European Medicines Agency
EMEA/H/C/101
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BONDRONAT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Bondronat?
Bondronat is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.
Het middel is verkrijgbaar in de vorm van een concentraat waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt, en in de vorm van tabletten van 50 mg.
Wanneer wordt Bondronat voorgeschreven?
Bondronat wordt gebruikt: • als een infusie of als een tablet voor het voorkómen van zogenoemde skeletgebeurtenissen (skeletal events, dat wil zeggen botbreuken of botcomplicaties die moeten worden behandeld) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen (wanneer de kanker is uitgezaaid naar het bot); • als een infusie voor de behandeling van hypercalciëmie (hoge calciumspiegels in het bloed) veroorzaakt door tumoren.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Bondronat gebruikt?
De behandeling met Bondronat mag alleen worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van kanker.
Om skeletgebeurtenissen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen te voorkomen, wordt Bondronat toegediend als een infusie van 6 mg gedurende ten minste 15 minuten om de drie tot vier weken, of als één tablet eenmaal daags.
De tablet moet altijd worden ingenomen nadat de patiënt ten minste zes uur gedurende de nacht niets heeft gegeten en ten minste 30 minuten vóór de eerste inname van voedsel of drinken, met een vol glas gewoon water terwijl de patiënt staat of zit.
De patiënt mag na inname van de tablet één uur lang niet gaan liggen.
Bij de behandeling van door een tumor veroorzaakte hypercalciëmie wordt Bondronat als een infusie van 2 of 4 mg toegediend, afhankelijk van het feit of de hypercalciëmie bij de patiënt matig van ernst is (lager dan 3 mmol/l) of ernstig (hoger dan 3 mmol/l).
Dit brengt de calciumspiegel in het bloed gewoonlijk binnen zeven dagen weer op normaal peil.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Bondronat?
De werkzame stof in Bondronat, ibandroninezuur, is een bisfosfonaat.
Deze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die een rol spelen bij de afbraak van botweefsel.
Dit leidt tot minder botverlies.
Patiënten met tumoren kunnen hoge calciumspiegels in het bloed hebben, doordat er calcium uit de botten vrijkomt.
Door te voorkomen dat er botweefsel wordt afgebroken, zorgt ibandroninezuur ervoor dat er minder calcium in het bloed terechtkomt.
De terugdringing van het botverlies draagt er ook toe bij dat botten minder snel breken, en dit is nuttig om fracturen (breuken) te voorkomen bij borstkankerpatiënten met botmetastasen.
Hoe is Bondronat onderzocht?
Bondronat is onderzocht bij de behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker in drie onderzoeken van vier weken, waaraan in totaal 343 patiënten deelnamen.
Bondronat werd niet vergeleken met een andere behandeling.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van het calciumgehalte in het bloed.
De werkzaamheid van Bondronat wat betreft het voorkómen van skeletgebeurtenissen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is onderzocht in drie studies met 1 312 patiënten.
In één van de onderzoeken werd het middel als infusie (466 patiënten) toegediend en in de twee andere in de tabletvorm (846 patiënten).
In alle drie onderzoeken werd Bondronat gedurende 96 weken vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal nieuwe botcomplicaties.
Voorbeelden hiervan zijn wervelfracturen, fracturen anders dan die van wervels en elke botcomplicatie waarvoor behandeling door middel van bestraling of een operatie noodzakelijk was.
Welke voordelen bleek Bondronat tijdens de studies te hebben?
Bondronat was werkzaam voor de behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker.
Ongeveer de helft tot twee derde van de patiënten reageerde op een dosis van 2 mg Bondronat, waarmee de calciumspiegels in het bloed tot binnen de normale waarden daalden.
Ongeveer drie kwart reageerde op een dosis van 4 mg.
Zoals bepaald aan de hand van het aantal botcomplicaties was Bondronat werkzamer dan placebo.
Bij patiënten die een injectie met Bondronat of Bondronat-tabletten kregen, duurde het langer tot een nieuwe botcomplicatie optrad dan bij patiënten met placebo (50 tot 76 weken tegenover 33 tot 48 weken).
Bondronat verlaagde het risico van een aan het skelet gerelateerde gebeurtenis met ongeveer 40% ten opzichte van placebo.
Welke risico's houdt het gebruik van Bondronat in?
De meest voorkomende bijwerking van Bondronat (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is pyrexie (stijging van de lichaamstemperatuur).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Bondronat.
Bondronat mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of voor enig ander bestanddeel van het middel, of door patiënten die gevoelig zijn voor andere bisfosfonaten.
Bondronat mag niet worden gebruikt bij kinderen.
Net als bij alle andere bisfosfonaten gaat gebruik van Bondronat gepaard met een risico van osteonecrose (afsterven van botweefsel) in de kaak.
Waarom is Bondronat goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Bondronat groter zijn dan de risico’ s voor het voorkómen van skeletgebeurtenissen (door een ziekte veroorzaakte fracturen en botcomplicaties die bestraling of een operatie noodzakelijk maken) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen, en voor de behandeling van door een tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder aanwezigheid van metastasen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bondronat.
Overige informatie over Bondronat:
De Europese Commissie heeft op 25 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bondronat verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Deze vergunning werd op 25 juni 2001 en op 25 juni 2006 verlengd.
2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Bondronat.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
3/3
EU nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningswijze
Inhoud
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/96/012/004
Bondronat
2 mg 1
Concentraat voor oplossing voor infusie
intraveneus gebruik
flacon (glas)
2 ml
1 flacon
EU/1/96/012/009
Bondronat
50 mg
Film omhulde tablet
oraal gebruik
doordrukstrip (alu/alu)
28 tabletten
EU/1/96/012/010
Bondronat
50 mg
Film omhulde tablet
oraal gebruik
doordrukstrip (alu/alu)
84 tabletten
EU/1/96/012/011
Bondronat
6 mg 1
Concentraat voor oplossing voor infusie
intraveneus gebruik
flacon (glas) 6
ml
1 flacon
EU/1/96/012/012
Bondronat
6 mg 1
Concentraat voor oplossing voor infusie
intraveneus gebruik
flacon (glas)
6 ml
5 flacons
EU/1/96/012/013
Bondronat
6 mg 1
Concentraat voor oplossing voor infusie
intraveneus gebruik
flacon (glas)
6 ml
10 flacons
1 1 ml van de oplossing bevat 1,125 mg ibandroninezuur, mononatriumzout, monohydraat, equivalent met 1 mg ibandroninezuur.
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 2 mg Concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als 2,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bondronat is geïndiceerd voor
- Preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of
chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
- Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen
4.2 Dosering en wijze van toediening
Bondronat therapie dient alleen geïnitieerd te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.
Voor intraveneuze toediening
Enkel voor eenmalig gebruik.
Gebruik alleen heldere oplossing zonder deeltjes.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen
De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie iedere 3-4 weken gegeven.
De dosis dient toegediend te worden als infuus over een periode van minstens 15 minuten.
Voor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.
Een kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) dient alleen toegepast te worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.
Voorschrijvers dienen de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) te raadplegen voor aanbevelingen betreft dosering en toediening bij deze patiëntgroep.
Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie
Alvorens te starten met de behandeling met Bondronat dient de patiënt adequaat te zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.
Er dient rekening te worden gehouden met de ernst van de
2 hypercalciëmie alsook met het type tumor.
Over het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type.
Bij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ≥ 3 mmol/l of ≥ 12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn.
Bij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis.
De maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.
* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)
=
Of
serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8
albumine-gecorrigeerd Serumcalcium (mg/dl)
=
serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]
Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen
In de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd.
De mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.
Voor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.
Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend.
Herhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.
Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie dient als intraveneus infuus te worden toegediend.
Daartoe dient de inhoud van de flacons aan een oplossing van 500 ml isotone natriumchloride (of een oplossing van 500 ml 5% glucose) te worden toegevoegd en per infuus te worden toegediend gedurende een periode van twee uur.
Omdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie
Er is geen bewijs van een verminderde tolerantie als gevolg van een toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.
Toch dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:
Creatinineklaring
(ml/min)
Dosis / Infusietijd 1
Infusievolume 2
≥ 50
6 mg / 15 minuten
100 ml
1
30 ≤
Clcr ≤ 50 < 30
6 mg / 1 uur 2 mg / 1 uur
500 ml 500 ml
Toediening iedere 3 tot 4 weken
3 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
Toediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Kinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.
Bondronat mag niet bij kinderen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.
Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.
Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Overhydratatie dient te worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.
Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Patiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.
Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschema’ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische
4 beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.
Er werd geen interactie waargenomen bij toediening met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.
Andere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond
In relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.
De secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.
Bovendien remt ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.
Plasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen.
Aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie dient ook aandacht te worden besteed.
In klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Als gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.
Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.
De meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (≤ 0,01%).
Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Het veiligheidsprofiel van Bondronat is verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij deze indicatie en na de intraveneuze toediening van Bondronat bij de aanbevolen doseringen.
Behandeling ging het meest samen met een verhoging van de lichaamstemperatuur.
Soms werd een op griep lijkend
5 syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.
In de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling noodzakelijk en worden de klachten na enkele uren of dagen vanzelf minder.
Tabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).
Tabel 1
Aantal (percentage) patiënten die bijwerkingen meldden na behandeling met Bondronat tijdens gecontroleerde klinische studies bij door tumor veroorzaakte hypercalciëmie
Systeem/orgaanklasse / Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Aantal (%) (n=352)
Vaak:
Hypocalciëmie
10 (2,8)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Botpijn Soms:
Myalgie
6 (1,7) 1 (0,3)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Soms:
Pyrexie Op influenza lijkende ziekte Rigor
39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)
Opmerking:
Gegevens voor zowel de 2 mg en 4 mg doses ibandroninezuur zijn gecombineerd.
Gebeurtenissen
werden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.
Vaak gaat een verlaagde renale calciumuitscheiding gepaard met een verlaging van de serumfosfaatspiegels.
Daarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk.
Het serumcalcium kan dalen tot hypocalcemische waarden.
Andere minder vaak gemelde reacties zijn:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zeer zelden:
Overgevoeligheid
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden:
Angioneurotisch oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden:
Bronchospasmen
Toediening van andere bisfosfonaten is geassocieerd met bronchoconstrictie bij acetylsalicylzuur- gevoelige astmatische patiënten.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd waren aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.
6 Tabel 2
Gerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend
Bijwerking
Placebo Bondronat 6 mg (n = 157) (n = 152) No.
(%) No.
(%)
Infecties en
parasitaire aandoeningen:
Infectie
1 (0,6)
2 (1,3)
Endocriene aandoeningen:
Parathyroïd aandoening
1 (0,6)
2 (1,3)
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring)
4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)
9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)
Oogaandoeningen:
Staar
1 (0,6)
2 (1,3)
Hartaandoeningen:
Bundeltak blok
1 (0,6)
2 (1,3)
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zere keel
0 (0,0)
3 (2,0)
Maagdarmstelselaandoeningen:
Huid-
Diarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening en onderhuidaandoeningen:
1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)
8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)
Huidaandoening Ecchymose
0 (0,0) 0 (0,0)
2 (1,3) 2 (1,3)
Bot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Myalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose
6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0.0) 0 (0,0)
8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)
Algemene aandoeningen:
Asthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Overmatige dorst
8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)
10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3)
Onderzoeken:
Gamma-GT verhoogd Creatinine verhoogd
1 (0,6) 1 (0,6)
4 (2,6) 3 (2,0)
Andere bijwerkingen gemeld met een lagere frequentie zijn:
Soms:
Infecties en parasitaire aandoeningen: cystitis, vaginitis, orale candidiasis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): benigne huidneoplasma Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie, bloeddyscrasie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie Psychische stoornissen: slaapstoornis, angst, verstoorde labiliteit Zenuwstelstelaandoeningen: cerbrovasculaire aandoening, zenuwwortelbeschadiging, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie, parosmie 7 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: doofheid Hartaandoeningen: myocardiale ischemie, cardiovasculaire aandoening, palpitaties Bloedvataandoeningen: hypertensie, lymfe-oedeem, varikeuze aderen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: longoedeem, stridor Maagdarmstelselaandoeningen: gastro-enteritis, dysfagie, gastritis, mondzweren, cheilitis Lever- en galaandoeningen: cholelithiasis Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, alopecia Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, niercyste Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: bekkenpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hypothermie Onderzoeken: verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Letsel-, intoxicatie- en verrichtingencomplicaties: verwonding, pijn op de injectieplaats
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Daar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, dienen de nier- en leverfuncties te worden gecontroleerd.
Een klinisch relevante hypocalciëmie dient door intraveneuze toediening van calciumgluconaat te worden verholpen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische categorie:
Bisfosfonaat, ATC code:
M05B A 06
Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.
De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.
Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.
De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.
Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.
Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.
Ibandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit.
Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.
Klinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.
8 Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ≥ 3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:
88
86
78
76 64
80 62
70
63
60 54
50 44 40 6 mg 30
20
4 mg
dosis ibandroninezuur
10
2 mg
hoog 90%
betrouw-
respons-
baarheids- interval
percentage
laag 90% betrouw-
baarheids- interval
De mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4-7 dagen.
De mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.
Klinische studies naar de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.
Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten).
De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.
Primaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).
Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:
- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen
- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
- Vertebrale fracturen
- Non-vertebrale fracturen
9 De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.
Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.
Gegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,004).
Het aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40% afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003).
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3.
Tabel 3
Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154
SMPR (per patiënt jaar)
1,48
1,19
p=0,004
Aantal gebeurtenissen (per patiënt)
3,64
2,65
p=0,025
SRE relatief risico
-
0,60
p=0,003
Secundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo.
De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica.
De vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo.
Tabel 4 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.
Tabel 4
Secundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154
Botpijn *
0,21 -0,28 p < 0,001
Analgetica gebruik *
0,90
0,51
p=0,083
Kwaliteit van Leven *
-45,4
-10,3
p=0,004
* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.
Er was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.
In een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.
Er werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie.
Het algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.
Een infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min.
5.2 Farmacokinetische gegevens 10 Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis
Distributie Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.
Geneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.
Metabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.
Eliminatie Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.
Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.
Er werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.
De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 – 160 ml/min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.
Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).
In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).
De gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.
Er is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.
Toch wordt een aanpassing van de dosis of van de infusietijd aanbevolen voor patiënten met borstkanker en botmetastasen die worden behandeld met als doel de preventie van skeletal events.
(zie rubriek 4.2).
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.
Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch
11 significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.
Bejaarden In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.
Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.
Mutageniteit / carcinogeniteit:
Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).
Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.
Bondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar Na reconstitutie:
24 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Er zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren vóór reconstitutie.
12 Na reconstitutie:
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en – omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1 flacon (2 ml glas flacon, type I glas)
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 juni 1996
Datum van laatste hernieuwing:
25 juni 2006
10.
DATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 50 mg Filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Bondronat tabletten bevatten lactose en mogen niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsoprtie.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, langwerpig van vorm, met “ L2” gegraveerd op de ene zijde en “ IT” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bondronat is geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Bondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.
Voor oraal gebruik.
De aanbevolen dosis is één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal daags.
Bondronat tabletten dienen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of de eerste drank van de dag genomen te worden.
Geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) dienen eveneens vermeden te worden voor de inname van Bondronat tabletten.
Het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten na het innemen van de tablet.
Gewoon water mag op iedere moment tijdens de duur van de Bondronat behandeling genomen worden.
- De tabletten dienen in zijn geheel met een vol glas gewoon water (180 tot 240 ml) doorgeslikt te
worden terwijl de patiënt rechtop zit of staat.
- Na de inname van Bondronat mogen patiënten gedurende 60 minuten niet gaan liggen.
- Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke oropharynx ulceratie.
- Gewoon water is de enige drank die met Bondronat genomen mag worden.
Notabene; sommige
mineraalwaters hebben een hogere concentratie calcium en mogen daarom niet gebruikt worden.
14 Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2)
Patiënten met een verminderde nierfunctie Er zijn geen dosisaanpassingen vereist bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen waarbij de creatinineklaring gelijk of groter is dan 30 ml/min.
Bij een creatinineklaring lager dan 30 ml/min is de aanbevolen dosis 50 mg eenmaal per week.
Zie de doseringsinstructies hierboven.
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Kinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
Bondronat dient niet bij kinderen gebruikt te worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.
Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Patiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.
Orale bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.
Daarom dienen patiënten bijzondere aandacht te besteden aan de doseringsinstructies (zie rubriek 4.2)
Artsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bondronat en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.
Aangezien NSAIDs geassocieerd worden met irritatie van het maagdarmstelsel, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen, waanneer gelijktijdig orale medicatie met Bondronat genomen wordt.
Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de afname van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.
Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.
Bondronat tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet toegediend te worden aan patiënten met erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschema’ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
15 Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Geneesmiddel-voedsel interacties Het is waarschijnlijk dat calciumsupplementen, antacida en sommige orale medicamenten die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren met de absorptie van Bondronat.
Daarom moet met dergelijke producten, inclusief voedsel, de inname 30 minuten uitgesteld worden volgend op orale toediening.
De biologische beschikbaarheid was ongeveer 75% verminderd wanneer Bondronat tabletten 2 uur na een standaard maal werden toegediend.
Daarom wordt aanbevolen dat de tabletten na een nacht vasten (ten minste 6 uur) worden ingenomen en het vasten moet voortgezet worden tot 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties Wanneer toegediend met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.
Andere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond.
Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakte intraveneus ranitidine een verhoging in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur met ongeveer 20% (wat de normale variatie van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur is) waarschijnlijk als gevolg van een verminderde maagactiviteit.
Er is echter geen dosisaanpassing vereist wanneer Bondronat wordt toegediend met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de maag pH verhogen.
In relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.
De secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.
Bovendien remt inbandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.
Plasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer bisfosfonaten toegediend worden samen met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serum calciumspiegels kunnen verlagen gedurende langere perioden.
Er dient eveneens aandacht te worden besteed aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie.
In klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.
16 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Als gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.
Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van Bondronat wordt verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij de goedgekeurde indicatie en na orale toediening van Bondronat bij de aanbevolen dosis.
In de samengevoegde database van de 2 cruciale Fase III studies (286 patiënten behandeld met Bondronat 50 mg), is het aandeel van de patiënten die een bijwerking ervoeren met mogelijke of waarschijnlijke relatie tot Bondronat 27%.
Bijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.
De meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (≤ 0,01%).
Tabel 1 toont de bijwerkingen uit de samengevoegde Fase III studies die vaak voorkwamen.
Bijwerkingen die even frequent voorkwamen in zowel de actieve als in de placebo groep of meer frequent bij de met placebo behandelde patiënten zijn weggelaten.
Tabel 1
Gerelateerde bijwerkingen vaak gemeld
en
groter dan placebo
Bijwerking
p.
Placebo o. dagelijks
Bondronat 50 mg p.o. dagelijks
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
(n=277 patiënten) No.
(%)
(n=286 patiënten) No.
(%)
Hypocalciëmie Maagdarmstelselaandoeningen
14 (5,1)
27 (9,4)
Dyspepsie Misselijkheid Buikpijn Oesophagitis Algemene aandoeningen
13 (4,7) 4 (1,4) 2 (0,7) 2 (0,7)
20 (7,0) 10 (3,5) 6 (2,1) 6 (2,1)
Astenie
2 (0,7)
4 (1,4)
Bijwerkingen gemeld met een frequentie < 1%:
De volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4414 en MF 4434 die vaker voorkwamen met Bondronat 50 mg dan met placebo:
Soms:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie
17
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
parestesie, dysgeusie (smaakverstoring) hemorragie, duodenale zweer, gastritis, dysfagie, buikpijn, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen:
Onderzoeken
pruritus azotemie (uremie) pijn op de borst, influenza-achtige ziekte, malaise, pijn parathyroid hormoon in het bloed verhoogd
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten behandeld met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondronat.
Orale overdosering kan echter resulteren in gebeurtenissen in het bovenste maagdarmkanaal, zoals maagklachten, brandend maagzuur, oesophagitis, gastritis of een maagzweer.
Melk en antacida dienen gegeven te worden om Bondronat te binden.
Vanwege het risico van slokdarmirritatie, mag braken niet opgewekt te worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische categorie:
Bisfosfonaat, ATC code:
M05BA
Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.
De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.
Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.
De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in 45Ca kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.
Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.
Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.
Ibandroninezuur remt selectief de osteoclast activiteit.
Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.
Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 50 mg tabletten werd onderzocht in twee gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.
Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen
18 werden gerandomiseerd tussen placebo (277 patiënten) en 50 mg Bondronat (287 patiënten).
De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.
Primaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).
Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:
- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen
- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
- Vertebrale fracturen
- Non-vertebrale fracturen
De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.
Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.
Samengevoegde gegevens uit deze studies toonden een significant voordeel voor Bondronat 50 mg p.o. boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,041).
Er was een 38% afname in het risico om een SRE te ontwikkelen voor patiënten met Bondronat behandeld in vergelijking met placebo (relatief risico 0,62, p=0,003).
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.
