European Medicines Agency
EMEA/H/C/353
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MABCAMPATH
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is MabCampath?
MabCampath is een concentraat voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof alemtuzumab (10 mg/ml of 30 mg/ml).
Wanneer wordt MabCampath voorgeschreven?
MabCampath is een middel tegen kanker.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met chronische lymfocytaire leukemie (CLL), een kanker van de lymfocyten (een type witte bloedcel).
MabCampath wordt gebruikt bij patiënten bij wie behandelingscombinaties met fludarabine (een ander middel dat bij leukemie wordt gebruikt) niet geschikt zijn.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt MabCampath gebruikt?
De behandeling met MabCampath dient te gebeuren onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van kankerbehandelingen.
Patiënten moeten vóór de eerste dosis en vóór elke dosisverhoging steroïden, een antihistaminicum en een pijnstiller toegediend krijgen.
Tijdens en na de behandeling dienen ze ook antibiotica en antivirale middelen te krijgen.
MabCampath wordt toegediend als een infusie gedurende ongeveer twee uur.
Tijdens de eerste behandelingsweek dient MabCampath in toenemende doses te worden toegediend:
3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg op dag 3, zolang elke dosis goed wordt verdragen.
Dit wordt ‘ dosisescalatie’ genoemd.
Daarna bedraagt de aanbevolen dosis 30 mg per dag, driemaal per week toegediend (om de andere dag) tot maximaal 12 weken.
Tijdens de behandeling dient de respons van de patiënten te worden gecontroleerd, evenals de bloedplaatjesspiegel (bloedbestanddelen die de stolling bevorderen) en het gehalte neutrofielen (de witte bloedcellen die infectie bestrijden): indien het gehalte ervan te laag is, dient de behandeling te worden onderbroken of stopgezet.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt MabCampath?
Alemtuzumab, de werkzame stof van MabCampath, is een monoklonaal antilichaam.
Een monoklonaal antilichaam is een soort eiwit dat is ontworpen om een specifieke structuur (antigen genaamd) die men terugvindt in bepaalde cellen in het lichaam, te herkennen en zich hieraan te 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. binden.
Bij CLL worden te veel lymfocyten aangemaakt.
Alemtuzumab is ontwikkeld om zich te binden aan een glycoproteïne (een eiwit omhuld met suikermoleculen) die CD52 wordt genoemd en zich op het oppervlak van lymfocyten bevindt.
Als gevolg van deze binding sterven de lymfocyten af, wat helpt om CLL onder controle te brengen.
Hoe is MabCampath onderzocht?
MabCampath is in vier belangrijke studies onderzocht bij in totaal 446 patiënten met CLL.
Aan één studie deden 297 patiënten mee die nog niet eerder behandeld waren.
In de studies werd de werkzaamheid van een 12 weken durende kuur met MabCampath vergeleken met die van een één jaar durende kuur met chlorambucil (een ander middel tegen kanker).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de gemeten tijd tot aan de verergering van de ziekte of het overlijden van de patiënt..
In de andere drie studies werd gekeken naar in totaal 149 patiënten die reeds andere behandelingen hadden gekregen.
In deze studies werd MabCampath niet met enige andere behandeling vergeleken.
Aan de belangrijkste studie namen 93 patiënten deel bij wie een voorgaande behandeling met fludarabine geen uitwerking meer had.
De belangrijkste maatstaf van de werkzaamheid was de globale respons op de behandeling.
Welke voordelen bleek MabCampath tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten die eerder geen andere behandeling gekregen hadden was MabCampath werkzamer dan chlorambucil.
Bij de patiënten die MabCampath kregen duurde het gemiddeld 14,6 maanden voordat de ziekte verergerde of de patiënt overleed, vergeleken met 11,7 maanden bij degenen die chlorambucil kregen.
In de belangrijkste studie onder patiënten die al eerder behandeld waren, vertoonde 33% een gedeeltelijke of volledige respons op de behandeling met MabCampath.
Soortgelijke resultaten waren te zien in de andere twee studies onder eerder behandelde patiënten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van MabCampath in?
Er komen bijwerkingen voor bij ongeveer 97% van de niet eerder behandelde patiënten en bij ongeveer 80% van de eerder behandelde patiënten.
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn infecties, hypotensie (lage bloeddruk), misselijkheid, urticaria (netelroos), uitslag, koorts, rillingen, lage aantallen bloedcellen (granulocyten, bloedplaatjes en rode bloedcellen), anorexie (verlies van eetlust), hoofdpijn, dyspnoe (kortademigheid), braken, diarree, pruritus (jeuk), hyperhidrosis (overmatige transpiratie) en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van MabCampath.
MabCampath mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor alemtuzumab, muisproteïnen of één van de andere bestanddelen.
MabCampath mag niet worden gebruikt bij patiënten: • die een actieve, over het hele lichaam verspreide infectie hebben; • met hiv-infectie; • met actieve, secundaire kankers; • die zwanger zijn.
Waarom is MabCampath goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft opgemerkt dat de werkzaamheid van MabCampath is aangetoond maar dat er geen informatie is uit studies die MabCampath rechtstreeks vergelijken met behandelcombinaties met fludarabine, die doorgaans gebruikt worden om patiënten met CLL te behandelen.
Daarom heeft het CHMP geconcludeerd dat de voordelen van MabCampath groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met B-cel CLL voor wie combinatiebehandeling met fludarabine niet geschikt is.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van MabCampath.
MabCampath was oorspronkelijk goedgekeurd onder ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ omdat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was volledige informatie over het geneesmiddel te verkrijgen.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie inmiddels heeft verstrekt, zijn de ‘ uitzonderlijke omstandigheden’ sinds 4 juli 2008 niet langer van kracht.
2/3 Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van MabCampath te waarborgen?
De firma die MabCampath maakt zal in alle lidstaten aan alle artsen die het middel voorschrijven een brochure ter beschikking stellen met informatie over de veiligheid van het middel.
Overige informatie over MabCampath:
De Europese Commissie heeft op 6 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van MabCampath verleend.
Deze vergunning werd op 6 juli 2006 verlengd.
De vergunninghouder is Genzyme Europe BV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor MabCampath.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/193/001
MabCampath
10 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Ampul, glas
3 ml
3 ampullen
EU/1/01/193/002
MabCampath
30 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) 1 ml
3 injectieflacons
1
BIJLAGE
VOOR GEBRUIK VAN DE LIDSTATEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÏMPLEMENTEERD
-
De lidstaten moeten ervoor zorgen dat alle voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel, zoals hieronder vermeld, worden geïmplementeerd:
-
De details van een voorlichtingsbrochure afstemmen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen alle artsen die MabCampath waarschijnlijk zullen voorschrijven een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg krijgen dat het volgende bevat: • Een voorlichtingsbrochure • De samenvatting van de productkenmerken (SPK) en bijsluiter en etikettering
Belangrijkste elementen die in de voorlichtingsbrochure moeten opgenomen worden
• Het risico van opportunistische infecties, met name viremie met het CMV • De aanbeveling om vaccinatie met levende vaccins te vermijden gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling met MabCampath • Het risico van reacties op de infusie o Behoefte aan premedicatie o Dat een behandeling voor overgevoeligheidsreacties, waaronder maatregelen voor reanimatie, tijdens de toediening beschikbaar moet zijn o Dat het risico op reacties op de infusie tijdens de eerste week van de behandeling het hoogst is o Dat, als de reactie matig of ernstig is, de dosering op hetzelfde niveau dient gehandhaafd te worden (d.w.z. geen dosisverhoging) tot elke dosis goed wordt verdragen o Dat, als de behandeling gedurende meer dan 7 dagen wordt weerhouden, de behandeling met MabCampath opnieuw met een geleidelijke dosisverhoging dient te worden ingesteld
2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één ml bevat 10 mg Alemtuzumab.
Iedere ampul bevat 30 mg alemtuzumab
Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52).
Het antilichaam wordt geproduceerd in mammaliacel (ovarium van Chinese hamster) suspensiecultuur in een kweekmedium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Kleurloos tot lichtgeel concentraat
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
MabCampath is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) bij wie fludarabine in combinatie met chemotherapie niet aangewezen is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
MabCampath dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van therapie ter behandeling van kanker.
De MabCampath-oplossing moet worden bereid volgens de in rubriek 6.6 gegeven instructies.
Alle doses dienen te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende ongeveer 2 uur.
Gedurende een dosisverhoging moeten patiënten 30-60 minuten vóór elke infusie met MabCampath en daarna volgens klinische indicatie premedicatie krijgen met orale of intraveneuze corticosteroïden, een geschikt antihistaminicum en een geschikt analgeticum (zie rubriek 4.4).
Standaard dienen alle patiënten antibiotica en antivirale middelen toegediend te krijgen tijdens en na de behandeling (zie rubriek 4.4).
Tijdens de eerste behandelingsweek dient MabCampath te worden toegediend in stijgende doses:
3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg op dag 3, waarbij ervan wordt uitgegaan dat elke dosis goed wordt verdragen.
Daarna is de aanbevolen dosis 30 mg per dag, 3 keer per week, met tussenposen van een dag, tot een maximum van 12 weken.
Bij de meeste patiënten kan dosisverhoging tot 30 mg in 3-7 dagen worden bereikt.
Wanneer zich echter acute matige tot ernstige bijwerkingen voordoen zoals hypotensie, rigors, koorts kortademigheid, koude rillingen, huiduitslag en bronchospasme (waarvan sommige kunnen worden veroorzaakt door cytokinevrijzetting) bij de 3 mg of 10 mg dosisniveaus, dan dienen die doses dagelijks herhaald te worden tot ze goed worden verdragen alvorens te proberen de dosis verder te verhogen (zie rubriek 4.4).
2 De mediane duur van de behandeling was 11,7 weken voor eerstelijnspatiënten en 9,0 weken voor eerder behandelde patiënten.
Zodra een patiënt voldoet aan alle laboratorium- en klinische criteria voor een complete response, dient men te stoppen met MabCampath en de patiënt zorgvuldig te controleren.
Wanneer de toestand van een patiënt verbetert (d.w.z. een partiële respons of stabiele ziekte bereikt) en dan een plateau bereikt zonder verdere verbetering gedurende 4 weken of langer, dan dient men te stoppen met MabCampath en de patiënt zorgvuldig te controleren.
Men dient te stoppen met de behandeling wanneer er aanwijzingen zijn van ziekteprogressie.
Bij een ernstige infectie of zware hematologische toxiciteit dient men de behandeling met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn opgelost.
Het verdient aanbeveling de behandeling met MabCampath te onderbreken bij patiënten bij wie het aantal trombocyten daalt tot < 25.000 /μ l of bij wie de absolute neutrofielentelling [absolute netrophil count (ANC)] daalt tot < 250/μl.
De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet nadat de infectie of toxiciteit is verdwenen.
De behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet.
In de volgende tabel wordt de aanbevolen procedure getoond voor dosisaanpassing na het optreden van hematologische toxiciteit tijdens de behandeling:
Hematologische toxiciteit
Voortzetting van MabCampath *
trombocyten < 25.000 /μ l en/of ANC < 250 /μ l
Eerste voorkomen:
Onderbreek de MabCampath therapie.
Zet de therapie voort met 30 mg wanneer ANC ≥ 500 / μ L en bloedplaatjes ≥ 50.000 /μ L is.
Tweede voorkomen:
Onderbreek de MabCampath therapie.
Zet de therapie voort met 10 mg wanneer ANC ≥ 500 /μ L en bloedplaatjes ≥ 50,000 /μ L.
Derde voorkomen:
Staak de MabCampath therapie.
≥ 50% daling van de uitgangswaarde in patienten met een uitgangswaarde ANC ≤ 250 /μ L en/of een uitgangswaarde van bloedplaatjes aantallen ≤ 25.000 /μ L
Eerste voorkomen:
Onderbreek de MabCampath therapie.
Zet de therapie voort met 30 mg wanneer de uitgangswaarden weer zijn bereikt.
Tweede voorkomen:
Onderbreek de MabCampath therapie.
Zet de therapie voort met 10 mg wanneer de uitgangswaarden weer zijn bereikt.
Derde voorkomen:
Staak de MabCampath therapie.
* Wanneer de behandeling langer dan 7 dagen wordt onderbroken moet de MabCampath therapie opnieuw begonnen worden met 3 mg, en vervolgens worden gescaleerd tot 10 mg en daarna tot 30 mg voorzover dat getolereerd wordt.
