse hierdoor kan toenemen.
Afwijkingen in de leverfunctietests
Bij de meeste patiënten zijn reversibele acute verhogingen van de waarden voor aspartaat aminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT) gemeld.
Yondelis mag niet bij patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde worden gebruikt.
Bij patiënten bij wie tussen de cycli in verhogingen van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase optreden, kan een dosisreductie noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).
Reacties op de injectieplaats
Het gebruik van een centrale veneuze lijn wordt ten sterkste aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Bij toediening van trabectedine via een perifere veneuze lijn kan de patiënt een potentieel ernstige reactie op de injectieplaats krijgen.
Overig
Gelijktijdige toediening van Yondelis met krachtige remmers van het enzym CYP3A4 moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Als dit niet mogelijk is, is nauwkeuriger bewaking van de toxiciteiten noodzakelijk en moet dosisreductie van trabectedine worden overwogen.
Voorzichtigheid is geboden als gelijktijdig met trabectedine geneesmiddelen worden toegediend die met hepatotoxiciteit in verband worden gebracht, omdat het risico op hepatotoxiciteit hierdoor kan toenemen.
Gelijktijdig gebruik van trabectedine met fenytoïne kan de fenytoïne-absorptie verminderen, wat tot een exacerbatie van convulsies kan leiden.
De combinatie trabectedine met fenytoïne of met levende verzwakte vaccins wordt niet aanbevolen en de combinatie met gelekoortsvaccin is specifiek gecontra- indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van trabectedine met alcohol moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens en na de behandeling een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
Voor mannen is dit tot vijf maanden na de behandeling, voor vrouwen tot drie maanden na de behandeling.
Indien er toch een zwangerschap ontstaat, moet de behandelend arts hierover onmiddellijk worden ingelicht (zie rubriek 4.6.).
Dit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in essentie 'kaliumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 19 De effecten van andere stoffen op trabectedine
Er is geen in vivo onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Omdat trabectedine hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 kan gelijktijdige toediening van stoffen die dit enzym remmen, zoals ketoconazol, fluconazol ritonavir of claritromycine, het metabolisme verlagen en de trabectedineconcentraties verhogen.
Als dergelijke combinaties noodzakelijk zijn, is een nauwkeurige bewaking van de toxiciteiten noodzakelijk (zie rubriek 4.4).
Eveneens kan gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van dit enzym (bv. rifampicine, fenobarbital, St.
Janskruid) de systemische blootstelling aan trabectedine verlagen.
Tijdens behandeling met trabectedine moet consumptie van alcohol worden vermeden vanwege de hepatotoxiciteit van het geneesmiddel (zie rubriek 4.4).
Uit preklinische gegevens is gebleken dat trabectedine een substraat is voor P-gp.
Gelijktijdige toediening van remmers van P-gp, bv. ciclosporine en verapamil, kan de distributie en/of eliminatie van trabectedine wijzigen.
De relevantie van deze interactie, bv. toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel, is niet vastgesteld.
In dergelijke situaties is voorzichtigheid geboden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn niet voldoende klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Op basis van het bekende werkingsmechanisme kan trabectedine echter waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken indien het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt.
Trabectedine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 5.3) en zorgvuldig worden bewaakt.
Als trabectedine aan het eind van de zwangerschap wordt gebruikt, moet de pasgeborene zorgvuldig op mogelijke bijwerkingen worden gecontroleerd.
Vruchtbaarheid
Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens en na de behandeling een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
Voor mannen is dit tot vijf maanden na de behandeling, voor vrouwen tot drie maanden na de behandeling (zie rubriek 4.4).
Indien er toch een zwangerschap ontstaat, moet de behandelend arts hierover onmiddellijk worden ingelicht (zie rubriek 5.3).
Trabectedine kan genotoxische effecten hebben.
Voorafgaand aan de behandeling moet advies over het bewaren van sperma worden gevraagd, vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met Yondelis.
Indien tijdens de behandeling toch een zwangerschap optreedt, moet de mogelijkheid van genetische counseling worden overwogen.
Genetische counseling wordt ook aangeraden voor patiënten die na de therapie kinderen willen krijgen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of trabectedine wordt uitgescheiden in moedermelk.
De excretie van trabectedine in melk is niet in onderzoek bij dieren bestudeerd.
Het geven van borstvoeding is tijdens behandeling en tot drie maanden daarna gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij patiënten die trabectedine gebruikten, zijn echter vermoeidheid en/of
20 asthenie gemeld.
Patiënten die tijdens de therapie een van deze voorvallen ervaren, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Tenzij anders wordt aangegeven, is het hierna volgende veiligheidsprofiel van Yondelis gebaseerd op de evaluatie van klinisch onderzoek bij 569 patiënten met verscheidene typen kanker, inclusief wekedelensarcoom, mammacarcinoom, osteosarcoom, ovariumcarcinoom, GIST, melanoom en niercarcinoom, die tot aan april 2007 met het aanbevolen behandelregime werden behandeld.
Bij ongeveer 91% van de patiënten kan worden verwacht dat zich een meer of minder ernstige bijwerking zal voordoen.