Tabel 2
Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287
SMPR (per patiënt jaar)
1,15
0,99
p=0,041
SRE relatief risico
-
0,62
p=0,003
Secundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor Bondronat 50 mg in vergelijking met placebo.
De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica in vergelijking met placebo.
De afname in Kwaliteit van Leven en WHO performance status was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten in vergelijking met placebo.
Urine concentraties van botresorptiemerker CTx (C-terminaal telopeptide vrijgekomen uit type I collageen) waren significant afgenomen in de Bondronat groep in vergelijking met placebo.
Deze reductie van urine CTx spiegels was significant gecorreleerd met het primaire eindpunt SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001).
Tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.
Tabel 3
Secundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Placebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287
Botpijn *
0,20 -0,10 P=0,001
Analgetica gebruik *
0,85
0,60
p=0,019
Kwaliteit van Leven *
-26,8
-8,3
p=0,032
WHO performance score *
0,54
0,33
P=0,008
19
Placebo n=277
Bondronat 50 mg n=287
p-waarde
Urine CTx * *
10,95
-77,32
P=0,001
* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling. * * Mediane verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste maagdarmkanaal is snel na orale toediening.
Maximale waargenomen plasmaconcentraties in nuchtere toestand werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.
De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel en dranken (anders dan gewoon water) ingenomen wordt.
De biologische beschikbaarheid is afgenomen met ongeveer 90% wanneer ibandroninezuur ingenomen wordt tegelijk met een standaardontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.
Wanneer het 30 minuten voor een maal genomen wordt is de reductie in biologische beschikbaarheid ongeveer 30%.
Er is geen relevante afname in biologische beschikbaarheid als ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.
De biologische beschikbaarheid was met ongeveer 75% afgenomen wanneer Bondronat tabletten ongeveer 2 uur na een standaardmaal werden toegediend.
Daarom wordt het aanbevolen dat de tabletten ingenomen worden na een nacht vasten (minimaal 6 uur) en het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).
Distributie Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.
Geneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.
Metabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur in dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.
Eliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt uit de circulatie verwijderd via botabsorptie (geschat op 40-50%) en het overige wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt via de faeces onveranderd uitgescheiden.
Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.
Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.
De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 – 160 ml/min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en bij vrouwen.
20 Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.
Er zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst
Patiënten met verminderde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende mate van verminderde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (CLcr ≥ 30 ml/min).
Personen met ernstig nierfalen (CLcr ≤ 30 ml/min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2 tot 3 voudig hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie.
De totale klaring van ibandroninezuur was verminderd tot 44 ml/min bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen de totale, renale en niet-renale klaringen af met respectievelijk 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen.
Er was echter geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename van de blootstelling.
Vermindering van de orale dosis naar één 50 mg tablet eenmaal per week wordt aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2).
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur aangezien het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Daarom is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante toenames in de vrije plasmaconcentratie, aangezien de eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.
Bejaarden In een multivariantieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen.
(zie paragraaf verminderde nierfunctie).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondronat bij patiënten jonger dan 18 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.
Mutageniteit / carcinogeniteit:
Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).
Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.
21 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactosemonohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal silica, watervrij
Tabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (aluminium) met 7 tabletten per doordrukstrip, die geleverd worden in verpakkingen van 28 of 84 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/009 EU/1/96/012/010
22 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 juni 1996
Datum van laatste hernieuwing:
25 juni 2006
10.
DATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 6 mg Concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als 6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
Hulpstoffen:
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bondronat is geïndiceerd voor
- Preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of
chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
- Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen
4.2 Dosering en wijze van toediening
Bondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.
Voor intraveneuze toediening.
Enkel voor eenmalig gebruik.
Gebruik alleen heldere oplossing zonder deeltjes.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie, iedere 3-4 weken gegeven.
De dosis dient toegediend te worden als infuus over een periode van minstens 15 minuten.
Voor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.
Een kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) dient alleen toegepast te worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.
Voorschrijvers dienen de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) te raadplegen voor aanbevelingen betreft dosering en toediening bij deze patiëntgroep.
Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie
Alvorens te starten met de behandeling met Bondronat dient de patiënt adequaat te zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.
Er dient rekening te worden gehouden met de ernst van de
24 hypercalciëmie alsook met het type tumor.
Over het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type.
Bij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ≥ 3 mmol/l of ≥ 12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn.
Bij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis.
De maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.
* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)
=
serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8
Of
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)
=
serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]
Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen
In de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd.
De mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.
Voor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.
Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend.
Herhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.
Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie dient als intraveneus infuus te worden toegediend.
Daartoe dient de inhoud van de flacons aan een oplossing van 500 ml isotone natriumchloride (of een oplossing van 500 ml 5% glucose) te worden toegevoegd en per infuus te worden toegediend gedurende een periode van twee uur.
Omdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat -concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie
Er is geen bewijs van een verminderde tolerantie als gevolg van een toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.
Toch dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:
Creatinineklaring
(ml/min)
Dosis / Infusietijd 1
Infusievolume 2
≥ 50
6 mg / 15 minuten
100 ml
30
≤ CLcr ≤ 50
6 mg / 1 uur
500 ml
1
< 30
2 mg / 1 uur
500 ml
Toediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
25 Toediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Kinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.
Bondronat mag niet bij kinderen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.
Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt, aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.
Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Overhydratatie dient te worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.
Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte.
Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.
Patiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.
Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschema’ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.
Voor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.
De klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.
26 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bondronat mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.
Er werd geen interactie waargenomen bij toediening samen met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.
Andere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond
In relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.
Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.
De secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.
Bovendien remt ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.
Plasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen.
Aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie dient ook aandacht te worden besteed.
In klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.
Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Als gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.
Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.
De meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (≤ 0,01%).
Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Het veiligheidsprofiel van Bondronat is verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij deze indicatie en na de intraveneuze toediening van Bondronat bij de aanbevolen doseringen.
Behandeling ging het meest samen met een verhoging van de lichaamstemperatuur.
Soms werd een op griep lijkend syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.
In de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling noodzakelijk en worden de klachten na enkele uren of dagen vanzelf minder.
27 Tabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).
Tabel 1
Aantal (percentage) patiënten die bijwerkingen meldden na behandeling met Bondronat tijdens gecontroleerde klinische studies bij door tumor veroorzaakte hypercalciëmie
Systeem/orgaanklasse / Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Aantal (%) (n=352)
Vaak:
Hypocalciëmie
10 (2,8)
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Botpijn Soms:
Myalgie
6 (1,7) 1 (0,3)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Soms:
Pyrexie Op influenza lijkende ziekte Rigor
39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)
Opmerking:
Gegevens voor zowel de 2 mg en 4 mg doses ibandroninezuur zijn gecombineerd.
Gebeurtenissen werden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.
Vaak gaat een verlaagde renale calciumuitscheiding gepaard met een verlaging van de serumfosfaatspiegels.
Daarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk.
Het serumcalcium kan dalen tot hypocalcemische waarden.
Andere minder vaak gemelde reacties zijn:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zeer zelden:
Overgevoeligheid
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden:
Angioneurotisch oedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden:
Bronchospasmen
Toediening van andere bisfosfonaten is geassocieerd met bronchoconstrictie bij acetylsalicylzuur- gevoelige astmatische patiënten.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.