Als gevolg van het werkingsmechanisme van MabCampath zijn er geen aanbevelingen om de dosis aan te passen bij ernstige lymfopenie.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 17 jaar):
Er zijn geen studies uitgevoerd.
Mabcampath is niet aanbevolen voor gebruik in de pediatrische patiëntengroep.
3 Bejaarden (ouder dan 65 jaar):
Aanbevelingen zijn als hierboven vermeld voor volwassenen.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nier- of leverfunctiestoornis:
Er zijn geen studies uitgevoerd..
4.3 Contra-indicaties
- hypersensitiviteit voor alemtuzumab, muriene proteïnen of voor een van de hulpstoffen;
- patiënten met actieve systemische infecties;
- patiënten besmet met HIV;
- patiënten met actieve tweede maligne tumoren;
- zwangerschap.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Acute bijwerkingen die zich kunnen voordoen bij de dosisverhogingen aan het begin van de behandeling en waarvan sommige het gevolg kunnen zijn van cytokinevrijzetting zijn onder meer hypotensie, koude rillingen/rigors, koorts, kortademigheid en huiduitslag.
Bijkomende bijwerkingen omvatten misselijkheid, urticaria, braken, vermoeidheid, dyspnoe, hoofdpijn, pruritus, diarree en bronchospasme.
De frequentie van de infusiereacties was het hoogst tijdens de eerste week van de behandeling en daalde tijdens de tweede of derde week van de behandeling bij patiënten die met MabCampath behandeld werden met een eerstelijnsbehandeling en bij eerder behandelde patiënten.
Wanneer deze verschijnselen matig tot ernstig zijn, dan dient de dosering te worden voortgezet op het zelfde niveau als vóór elke dosisverhoging, met geschikte premedicatie, tot elke dosis goed wordt verdragen.
Wanneer langer dan 7 dagen wordt gestopt met de behandeling, dient MabCampath opnieuw toegediend te worden met geleidelijke dosisverhoging.
Bij patiënten die MabCampath hebben gekregen heeft zich hypotensie van voorbijgaande aard voorgedaan.
Men dient voorzichtig te zijn bij het behandelen van patiënten met ischemische hartziekte, angina pectoris en/of patiënten die met antihypertensiva worden behandeld.
Bij deze patiëntenpopulatie zijn myocard-infarct en hartstilstand waargenomen in verband met MabCampath- infusie.
Evaluatie en doorlopende bewaking van de hartfunctie (bv. echocardiografie, hartfrequentie en lichaamsgewicht) dienen overwogen te worden bij patiënten die eerder behandeld zijn met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn.
Het wordt aangeraden om tijdens de dosisverhoging, en zoals klinisch geïndiceerd, de patiënten premedicatie te geven in de vorm van oraal of intraveneus toegediende corticosteroïden, 30-60 minuten vóór elke MabCampath-infusie.
Corticosteroïden kunnen, indien dat van toepassing is, gestaakt worden wanneer dosisescalatie is bereikt.
Daarnaast kan een oraal antihistaminicum, bijv. difenhydramine 50 mg en een analgeticum, bijv.
500 mg paracetamol worden gegeven.
In het geval dat acute infusiereacties aanhouden, kan de infusietijd tot maximaal 8 uur vanaf het moment van MabCampath-reconstitutie in oplossing voor infusie worden verlengd.
Het is onvermijdelijk dat zich aanzienlijke lymfocytdepletie voordoet, een verwacht farmacologisch effect van MabCampath, dat langdurig kan zijn.
Tijdens de behandeling beginnen CD4 en CD8 T- celtellingen vanaf week 8-12 te stijgen en zij blijven zich gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling herstellen.
Bij patiënten die MabCampath toegediend kregen als eerstelijnsbehandeling bedroeg de mediane duur tot herstel van de CD4+ tellingen tot ≥ 200 cellen / µl 6 maanden na de behandeling, maar 2 maanden na de behandeling bedroeg het mediane aantal 183 cellen / µl.
Bij eerder behandelde patiënten die MabCampath toegediend krijgen, is de mediane tijd
4 om een niveau van 200 cellen /μ l te bereiken 2 maanden na de laatste infusie met MabCampath maar het kan meer dan 12 maanden duren om ongeveer het niveau van vóór de behandeling te bereiken.
Hierdoor kunnen patiënten gevoeliger zijn voor opportunistische infecties.
Met klem wordt aanbevolen tijdens de behandeling te starten met infectieprofylaxe (bijv. trimethoprim/sulfamethoxazol, drie keer per week tweemaal daags 1 tablet, of andere profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) en een effectief oraal anti- herpesmiddel, zoals famciclovir, tweemaal daags 250 mg) en dit te continueren voor minimaal 2 maanden na beëindiging van de behandeling met MabCampath, òf tot de CD4+-telling zich heeft hersteld tot 200 cellen / µl of hoger, afhankelijk van wat later gebeurd.
In verband met het potentieel voor Transfusie Geassocieerde Graft Versus Host ziekte (TAGVHD) wordt aangeraden patiënten die behandeld zijn met MabCampath alleen bestraalde bloedproducten te geven.
Asymptomatische, in het laboratorium positief bevonden viremie met het cytomegalovirus (CMV) moet niet noodzakelijk worden beschouwd als een ernstige infectie waarvoor de behandeling onderbroken moet worden.
Tijdens een behandeling met MabCampath en gedurende ten minste 2 maanden na beëindiging van de behandeling moet doorlopend klinisch beoordeeld worden of het een symptomatische CMV-infectie betreft.
Neutropenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt zeer vaak voor rond week 5-8 na het begin van de behandeling.
Trombocytopenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt vaak voor tijdens de eerste 2 behandelingsweken en begint daarna bij de meeste patiënten te verbeteren.
Daarom is zorgvuldige hematologische controle van patiënten geïndiceerd.
Bij ernstige hematologische toxiciteit dient men de behandeling met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn verdwenen.
De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet na het verdwijnen van de hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.2).
De behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet.
Tijdens de behandeling met MabCampath dienen volledige bloedonderzoeken en trombocyttellingen met regelmatige tussenpozen plaats te vinden en vaker bij patiënten die cytopenie ontwikkelen.
Uitvoering van regelmatige en systematische controle van CD52-expressie als klinische routinepraktijk wordt niet voorgesteld.
Wanneer men echter denkt aan een herhalingsbehandeling, kan het verstandig zijn de aanwezigheid van CD52-expressie te bevestigen.
In gegevens die beschikbaar zijn van eerstelijnspatiënten die met MabCampath behandeld zijn, is rond het tijdstip van progressie van de ziekte of overlijden geen verlies van CD52-expressie waargenomen.
Patiënten kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties hebben op MabCampath en op muriene of chimerieke monoklonale antilichamen.
Er dienen voorbereidingen te worden getroffen dat geneeskundige producten beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en dat noodmaatregelen genomen kunnen worden wanneer zich een reactie voordoet tijdens de toediening (zie rubriek 4.2).
Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve contraceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Er zijn geen studies uitgevoerd die specifiek waren gericht op het effect van leeftijd op MabCampath- dispositie en toxiciteit.
Over het algemeen verdragen oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) de behandeling met cytotoxica minder goed dan jongere personen.
Daar CLL zich vaker voordoet in de oudere leeftijdsgroep moeten deze patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
In de onderzoeken bij eerstelijnspatiënten en eerder behandelde patiënten zijn geen aanzienlijke verschillen in veiligheid en werkzaamheid met betrekking tot leeftijd waargenomen; de grootte van de databanken is echter beperkt.
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Hoewel er geen officiële onderzoeken gedaan zijn naar interactie van MabCampath met andere geneesmiddelen, zijn er geen bekende klinisch significante interacties van MabCampath met andere geneesmiddelen.
Omdat MabCampath een recombinant gehumaniseerd eiwit is, is er geen P450 gemedieerde geneesmiddelinteractie verwachten.
Het verdient echter aanbeveling MabCampath niet te geven binnen 3 weken voor of na andere chemotherapeutica.
Hoewel het niet is bestudeerd mogen patiënten gedurende, tenminste, de 12 maanden na de behandeling met MabCampath geen levende virale vaccins toegediend krijgen.
Er is geen studie gedaan naar het vermogen een primaire of anamnestische humorale reactie op ongeacht welk vaccin te genereren.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
MabCampath is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap.
Het is bekend dat humaan IgG de placentabarrière passeert; het is mogelijk dat MabCampath eveneens de placentabarrière passeert en daardoor foetale B- en T-lymfocytdepletie veroorzaakt.
Er zijn geen studies met MabCampath gedaan naar reproductie bij dieren.
Het is niet bekend of MabCampath schade kan veroorzaken aan de foetus na toediening aan een zwangere vrouw of het het reproductieve vermogen kan aantasten.
Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of MabCampath wordt uitgescheiden in moedermelk.
Als behandeling nodig is dient men tijdens de behandeling en gedurende minstens 4 weken na de behandeling met MabCampath te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Men dient echter voorzichtig te zijn daar verwardheid en slaperigheid zijn gemeld.
4.8 Bijwerkingen
De onderstaande tabellen vermelden bijwerkingen per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA (MedDRA SOC’ s).
De frequenties zijn gebaseerd op gegevens van klinische onderzoeken.
De meest geschikte MedDRA-term wordt gebruikt om een bepaalde bijwerking, de synoniemen ervan en gerelateerde aandoeningen te beschrijven.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 - < 1/10), soms (≥ 1/1.000 - < 1/100).
Wegens de grootte van de onderzochte populatie zijn er geen gegevens beschikbaar over gebeurtenissen die zich met een lagere frequentie voordoen; n=147 voor patiënten met een eerstelijnsbehandeling en n=149 voor eerder behandelde patiënten.
Bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten
Veiligheidsgegevens bij eerstelijnspatiënten met B-CLL zijn gebaseerd op bijwerkingen die tijdens onderzoek optraden bij 147 patiënten die deelnamen aan een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarbij MabCampath als enig middel gedurende maximaal 12 weken driemaal per week intraveneus toegediend werd bij een dosis van 30 mg en dit met inbegrip van de dosisverhogende periode.
Ongeveer 97% van de eerstelijnspatiënten ondervond bijwerkingen; de meest gemelde
6 bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten deden zich gewoonlijk tijdens de eerste behandelingsweek voor.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen die tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na beëindiging van de behandeling met MabCampath zijn waargenomen in afnemende mate van ernst vermeld.
Orgaansysteem klasse MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
Viremie met cytomegalovirus
Pneumonie
Sepsis
Cytomegalovirus -infectie
Bronchitis Faryngitis Orale candidiasis
Bacteriëmie met stafylokokken Tuberculose Bronchopneumonie Herpes ophthalmicus Bèta hemolytische streptokokkeninfectie Candidiasis Genitale candidiasis Infectie van de urinewegen Cystitis Tinea corporis Nasofaryngitis Rhinitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenische koorts Neutropenie Leukopenie Trombocytopenie Anemie
Agranulocytose Lymfopenie Lymfadenopathie Epistaxis
Immuunsysteemaandoeningen
Anafylactische reactie Hypersensitiviteit
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtsafname
Tumorlysissyndroom Hyperglykemie Verlaagd totaal proteïne Anorexia
Psychische stoornissen
Angst
Zenuwstelselaandoeningen
Syncope Duizeligheid Tremor Paraesthesie Hypoaesthesie Hoofdpijn
Vertigo
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Cyanose Bradycardie Tachycardie Sinustachycardie
Hartstilstand Myocardinfarct Angina pectoris Atrium fibrilleren Supraventriculaire aritmie Sinusbradycardie Supraventriculaire extrasystolen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Hypertensie
Orthostatische hypotensie Warmteopwellingen
7
Orgaansysteem klasse MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms Flushing
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Bronchospasme Dyspnoe
Hypoxie Pleurale effusie Dysfonie Rhinorrhoe
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Braken Abdominale pijn
Ileus Orale klachten Maagklachten Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria
Allergische dermatitis
Pruritische huiduitslag
Huiduitslag
Pruritus Hyperhidrose
Maculaire huiduitslag Erythemateuze huiduitslag
Erytheem
Dermatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie Skeletspierspijn Rugpijn
Pijn in de botten Artralgie Skeletspierpijn op de borst Spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen
Verminderde urinestroom Dysuria
Algemene aandoeningen en
Koorts
Vermoeidheid
Mucositis
toedieningsplaatsstoornissen
Koude rillingen
Asthenie
Erytheem op infusieplek Plaatselijk oedeem Oedeem op infusieplek Malaise
Acute infusiereacties, zoals koorts, rillingen, misselijkheid, lage bloeddruk, vermoeidheid, uitslag, galbulten of netelroos, ademhalingsmoeilijkheden, hoofdpijn, pruritus en diarree zijn gemeld.