Bij ongeveer 40% van de patiënten kan worden verwacht dat zich een bijwerking met graad 3 of 4 zal voordoen.
De meest voorkomende bijwerkingen, variërend van licht tot ernstig van aard, waren misselijkheid, vermoeidheid, braken, anorexia, neutropenie en een verhoging van de ASAT/ALAT-waarden.
Bij 1,9% van de patiënten hebben zich fatale bijwerkingen voorgedaan.
Dit was vaak het gevolg van een combinatie van voorvallen, inclusief pancytopenie, febriele neutropenie, waarbij in sommige gevallen ook sepsis optrad, leveraandoening, nierfalen en rabdomyolyse.
Bijwerkingen
De frequenties van de hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld in zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1000 tot < 1/100).
In de tabel hieronder worden de gemelde bijwerkingen die voorkomen bij ≥ 1% van de patiënten weergegeven, ingedeeld op basis van de standaard MedDRA-systeem/orgaanklassen.
Zowel bijwerkingen als laboratoriumwaarden zijn gebruikt om de frequenties te bepalen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
21 Systeem/orgaan- klasse
Bijwerkingen die in klinisch onderzoek bij het aanbevolen regime [elke 3 weken 1,5 mg/m2, elke 3 weken gedurende 24 uur infusie (24-u q3wk)] door ≥ 1% van de patiënten zijn gemeld
Onderzoeken
Zeer vaak Verhoogde creatinefosfokinasewaarde in bloed, verhoogde creatininewaarden in bloed, verlaagde albuminewaarden in bloed Vaak Gewichtsverlies
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Zeer vaak Neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie Vaak Febriele neutropenie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Zeer vaak Hoofdpijn Vaak Perifere sensorische neuropathie, dysgeusie, duizeligheid, paresthesie
Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Vaak Dyspneu, hoesten
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak Braken, misselijkheid, obstipatie Vaak Diarree, stomatitis, buikpijn, dyspepsie, pijn in de bovenbuik
Huid- en onder- huidaandoeningen
Vaak Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Vaak Myalgie, artralgie, rugpijn
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Zeer vaak Anorexie Vaak Dehydratie, verminderde eetlust, hypokaliëmie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak Infectie
Bloedvat- aandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Lever- en galaandoeningen
Vaak Hypotensie, roodheid in het gezicht Zeer vaak Vermoeidheid, asthenie Vaak Pyrexie, oedeem, perifeer oedeem, reactie op de injectieplaats Zeer vaak Hyperbilirubinemie, verhoogde alanine aminotransferasewaarde, verhoogde aspartaat aminotransferasewaarde, verhoogde alkalische fosfatase in bloed, verhoogde Gamma-glutamyltransferasewaarde
Psychische stoornissen
Vaak Slapeloosheid
22 Meest frequent voorkomende bijwerkingen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie:
Neutropenie kwam voor bij 77% van de patiënten.
Graad 3 en 4 neutropenie kwam voor bij respectievelijk 26% en 24% van de patiënten.
De analyse per cyclus toonde aan dat neutropenie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 19% en 8% van de cycli voorkwam.
Febriele neutropenie kwam voor bij 2% van de patiënten en bij < 1% van de cycli.
De neutropenie volgde een voorspelbaar patroon met een snelle aanvang en reversibiliteit, en ging in zeldzame gevallen gepaard met koorts of een infectie.
Trombocytopenie:
Graad 3 en 4 trombocytopenie kwam voor bij respectievelijk 11% en 2% van de patiënten.
De analyse per cyclus toonde aan dat trombocytopenie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 3% en < 1% van de cycli voorkwam.
Bloedingen die met trombocytopenie in verband werden gebracht, kwamen voor bij < 1% van de patiënten.
Anemie:
Anemie kwam voor bij 93 procent van de patiënten, hoewel 46% van de patiënten In de uitgangssituatie al anemisch was.
Graad 3 en 4 anemie kwam voor bij respectievelijk 10% en 3% van de patiënten.
De analyse per cyclus toonde aan dat anemie graad 3 en 4 bij respectievelijk ongeveer 3% en 1% van de cycli voorkwam.
Lever- en galaandoeningen
Verhoging ASAT/ALAT-waarden:
Bij respectievelijk 38% en 44% van de patiënten werd een graad 3 verhoging van voorbijgaande aard van de waarden van aspartaat aminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT) waargenomen en bij respectievelijk 3% en 7% van de patiënten een graad 4 verhoging.
Zowel voor ASAT als voor ALAT was de mediane tijd tot aan het bereiken van piekwaarden 5 dagen.
Tegen dag 14-15 waren de meeste waarden gedaald tot graad 1 of was het probleem opgelost (zie rubriek 4.4).
Graad 3 verhogingen van ASAT en ALAT traden op bij respectievelijk 12% en 20% van de cycli.
Graad 4 verhogingen van ASAT en ALAT traden op bij respectievelijk 1% en 2% van de cycli.
De meeste verhogingen van transaminase verbeterden binnen 14 dagen naar graad 1 of naar waarden voorafgaand aan de behandeling, en bij minder dan 2% van de cycli was de hersteltijd langer dan 25 dagen.