Tabel 2
Gerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend
28
Bijwerking
Placebo
Bondronat 6 mg
Infecties en parasitaire aandoeningen:
(n = 157) No.
(%)
(n = 152) No.
(%)
Infectie Endocriene aandoeningen:
1 (0,6)
2 (1,3)
Parathyroïd aandoening Zenuwstelselaandoeningen:
1 (0,6)
2 (1,3)
Hoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring) Oogaandoeningen:
4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)
9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)
Staar Hartaandoeningen:
1 (0,6)
2 (1,3)
Bundeltak blok Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
1 (0,6)
2 (1,3)
Zere keel Maagdarmstelselaandoeningen:
0 (0,0)
3 (2,0)
Diarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening Huid- en onderhuidaandoeningen:
1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)
8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)
Huidaandoening Bot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
0 (0,0)
2 (1,3)
Myalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose Algemene aandoeningen:
6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0.0) 0 (0,0)
8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)
Asthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Ecchymose Overmatige dorst Onderzoeken:
8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0)
10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3) 2 (1,3)
Gamma-GT verhoogd Creatinine verhoogd
1 (0,6) 1 (0,6)
4 (2,6) 3 (2,0)
Andere bijwerkingen gemeld met een lagere frequentie
zijn:
Soms:
Infecties en parasitaire aandoeningen: cystitis, vaginitis, orale candidiasis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): benigne huidneoplasma Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie, bloeddyscrasie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie Psychische stoornissen: slaapstoornis, angst, verstoorde labiliteit Zenuwstelstelaandoeningen: cerbrovasculaire aandoening, zenuwwortelbeschadiging, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie, parosmie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: doofheid Hartaandoeningen: myocardiale ischemie, cardiovasculaire aandoening, palpitaties Bloedvataandoeningen: hypertensie, lymfe-oedeem, varikeuze aderen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: longoedeem, stridor 29 Maagdarmstelselaandoeningen: gastro-enteritis, dysfagie, gastritis, mondzweren, cheilitis Lever- en galaandoeningen: cholelithiasis Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, alopecia Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, niercyste NOS Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: bekkenpijn NOS Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hypothermie Onderzoeken: verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Letsel-, intoxicatie- en verrichtingencomplicaties: verwonding, pijn op de injectieplaats
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten behandeld met bisfosfonaten.
De meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.
Osteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).
De diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Tot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Daar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, dienen de nier- en leverfuncties te worden gecontroleerd.
Een klinisch relevante hypocalciëmie dient door intraveneuze toediening van calciumgluconaat te worden verholpen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmaco-therapeutische categorie:
Bisfosfonaat, ATC code:
M05B A 06
Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.
De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.
Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.
In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.
De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.
Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.
Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.
Ibandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit.
Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.
Klinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.
Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ≥ 3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:
30 88
86
78
76 64
80 62
70
63
60 54
50 44 40 6 mg 30
20
4 mg
dosis ibandroninezuur
10
2 mg
hoog 90%
betrouw-
respons-
baarheids- interval
percentage
laag 90% betrouw- baarheids- interval
De mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4- 7 dagen.
De mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.
Klinische studies naar de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.
Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten).
De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.
Primaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).
Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:
- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen
- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
- Vertebrale fracturen
- Non-vertebrale fracturen
De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.
Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.
Gegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR
31 (p=0,004).
Het aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40% afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003).
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3.
Tabel 3
Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154
SMPR (per patiënt jaar)
1,48
1,19
p=0,004
Aantal gebeurtenissen (per patiënt)
3,64
2,65
p=0,025
SRE relatief risico
-
0,60
p=0,003
Secundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo.
De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica.
De vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo.
Tabel 4 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.
Tabel 4
Secundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154
Botpijn *
0,21 -0,28 p < 0,001
Analgetica gebruik *
0,90
0,51
p=0,083
Kwaliteit van Leven *
-45,4
-10,3
p=0,004
* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.
Er was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.
In een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.
Er werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie.
Het algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.
Een infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis
Distributie 32 Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.
Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.
Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.
Geneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.
Metabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.
Eliminatie Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.
Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.
Er werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.
De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 – 160 ml/min.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Ras Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.
Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).
In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).
De gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.
Er is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.
Toch wordt een aanpassing van de dosis of van de infusietijd aanbevolen voor patiënten met borstkanker en botmetastasen die worden behandeld met als doel de preventie van skeletal events.
(zie rubriek 4.2).
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.
Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.
Bejaarden
33 In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.
Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.
Mutageniteit / carcinogeniteit:
Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.
Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.
Reproductietoxiciteit:
Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).
Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.
Bondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar Na reconstitutie:
24 uur
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na reconstitutie:
Bewaren bij 2°C - 8°C (in de koelkast).
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en – omstandigheden voorafgaand aan het
34 gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 en 10 flacons (6 ml glazen flacons, type I glas).
De flacons zijn afgesloten met rubber stoppen volgens de Ph.
Eur.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/011 EU/1/96/012/012 EU/1/96/012/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25 juni 1996
Datum van laatste hernieuwing:
25 juni 2006
10.
DATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
35 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Concentraat voor infusievloeistof
Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Filmomhulde tabletten
Roche Pharma AG Emil-Barrel-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
37 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
38 A.
ETIKETTERING
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 2 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C– 8 ° C (in een koelkast)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 40 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Flacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat, Povidon, Cellulose (microkristallijn), Crospovidon, Stearinezuur, Silica (watervrij colloïdaal), Hypromellose, Titaniumdioxide E171, Talk, Macrogol 6000.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Niet op de tabletten zuigen of kauwen Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De tabletten bevatten ook lactose
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/009
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
bondronat 50 mg
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactose monohydraat, Povidon, Cellulose (microkristallijn), Crospovidon, Stearinezuur, Silica (watervrij colloïdaal), Hypromellose, Titaniumdioxide E171, Talk, Macrogol 6000.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Niet op de tabletten zuigen of kauwen Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De tabletten bevatten ook lactose
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/010
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
bondronat 50 mg
46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C – 8 ° C (in een koelkast)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 48 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 flacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C – 8 ° C (in een koelkast)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 50 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 flacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.
Na verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C – 8 ° C (in een koelkast)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 52 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/012/013
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Flacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6 ml
6.
OVERIGE
54 B.
BIJSLUITER
55 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bondronat gebruikt 3.
Hoe wordt Bondronat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bondronat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.
Het remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie).
Op deze manier worden verhoogde calciumgehaltes in het bloed teruggebracht naar normale waarden.
Het voorkomt ook botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kanker tot in het bot.
Bondronat is geïndiceerd voor:
- Een pathologisch (abnormaal) verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) als
gevolg van tumoren.
- Preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties
die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT GEBRUIKT
Tijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosering van Bondronat ontvangt.
Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondronat.
Gebruik Bondronat niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Bondronat.
Bondronat dient niet bij kinderen te worden gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Bondronat: indien u weet of denkt dat u last heeft van:
56
- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten
- lage calciumwaarden in uw bloed
- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.
Voorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.
Ook moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).