De meerderheid van deze reacties zijn mild tot matig in ernst.
Acute infusiereacties doen zich meestal voor in de eerste week van de behandeling en verminderen daarna aanzienlijk.
Graad 3 of 4 infusiereacties komen zelden voor na de eerste week van behandeling.
Bijwerkingen bij eerder behandelde patiënten
Veiligheidsgegevens bij eerder behandelde patiënten met B-CLL zijn gebaseerd op 149 patiënten die deelnamen aan onderzoeken met MabCampath in één enkele groep (onderzoek 1, 2 en 3).
Bij meer dan 80% van de eerder behandelde patiënten kan worden verwacht dat ze bijwerkingen ondervinden; de meest gemelde reacties doen zich gewoonlijk voor tijdens de eerste behandelingsweek.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Orgaansysteem klasse MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
Sepsis Pneumonie
Cytomegalovirus infectie Pneumocystis jiroveci infectie
Bacteriële infectie Virale infectie
Herpes simplex
Pneumonitis Schimmelinfectie Candidiasis Herpes zoster Abces
Fungale dermatitis Laryngitis Rhinitis Onychomycosis
8 Orgaansysteem klasse MedDRA
Zeer vaak
Vaak Infectie van de urinewegen Sinusitis Bronchitis Infectie van de bovenste luchtwegen Faryngitis Infectie
Soms
Neoplasmata, benigne. maligne en niet- gespecificeerd (incl. cysten en poliepen)
Lymphoma-achtige aandoening
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Granulocytopenie Trombocytopenie
Neutropenische koorts Pancytopenie
Beenmergaplasie Verspreide intravasculaire coagulatie
Anaemie
Leukopenie
Haemolytische anaemie, verlaagd haptoglobine
Lymfopenie Purpura
Beenmergdepressie Epistaxie Bloedend tandvlees Abnormale bloedtest
Immuunsysteem- aandoeningen
Allergische reactie Ernstige anafylactische en andere overgevoeligheids- reacties
Voedings- en stofwisslingsstoornissen
Anorexie
Hyponatriëmie Hypocalciëmie Gewichtsafname Uitdroging Dorst
Hypokaliëmie Diabetes mellitus verergerd
Psychiatrische stoornissen
Verwardheid Angst Depressie Somnolentie Slapeloosheid
Depersonalisatie Persoonlijkheidsstoor-nis Abnormaal denken Impotentie Nervositeit
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Vertigo Duizeligheid Tremor Paresthesie Hypoesthesie Hyperkinesie Smaakverlies
Syncope Gang abnormaal Dystonie Hyperaesthesie Neuropathie Smaakverandering
Oogaandoeningen Evenwichtsoorgaan- en ooraandoeningen
Conjunctivitis
Endofthalmitis Doofheid Tinnitus
Hartaandoeningen
Palpitaties Tachycardie
Hartstilstand Myocard infarct Atrium fibrilleren Supraventriculair tachycardie Aritmie
9
Orgaansysteem klasse MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms Bradycardie Afwijkend ECG
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Hypertensie Vasospasme Flush
Perifere ischemie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe
Hypoxie Hemoptyse Bronchospasme Hoesten
Stridor Dichtgesnoerde keel Pulmonale infiltratie Pleurale effusie Verminderde ademhalingsgeluiden Ademhalingsstoornis
maagdarmstelsel- aandoeningen
Braken
Gastrointestinale haemorragie
Gastroenteritis
Misselijkheid Diarree
Stomatitis ulcerosa Stomatitis Abdominale pijn Dyspepsie Constipatie Flatulentie
Tongulceratie Gingivitis Hik Eructatie Droge mond
Lever- en gal- aandoeningen
Abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Pruritus
Eruptio bullosa
Maculo-papuleuze uitslag
Urticaria uitslag Hyperhidrose
Erythemateuze huiduitslag
Huidziekte
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Artralgie Myalgie Skelet pijn Rugpijn
Pijn in de benen Hypertonie
Nier- en urineweg- aandoeningen
Hematurie Urine-incontinentie Verminderde urineoutput Polyurie Abnormale nierfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Koude rillingen Koorts
Pijn op de borst Influenza-achtige symptomen
Pulmonaal oedeem Perifeer oedeem
Vermoeidheid
Mucositis Mondoedeem Oedeem Asthenie Malaise Gevoelens van temperatuur-verandering Reactie op infusieplek Pijn
Periorbitaal oedeem Mucosale ulceratie Blauwe plek op infusieplek Dermatitis op infusieplek Pijn op infusieplek
Bijwerkingen uit post-marketing onderzoek
Infusiereacties:
Ernstige en soms fatale reacties, waaronder bronchospasme, hypoxie, syncope, pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome (ARDS), ademstilstand, myocard-infarct, 10 aritmieën, acute hartinsufficiëntie en hartstilstand zijn geobserveerd.
Er is melding gemaakt van ernstige anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische shock en angioedeem na toediening van MabCampath.
Deze symptomen kunnen verbeterd of vermeden worden wanneer gebruik wordt gemaakt van premedicatie en dosisescalatie (zie rubriek 4.4).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Ernstige en soms fatale virale (bijv. adenovirus, para-influenza, hepatitis B, progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)), bacteriële (inclusief tuberculose en atypische mycobacteriosis, nocardiosis), protozoale (bv.
Toxoplasma gondii) en schimmelinfecties (bijvoorbeeld rhinocerebral mucormycosis infecties), waaronder infecties door reactivatie van latente infecties, hebben zich voorgedaan tijdens post-marketing surveillance.
De aanbevolen infectieprofylaxebehandeling schijnt effect te hebben bij het verminderen van het risico van PCP- en herpes infecties (zie rubriek 4.4).
EBV-gerelateerde lymfoproliferatieve aandoening is waargenomen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Ernstige bloedingsreacties zijn gemeld.
Immuunsysteemaandoeningen:
Ernstige en soms fatale autoimmuun fenomenen zoals autoimmune haemolytische anemie, autoimmune trombocytopenie, aplastische anemie, Guillian Barré syndroom en de chronische vorm daarvan, chromische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie zijn gemeld.
Een positieve Coombs test is ook gezien.
Fatale infusie geassocieerde graft versus host disease (TAGVHD) is ook gemeld.
Metabolisme en voedingsstoornissen: tumorlysesyndroom met fatale uitkomst is gemeld.
Stoornissen van het centrale zenuwstelsel: intracraniale hemorragie met fatale afloop heeft zich voorgedaan bij patiënten met trombocytopenie.
Hartaandoeningen: decompensatio cordis, cardiomyopathie en een verminderde ejectiefractie zijn gerapporteerd bij patiënten die eerder behandeld werden met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn.
4.9 Overdosering
Patiënten hebben herhaalde eenheidsdoses ontvangen van maximaal 240 mg MabCampath.
De frequentie van bijwerkingen van graad 3 of 4, zoals koorts, hypotensie en anemie kan hoger zijn bij deze patiënten.
Er is geen specifiek antidotum voor MabCampath bekend.
De behandeling bestaat uit stoppen met MabCampath en ondersteunende therapie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: monoklonaal antilichaam, ATC code:
L01XC04.
Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52) voornamelijk tot expressie komend op het oppervlak van normale en maligne perifere bloed B- en T-cellymfocyten.
Alemtuzumab werd gegenereerd door insertie van zes complementair-bepalende gebieden uit een IgG2a monoklonaal rat-antilichaam in een humaan IgG1 immunoglobulinemolecuul.
Alemtuzumab veroorzaakt de lysis van lymfocyten door binding aan CD52, een sterk tot expressie komend, niet-modulerend antigeen dat aanwezig is op het oppervlak van in wezen alle B- en T- cellymfocyten evenals monocyten, thymocyten en macrofagen.
Het antilichaam bewerkstelligt de lysis van lymfocyten via complement-fixatie en van antilichaam afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.
De antigeen is aangetroffen op een klein percentage (< 5%) granulocyten, maar niet op erytrocyten of trombocyten.
Alemtuzumab schijnt geen schade te veroorzaken aan hemopoëtische stemcellen of
11 progenitorcellen.
Eerstelijnspatiënten met B-CLL
De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath werd geëvalueerd in een fase 3, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek met eerstelijnspatiënten (patiënten die niet eerder zijn behandeld) met B-CLL Rai-stadium I-IV die een therapie vereisen (onderzoek 4).
MabCampath bleek superieur te zijn ten opzichte van chlorambucil, zoals gemeten aan de hand van het primaire eindpunt progressievrije overleving (PFS) (zie Afbeelding 1).
Afbeelding 1:
Progressievrije overleving bij eerstelijnsonderzoek (per behandelingsgroep) Geschatte waarschijnlijkheid
Hazard Ratio:
0,58 95% betrouwbaarheidsinterval:
0,43; 0,77
Gestratificeerde log-ranktest: p=0,0001
Aantal at risk
Duur (maanden)
De secundaire doelstellingen omvatten percentages voor complete respons (CR) en totale respons (CR of partiële respons) aan de hand van de NCIWG criteria van 1996, de responsduur, duur tot alternatieve behandeling en veiligheid van de twee behandelingsgroepen.
12 Samenvattingen van eerstelijnspatiëntenpopulatie en uitkomsten
Onafhankelijk overzicht van responspercentage en responsduur
MabCampath n=149
Chlorambucil n=148
P-waarde
Medianeleeftijd (jaar)
59
60
Niet van toepassing
Rai-stadium III/IV ziekte
33,6%
33,1%
Niet van toepassing
Totaal responspercentage Complete response MRD-negatief * * * * Partiële respons
83,2% 24,2% 7,4% 59,1%
55,4% 2,0% 0,0% 53,4%
< 0,0001 * < 0,0001 * 0,0008 * Niet van
toepassing Responsduur * *, CR of PR
N=124
N=82
Niet van
(maanden)
16,2
12,7
toepassing
K-M mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval)
(11,5; 23,0)
(10,2; 14,3)
Duur tot alternatieve behandeling (maanden) K-M mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval) * Chi-kwadraat-toets van Pearson of exacte toets * * Duur van beste respons
23,3 (20,7; 31,0)
14,7 (12,6; 16,8)
0,0001 * * *
*** Log-rangordetoets, gestratificeerd volgens Rai-groep (fase I-II versus III-IV) * * * * Per 4-colour flow
Cytogenetische analysen bij eerstelijnspatiënten met B-CLL:
Het cytogenetisch profiel van B-CLL wordt in toenemende mate erkend als bron van belangrijke prognostische informatie en kan de respons op bepaalde behandelingen voorspellen.
Van de eerstelijnspatiënten (n=282) van wie bij aanvang cytogenetische (FISH) gegevens beschikbaar waren in onderzoek 4 werd bij 82% chromosomale afwijkingen waargenomen, terwijl bij 18% een normaal karyotype werd waargenomen.
Chromosomale afwijkingen zijn gerangschikt volgens het hiërarchische model van Döhner.
Bij eerstelijnspatiënten die met ofwel MabCampath of chlorambucil zijn behandeld, waren er 21 patiënten met 17p deletie, 54 patiënten met 11q deletie, 34 patiënten met trisomie 12, 51 patiënten met een normaal karyotype en 67 patiënten met alleen 13q deletie.
Het totale responspercentage was superieur bij patiënten met 11q deletie (87% versus 29%; p < 0,0001) of alleen 13q deletie (91% versus 62%; p=0,0087) en behandeld met MabCampath ten opzichte van chlorambucil.
Een tendens in de richting van een verbeterd totaal responspercentage is waargenomen bij patiënten met 17p deletie en behandeld met MabCampath (64% versus 20%; p=0,0805).
Complete remissies waren ook superieur bij patiënten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (27% versus 0%; p=0,0009).
De mediane PFS was superieur bij patiënten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (24,4 versus 13,0 maanden; p=0,0170 gestratificeerd volgens Rai- stadium).
Een tendens in de richting van een verbeterde PFS is waargenomen bij patiënten met 17p deletie, trisomie 12 en een normaal karyotype die niet significant was als gevolg van een kleine steekproefgrootte.