De verhogingen van de ALAT- en ASAT-waarden volgden geen cumulatief patroon, maar vertoonden met de tijd een tendens naar minder ernstige verhogingen.
Hyperbilirubinemie:
Bij 23% van de patiënten werd een verhoging van de bilirubinewaarde tot graad 1 of 2 waargenomen.
Bij 1% van de patiënten trad hyperbilirubinemie graad 3 op.
De bilirubinewaarde bereikt ongeveer een week na aanvang de piek en is binnen ongeveer twee weken na aanvang weer genormaliseerd.
Bij sommige patiënten deden zich klinische manifestaties van ernstig leverletsel voor waarbij de incidentie van individuele aanwijzingen en symptomen, inclusief geelzucht, hepatomegalie of leverpijn, lager was dan 1%.
Bij leverletsel overleed minder dan 1% van de patiënten.
Andere bijwerkingen
Misselijkheid, braken, diarree en obstipatie: misselijkheid en braken werden gemeld bij respectievelijk 63 en 38,5% van de patiënten.
Graad 3-4 misselijkheid en braken werden gemeld bij respectievelijk 6% en 6,5% van de patiënten.
Graad 3-4 misselijkheid en obstipatie werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten.
Stomatitis: graad 3-4 mucositis werd bij minder dan 1% van de patiënten gemeld.
23 Vermoeidheid/asthenie: graad 3-4 vermoeidheid/asthenie kwam voor bij respectievelijk 9% en 1% van de patiënten.
Anorexia: graad 3-4 anorexia kwam voor bij minder dan 1% van de patiënten.
CPK-verhogingen en rabdomyolyse: bij 26% van de patiënten werden CPK-verhogingen graad 1 tot 4 waargenomen.
CPK-verhogingen graad 3 of 4 werden bij 4% van de patiënten waargenomen.
CPK- verhogingen in combinatie met rabdomyolyse werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten.
Dyspneu: graad 3-4 dyspneu die als trabectedine-gerelateerd werd gemeld, kwam voor bij minder dan 2% van de patiënten.
Alopecia: alopecia werd gemeld bij ongeveer 3% van alle patiënten, waarbij het bij de meerderheid ging om graad 1 alopecia.
4.9 Overdosering
Er zijn beperkt gegevens beschikbaar over de effecten van een overdosis trabectedine.
De belangrijkste te verwachten toxiciteiten zijn maag-darmproblemen, beenmergsuppressie en levertoxiciteit.
Er is momenteel geen specifiek tegengif voor trabectedine beschikbaar.
In geval van overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt en moeten indien nodig symptomatische ondersteunende maatregelen worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, ATC-code:
L01CX01.
Werkingsmechanisme
Trabectedine bindt aan de kleine groef van DNA, waarbij de helix naar de grote groef wordt gebogen.
Deze binding aan DNA leidt tot een cascade van voorvallen die verscheidene transcriptiefactoren, aan DNA bindende eiwitten en DNA-herstelroutes beïnvloeden, wat resulteert in een verstoring van de celcyclus.
Van trabectedine is aangetoond dat het een antiproliferatieve in vitro en in vivo activiteit uitoefent tegen een reeks humane tumorcellijnen en experimentele tumoren, inclusief maligniteiten als sarcoma, mammacarcinomen, niet-kleincellig longcarcinoom, ovariumcarcinoom en melanoma.
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid en veiligheid van trabectedine is gebaseerd op een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met lokaal gevorderd of metastatisch liposarcoom of leiomyosarcoom, wiens ziekte gevorderd is of waarbij zich na behandeling met minimaal antracyclinen en ifosfamide een terugval voordoet.
In dit onderzoek werd trabectedine elke 3 weken toegediend in een dosis van 1,5 mg/m2 als een intraveneuze 24-uurs-infusie of wekelijks gedurende een 3 of 4 weken durende cyclus in een dosis van 0,58 mg/m2 als een intraveneuze 3 uur durende infusie.
De in het protocol gespecificeerde uiteindelijke analyse van de tijd tot progressie (TTP) liet een daling van 26,6% zien van het relatieve risico van progressie voor patiënten die werden behandeld in de 24-u q3wk-groep (risicoverhouding = 0,734 BI 0,554-0,974).
In de 24-u q3wk-groep waren de mediane TTP-waarden 3,7 maanden (BI:
2,1-5,4 m) en in de 3-u qwk-groep 2,3 maanden (BI:
2,0-3,5 m) (p=0,0302).
Er werden geen significant verschillen ontdekt in de totale overleving (OS).
De mediane OS bij het 24-u q3wk-regime was 13,9 maanden (BI:
12,5-18,6) en 60,2% van de patiënten leefde na een jaar nog (BI:
52,0-68,5%).
Uit 3 fase II onderzoeken met één groep met vergelijkbare behandelpopulaties met hetzelfde regime zijn extra werkzaamheidsgegevens beschikbaar.
In deze onderzoeken werden in totaal 100 patiënten met lipo- en leiomyosarcomen beoordeeld en 83 patiënten met andere typen sarcomen.
24 Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na toediening als intraveneuze infusie gedurende 24 uur met een constante snelheid is de systemisch blootstelling dosisproportioneel bij doses tot en met 1,8 mg/m2.