Zwangerschap en borstvoeding Er mag geen Bondronat aan u worden toegediend als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
De werking van Bondronat op het rijvermogen en het vermogen machines te bedienen is niet onderzocht.
3.
HOE WORDT BONDRONAT GEBRUIKT
U zult Bondronat toegediend krijgen als een infusie.
Uw arts zal bepalen hoeveel Bondronat aan u toegediend zal worden afhankelijk van uw ziekte.
Uw arts kan uw dosering aanpassen als u nierklachten heeft.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
De onderstaande bijwerkingen werden gezien als Bondronat intraveneus werd toegediend.
• Bijwerkingen omschreven als zeer vaak optredend werden ervaren bij meer dan 1 op de 10 patiënten. • Bijwerkingen omschreven als vaak optredend werden ervaren bij 1 op de 10 patiënten. • Bijwerkingen omschreven als zelden of zeer zelden optredend werden ervaren door minder dan 1 op de 100 patiënten
Een zeer vaak optredende bijwerking is een stijging van de lichaamstemperatuur.
Vaak optredende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (waaronder koorts, rillingen, botpijn en spierpijn), vermoeidheid, diarree, indigestie, braken, hoofdpijn, duizeligheid, maag- of buikpijn, zere keel, en gezwollenheid in de lage ledematen.
Deze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele uren/dagen.
Minder vaak werd door patiënten melding gemaakt van infecties, vreemde smaakervaring, cataracten, bundeltakblok, tandklachten, huidproblemen, zere gewrichten, artritis en dorst.
57 Zelden werd door patiënten melding gemaakt van het volgende: gastroenteritis, spruw, vaginitis, goedaardige huidaangroei, slaapstoornis, angst, labiliteit, geheugenverlies, gevoelloosheid rond de mond (circumorale paresthesie), hyperesthesie, hypertonie, beschadiging van de zenuwwortel, neuralgie, migraine, hersenbloedvatklachten, parosmie, doofheid, hart- en bloedsomloopklachten (inclusief hartkloppingen, myocard ischemie, hypertensie, spataderen), lymfoedeem, longoedeem, stridor, gastritis, cheilitis, moeite met slikken (dysfagie), zweren in de mond, galsteen cholethisiasis, uitslag, haarverlies, cystitis, niercyste, urineretentie, pijn in het bekken, pijn op de toedieningsplaats, gewichtsverlies en hypothermie.
Bondronat kan ook veranderingen veroorzaken in waarden van laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door uw arts, waaronder: laag calciumgehalte (metaal), laag fosfaatgehalte (mineraal), verhoogde leverenzym en verhoogd creatinine, parathyroïdklacht (hormoon) in het bloed, laag hemoglobinen (en in zeldzame gevallen bloeddyscrasie).
Zeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op Bondronat die hijgen en ademloosheid of huiduitslagen kan veroorzaken.
5.
HOE BEWAART U BONDRONAT
De houdbaarheid van Bondronat 2 mg injectieflacons is 5 jaar.
Na verdunnen is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C (in een koelkast).
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
Gebruik Bondronat niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
Het restant van de oplossing moet worden weggegooid.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bondronat
- Eén flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als
2,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat en water voor injecties.
Hoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking
Bondronat is een kleurloze, heldere oplossing.
Bondronat wordt geleverd als verpakkingen met 1 injectieflacon (2 ml injectieflacon van type I glas).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
58 Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 112 401
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
59 Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Dosering:
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastases De aanbevolen dosis voor preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastases is 6 mg intraveneus gegeven elke 3-4 weken.
De dosis zou gedurende minstens 15 minuten via een infuus moeten worden toegediend.
Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen bewijs voor verminderde tolerantie als gevolg van toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis.
Toch dienen de onderstaande aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en bot metastasen:
Creatinineklaring
(ml/min)
Dosis / Infusietijd 1
Infusievolume 2
> 50
6 mg / 15 minuten
100 ml
30
≤ CLcr ≤ 50
6 mg / 1 uur
500 ml
1
< 30
2 mg / 1 uur
500 ml
Toediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
Een infusietijd van 15 minuten werd niet onderzocht bij kankerpatiënten met een Clcr < 50 ml/min.
Dosering:
Door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Bondronat wordt over het algemeen toegediend in een ziekenhuisomgeving.
De dosis wordt door de arts bepaald met inachtneming van de volgende factoren.
Voorafgaand aan behandeling met Bondronat moet de patiënt voldoende gerehydrateerd worden met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.
Zowel de ernst van de hypercalciëmie als het type tumor moeten worden overwogen.
Bij de meeste patiënten met ernstige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde * ≥ 3 mmol/l of ≥ 12 mg/dl) zal 4 mg als enkele dosering voldoende zijn.
Bij
60 patiënten met een matige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosering.
De hoogste dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, maar deze dosis heeft geen toegevoegde waarde qua werkzaamheid.
* Voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde-concentraties werden als volgt berekend:
Voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde (mmol/l)
=
serum calcium (mmol/l) - [0.02 x albumine (g/l)] + 0.8 of
Voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde (mg/dl)
=
serum calcium (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumine (g/dl)]
Om de voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde in mmol/l waarden om te zetten naar mg/dl, vermenigvuldig met 4.
In de meeste gevallen kan een verhoogd serum calciumgehalte teruggebracht worden naar de normale waarden binnen 7 dagen.
De mediane tijd tot terugval (herhaalde verhoging van voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarden tot boven 3 mmol/l) was 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.
De mediane tijd tot terugval was 26 dagen bij een dosis van 6 mg.
Dosering en wijze van toediening Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet worden toegediend als een intraveneuze infusie.
Voor dit doel wordt de inhoud van de flacon als volgt gebruikt:
• Hypercalciëmie - toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchlorideoplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende 1-2 uur • Preventie van skeletal events – toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende minstens 15 minuten.
Zie ook bovenstaande doseringsrubriek voor patiënten met nierfunctiestoornissen.
Let op:
Om mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen gemengd worden met isotone natriumchlorideoplossing of met 5% glucoseoplossing.
Calcium bevattende oplossingen mogen niet gemengd worden met Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Verdunde oplossingen zijn voor enkel gebruik.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltje mogen worden gebruikt.
Het wordt aanbevolen om het product onmiddellijk na verdunning te gebruiken (zie punt 5 van deze bijsluiter “ HOE BEWAART U BONDRONAT”).
Aangezien het per ongeluk intra-arterieel toedienen van niet hiervoor bedoelde preparaten, net zoals het paraveneus toedienen, kunnen leiden tot weefselschade, moet voorzichtigheid in acht genomen worden om zeker te weten dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.
Frequentie van toediening Voor de behandeling van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie wordt Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie meestal als enkele infusie toegediend.
61 Voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker of botmetastases wordt de Bondronat infusie herhaald met tussenpozen van 3-4 weken.
Duur van de behandeling Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie toegediend voor hypercalciëmie.
Herhaalde behandeling kan overwogen worden bij terugkerende hypercalciëmie of onvoldoende werkzaamheid.
Voor patiënten met borstkanker of botmetastases zou Bondronat infusie elke 3-4 weken toegediend moeten worden.
In klinische studies is de behandeling voortgezet tot 96 weken.