Beoordeling van CMV met PCR:
In het gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek met eerstelijnspatiënten (onderzoek 4) werden de patiënten in de MabCampath-groep wekelijks vanaf de aanvang tot beëindiging van de behandeling en
13 om de 2 weken tijdens de eerste 2 maanden na de behandeling met een PCR-test (polymerase chain reaction) op CMV getest.
In dit onderzoek is een asymptomatische positieve PCR alleen voor CMV gemeld bij 77/147 (52,4%) van de met MabCampath behandelde patiënten; een symptomatische CMV-infectie is minder vaak gemeld bij 23/147 (16%) met MabCampath behandelde patiënten.
In de MabCampath-groep kregen 36/77 (46,8%) van de patiënten met een asymptomatische PCR-positieve CMV een antivirale behandeling en 47/77 (61%) van deze patiënten onderbraken de behandeling met MabCampath.
De aanwezigheid van een asymptomatische positieve PCR voor CMV of een symptomatische PCR-positieve CMV-infectie tijdens een behandeling met MabCampath had geen meetbare invloed op de progressievrije overleving (PFS).
Eerder behandelde patiënten met B-CLL:
Bepaling van de werkzaamheid van MabCampath is gebaseerd op totale respons- en overlevingspercentages.
Data beschikbaar uit drie B-CLL-studies zonder controlegroep zijn samengevat in de volgende tabel:
Werkzaamheidsparameters
Studie 1
Studie 2
Studie 3
Aantal patiënten
93
32
24
Diagnostische groep
B-CLL-patiënten die B-CLL-patiënten die een alkylerende stof niet gereageerd of
B-CLL-patiënten (samen met één
hadden ontvangen en
een relaps hadden na
patiënt met PLL) die
niet gereageerd hadden
behandeling met
niet gereageerd of
op
fludarabine
conventionele chemotherapie
een relaps hadden na behandeling met fludarabine
Mediane leeftijd (jaar) Kenmerken van ziekte (%)
66
57
62
Rai-stadium III/IV B-symptomen
76 42
72 31
71 21
Eerdere behandelingen (%):
Alkylerende stoffen Fludarabine Aantal eerdere regimes (bereik)
100 100 3 (2-7)
100 34 3 (1-10)
92 100 3 (1-8)
Begindoseringsregime
Geleidelijke escalatie Geleidelijke escalatie
Geleidelijke
van 3
tot 10 tot 30 mg
van
10 tot 30 mg
escalatie van 10 tot 30 mg
Einddoseringsregime
30 mg
iv 3 x per week
30
mg iv 3 x per week
30 mg iv 3 x per week
Totaal responspercentage (%) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Complete response Partiële respons Mediane responsduur (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Mediane tijd tot respons (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Progressievrije overleving (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Overleving (maanden):
(95% Betrouwbaarheidsinterval)
33 (23-43) 2 31 7 (5-8) 2 (1-2) 4 (3-5)
21 (8-33) 0 21 7 (5-23) 4 (1-5) 5 (3-7)
29 (11-47) 0 29 11 (6-19) 4 (2-4) 7 (3-9)
Alle patiënten Met respons NB = niet bereikt
16 (12-22) 33 (26-NB)
26 (12-44) 44 (28-NB)
28 (7-33) 36 (19-NB)
14 5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek werd bepaald bij niet eerder met MabCampath behandelde patiënten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) die niet hadden gereageerd op een eerdere behandeling met purine-analogen.
MabCampath werd toegediend als een 2 uur durende intraveneuze infusie, volgens het aanbevolen doseringsschema, te beginnen met 3 mg en te verhogen tot 30 mg, 3 keer per week, gedurende maximaal 12 weken.
MabCampath-farmacokinetiek volgd een 2-compartimentenmodel en vertoonde niet-lineaire eliminatiekinetiek.
Na de laatste dosis van 30 mg, was het mediane distributievolume in steady-state 0,15 l/kg (bereik:
0,1-0,4 l/kg), hetgeen erop wijst dat de distributie primair naar de extracellulaire vloeistof- en plasmacompartimenten plaatsvond.
Systemische klaring daalde met herhaalde toediening als gevolg van verminderde receptor- gemedieerde klaring (d.w.z. verlies van CD52-receptoren in de periferie).
Met herhaalde toediening en resulterende plasmaconcentratie-accumulatie naderde de eliminatiesnelheid nulde-ordekinetiek.
Als zodanig was de halfwaardetijd 8 uur (bereik:
2-32 uur) na de eerste dosis van 30 mg en was 6 dagen (bereik:
1-14 dagen) na de laatste dosis van 30 mg.
Steady-state-concentraties werden na ongeveer 6 weken dosering bereikt.
Er werd geen zichtbaar verschil in farmacokinetiek tussen mannen en vrouwen waargenomen, evenmin als enig zichtbaar leeftijdeffect.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische evaluatie van alemtuzumab bij dieren is in verband met gebrek aan expressie van het CD52-antigeen op niet-primaat diersoorten beperkt tot de cynomolgusaap.
Lymfocytopenie was het meest voorkomende aan behandeling gerelateerde effect in deze diersoort.
Een licht cumulatief effect op de mate van lymfocytdepletie werd waargenomen bij herhaalde- dosisstudies in vergelijking met enkele-dosisstudies.
Lymfocytdepletie werd snel reversibel na beëindiging van de dosering.
Reversibele neutropenie werd waargenomen na dagelijkse intraveneuze of subcutane dosering gedurende 30 dagen, maar niet na enkele doses of dagelijkse dosering gedurende 14 dagen.
Histopathologieresultaten van beenmergmonsters hebben geen opmerkelijke veranderingen opgeleverd die konden worden toegeschreven aan de behandeling.
Enkele intraveneuze doses van 10 en 30 mg/kg hebben matige tot ernstige dosis-gerelateerde hypotensie geproduceerd vergezeld van een lichte tachycardie.
MabCampath Fab-binding werd waargenomen in lymfoïde weefsels en het mononucleaire fagocytensysteem.
Significante Fab-binding werd tevens waargenomen in het mannelijke reproductieve systeem (epididymis, sperma, vesicula seminalis) en de huid.
In de bovenvermelde toxiciteitsstudies zijn er geen andere bevindingen die informatie verschaffen die van significant belang zijn voor klinisch gebruik.
Er zijn geen kort- of langdurige dierstudies uitgevoerd met MabCampath voor het bepalen van carcinogeen en mutageen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumedetaat Polysorbaat 80 Kaliumchloride Kaliumdiwaterstoffosfaat Natriumchloride Dinatriumwaterstoffosfaat Water voor injectie
15 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet met andere dan de in rubriek 6.6 vermelde geneesmiddelen worden gemengd.
Er zijn geen bekende gevallen van onverenigbaarheid met andere geneesmiddelen.
Andere geneesmiddelen mogen echter niet aan het MabCampath-infuus worden toegevoegd of tegelijk via dezelfde intraveneuze lijn worden toegedien.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Gereconsitiueerde oplossing:
MabCampath bevat geen antimicrobieel conserveringsmiddel.
MabCampath moet binnen 8 uur na verdunning worden gebruikt.
Oplossingen kunnen bij 15°C-30°C of in de koelkast worden bewaard.
Dit is alleen aanvaardbaar wanneer het bereiden van de oplossing plaatsvindt onder strikt aseptische omstandigheden en de oplossing is beschermd tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde product, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml (helder glas van type I) flacon met 3 ml concentraat.
Verpakkingsgrootte: doos met 3 flacons.
6.6 Speciale instructies voor het verwijderen, en andere instructies
De inhoud van de ampul dient voorafgaand aan toediening geïnspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring.
Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of het concentraat is verkleurd mag de ampul niet worden gebruikt.
MabCampath bevat geen antimicrobiële conserveringsmiddelen, het verdient daarom aanbeveling dat het wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnen 8 uur na het klaarmaken wordt toegediend en wordt beschermd tegen licht.
De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de ampul moet via een steriele, lageproteïne-bindende, niet-vezelige 5 μ m-filter worden toegevoegd aan 100 ml 9 mg/ml natriumchloride- (0,9%) of 5% glucose-oplossing voor infusie.
De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen.
Er dient in het bijzonder opgelet te worden dat de steriliteit van de oplossing gegarandeerd wordt, daar geen antimicrobiële conserveringsmiddelen zijn toegevoegd.
Andere geneesmiddelen mogen niet aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geïnfuseerd worden door dezelfde intraveneuze lijn.
MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden.
Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen.
Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding.
Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing.
Het
16 gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de ampul of ander onbedoeld morsen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/193/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
06/07/2001 Datum van laatste hernieuwing:
28/07/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar via de website van het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MabCampath 30 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één ml bevat 30 mg Alemtuzumab.
Iedere flacon bevat 30 mg alemtuzumab
Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52).
Het antilichaam wordt geproduceerd in mammaliacel (ovarium van Chinese hamster) suspensiecultuur in een kweekmedium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Kleurloos tot lichtgeel concentraat
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
MabCampath is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) bij wie fludarabine in combinatie met chemotherapie niet aangewezen is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
MabCampath dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van therapie ter behandeling van kanker.
De MabCampath-oplossing moet worden bereid volgens de in rubriek 6.6 gegeven instructies.
Alle doses dienen te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende ongeveer 2 uur.
Gedurende een dosisverhoging moeten patiënten 30-60 minuten vóór elke infusie met MabCampath, en daarna volgens klinische indicatie, premedicatie krijgen met orale of intraveneuze corticosteroïden, een geschikt antihistaminicum en een geschikt analgeticum (zie rubriek 4.4).
Standaard dienen alle patiënten antibiotica en antivirale middelen toegediend te krijgen tijdens en na de behandeling (zie rubriek 4.4).
Tijdens de eerste behandelingsweek dient MabCampath te worden toegediend in stijgende doses:
3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg op dag 3, waarbij ervan wordt uitgegaan dat elke dosis goed wordt verdragen.
Daarna is de aanbevolen dosis 30 mg per dag, 3 keer per week, met tussenposen van een dag, tot een maximum van 12 weken.
Bij de meeste patiënten kan dosisverhoging tot 30 mg in 3-7 dagen worden bereikt.
Wanneer zich echter acute matige tot ernstige bijwerkingen voordoen zoals hypotensie, rigors, koorts kortademigheid, koude rillingen, huiduitslag en bronchospasme (waarvan sommige kunnen worden veroorzaakt door cytokinevrijzetting) bij de 3 mg of 10 mg dosisniveaus, dan dienen die doses dagelijks herhaald te worden tot ze goed worden verdragen alvorens te proberen de dosis verder te verhogen (zie rubriek 4.4).
18 De mediane duur van de behandeling was 11,7 weken voor eerstelijnspatiënten en 9,0 weken voor eerder behandelde patiënten.
Zodra een patiënt voldoet aan alle laboratorium- en klinische criteria voor een complete respons, dient men de behandeling met MabCampath te stoppen en de patiënt zorgvuldig te controleren.
Wanneer de toestand van een patiënt verbetert (d.w.z. een partiële respons of stabiele ziekte bereikt) en dan een plateau bereikt zonder verdere verbetering gedurende 4 weken of langer, dan dient men de met MabCampath en de patiënt zorgvuldig te controleren.
Men dient te stoppen met de behandeling wanneer er aanwijzingen zijn van ziekteprogtessie.
Bij een ernstige infectie of zware hematologische toxiciteit dient men te stoppen met MabCampath tot de problemen zijn opgelost.
Het verdient aanbeveling te stoppen met MabCampath bij patiënten bij wie het aantal trombocyten daalt tot < 25.000 /μ l of bij wie de absolute neutrofielentelling [absolute netrophil count (ANC)] daalt tot < 250/μl.
De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet nadat de infectie of toxiciteit is verdwenen.
De behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet.
In de volgende tabel wordt de aanbevolen procedure getoond voor dosisaanpassing na het optreden van hematologische toxiciteit tijdens de behandeling:
Hematologische toxiciteit
Voortzetting van MabCampath *
trombocyten < 25.000 /μ l en/of ANC < 250 /μ l
Eerste voorkomen:
Onderbreek de MabCampath therapie.
Zet de therapie voort met 30 mg wanneer ANC ≥ 500 / μ L en bloedplaatjes ≥ 50.000 /μ L is.
Tweede voorkomen:
Onderbreek de MabCampath therapie.
Zet de therapie voort met 10 mg wanneer ANC ≥ 500 /μ L en bloedplaatjes ≥ 50,000 /μ L.
Derde voorkomen:
Staak de MabCampath therapie.