Het farmacokinetiek van trabectedine is consistent met een verdeling over meer compartimenten.
Na intraveneuze toediening vertoont trabectedine een hoog schijnbaar distributievolume, consistent met uitgebreide weefsel- en plasma-eiwitbinding (94 tot 98% van trabectedine in plasma wordt aan eiwit gebonden).
Bij menselijke proefpersonen ligt het distributievolume van trabectedine bij steady state hoger dan 5.000 l.
Cytochroom P450 3A4 is het belangrijkste cytochroom P450 iso-enzym dat verantwoordelijk is voor het oxidatieve metabolisme van trabectedine bij klinisch relevante concentraties.
Andere P450 enzymen kunnen aan het metabolisme bijdragen.
Trabectedine remt of induceert geen belangrijke cytochroom-P450-enzymen.
Bij de mens is de eliminatie via de nieren van ongewijzigd trabectedine laag (minder dan 1%).
De terminale halfwaardetijd is lang (populatiewaarde van de terminale eliminatiefase:
180 uur).
Na een dosis radioactief gelabeld trabectedine toegediend aan kankerpatiënten is de gemiddelde (SD) terugwinning van de totale radioactiviteit in feces 58% (17%), en de gemiddelde (SD) terugwinning in urine 5,8% (1,73%).
Op basis van de populatieschatting voor de plasmaklaring van trabectedine (31,5 l/u) en de bloed/plasma-verhouding (0,89) is de klaring van trabectedine in volbloed ongeveer 35 l/u.
Deze waarde is ongeveer de helft van de snelheid van de humane bloedstroom door de lever.
Dus kan de extractieratio van trabectedine als gemiddeld worden beschouwd.
De inter-patiënt- variabiliteit van de populatieschatting voor de plasmaklaring van trabectedine was 51% en de intra- patiënt-variabiliteit was 28%.
Bijzondere populaties
Uit een farmacokinetische analyse van de populatie bleek dat de plasmaklaring van trabectedine niet door leeftijd (bereik 19-83 jaar) of geslacht wordt beïnvloed.
De effecten van ras en etniciteit op de farmacokinetiek van trabectedine zijn niet bestudeerd.
Gestoorde nierfunctie
Er is bij de patiënten die in de klinische onderzoeken waren geïncludeerd geen relevante invloed van de nierfunctie, gemeten aan de hand van de creatinineklaring, op de farmacokinetiek van trabectedine waargenomen binnen het bereik van de waarden (≥ 34,4 ml/min).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring van minder dan 34,4 ml/min.
De geringe hoeveelheid (< 9% bij alle onderzochte patiënten) van de totale radioactiviteit die na een enkele dosis 14C-gelabeld trabectedine in urine werd teruggewonnen wijst erop dat een nierfunctiestoornis weinig invloed heeft op de eliminatie van trabectedine of de metabolieten ervan.
Gestoorde leverfunctie
25 Hoewel de analyse van de populatie geen relatie aantoonde tussen de leverenzymconcentraties in serum en de plasmaklaring van trabectedine, kan de systemisch blootstelling aan trabectedine bij patiënten met een nierfunctiestoornis zijn verhoogd, daarom is een nauwkeurige bewaking van de toxiciteit geboden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische gegevens duiden erop dat trabectedine bij blootstelling lager dan het therapeutisch klinisch bereik, in termen van AUC, een beperkt effect heeft op hart en bloedvaten, luchtwegen en centraal zenuwstelsel.
De effecten van trabectedine op de cardiovasculaire en de respiratoire functie is in vivo onderzocht (onder narcose gebrachte cynomolgus-apen).
Er werd een infusieschema van 1 uur gekozen voor het bereiken van maximale plasma waarden (Cmax-waarden) binnen het bereik van die waarden die in de kliniek werden waargenomen.
De bereikte trabectedine-waarden in plasma waren 10,6 ± 5,4 (Cmax), hoger dan die werden bereikt bij patiënten na een infusie van 1500 μ g/m2 gedurende 24 uur (Cmax van 1,8 ± 1,1 ng/ml) en vergelijkbaar met die werden bereikt na toediening van dezelfde dosis bij 3 uur infusie (Cmax van 10,8 ± 3,7 ng/ml).
Myelosuppressie en hepatotoxiciteit werden als de primaire toxiciteit voor trabectedine vastgesteld.
Tot de waargenomen bevindingen behoorden ook hematopoëtische toxiciteit (ernstige leukopenie, anemie, en lymfoïde depletie en beenmergdepletie) en verhogingen van de leverfunctietests, hepatocellulaire degeneratie, intestinale necrose van epitheel, en ernstige lokale reacties op de plaats van injectie.
Renale toxicologische bevindingen werden gedetecteerd in toxiciteitsonderzoeken met meerdere cycli bij apen.
Deze bevindingen waren secundair aan een ernstige lokale reactie op de plaats van toediening, en waren daarom onzeker toe te rekenen aan trabectedine; voorzichtigheid moet echter worden gegarandeerd bij de interpretatie van deze renale bevindingen, en behandelinggerelateerde toxiciteit kan niet worden uitgesloten.