Wat te doen als u meer van Bondronat gebruikt heeft dan u zou mogen Tot nu toe is er geen ervaring met acute vergiftiging door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Aangezien zowel de nier als de lever doelwitorganen bleken te zijn voor toxiciteit in preklinische studies met hoge doseringen, zouden zowel de nier- als leverfunctie gecontroleerd moeten worden.
Klinisch relevante hypocalciëmie (zeer lage serum calciumwaarden) zou moeten worden gecorrigeerd door intraveneuze toediening van calciumgluconaat.
62 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bondronat inneemt 3.
Hoe wordt Bondronat ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bondronat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.
Het remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie) en het voorkomt botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kankercellen tot in het bot.
Bondronat tabletten zijn geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie vereisen of chirurgie) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT INNEEMT
Tijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosis Bondronat ontvangt.
Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondronat.
Neem Bondronat niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere
bestanddelen van Bondronat.
Bondronat dient niet te worden gebruikt bij kinderen.
Wees extra voorzichtig met Bondronat indien u weet of denkt dat u last heeft van:
- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten
- lage calciumwaarden in uw bloed
- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).
63 of wanneer
- u in het verleden problemen hebt gehad met uw slokdarm
- u tekenen of symptomen bemerkt die mogelijk een reactie van de slokdarm kunnen betekenen
(dit kunnen zijn: pijn op de borst, brandend maagzuur, pijn na het doorslikken van eten en/of drinken).
In dit geval dient u direct te overleggen met uw arts.
- u eveneens niet-steroïdale anti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) gebruikt, aangezien beide
soorten geneesmiddelen (NSAIDs en bisfosfonaten) irritatie van de maag en de darm kunnen veroorzaken.
- u last heeft van galactose intolerantie of de Lapp lactase deficiëntie of wanneer u problemen
heeft met de opname van glucose-galactose.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Vertel het ook uw arts of apotheker wanneer u supplementen gebruikt die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.
De absorptie van Bondronat kan enigszins verhoogd zijn wanneer het samen met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, gegeven wordt, maar er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Voorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.
Ook moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).
Na de inname van uw Bondronat tablet moet u ten minste 30 minuten wachten voordat u uw andere medicatie van de dag, waaronder indigestietabletten/geneesmiddelen, calciumsupplementen en vitamines, inneemt.
Inname van Bondronat met voedsel en drank U moet uw Bondronat tabletten innemen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of het eerste drinken van de dag.
Medicatie en supplementen moeten eveneens vermeden worden vóór het innemen van Bondronat tabletten.
Het vasten en het vermijden van inname van medicatie en supplementen moet tot ten minste 30 minuten na inname van de tablet voortgezet worden.
Gewoon water kan op ieder moment tijdens de duur van de behandeling met Bondronat genomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Bondronat dient tijdens zwangerschap en borstvoeding niet te worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines De werking van Bondronat op het rijvermogen en het vermogen tot het gebruik van machines is niet onderzocht.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bondronat Bondronat tabletten bevatten tevens lactose.
3.
HOE WORDT BONDRONAT INGENOMEN
Volg bij inname van Bondronat nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
64 De gebruikelijke dosis Bondronat is één tablet per dag.
Indien u ernstige nierproblemen heeft kan uw arts uw dosering reduceren naar één tablet per week.
Om mogelijke irritatie te verminderen is het belangrijk dat u onderstaande instructies opvolgt:
- VOORDAT u uw eerste voedsel of uw eerste drinken van de dag of andere geneesmiddelen
neemt, moet u uw Bondronat tablet met alleen een vol glas gewoon water (ongeveer 200 ml) innemen.
Neem uw tablet niet met een andere drank dan gewoon water.
- Kauw of zuig niet op de tablet en laat de tablet niet in uw mond oplossen.
- Wacht ten minste 30 minuten nadat u uw Bondronat tablet hebt genomen voordat u het eerste
eten of drinken of andere medicatie van de dag neemt.
- U moet rechtop (zitten of staan) blijven terwijl u Bondronat tabletten neemt.
En u moet rechtop
blijven gedurende ten minste 60 minuten na de inname van uw tablet.
- Het is belangrijk dat u Bondronat blijft nemen voor zo lang als uw arts het geneesmiddel
voorschrijft.
Voor de werking van Bondronat is het belangrijk dat u uw tabletten blijft innemen.
Wat u moet doen als u meer van Bondronat heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel tabletten neemt, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Laat uzelf niet braken en ga niet liggen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Bondronat in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Neem de volgende dag gewoon één tablet zoals gebruikelijk.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn indigestie, misselijkheid, buikpijn, oesofagitis, vermoeidheid, en een vermindering van de calciumspiegels in het bloed.
Bijwerkingen die in sommige gevallen zijn gemeld, zijn vreemde smaakervaring, tintelend gevoel (paresthesie), droge mond, bloedende maagdarmzweer, moeite met slikken, gastritis, jeuk, pijn op de borst, griepachtige symptomen, zich onwel voelen, en pijn.
In sommige gevallen is in bloedonderzoeken laag hemoglobine, hoog ureumgehalte of hoog parathyroïdhormoongehalte gevonden.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BONDRONAT
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bewaar de doordrukstrips in de buitenverpakking.
65 Gebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de buitenverpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bondronat
- Elke filmomhulde tablet bevat 56,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat
overeenkomend met 50 mg ibandroninezuur.
De andere bestanddelen zijn:
- tabletkern: lactose monohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd
stearinezuur, colloïdaal watervrij silicum
- tabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000.
Hoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking
De filmomhulde tabletten hebben een langwerpige vorm en een witte tot gebroken witte kleur.
L2/IT is er in gegraveerd.
Ze zijn beschikbaar in verpakkingen van 28 en 84 tabletten.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barrel-Str.
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
66 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Österreich Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 112 401
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος Γ .Α .Στα µάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
67 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Bondronat gebruikt 3.
Hoe wordt Bondronat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Bondronat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.
Het remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie).
Op deze manier worden verhoogde calciumgehaltes in het bloed teruggebracht naar normale waarden.
Het voorkomt ook botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kanker tot in het bot.
Bondronat is geïndiceerd voor:
- Een pathologisch (abnormaal) verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) als
gevolg van tumoren.
- Preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties
die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT GEBRUIKT
Tijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosis Bondronat krijgt.
Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u met Bondronat behandeld wordt.
Gebruik Bondronat niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Bondronat.
Bondronat dient niet bij kinderen te worden gebruikt.
Wees extra voorzichtig met Bondronat indien u weet of denkt dat u last heeft van:
68
- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten
- lage calciumwaarden in uw bloed
- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)
- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Er werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.
Voorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.
Ook moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).
Zwangerschap en borstvoeding Bondronat mag niet aan u worden toegediend tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines De werking van Bondronat op het rijvermogen of het vermogen om machines te bedienen is niet onderzocht.
3.
HOE WORDT BONDRONAT GEBRUIKT
Bondronat zal u worden toegediend als een infusie.
Uw arts zal bepalen hoeveel Bondronat u krijgt afhankelijk van uw ziekte.