≥ 50% daling van de uitgangswaarde in patienten met een uitgangswaarde ANC ≤ 250 /μ L en/of een uitgangswaarde van bloedplaatjes aantallen ≤ 25.000 /μ L
Eerste voorkomen:
Onderbreek de MabCampath therapie.
Zet de therapie voort met 30 mg wanneer de uitgangswaarden weer zijn bereikt.
Tweede voorkomen:
Onderbreek de MabCampath therapie.
Zet de therapie voort met 10 mg wanneer de uitgangswaarden weer zijn bereikt.
Derde voorkomen:
Staak de MabCampath therapie.
* Wanneer de behandeling langer dan 7 dagen wordt onderbroken moet de MabCampath therapie opnieuw begonnen worden met 3 mg, en vervolgens worden gescaleerd tot 10 mg en daarna tot 30 mg voorzover dat getolereerd wordt.
Als gevolg van het werkingsmechanisme van MabCampath zijn er geen aanbevelingen om de dosis aan te passen bij ernstige lymfopenie.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 17 jaar):
Er zijn geen studies uitgevoerd.
Mabcampath is niet aanbevolen voor gebruik in de pediatrische patiëntengroep.
19 Bejaarden (ouder dan 65 jaar):
Aanbevelingen zijn als hierboven vermeld voor volwassenen.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nier- of leverfunctiestoornis:
Er zijn geen studies uitgevoerd.
4.3 Contra-indicaties
- hypersensitiviteit voor alemtuzumab, muriene proteïnen of voor één van de hulpstoffen;
- bij patiënten met actieve systemische infecties;
- bij patiënten besmet met HIV;
- bij patiënten met actieve tweede maligne tumoren;
- zwangerschap.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Acute bijwerkingen die zich kunnen voordoen bij de dosisverhogingen aan het begin van de behandeling en waarvan sommige het gevolg kunnen zijn van cytokinevrijzetting zijn onder meer hypotensie, koude rillingen/rigors, koorts, kortademigheid en huiduitslag.
Bijkomende bijwerkingen omvatten misselijkheid, urticaria, braken, vermoeidheid, dyspnoe, hoofdpijn, pruritus, diarree en bronchospasme.
De frequentie van de infusiereacties was het hoogst tijdens de eerste week van de behandeling en daalde tijdens de tweede of derde week van de behandeling bij patiënten die met MabCampath behandeld werden met een eerstelijnsbehandeling en bij eerder behandelde patiënten.
Wanneer deze verschijnselen matig tot ernstig zijn, dan dient de dosering te worden voortgezet op het zelfde niveau als vóór elke dosisverhoging, met geschikte premedicatie, tot elke dosis goed wordt verdragen.
Wanneer langer dan 7 dagen wordt gestopt met de behandeling, dient MabCampath opnieuw toegediend te worden met geleidelijke dosisverhoging.
Bij patiënten die MabCampath hebben gekregen heeft zich hypotensie van voorbijgaande aard voorgedaan.
Men dient voorzichtig te zijn bij het behandelen van patiënten met ischemische hartziekte, angina pectoris en/of patiënten die met antihypertensiva worden behandeld.
Bij deze patiëntenpopulatie zijn myocard-infarct en hartstilstand waargenomen in verband met MabCampath- infusie.
Evaluatie en doorlopende bewaking van de hartfunctie (bv. echocardiografie, hartfrequentie en lichaamsgewicht) dienen overwogen te worden bij patiënten die eerder behandeld zijn met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn.
Er wordt aangeraden om tijdens de dosisverhoging, en zoals klinisch geïndiceerd, de patiënten premedicatie te geven in de vorm van oraal of intraveneus toegediende corticosteroïden, 30-60 minuten vóór elke MabCampath-infusie.
Corticosteroïden kunnen naar gelang gestaakt worden zodra dosisescalatie is bereikt.
Daarnaast kan een oraal antihistaminicum, bijv. difenhydramine 50 mg en een analgeticum, bijv.
500 mg paracetamol worden gegeven.
In het geval dat acute infusiereacties aanhouden, kan de infusietijd tot maximaal 8 uur vanaf het moment van MabCampath-reconstitutie in oplossing voor infusie worden verlengd.
Het is onvermijdelijk dat zich aanzienlijke lymfocytdepletie voordoet, een verwacht farmacologisch effect van MabCampath, dat langdurig kan zijn.
Tijdens de behandeling beginnen CD4 en CD8 T- celtellingen vanaf week 8-12 te stijgen en zij blijven zich gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling herstellen.
Bij patiënten die MabCampath toegediend kregen als eerstelijnsbehandeling trad herstel van de CD4+ tellingen tot ≥ 200 cellen / µl op binnen 6 maanden na de behandeling, maar 2 maanden na de behandeling bedroeg het mediane aantal 183 cellen / µl.
Bij eerder behandelde patiënten die MabCampath toegediend kregen, is de mediane tijd om een niveau
20 van 200 cellen /μ l te bereiken 2 maanden na de laatste infusie met MabCampath maar het kan meer dan 12 maanden duren om ongeveer het niveau van vóór de behandeling te bereiken.
Hierdoor kunnen patiënten gevoeliger zijn voor opportunistische infecties.
Met klem wordt aanbevolen tijdens de behandeling te starten met infectieprofylaxe (bijv. trimethoprim/sulfamethoxazol, drie keer per week tweemaal daags 1 tablet, of andere profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) en een effectief oraal anti- herpesmiddel, zoals famciclovir, tweemaal daags 250 mg) en dit voor minimaal 2 maanden te continueren na beëindiging van de behandeling met MabCampath, òf tot de CD4+-telling zich heeft hersteld tot 200 cellen / µl of hoger, afhankelijk van wat later gebeurd.
In verband met het potentieel voor Transfusie Geassocieerde Graft Versus Host ziekte (TAGVHD) wordt aangeraden patiënten die behandeld zijn met MabCampath alleen bestraalde bloedproducten te geven.
Asymptomatische, in het laboratorium positief bevonden viremie met het cytomegalovirus (CMV) moet niet noodzakelijk worden beschouwd als een ernstige infectie waarvoor de behandeling onderbroken moet worden.
Tijdens een behandeling met MabCampath en gedurende ten minste 2 maanden na beëindiging van de behandeling moet doorlopend klinisch beoordeeld worden of het een symptomatische CMV-infectie betreft.
Neutropenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt zeer vaak voor rond week 5-8 na het begin van de behandeling.
Trombocytopenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt vaak voor tijdens de eerste 2 behandelingsweken en begint daarna bij de meeste patiënten te verbeteren.
Daarom is zorgvuldige hematologische controle van patiënten geïndiceerd.
Bij ernstige hematologische toxiciteit dient men de behandeling met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn verdwenen.
De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet na het verdwijnen van de hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.2).
De behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet.
Tijdens de behandeling met MabCampath dienen volledige bloedonderzoeken en trombocyttellingen met regelmatige tussenpozen plaats te vinden en vaker bij patiënten die cytopenie ontwikkelen.
Uitvoering van regelmatige en systematische controle van CD52-expressie als klinische routinepraktijk wordt niet voorgesteld.
Wanneer men echter denkt aan een herhalingsbehandeling, kan het verstandig zijn de aanwezigheid van CD52-expressie te bevestigen.
In gegevens die beschikbaar zijn van eerstelijnspatiënten die met MabCampath behandeld zijn, is rond het tijdstip van progressie van de ziekte of overlijden geen verlies van CD52-expressie waargenomen.
Patiënten kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties hebben op MabCampath en op muriene of chimerieke monoklonale antilichamen.
Er dienen voorbereidingen te worden getroffen dat geneesmiddelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en dat noodmaatregelen genomen kunnen worden wanneer zich een reactie voordoet tijdens de toediening (zie rubriek 4.2).
Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Er zijn geen studies uitgevoerd die specifiek waren gericht op het effect van leeftijd op MabCampath- dispositie en toxiciteit.
Over het algemeen verdragen oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) de behandeling met cytotoxica minder goed dan jongere personen.
Daar CLL zich vaker voordoet in de oudere leeftijdsgroep moeten deze patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
In de onderzoeken bij eerstelijnspatiënten en eerder behandelde patiënten zijn geen aanzienlijke verschillen in veiligheid en werkzaamheid met betrekking tot leeftijd waargenomen; de grootte van de databanken is echter beperkt.
21 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Hoewel er geen officiële onderzoeken zijn gedaan naar interactie van MabCampath met andere geneesmiddelen, zijn er geen klinisch significante interacties van MabCampath met andere geneesmiddelen bekend.
Omdat MabCampath een recombinant gehumaniseerd eiwit is, is er geen P450 gemedieerde geneesmiddelinteractie te verwachten.
Het verdient echter aanbeveling MabCampath niet te geven binnen 3 weken voor of na andere chemotherapeutica.
Hoewel het niet is bestudeerd mogen patiënten gedurende, tenminste, de 12 maanden na de behandeling met MabCampath geen levende virale vaccins toegediend krijgen.
Er is geen studie gedaan naar het vermogen een primaire of anamnestische humorale reactie op ongeacht welk vaccin te genereren.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
MabCampath is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap.
Het is bekend dat humaan IgG de placentabarrière passeert; het is mogelijk dat MabCampath eveneens de placentabarrière passeert en daardoor foetale B- en T-lymfocytdepletie veroorzaakt.
Er zijn geen studies met MabCampath gedaan naar reproductie bij dieren.
Het is niet bekend of MabCampath schade kan veroorzaken aan de foetus na toediening aan een zwangere vrouw of het het reproductieve vermogen kan aantasten.
Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of MabCampath wordt uitgescheiden in moedermelk.
Als behandeling nodig is dient men tijdens de behandeling en gedurende minstens 4 weken na de behandeling met MabCampath te stoppen met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Men dient echter voorzichtig te zijn daar verwardheid en slaperigheid zijn gemeld.
4.8 Bijwerkingen
De onderstaande tabellen vermelden bijwerkingen per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA (MedDRA SOC’ s).
De frequenties zijn gebaseerd op gegevens van klinische onderzoeken.
De meest geschikte MedDRA-term wordt gebruikt om een bepaalde bijwerking, de synoniemen ervan en gerelateerde aandoeningen te beschrijven.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms ≥ 1/1.000 - < 1/100).
Wegens de grootte van de onderzochte populatie (n=149), zijn er geen gegevens beschikbaar over gebeurtenissen die zich met een lagere frequentie voordoen; n=147 voor patiënten met een eerstelijnsbehandeling en n=149 voor eerder behandelde patiënten.
Bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten
Veiligheidsgegevens bij eerstelijnspatiënten met B-CLL zijn gebaseerd op bijwerkingen die tijdens onderzoek optraden bij 147 patiënten die deelnamen aan een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarbij MabCampath als enig middel gedurende maximaal 12 weken driemaal per week intraveneus toegediend werd bij een dosis van 30 mg en dit met inbegrip van de dosisverhogende
22 periode.
Ongeveer 97% van de eerstelijnspatiënten ondervond bijwerkingen; de meest gemelde bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten deden zich gewoonlijk tijdens de eerste behandelingsweek voor.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen die tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na beëindiging van de behandeling met MabCampath zijn waargenomen in afnemende mate van ernst vermeld.
Lichaamssysteem MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
Viremie met cytomegalovirus
Pneumonie
Sepsis
Cytomegalovirus -infectie
Bronchitis Faryngitis Orale candidiasis
Bacteriëmie met stafylokokken Tuberculose Bronchopneumonie Herpes ophthalmicus Bèta hemolytische streptokokkeninfectie Candidiasis Genitale candidiasis Infectie van de urinewegen Cystitis Tinea corporis Nasofaryngitis Rhinitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenische koorts Neutropenie Leukopenie Trombocytopenie Anemie
Agranulocytose Lymfopenie Lymfadenopathie Epistaxis
Immuunsysteemaandoeningen
Anafylactische reactie Hypersensitiviteit
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtsafname
Tumorlysissyndroom Hyperglykemie Verlaagd totaal proteïne Anorexia
Psychische stoornissen
Angst
Zenuwstelselaandoeningen
Syncope Duizeligheid Tremor Paraesthesia Hypoaesthesia Hoofdpijn
Vertigo
Oogaandoeningen
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Cyanose Bradycardie Tachycardie Sinustachycardie
Hartstilstand Myocardinfarct Angina pectoris Atriumfibrilleren Supraventriculaire aritmie Sinusbradycardie Supraventriculaire extrasystolen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Hypertensie
Orthostatische hypotensie
23
Lichaamssysteem MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms Opvliegers Flushing
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Bronchospasme Dyspnoe
Hypoxie Pleurale effusie Dysfonie Rhinorrhoe
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Braken Abdominale pijn
Ileus Orale klachten Maagklachten Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria
Allergische dermatitis
Pruritische huiduitslag
Huiduitslag
Pruritus Hyperhidrose
Maculaire huiduitslag Erythemateuze huiduitslag
Erytheem
Dermatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie Skeletspierspijn Rugpijn
Botpijn Artralgie Skeletspierpijn op de borst Spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen
Verminderde urineoutput Dysurie
Algemene aandoeningen en
Koorts
Vermoeidheid
Mucositis
toedieningsplaatsstoornissen
Koude rillingen
Asthenie
Erytheem op infusieplek Plaatselijk oedeem Oedeem op infusieplek Malaise
Acute infusiereacties, zoals koorts, rillingen, misselijkheid, lage bloeddruk, vermoeidheid, uitslag, galbulten of netelroos, ademhalingsmoeilijkheden, hoofdpijn, pruritus en diarree zijn gemeld.