Trabectedine is zowel in vitro als in vivo genotoxisch.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
Fertiliteitsonderzoek met trabectedine is niet verricht, maar in de toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering werden in de gonaden beperkte histopathologische veranderingen waargenomen.
Gezien de aard van de samenstelling (cytotoxisch en mutageen) is het waarschijnlijk dat het reproductievermogen wordt aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose.
Kaliumdiwaterstoffosfaat.
Fosforzuur (voor aanpassing van de pH).
Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Yondelis mag niet worden gemengd of verdund met andere geneesmiddelen dan die in rubriek 6.6 zijn vermeld.
6.3 Houdbaarheid
26 Ongeopende injectieflacons:
36 maanden.
Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik tot maximaal 25ºC gedurende 30 uur aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk worden verdund en gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt verdund en gebruikt, zijn de opslagduur voorafgaand aan gebruik van het gereconstitueerde product en de opslagvoorwaarden bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8 ° C, tenzij de reconstitutie in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
Na verdunning is vanaf het tijdstip van reconstitutie de chemische en fysische stabiliteit bij maximaal 25 ºC gedurende 30 uur aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C – 8 ° C).
Voor de bewaarcondities van het opgeloste en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Yondelis wordt geleverd in een type I kleurloze glazen injectieflacon met een broombutyl rubberen stop afgedekt met een aluminium afscheurverzegeling.
Elke injectieflacon bevat 1 mg trabectedine.
Elke buitenverpakking bevat één injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Preparaat voor intraveneuze infusie
Geschikte aseptische technieken moeten worden gebruikt.
Yondelis moet voorafgaand aan infusie worden opgelost en verder verdund.
Elke injectieflacon met 1 mg trabectedine wordt opgelost in 20 ml steriel water voor injectie.
De verkregen oplossing heeft een concentratie van 0,05 mg/ml en is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Instructies voor reconstitutie
Voor het injecteren van 20 ml steriel water voor injectie in de injectieflacon wordt een spuit gebruikt.
Schud de injectieflacon totdat het product volledig is opgelost.
De gereconstitueerde oplossing is een heldere, kleurloze of iets gelige oplossing, in essentie vrij van zichtbare deeltjes.
Deze gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg/ml trabectedine.
Verdere verdunning is noodzakelijk en dit product is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Instructies voor verdunning
De gereconstitueerde oplossing moet in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie worden verdund.
Het vereiste volume moet als volgt worden berekend:
Volume (ml) = LO (m2) x individuele dosis (mg/m2) 0,05 mg/ml
27 LO = lichaamsoppervlak
Als de toediening via een centrale veneuze lijn moet plaatsvinden, moet de juiste hoeveelheid gereconstitueerde oplossing uit de injectieflacon worden opgetrokken en worden toegevoegd aan de infusiezak die ≥ 50 ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie) bevat, waardoor een concentratie van trabectedine in de infusieoplossing van ≤ 0,030 mg/ml wordt verkregen.
Als centrale veneuze toegang niet haalbaar is en een perifere veneuze lijn moet worden gebruikt, moet de gereconstitueerde oplossing worden toegevoegd aan een infusiezak met ≥ 1.000 ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie).
Parenterale oplossingen moeten voorafgaand aan toediening visueel op vreemde deeltjes worden geïnspecteerd.
Zodra de infusie is bereid, moet deze onmiddellijk worden toegediend.
Instructies voor verwerking en verwijdering
Yondelis is een cytotoxisch geneesmiddel tegen kanker en, net als bij andere potentieel toxische samenstellingen, is bij de verwerking voorzichtigheid geboden.
De procedures voor een juiste verwerking en verwijdering van cytostatica dienen te worden gevolgd.
Personeel moet worden opgeleid in de juiste technieken voor het reconstitueren en verdunnen van het geneesmiddel en moet tijdens reconstitutie en verdunning beschermende kleding dragen, inclusief masker, bril en handschoenen.
Zwanger personeel moet van het werken met dit geneesmiddel worden uitgesloten.
Accidentele aanraking met de huid, ogen of slijmvliezen moet onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water worden behandeld.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Yondelis enerzijds en type I glazen flessen, zakken en slangen van polyvinylchloride (PVC) en polyethyleen (PE), reservoirs van polyisopreen en implanteerbare vasculaire toegangssystemen van titanium anderzijds.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/417/002
28 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
30 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharma Mar S.A.
Polígono Industrial La Mina Avda. de los Reyes, 1 E-28770 Colmenar Viejo Madrid Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 1,0, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: • wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico, • binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, • op verzoek van de EMEA.
31 C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten:
Het verrichten van aanvullend onderzoek om te ontdekken of er parameters kunnen worden vastgesteld aan de hand waarvan kan worden voorspeld of patiënten met wekedelensarcoom op Yondelis zullen reageren.
Hierbij hoort ook een voorstel voor het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van Yondelis in een subgroep patiënten met myxoïd liposarcoom en dit moet in het vierde kwartaal van 2007 bij de EMEA worden ingediend.
32 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
33 A.
ETIKETTERING
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking – 0,25 mg injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Yondelis 0,25 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Trabectedine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 0,25 mg trabectedine.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg trabectedine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: sucrose, kaliumdiwaterstoffosfaat, fosforzuur en kaliumhydroxide.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon met 0,25 mg trabectedine
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdere verdunning.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
35 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste en verdunde geneesmiddel, zie de bijsluiter
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Cytotoxisch product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1 Pol.