Uw arts kan de dosering aanpassen als u nierklachten heeft.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
De onderstaande bijwerkingen werden gezien als Bondronat intraveneus werd toegediend.
• Bijwerkingen omschreven als zeer vaak optredend werden ervaren bij meer dan 1 op de 10 patiënten. • Bijwerkingen omschreven als vaak optredend werden ervaren bij 1 op de 10 patiënten. • Bijwerkingen omschreven als zelden of zeer zelden optredend werden ervaren door minder dan 1 op de 100 patiënten
Een zeer vaak optredende bijwerking is een stijging van de lichaamstemperatuur.
Vaak optredende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (waaronder koorts, rillingen, botpijn en spierpijn), vermoeidheid, diarree, indigestie, braken, hoofdpijn, duizeligheid, maag- of buikpijn, zere keel, en gezwollenheid in de lage ledematen.
Deze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele uren/dagen.
Minder vaak werd door patiënten melding gemaakt van infecties, vreemde smaakervaring, cataracten, bundeltakblok, tandklachten, huidproblemen, zere gewrichten, artritis en dorst.
69 Zelden werd door patiënten melding gemaakt van het volgende: gastroenteritis, spruw, vaginitis, goedaardige huidaangroei, slaapstoornis, angst, labiliteit, geheugenverlies, gevoelloosheid rond de mond (circumorale paresthesie), hyperesthesie, hypertonie, beschadiging van de zenuwwortel, neuralgie, migraine, hersenbloedvatklachten, parosmie, doofheid, hart- en bloedsomloopklachten (inclusief hartkloppingen, myocard ischemie, hypertensie, spataderen), lymfoedeem, longoedeem, stridor, gastritis, cheilitis, moeite met slikken (dysfagie), zweren in de mond, galsteen cholethisiasis, uitslag, haarverlies, cystitis, niercyste, urineretentie, pijn in het bekken, pijn op de toedieningsplaats, gewichtsverlies en hypothermie.
Bondronat kan ook veranderingen veroorzaken in waarden van laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door uw arts, waaronder: laag calciumgehalte (metaal), laag fosfaatgehalte (mineraal), verhoogde leverenzym en verhoogd creatinine, parathyroïdklacht (hormoon) in het bloed, laag hemoglobinen (en in zeldzame gevallen bloeddyscrasie).
Zeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op Bondronat die hijgen en ademloosheid of huiduitslagen kan veroorzaken.
5.
HOE BEWAART U BONDRONAT
De houdbaarheid van Bondronat 6 mg injectieflacons is 5 jaar.
Na verdunnen is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C (in een koelkast).
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
Gebruik Bondronat niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
Het restant van de oplossing moet worden weggegooid.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Bondronat
- Eén flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als
6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat en water voor injecties.
Hoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking
Bondronat is een kleurloze, heldere oplossing.
Bondronat wordt geleverd als verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons (6 ml injectieflacon van type I glas).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
70 Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Č eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 112 401
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
71 Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος Γ .Α .Στα µάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “ Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Dosering:
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneus iedere 3-4 weken gegeven.
De dosis zou gedurende minstens 15 minuten via een infuus moeten worden toegediend.
Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen bewijs voor verminderde tolerantie als gevolg van toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis.
Toch dienen de onderstaande aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en bot metastasen:
Creatinineklaring
(ml/min)
Dosis / Infusietijd 1
Infusievolume 2
≥ 50
6 mg / 15 minuten
100 ml
30
≤ CLcr ≤ 50
6 mg / 1 uur
500 ml
1
< 30
2 mg / 1 uur
500 ml
Toediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
Een infusietijd van 15 minuten werd niet onderzocht bij kankerpatiënten met een Clcr < 50 ml/min.
Dosering:
Door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie wordt gewoonlijk toegediend in het ziekenhuis.
Bij het bepalen van de dosis houdt de behandelend arts rekening met de volgende factoren.
72 Alvorens te starten met de toediening van Bondronat dient de patiënt voldoende vocht te hebben gehad door de toediening van een fysiologische zoutoplossing.
Er dient rekening te worden gehouden met de ernst van het verhoogde calciumgehalte in het bloed alsook met de aard van de tumor.
Bij de meeste patiënten met een ernstig verhoogd calciumgehalte (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ≥ 3 mmol/l of ≥ 12 mg/dl) zal 4 mg een werkzame dosis zijn die één keer gegeven wordt.
Bij patiënten met een matig verhoogd calciumgehalte (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een werkzame dosis.
De maximale dosis gebruikt in klinische studies is 6 mg, waarbij echter geen verdere verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.
* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)
=
serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8
Of
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)
=
serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]
Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen
In de meeste gevallen kan het verhoogde calciumgehalte in het bloed binnen 7 dagen weer normaal worden.
De mediane tijd tot recidief (opnieuw toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18 - 19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.
De mediane tijd tot recidief voor de 6 mg dosis bedraagt 26 dagen.
Wijze van gebruik en toedieningsweg Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet worden toegediend als een intraveneuze infusie.
Voor dit doel wordt de inhoud van de flacon als volgt gebruikt:
• Hypercalciëmie - toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchlorideoplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende 1-2 uur • Preventie van skeletal events - toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende minstens 15 minuten.
Zie ook bovenstaande doseringsrubriek voor patiënten met nierfunctiestoornissen.
Let op:
Om mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen gemengd worden met isotone natriumchlorideoplossing of met 5% glucoseoplossing.
Calcium bevattende oplossingen mogen niet gemengd worden met Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Verdunde oplossingen zijn bestemd voor enkelvoudig gebruik.
Alleen heldere oplossingen dienen gebruikt te worden.
Het wordt aangeraden om verdund product, onmiddellijk te gebruiken (zie punt 5 van deze bijsluiter HOE BEWAART U BONDRONAT)
Omdat zowel het per ongeluk toedienen in een slagader van preparaten die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn als toediening naast een ader weefselschade kan veroorzaken, dient ervoor gezorgd te worden dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen in een ader wordt toegediend.
Frequentie van toediening Voor de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie wordt Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie in het algemeen als een eenmalige infusie gegeven.
73 Bij de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen wordt de Bondronat infusie herhaald met intervallen van 3-4 weken.
Duur van toediening Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kregen een tweede infusie toegediend voor een verhoogd calciumgehalte.
Aan herhaling van de behandeling kan gedacht worden bij hernieuwd optreden van een verhoogd calciumgehalte in het bloed of bij onvoldoende werkzaamheid.
Bij patiënten met borstkanker en botmetastasen dient Bondronat infusie iedere 3-4 weken toegediend te worden.
In klinische studies zijn patiënten tot maximaal 96 weken behandeld..
Wat u moet doen als u meer van Bondronat heeft gebruikt dan u zou mogen Tot nu toe zijn geen gegevens beschikbaar over acute vergiftiging door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.
Omdat uit preklinische onderzoeken met hoge doses gebleken is, dat zowel de nieren alsook de lever doelwitorganen zijn voor toxiciteit, dienen de nier- en leverfunctie te worden gecontroleerd.
Een klinisch relevant te laag calciumgehalte in het bloed dient door toediening van calciumgluconaat in het bloed te worden verholpen.
74