De meerderheid van deze reacties zijn mild tot matig in ernst.
Acute infusiereacties doen zich meestal voor in de eerste week van de behandeling en verminderen daarna aanzienlijk.
Graad 3 of 4 infusiereacties komen zelden voor na de eerste week van behandeling.
Bijwerkingen bij eerder behandelde patiënten
Veiligheidsgegevens bij eerder behandelde patiënten met B-CLL zijn gebaseerd op 149 patiënten die deelnamen aan onderzoeken met MabCampath in één enkele groep (onderzoek 1, 2 en 3).
Bij meer dan 80% van de eerder behandelde patiënten kan worden verwacht dat ze bijwerkingen ondervinden; de meest gemelde reacties doen zich gewoonlijk voor tijdens de eerste behandelingsweek.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Lichaamssysteem MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
Sepsis Pneumonie
Cytomegalovirus infectie Pneumocystis jiroveci infectie
Bacteriële infectie Virale infectie
Herpes simplex
Pneumonitis Schimmelinfectie Candidiasis Herpes zoster
Fungale dermatitis Laryngitis Rhinitis Onychomycosis
24 Lichaamssysteem MedDRA
Zeer vaak
Vaak Abces Infectie van de urinewegen Sinusitis Bronchitis Infectie van de bovenste luchtwegen Faryngitis Infectie
Soms
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (incl. cysten en poliepen)
Lymphoma-achtige aandoening
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Granulocytopenie Trombocytopenie
Neutropenische koorts Pancytopenie
Beenmergaplasie Verspreide intravasculaire coagulatie
Anaemie
Leukopenie
Haemolytische anaemie, verlaagd haptoglobine
Lymfopenie Purpura
Beenmergdepressie Epistaxis Bloedend tandvlees Abnormale bloedtest
Immuunsysteem- aandoeningen
Allergische reactie Ernstige anafylactische en andere overgevoeligheids- reacties
Voedings- en stofwisselings- aandoeningen
Anorexie
Hyponatriëmie Hypocalciëmie Gewichtsafname Uitdroging Dorst
Hypokaliëmie Diabetes mellitus verergerd
Psychiatrische stoornissen
Verwardheid Angst Depressie Somnolentie Slapeloosheid
Depersonalisatie Persoonlijkheidsstoor-nis Abnormaal denken Impotentie Nervositeit
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Vertigo Duizeligheid Tremor Paraesthesia Hypoaesthesia Hyperkinesia Smaakverlies
Syncope Gang abnormaal Dystonie Hyperaesthesia Neuropathie Smaakverandering
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Conjunctivitis
Endofthalmitis Doofheid Tinnitus
Hartaandoeningen
Palpitaties Tachycardie
Hartstilstand Myocard infarct Atrium fibrilleren Supraventriculair tachycardie Arritmie
25
Lichaamssysteem MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms Bradycardie Afwijkend ECG
Bloedvat- aandoeningen
Hypotensie
Hypertensie Vasospasme Flush
Perifere ischemie
Ademhalingsstelsel- en mediastinum- aandoeningen
Dyspnoe
Hypoxie Haemoptysis Bronchospasme Hoesten
Stridor Dichtgesnoerde keel Pulmonale infiltratie Pleurale effusie Verminderde ademhalingsgeluiden Ademhalingsstoornis
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Braken
Gastrointestinale haemorragie
Gastroenteritis
Misselijkheid Diarree
Stomatitis ulcerosa Stomatitis Abdominale pijn Dyspepsie Constipatie Flatulentie
Tongulceratie Gingivitis Hik Eructatie Droge mond
Lever- en gal- aandoeningen
Abnormale leverfunctiel
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Pruritus
Eruptio bullosa
Maculo-papuleuze uitslag
Urticaria uitslag Hyperhidrose
Erythemateuze huiduitslag
Huidziekte
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Artralgie Myalgie Skeletaire pijn Rugpijn
Pijn in de benen Hypertonie
Nier- en urineweg- aandoeningen
Haematurie Urine-incontinentie Verminderde urineoutput Polyurie Abnormale nierfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-
Koude rillingen Koorts
Pijn op de borst Influenza-achtige symptomen
Pulmonaal oedeem Perifeer oedeem
stoornissen
Vermoeidheid
Mucositis Mondoedeem Oedeem Asthenie Malaise Gevoelens van temperatuur-verandering Reactie op infusieplek Pijn
Periorbitaal oedeem Mucosale ulceratie Blauwe plek op infusieplek Dermatitis op infusieplek Pijn op infusieplek
Bijwerkingen uit post-marketing onderzoek
Infusiereacties:
Ernstige en soms fatale reacties, waaronder bronchospasme, hypoxia, syncope, pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome (ARDS), ademstilstand, myocard-infarct, 26 aritmieën, acute hartinsufficiëntie en hartstilstand, zijn geobserveerd.
Er is melding gemaakt van ernstige anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische shock en angioedeem na toediening van MabCampath.
Deze symptomen kunnen verbeterd of vermeden worden wanneer gebruik wordt gemaakt van premedicatie en dosisescalatie (zie rubriek 4.4).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Ernstige en soms fatale virale (bijv. adenovirus, para-influenza, hepatitis B, progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)), bacteriële (inclusief tuberculose en atypische mycobacteriosis, nocardiosis), protozoale (bv.
Toxoplasma gondii) en schimmelinfecties (bijvoorbeeld rhinocerebrale mucormycosis infecties), waaronder infecties door reactivatie van latente infecties, hebben zich voorgedaan tijdens post-marketing surveillance.
De aanbevolen infectieprofylaxebehandeling schijnt effect te hebben bij het verminderen van het risico van PCP- en herpes infecties (zie rubriek 4.4).
EBV -gerelateerde lymfoproliferatieve aandoening is.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Ernstige bloedingsreacties gemeld.
Immuunsysteemaandoeningen:
Ernstige en soms fatale autoimmuun fenomenen zoals autoimmune haemolytische anemie, autoimmune trombocytopenie, aplastische anemie, Guillian Barré syndroom en de chronische vorm daarvan, chromische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie zijn gemeld.
Een positieve Coombs test is ook gezien.
Fatale infusie geassocieerde graft versus host disease (TAGVHD) is ook gemeld.
Metabolisme en voedingsstoornissen:
Tumorlysesyndroom met fatale uitkomst is gemeld.
Stoornissen van het centrale zenuwstelsel:
Intracraniale hemorragie met fatale uitkomst voorgedaan bij patiënten met trombocytopenie.
Hartaandoeningen:
Congestief hartfalen, cardiomyopathie en een verminderde ejectiefractie zijn gerapporteerd bij patiënten die eerder behandeld werden met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn.
4.9 Overdosering
Patiënten hebben herhaalde eenheidsdoses ontvangen van maximaal 240 mg MabCampath.
De frequentie van bijwerkingen van graad 3 of 4, zoals koorts, hypotensie en anemie kan hoger zijn bij deze patiënten.
Er is geen specifiek antidotum voor MabCampath-overdosering bekend.
De behandeling bestaat uit stoppen met MabCampath en ondersteunende therapie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: monoklonaal antilichaam, ATC code:
L01XC04.
Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52) voornamelijk tot expressie komend op het oppervlak van normale en maligne perifere bloed B- en T-cellymfocyten.
Alemtuzumab werd gegenereerd door insertie van zes complementair-bepalende gebieden uit een IgG2a monoklonaal rat-antilichaam in een humaan IgG1 immunoglobulinemolecuul.
Alemtuzumab veroorzaakt de lysis van lymfocyten door binding aan CD52, een sterk tot expressie komend, niet-modulerend antigeen dat aanwezig is op het oppervlak van in wezen alle B- en T- cellymfocyten evenals monocyten, thymocyten en macrofagen.
Het antilichaam bewerkstelligt de lysis van lymfocyten via complement-fixatie en van antilichaam afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.
De antigeen is aangetroffen op een klein percentage (< 5%) granulocyten, maar niet op erytrocyten of trombocyten.
Alemtuzumab schijnt geen schade te veroorzaken aan hemopoëtische stemcellen of
27 progenitorcellen.
Eerstelijnspatiënten met B-CLL
De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath werd geëvalueerd in een fase 3, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek met eerstelijnspatiënten (patiënten die niet eerder zijn behandeld) met B-CLL Rai-stadium I-IV die een therapie vereisen (onderzoek 4).
MabCampath bleek superieur te zijn ten opzichte van chlorambucil, zoals gemeten aan de hand van het primaire eindpunt progressievrije overleving (PFS) (zie Afbeelding 1).
Afbeelding 1:
Progressievrije overleving bij eerstelijnsonderzoek (per behandelingsgroep) Geschatte waarschijnlijkheid
Hazard Ratio:
0,58 95% betrouwbaarheidsinterval:
0,43; 0,77
Gestratificeerde log-ranktest: p=0,0001
Aantal at risk
Duur (maanden)
De secundaire doelstellingen omvatten percentages voor complete respons (CR) en totale respons (CR of partiële respons) aan de hand van de NCIWG criteria van 1996, de responsduur, duur tot alternatieve behandeling en veiligheid van de twee behandelingsgroepen.
28 Samenvattingen van eerstelijnspatiëntenpopulatie en uitkomsten
Onafhankelijk overzicht van responspercentage en responsduur
MabCampath n=149
Chlorambucil n=148
P-waarde
Mediane leeftijd (jaar)
59
60
Niet van toepassing
Rai-stadium III/IV ziekte
33,6%
33,1%
Niet van toepassing
Totaal responspercentage Complete response MRD-negatief * * * * Partiële respons
83,2% 24,2% 7,4% 59,1%
55,4% 2,0% 0,0% 53,4%
< 0,0001 * < 0,0001 * 0,0008 * Niet van
toepassing Responsduur * *, CR of PR
N=124
N=82
Niet van
(maanden)
16,2
12,7
toepassing
K-M mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval)
(11,5; 23,0)
(10,2; 14,3)
Duur tot alternatieve behandeling (maanden) K-M mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval) * Chi-kwadraat-toets van Pearson of exacte toets * * Duur van beste respons
23,3 (20,7; 31,0)
14,7 (12,6; 16,8)
0,0001 * * *
*** Log-rangordetoets, gestratificeerd volgens Rai-groep (fase I-II versus III-IV) * * * * Per 4-colour flow
Cytogenetische analysen bij eerstelijnspatiënten met B-CLL:
Het cytogenetisch profiel van B-CLL wordt in toenemende mate erkend als belangrijke bron van prognostische informatie en kan de respons op bepaalde behandelingen voorspellen.
Van de eerstelijnspatiënten (n=282) van wie bij aanvang cytogenetische (FISH) gegevens beschikbaar waren in onderzoek 4 werd bij 82% chromosomale afwijkingen waargenomen, terwijl bij 18% een normaal karyotype werd waargenomen.
Chromosomale afwijkingen zijn gerangschikt volgens het hiërarchische model van Döhner.
Bij eerstelijnspatiënten die met ofwel MabCampath óf chloorambucil werden behandeld, waren er 21 patiënten met 17p deletie, 54 patiënten met 11q deletie, 34 patiënten met trisomie 12, 51 patiënten met een normaal karyotype en 67 patiënten met alleen 13q deletie.
Het totale responspercentage was superieur bij patiënten met 11q deletie (87% versus 29%; p < 0,0001) of alleen 13q deletie (91% versus 62%; p=0,0087) en behandeld met MabCampath ten opzichte van chlorambucil.