Ind.
La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/417/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon – 0,25 mg injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Yondelis 0,25 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Trabectedine Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,25 mg trabectedine
6.
OVERIGE
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking – 1 mg injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Yondelis 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Trabectedine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 1 mg trabectedine.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg trabectedine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: sucrose, kaliumdiwaterstoffosfaat, fosforzuur en kaliumhydroxide.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon met 1 mg trabectedine
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdere verdunning.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
38 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste en verdunde geneesmiddel, zie de bijsluiter
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Cytotoxisch product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1 Pol.
Ind.
La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/417/002
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
39 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon – 1 mg injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Yondelis 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Trabectedine Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg trabectedine
6.
OVERIGE
40 B.
BIJSLUITER
41 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Yondelis 0,25 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Yondelis 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (Trabectedine)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- - -
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Yondelis en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Yondelis gebruikt 3.
Hoe wordt Yondelis gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Yondelis 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS YONDELIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Yondelis is een geneesmiddel tegen kanker dat voorkomt dat de tumorcellen zich vermeerderen.
Yondelis wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met gevorderd wekedelensarcoom, in die gevallen waarbij eerdere geneesmiddelen geen succes hebben gehad of bij patiënten bij wie het gebruik van andere geneesmiddelen niet geschikt is.
Wekedelensarcoom is een kwaadaardige ziekte die ergens in de weke delen begint, zoals in de spieren, in vet of in ander weefsel (bijvoorbeeld in kraakbeen of bloedvaten).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U YONDELIS KRIJGT
Gebruik Yondelis niet:
-
als u allergisch (overgevoelig) bent voor trabectedine of voor één van de andere bestanddelen van Yondelis
- - -
als u een ernstige infectie hebt als u borstvoeding geeft als u een vaccin tegen gele koorts krijgt.
Wees extra voorzichtig met Yondelis:
Yondelis mag niet worden gebruikt als u ernstig letsel aan uw lever of nieren hebt.
Vertel het voordat u met de behandeling met Yondelis begint aan uw arts als u weet of vermoedt dat u problemen hebt met uw lever of nieren.
Als zich een van de volgende situaties voordoet, moet u onmiddellijk medische hulp inroepen:
•
als u koorts ontwikkelt, omdat Yondelis bijwerkingen kan veroorzaken die uw bloed en lever beïnvloeden.
42 • als u zich nog steeds misselijk voelt, moet overgeven, of niet in staat bent om iets te drinken en daarom te weinig kunt plassen ondanks het feit dat u geneesmiddelen tegen misselijkheid hebt gekregen.
• als u ernstige spierpijn hebt omdat dit een teken van rabdomyolyse kan zijn (beschadiging van de spieren, zie rubriek 4).
Yondelis mag niet door kinderen en adolescenten worden gebruikt omdat de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep niet zijn onderzocht.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u van plan bent om andere geneesmiddelen te gebruiken, andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, voor vaccins en voor kruidengeneesmiddelen.
U mag Yondelis niet gebruiken als u een vaccin tegen gele koorts krijgt en het gebruik van Yondelis wordt niet aanbevolen als u, een vaccin krijgt toegediend dat levende virusdeeltjes bevat.
Het effect van geneesmiddelen die fenytoïne (tegen epilepsie) bevatten, kan kleiner zijn als deze gelijktijdig met Yondelis worden gegeven en dit wordt daarom niet aanbevolen.
Als u andere geneesmiddelen gebruikt, kan het zijn dat u nauwkeurig moet worden bewaakt omdat de effecten van Yondelis als gevolg hiervan kunnen afnemen (voorbeelden hiervan zijn geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten: rifampicine (bij bacteriële infecties), fenobarbital (bij epilepsie) of St.
Janskruid (Hypericum perforatum, een kruidengeneesmiddel tegen depressie)) of kunnen toenemen (voorbeelden hiervan zijn geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten: ketoconazol of fluconazol (bij schimmelinfecties), ritonavir (bij een HIV-infectie), claritromycine (bij bacteriële infecties), ciclosporine (remt het afweersysteem van het lichaam) of verapamil (bij hoge bloeddruk en hartaandoeningen)).
Als u een geneesmiddel krijgt dat beschadiging aan de lever of de spieren kan veroorzaken (rabdomyolyse) kan het nodig zijn dat u nauwkeurig moet worden bewaakt tijdens het gebruik van Yondelis samen met dit geneesmiddel, omdat er een verhoogd risico van letsel kan zijn.
Een voorbeeld van een geneesmiddel dat spierbeschadiging kan veroorzaken zijn geneesmiddelen die statinen bevatten (voor het verlagen van de cholesterolwaarde en ter voorkoming van een hart-vaatziekte).
Gebruik van Yondelis met voedsel en drank
Tijdens behandeling met Yondelis moet het gebruik van alcohol worden vermeden, omdat dit de lever kan beschadigen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap U mag Yondelis niet gebruiken als u zwanger bent of als u/uw partner probeert om zwanger te worden omdat Yondelis de ongeboren baby kan beschadigen.
Indien u zwanger bent of denkt dat u dit misschien bent, meld dit dan direct aan uw arts.
Onder bepaalde omstandigheden is het mogelijk dat uw arts Yondelis tijdens de zwangerschap voorschrijft.
Tijdens het gebruik van Yondelis moeten zowel door mannen als door vrouwen in de vruchtbare leeftijd de juiste voorzorgsmaatregelen voor wat betreft anticonceptie worden genomen: voor vrouwen gedurende en tot drie maanden na het einde van de behandeling en voor mannen gedurende en tot vijf maanden na het einde van de behandeling.
Als er zich een zwangerschap voordoet, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts vertellen en wordt genetische counseling aanbevolen omdat Yondelis genetische schade kan veroorzaken.
43 Genetische counseling wordt ook aangeraden voor patiënten die na de therapie kinderen willen krijgen.
Vanwege het risico op onomkeerbare onvruchtbaarheid als gevolg van de behandeling met Yondelis moeten mannen voorafgaand aan de behandeling advies inwinnen over het bewaren van sperma.
Borstvoeding Yondelis mag niet worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Daarom moet u stoppen met het geven van borstvoeding voordat u met de behandeling begint en mag u niet opnieuw beginnen met het geven van borstvoeding totdat uw arts heeft aangegeven dat het weer veilig is om dat te doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tijdens uw behandeling met Yondelis kunt u zich vermoeid voelen en krachtverlies ervaren.
Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines als u een van deze bijwerkingen ervaart.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Yondelis
Dit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per injectieflacon, en daarom mag het worden beschouwd als in essentie 'kaliumvrij'.
3.
HOE WORDT YONDELIS GEBRUIKT
Yondelis wordt aan u toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapie.
Het gebruik moet worden beperkt tot bevoegde oncologen of andere artsen die zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische geneesmiddelen.
De gebruikelijke dosis is 1,5 mg/m2 lichaamsoppervlak.
Tijdens de behandelperiode zal uw arts u zorgvuldig bewaken en beslissen welke dosis Yondelis voor u het meest geschikt is.
Voordat Yondelis aan u wordt toegediend, wordt het eerst opgelost en verdund voor intraveneuze infusie.
Telkens wanneer u Yondelis krijgt toegediend, duurt het ongeveer 24 uur voordat de totale oplossing in uw bloed terecht is gekomen.
Om irritatie op de plaats van infectie te voorkomen verdient het aanbeveling dat Yondelis via een centraal veneuze lijn aan u wordt toegediend.
Voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Yondelis krijgt u ook geneesmiddelen die uw lever beschermen en die het risico op bijwerkingen. zoals misselijkheid en braken, verminderen.
De infusie wordt eens in de 3 weken aan u toegediend.
De duur van uw totale behandelperiode is afhankelijk van uw vooruitgang en hoe u zich voelt.
Uw arts vertelt u hoe lang uw behandeling ongeveer kan duren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Yondelis bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u er niet zeker van bent wat de bijwerkingen hieronder zijn, vraag uw arts dan dit wat beter aan u uit te leggen.
Zeer vaak (komt voor bij minimaal 1 op de 10 patiënten):
44 • Het kan zijn dat u:
• • • • •
zich moe voelt kortademig bent (dyspneu) makkelijker blauwe plekken krijgt neusbloedingen hebt vatbaarder bent voor infecties.
Een infectie kan er ook voor zorgen dat uw temperatuur omhoog gaat.
Als een van deze symptomen zich bij u voordoet, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
• Het kan zijn dat uw arts in bepaalde situaties bloedtests aanvraagt om te voorkomen dat er een beschadiging aan uw spieren ontstaat (rabdomyolyse).
In zeer ernstige gevallen kan dit leiden tot nierfalen.
Als u ernstige spierpijn ervaart, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
• Het kan zijn dat u verhoogde waarden van het gele pigment bilirubine in uw bloed hebt, dat geelzucht kan veroorzaken (een geelverkleuring van de huid, de slijmvliezen en de ogen).
• Het kan zijn dat u hoofdpijn en krachtverlies bemerkt.
• Het kan ook zijn dat u uw eetlust verliest, dat is zich misselijk voelt of moet overgeven, en dat u last krijgt van obstipatie (verstopping).
Als u zich ondanks het feit dat u geneesmiddelen tegen misselijkheid hebt gekregen nog steeds misselijk voelt, moet overgeven, of niet in staat bent om iets te drinken en daarom te weinig kunt plassen, dan moet u onmiddellijk medische hulp inroepen.
• Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of er zich in uw bloed afwijkingen voordoen.
Vaak (komt voor bij minimaal 1 op de 100 patiënten):
• U kunt koorts hebben.
Als u een verhoogde temperatuur hebt, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
• Het kan ook zijn dat u pijn hebt in uw rug, uw spieren en uw gewrichten.
Er kan een beschadiging aan uw zenuwen ontstaan die spierpijn, zwakte en een doof gevoel tot gevolg kan hebben.
U kunt ook een algehele zwelling of een zwelling van de ledematen opmerken en een kriebelend gevoel op uw huid.