Een tendens in de richting van een verbeterd totaal responspercentage is waargenomen bij patiënten met 17p deletie en behandeld met MabCampath (64% versus 20%; p=0,0805).
Complete remissies waren ook superieur bij patiënten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (27% versus 0%; p=0,0009).
De mediane PFS was superieur bij patiënten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (24,4 versus 13,0 maanden; p=0,0170 gestratificeerd volgens Rai- stadium).
Een tendens in de richting van een verbeterde PFS is waargenomen bij patiënten met 17p deletie, trisomie 12 en een normaal karyotype, wat niet significant was als gevolg van een kleine steekproefgrootte.
Beoordeling van CMV met PCR:
In het gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek met eerstelijnspatiënten (onderzoek 4) werden de patiënten in de MabCampath-groep wekelijks vanaf de aanvang tot beëindiging van de behandeling en 29 om de 2 weken tijdens de eerste 2 maanden na de behandeling met een PCR-test (polymerase chain reaction) op CMV getest.
In dit onderzoek is een asymptomatische positieve PCR alleen voor CMV gemeld bij 77/147 (52,4%) van de met MabCampath behandelde patiënten; een symptomatische CMV-infectie is minder vaak gemeld bij 23/147 (16%) met MabCampath behandelde patiënten.
In de MabCampath-groep kregen 36/77 (46,8%) van de patiënten met een asymptomatische PCR-positieve CMV een antivirale behandeling en 47/77 (61%) van deze patiënten onderbraken de behandeling met MabCampath.
De aanwezigheid van een asymptomatische positieve PCR voor CMV of een symptomatische PCR-positieve CMV-infectie tijdens een behandeling met MabCampath had geen meetbare invloed op de progressievrije overleving (PFS).
Eerder behandelde patiënten met B-CLL:
Bepaling van de werkzaamheid van MabCampath is gebaseerd op totale respons- en overlevingspercentages.
Data beschikbaar uit drie B-CLL-studies zonder controlegroep zijn samengevat in de volgende tabel:
Werkzaamheidsparameters
Studie 1
Studie 2
Studie 3
Aantal patiënten
93
32
24
Diagnostische groep
B-CLL-patiënten die B-CLL-patiënten die een alkylerende stof niet gereageerd of
B-CLL-patiënten (samen met één
hadden ontvangen en
een relaps hadden na
patiënt met PLL) die
niet gereageerd hadden
behandeling met
niet gereageerd of
op
fludarabine
conventionele chemotherapie
een relaps hadden na behandeling met fludarabine
Mediane leeftijd (jaar) Kenmerken van ziekte (%)
66
57
62
Rai-stadium III/IV B-symptomen Eerdere behandelingen (%):
76 42
72 31
71 21
Alkylerende stoffen Fludarabine Aantal eerdere regimes (bereik)
100 100 3 (2-7)
100 34 3 (1-10)
92 100 3 (1-8)
Begindoseringsregime
Geleidelijke escalatie Geleidelijke escalatie
Geleidelijke
van 3
tot 10 tot 30 mg
van
10 tot 30 mg
escalatie van 10 tot 30 mg
Einddoseringsregime
30 mg
iv 3 x per week
30
mg iv 3 x per week
30 mg iv 3 x per week
Totaal responspercentage (%) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Complete response Partiële respons Mediane responsduur (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Mediane tijd tot respons (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Progressievrije overleving (maanden) (95% Betrouwbaarheidsinterval) Overleving (maanden):
(95% Betrouwbaarheidsinterval)
33 (23-43) 2 31 7 (5-8) 2 (1-2) 4 (3-5)
21 (8-33) 0 21 7 (5-23) 4 (1-5) 5 (3-7)
29 (11-47) 0 29 11 (6-19) 4 (2-4) 7 (3-9)
Alle patiënten Met respons NB = niet bereikt
16 (12-22) 33 (26-NB)
26 (12-44) 44 (28-NB)
28 (7-33) 36 (19-NB)
30 5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek werd bepaald bij niet eerder met MabCampath behandelde patiënten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) die niet hadden gereageerd op een eerdere behandeling met purine-analogen.
MabCampath werd toegediend als een 2 uur durende intraveneuze infusie, volgens het aanbevolen doseringsschema, te beginnen met 3 mg en te verhogen tot 30 mg, 3 keer per week, gedurende maximaal 12 weken.
MabCampath-farmacokinetiek volgd een 2-compartimentenmodel en vertoonde niet-lineaire eliminatiekinetiek.
Na de laatste dosis van 30 mg, was het mediane distributievolume in steady-state 0,15 l/kg (bereik:
0,1-0,4 l/kg), hetgeen erop wijst dat de distributie primair naar de extracellulaire vloeistof- en plasmacompartimenten plaatsvond.
Systemische klaring daalde met herhaalde toediening als gevolg van verminderde receptor- gemedieerde klaring (d.w.z. verlies van CD52-receptoren in de periferie).
Met herhaalde toediening en resulterende plasmaconcentratie-accumulatie naderde de eliminatiesnelheid nulde-ordekinetiek.
Als zodanig was de halfwaardetijd 8 uur (bereik:
2-32 uur) na de eerste dosis van 30 mg en was 6 dagen (bereik:
1-14 dagen) na de laatste dosis van 30 mg.
Steady-state-concentraties werden na ongeveer 6 weken dosering bereikt.
Er werd geen zichtbaar verschil in farmacokinetiek tussen mannen en vrouwen waargenomen, evenmin als enig zichtbaar leeftijdeffect.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische evaluatie van alemtuzumab bij dieren is in verband met gebrek aan expressie van het CD52-antigeen op niet-primaat diersoorten beperkt tot de cynomolgusaap.
Lymfocytopenie was het meest voorkomende aan behandeling gerelateerde effect in deze diersoort.
Een licht cumulatief effect op de mate van lymfocytdepletie werd waargenomen bij herhaalde- dosisstudies in vergelijking met enkele-dosisstudies.
Lymfocytdepletie werd snel reversibel na beëindiging van de dosering.
Reversibele neutropenie werd waargenomen na dagelijkse intraveneuze of subcutane dosering gedurende 30 dagen, maar niet na enkele doses of dagelijkse dosering gedurende 14 dagen.
Histopathologieresultaten van beenmergmonsters hebben geen opmerkelijke veranderingen opgeleverd die konden worden toegeschreven aan de behandeling.
Enkele intraveneuze doses van 10 en 30 mg/kg hebben matige tot ernstige dosis-gerelateerde hypotensie geproduceerd vergezeld van een lichte tachycardie.
MabCampath Fab-binding werd waargenomen in lymfoïde weefsels en het mononucleaire fagocytensysteem.
Significante Fab-binding werd tevens waargenomen in het mannelijke reproductieve systeem (epididymis, sperma, vesicula seminalis) en de huid.
In de bovenvermelde toxiciteitsstudies zijn er geen andere bevindingen die informatie verschaffen die van significant belang zijn voor klinisch gebruik.
Er zijn geen kort- of langdurige dierstudies uitgevoerd met MabCampath voor het bepalen van carcinogeen en mutageen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumedetaat Polysorbaat 80 Kaliumchloride Kaliumdiwaterstoffosfaat Natriumchloride Dinatriumwaterstoffosfaat Water voor injectie
31 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet met andere dan de in rubriek 6.6 vermelde geneesmiddelen worden gemengd.
Er zijn geen bekende gevallen van onverenigbaarheid met andere geneesmiddelen.
Andere geneesmiddelen mogen echter niet aan het MabCampath-infuus worden toegevoegd of tegelijk via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Gereconstitueerde oplossing:
MabCampath bevat geen antimicrobieel conserveringsmiddel.
MabCampath moet binnen 8 uur na verdunning worden gebruikt.
Oplossingen kunnen bij 15°C-30°C of in de koelkast worden bewaard.
Dit is alleen aanvaardbaar wanneer het bereiden van de oplossing plaatsvindt onder strikt aseptische omstandigheden en de oplossing is beschermd tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
In de oorspronkelijke verpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde product, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
2 ml (helder glas van type I) flacon met 1 ml concentraat.
Verpakkingsgrootte: doos met 3 flacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De inhoud van de flacon dient voorafgaand aan toediening geïnspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring.
Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of het concentraat is verkleurd mag de flacon niet worden gebruikt.
MabCampath bevat geen antimicrobiële conserveringsmiddelen, het verdient daarom aanbeveling dat het wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnen 8 uur na het klaarmaken wordt toegediend en wordt beschermd tegen licht.
De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de flacon moet worden toegevoegd aan 100 ml 9 mg/ml natriumchloride- (0,9%) of 5% glucose-oplossing voor infusie.
De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen.
Er dient in het bijzonder opgelet te worden dat de steriliteit van de oplossing gegarandeerd wordt, daar geen antimicrobiële conserveringsmiddelen zijn toegevoegd.
Andere geneesmiddelen mogen niet aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geïnfuseerd worden door dezelfde intraveneuze lijn.
MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden.
Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen.
Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding.
Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing.
Het
32 gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de flacon of ander onbedoeld morsen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/193/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
06/07/2001 Datum van laatste hernieuwing:
28/07/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar via de website van het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
33 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAM BESTANDDEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAM BESTANDDEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzam bestanddel
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer Schering Pharma AG Müllerstrasse 178 D-13342 Berlin Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient de details van een voorlichtingsbrochure af te stemmen met de nationale bevoegde instanties.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat alle artsen die MabCampath voorschrijven een informatiepakket voor de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg krijgen dat het volgende bevat: • Een voorlichtingsbrochure • De samenvatting van de productkenmerken (SPK) en bijsluiter en etikettering
Belangrijkste elementen die in de voorlichtingsbrochure moeten opgenomen worden
• Het risico van opportunistische infecties, met name viremie met het CMV • De aanbeveling om vaccinatie met levende vaccins te vermijden gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling met MabCampath • Het risico van reacties op de infusie o Behoefte aan premedicatie o Dat een behandeling voor overgevoeligheidsreacties, waaronder maatregelen voor reanimatie, tijdens de toediening beschikbaar moet zijn o Dat het risico op reacties op de infusie tijdens de eerste week van de behandeling het hoogst is o Dat, als de reactie matig of ernstig is, de dosering op hetzelfde niveau dient gehandhaafd te worden (d.w.z. geen dosisverhoging) tot elke dosis goed wordt verdragen
35
o
Dat, als de behandeling gedurende meer dan 7 dagen wordt weerhouden, de behandeling met MabCampath opnieuw met een geleidelijke dosisverhoging dient te worden ingesteld
• ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een periodiek bijgewerkt veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report (PSUR)) indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een periodiek bijgewerkt veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report (PSUR)) indienen, tenzij anders gespecificeerd door de CHMP.
Risicobeheersplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten met betrekking tot de geneesmiddelenbewaking uit te voeren die in het Geneesmiddelenbewakingsplan vermeld worden, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het Risicobeheersplan (RBP) die vermeld wordt in Module 1.8.2. van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle daarop volgende bijwerkingen van het RBP, zoals overeengekomen met de CHMP.
Volgens de CHMP richtlijn over risicobeheerssystemen voor geneesmiddelen voor gebruik bij de mens moet het bijgewerkte RBP tegelijk met het volgende veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report (PSUR)) worden ingediend.
Bovendien moet een bijgewerkt RBP worden ingediend: • Wanneer er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het Geneesmiddelenbewakingsplan of activiteiten met betrekking tot risicominimalisering • Binnen 60 dagen van het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of risicominimalisering) • Op verzoek van het EMEA
36 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
37 A.
ETIKETTERING
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Alemtuzumab 10 mg per ml.
Elke flacon bevat 30 mg alemtuzumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Overige bestanddelen:
Dinatriumedetaat, Polysorbaat 80, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 flacons à 3 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet invriezen.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Afvalmateriaal moet door middel van verbranding worden vernietigd.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/193/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 mg/ml
6.
OVERIGE
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MabCampath 30 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Alemtuzumab 30 mg per ml Elke flacon bevat 30 mg alemtuzumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Overige bestanddelen:
Dinatriumedetaat, Polysorbaat 80, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat, water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 x 1 ml flacons 30 mg/ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product
42 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C) Niet invriezen Bewaar in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Afvalmateriaal moet door middel van verbranding worden vernietigd.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/193/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE VOOR BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
MabCampath 30 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 mg/ml
6.
OVERIGE
44 B.
BIJSLUITER
45 BIJSLUITERL INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
• Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig. • Raadpleeg uw arts of apotheker als u nog aanvullende vragen heeft. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is MabCampath en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet u weten voordat MabCampath krijgt 3.