• U kunt last hebben van: diarree, vochtverlies uit uw lichaam, een mondontsteking (stomatitis), pijn in de buik, gewichtsverlies, last van uw spijsvertering en een verandering in uw tastzin.
• U kunt moeten hoesten.
• Het kan zijn dat u uw haar verliest (alopecia).
• U kunt ook duizeligheid, slaapproblemen, lage bloeddruk en blozen ervaren.
• Het kan zijn dat u een reactie op de plaats van injectie bemerkt
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U YONDELIS
45 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Yondelis niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket van de injectieflacon na 'EXP'.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 ° C – 8 ° C).
Informatie over de stabiliteit bij gebruik van de opgeloste en verdunde oplossingen is opgenomen in de paragraaf met informatie voor artsen en verpleegkundigen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Yondelis:
-
Het werkzame bestanddeel is trabectedine.
Yondelis 0,25 mg: elke injectieflacon bevat 0,25 mg trabectedine Yondelis 1 mg: elke injectieflacon bevat 1 mg trabectedine.
-
De andere bestanddelen zijn sucrose, kaliumdiwaterstoffosfaat, fosforzuur (voor aanpassing van de pH) en kaliumhydroxide (voor aanpassing van de pH).
Hoe ziet Yondelis er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Yondelis is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Het poeder heeft een witte tot gebroken witte kleur en wordt in een glazen injectieflacon geleverd.
Elke doos bevat 1 injectieflacon met 0,25 mg of 1 mg trabectedine.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1 Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spanje
Tel: +34 91 846 60 00 Fax: +34 91 846 60 01
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter zal worden aangepast.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
46 Instructies voor gebruik - bereiding, verwerking en verwijdering
De procedures voor een juiste verwerking en verwijdering van cytostatica dienen te worden gevolgd.
Alle ongebruikte geneesmiddelen of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.
U moet zijn opgeleid in de juiste technieken voor het oplossen en verdunnen van Yondelis en u moet tijdens oplossen en verdunnen beschermende kleding dragen, inclusief masker, bril en handschoenen.
Accidentele aanraking met de huid, ogen of slijmvliezen moet onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water worden behandeld.
Uw mag niet met dit geneesmiddel werken als u zwanger bent.
Preparaat voor intraveneuze infusie:
Yondelis moet voorafgaand aan infusie worden opgelost en verder worden verdund (zie ook rubriek 3).
Geschikte aseptische technieken moeten worden gebruikt.
Yondelis mag niet in hetzelfde infuus als mengsel met andere geneesmiddelen worden toegediend, met uitzondering van het oplosmiddel.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Yondelis enerzijds en type I glazen flessen, zakken en slangen van polyvinylchloride (PVC) en polyethyleen (PE), reservoirs van polyisopreen en implanteerbare vasculaire toegangssystemen van titanium anderzijds.
Instructies voor reconstitutie:
Yondelis 0,25 mg:
Injecteer 5 ml steriel water voor injectie in de injectieflacon.
Yondelis 1 mg:
Injecteer 20 ml steriel water voor injectie in de injectieflacon.
Voor het injecteren van de juiste hoeveelheid steriel water voor injectie in de injectieflacon wordt een spuit gebruikt.
Schud de injectieflacon totdat het product volledig is opgelost.
De gereconstitueerde oplossing is een heldere, kleurloze of iets gelige oplossing, in essentie vrij van zichtbare deeltjes.
Deze gereconstitueerde oplossing bevat 0,05 mg/ml trabectedine.
Verdere verdunning is noodzakelijk en dit product is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Instructies voor verdunning:
Verdun de gereconstitueerde oplossing in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Bereken het vereiste volume als volgt:
Volume (ml) = LO (m2) x individuele dosis (mg/m2) 0,05 mg/ml
LO = lichaamsoppervlak
Trek de juiste hoeveelheid gereconstitueerde oplossing uit de injectieflacon.
Als toediening via een centrale veneuze lijn moet plaatsvinden, moet de gereconstitueerde oplossing worden toegevoegd aan een infusiezak met ≥ 50 ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie), waardoor een concentratie van trabectedine in de infusieoplossing van ≤ 0,030 mg/ml wordt verkregen.
Als centrale veneuze toegang niet haalbaar is en een perifere veneuze lijn moet worden gebruikt, voeg de gereconstitueerde oplossing dan toe aan een infusiezak met ≥ 1.000 ml oplosmiddel
47 (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie).
Inspecteer de parenterale oplossing voorafgaand aan toediening visueel op deeltjes.
Zodra de infusie is bereid, moet deze onmiddellijk worden toegediend.
Stabiliteit bij gebruik van de oplossingen:
Opgelost product:
Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik bij maximaal 25ºC gedurende 30 uur aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk worden verdund en gebruikt.
Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt verdund en gebruikt, zijn de opslagduur voorafgaand aan gebruik van het gereconstitueerde product en de opslagvoorwaarden bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8 ° C, tenzij de reconstitutie in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
Verdunde oplossing:
Na verdunning is vanaf het tijdstip van reconstitutie de chemische en fysische stabiliteit bij maximaal 25 ºC gedurende 30 uur aangetoond.
48