Hoe wordt MabCampath gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u MabCampath 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS MABCAMPATH EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
MabCampath is een monoklonaal antilichaam.
Monoklonale antilichamen zijn proteïnen die specifiek een unieke andere proteïne, een antigeen, herkennen en eraan hechten.
MabCampath bindt aan een antigeen op het oppervlak van bepaalde witte bloedlichaampjes, lymfocyten genoemd.
Patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) hebben teveel abnormale lymfocyten, die de plaats innemen van gezonde cellen in het beenmerg waarin de meeste nieuwe bloedlichaampjes worden gevormd.
Deze vervanging van gezonde cellen gebeurt ook in de bloedsomloop en andere organen.
Na binding aan de abnormale lymfocyten, vernietigt MabCampath ze en worden ze geleidelijk uit het lichaam verwijderd via normale biologische processen.
MabCampath wordt gebruikt voor het behandelen B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) in gevallen waarbij fludarabine in combinatie met chemotherapie niet geschikt is voor u.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U MABCAMPATH KRIJGT
Gebruik MabCampath niet als u:
• overgevoelig bent voor alemtuzumab, of voor proteïnen van soortgelijke oorsprong of voor één van de andere bestanddelen in de ampul.
Uw arts zal u verder informeren • een infectie hebt • HIV hebt • een ander actief kwaadaardig gezwel hebt • zwanger bent (zie ook hieronder).
Wees extra voorzichtig met MabCampath:
Wanneer u MabCampath voor het eerst krijgt, kunt u kort na de eerste toedieningen, bijwerkingen ondervinden.
(Zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”).
Deze bijwerkingen zullen tijdens de behandeling geleidelijk afnemen.
46 Ook kan men u het volgende geven • corticosteroïden, antihistaminica of analgetica (behandeling tegen koorts) om een aantal van de bijwerkingen te verminderen.
De dosering van MabCampath zal pas worden verhoogd wanneer de bijwerkingen zijn verminderd.
Door de behandeling met MabCampath kan uw natuurlijke weerstand tegen infecties verminderen
• men kan u antibiotica en antivirale middelen geven om u extra bescherming te geven.
Men zal u tijdens uw behandeling met MabCampath en gedurende ten minste 2 maanden erna onderzoeken op symptomen van een bepaald type virale infectie, CMV genoemd.
Uw arts zal u zorgvuldig controleren als u • een hartziekte of pijn op de borst hebt en/of wanneer u wordt behandeld om hoge bloeddruk te verlagen, daar deze condities kunnen verergeren met MabCampath.
Patiënten met deze aandoeningen kunnen een hoger risico op een hartaanval hebben.
• in het verleden behandeld bent met chemotherapie of algemene geneesmiddelen die een hoog risico met zich meebrengen op beschadiging van het hart, kan uw arts ervoor kiezen uw hartfunctie te bewaken (ECG, hartfrequentie, lichaamsgwicht) terwijl u MabCampath ontvangt.
• andere bijwerkingen hebt, meestal bloedstoornissen, als gevolg van het gebruik van MabCampath.
Uw arts zal de effecten van de behandeling en uw voortgang regelmatig zorgvuldig observeren door u te onderzoeken en door bloedmonsters te nemen voor analyse.
• boven de 65 jaar bent omdat u overgevoeliger bent voor het geneesmiddel dan andere patiënten.
Het is mogelijk dat u tijdens uw infusie een allergische of overgevoeligheidsreactie op de MabCampath-oplossing krijgt, met name tegen het eiwit dat deze bevat.
Als dit gebeurt, zal uw arts u daarvoor behandelen.
Wanneer u een man of vrouw bent in de vruchtbare leeftijd, dan dient u ervoor te zorgen dat u een betrouwbare vorm van anti-conceptie gebruikt tijdens en gedurende minstens 6 maanden na de behandeling.
Dit is nodig omdat de effecten van MabCampath op reproductie niet bekend zijn.
De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath is niet vastgesteld bij kinderen (jonger dan 17 jaar) of bij patiënten met nier- of leveraandoeningen.
Daarom wordt MabCampath niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 17 jaar.
Gebruik van MabCampath samen met andere geneesmiddelen
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is.
Men mag u MabCampath zeker niet geven binnen 3 weken nadat u andere middelen tegen kanker hebt gebruikt.
Evenmin mag u ingeënt worden met levende virale vaccins tijdens de behandeling en gedurende tenminste 12 maanden na afloop van uw behandeling.
Overleg met uw arts alvorens u te laten inenten.
Zwangerschap
MabCampath mag niet worden toegediend aan zwangere patiënten, daarom:
47 • moet u uw arts onmiddellijk informeren wanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger kunt zijn. • dient u, wanneer u in de vruchtbare leeftijd bent, te voorkomen dat u zwanger raakt door effectieve anti-conceptiemethoden toe te passen alvorens u aan de behandeling begint, tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling.
Borstvoeding
U moet wanneer u begint met uw behandeling stoppen met het geven van borstvoeding en mag pas minstens 4 weken na afloop van uw behandeling en overleg met uw arts weer beginnen met het geven van borstvoeding.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van MabCampath.
U dient echter voorzichtig te zijn, omdat melding is gemaakt van verwarring en slaperigheid.
Vraag uw arts om advies.
3.
HOE WORDT MABCAMPATH GEBRUIKT
MabCampath zit in een oplossing in een glazen ampul.
De inhoud van de ampul wordt toegevoegd aan een natriumchloride- of glucose-oplossing in een dripzak.
De slangen vanuit de dripzak worden dan direct aangesloten op een slang in een van uw aderen (zie ook Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).
MabCampath komt via een ader direct in uw bloedstroom terecht.
Dit wordt een intraveneuze infusie genoemd.
Telkens wanneer u MabCampath toegediend krijgt zal het ongeveer 2 uur duren voor de volledige oplossing in uw bloed zit.
Gedurende de eerste week wordt 3 mg MabCampath in de oplossing gegeven op Dag 1, daarna 10 mg op Dag 2 en daarna 30 mg op Dag 3.
Men zal u op 3 afwisselende dagen per week 30 mg MabCampath blijven geven.
Uw arts zal de dosis MabCampath geleidelijk aan verhogen om de kans op bijwerkingen bij u tot een minimum te beperken en om uw lichaam in staat te stellen MabCampath beter te verdragen.
Als u in het begin bijwerkingen ondervindt, zullen de kleinere begindoses worden herhaald tot de bijwerkingen weggaan of minder worden.
Gedurende de gehele behandelingsperiode zal de arts u zorgvuldig controleren en beslissen wat de geschikte hoeveelheden MabCampath zijn om toe te dienen.
Behandeling met MabCampath mag maximaal 12 weken duren, afhankelijk van uw voortgang.
Wat moet u doen als u meer van MabCampath heeft gebruikt dan u zou mogen:
Uw arts zal u indien nodig behandelen wanneer u bijwerkingen hebt
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan MabCampath bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn gewoonlijk het gevolg van MabCampath omdat het over het algemeen het immuunsysteem van het lichaam beïnvloedt en de weerstand tegen infectie vermindert.
Sommige infecties kunnen ernstig en soms fataal zijn.
Uw arts kan u andere geneesmiddelen geven of uw dosis veranderen om de bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 2 “ Wees extra voorzichtig met”).
48 Wanneer u niet zeker weet wat de hieronder vermelde bijwerkingen zijn, vraag uw arts dan ze uit te leggen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op 10 patiënten):
Gewoonlijk treden één of meer van deze effecten tijdens de eerste week na aanvang van de behandeling op.
Gewoonlijk zijn het slechts lichte of matig-ernstige problemen en tijdens de behandeling nemen ze geleidelijk aan af. • koorts, rillingen/koude rillingen, zweten, misselijkheid (gevoel van misselijkheid), braken, lage bloeddruk, lage witte/rode bloedcelspiegels, ernstige infectie verspreid over het hele lichaam, blaren, lage bloedplaatjesspiegels, vermoeidheid, huiduitslag, jeuken, rode bovenop de huid liggende letsels, kortademigheid, hoofdpijn, diarree en verlies van eetlust.
• Longontsteking.
Uw arts zal u mogelijk een extra antibioticum en/of antivirale behandeling geven om het risico van het ontwikkelen van deze en andere infecties te verminderen.
Vaak (komt voor bij 1 tot 10 op 100 patiënten): • hoge bloeddruk, snelle hartslag, u voelt uw hart bonken, bloedvatspasme • rood worden in het gezicht, blauwe plekken • laag aantal witte bloedcellen met of zonder koorts, laag aantal bloedplaatjes, laag aantal rode bloedcellen • hoofdpijn • smaakveranderingen • verminderd tastgevoel • duizeligheid, draaierig gevoel, flauwvallen, schuddende of trillende bewegingen, rusteloos gevoel • oogontsteking • tintelend of branderig gevoel van de huid, jeuk, meer zweten • pijn in de buik, bloeden van maag en ingewanden, zwelling • braken, irritatie en/of ulceratie van de mondomgeving • abnormale leverfunctie, constipatie, indigestie, abnormale gasproductie • ontsteking, irritatie en/of strak gevoel in de longen, keel en/of sinussen, de organen krijgen te weinig zuurstof, kortademigheid, hoesten, ophoesten van bloed • abnormale bloedingen (bv. in de maag en de ingewanden of in het hoofd) • pijn, roodheid of zwelling op de injectieplek • algemeen gevoel van onwel zijn, zwakte, vermoeidheid, pijn in verschillende delen van het lichaam (spier, rug, borst, botten, gewrichten) • gewichtsverlies, uitdroging, dorst, vochtophoping in het lichaam, lage calcium-, of natriumspiegels, gevoel van temperatuurverandering • griepachtige symptomen • abces, huiduitslag, blaarvorming op de huid • verwardheid, angst, depressie, slaperigheid, slapeloosheid • infecties zoals longontsteking (bacterieel), candida- (schimmel-) infectie, herpes en gordelroos (viraal) en infecties van het ademhalings-, urine-, maagdarmsysteem en andere algemene bacteriële infecties.
Soms (komt voor bij 1 tot 10 op 1000 patiënten), kunnen ernstiger van aard zijn en zijn onder meer: • beenmergaandoeningen • hartstoornissen (hartstilstand, hartaanval, congestief hartfalen, abnormaal snelle hartslag, langzame hartslag, onregelmatige hartslag, pijn op de borst) • bloedstoornissen (laag zuurstofgehalte in het bloed, abnormale stolling, verlaagde proteïne, lage kaliumspiegels), laag aantal witte bloedcellen • hoge bloedglucose • autoimmune reacties (ontsteking van de schildklier) • bloeding en ontsteking van het tandvlees, neusbloedingen
49 • vocht in de longen, ademhalingsproblemen, loopneus, abnormale bevindingen in de longen, lymfklierstoornissen • nervositeit • verminderde eetlust • abnormale gedachten • oorsuizen • hik • doofheid • heesheid • duizeligheid • abnormale nierfunctie • diabetes • infectie van de blaas en urinewegen • virale ooginfectie • maagpijn, verlamming van de dunne darm • impotentie • flauwvallen, wankelheid, spierspanningsstoornis • zwelling rond de ogen, oogontsteking (conjunctivitis) • gevoeligheid van de huid, huiduitslag, allergische reactie (overgevoeligheid) • longontsteking, gordelroos • diarree • gewrichtspijn, spierpijn • ernstige infectie verspreid over het lichaam, blauwe plek of zwelling op de plaats van de injectie, ringworminfectie van de huid.
Zelden (komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 patiënten) • tumorlysissyndroom is een speciale stoornis die kan beginnen met pijn in de zij en bloed in de urine • hersenbloeding (intracraniale hemorragie).
Ernstige bijwerkingen, inclusief ademhalingsproblemen, longontsteking, extreme kortademigheid, flauwvallen, hartaanval, autoimmune verschijnselen, lage rode bloedcel- en lage bloedplaatjesspiegels, zijn in zeldzame gevallen opgetreden met een fatale afloop.
Er is bovendien melding gemaakt van testen die op de aanwezigheid van antilichamen duiden die rode bloedcellen kunnen vernietigen (Coombs test).
5.
HOE BEWAART U MABCAMPATH
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik MabCampath niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket.
In een koelkast bewaren (2°C-8°C)
Niet invriezen.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal medicijnen weggooien wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
50 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat MabCampath bevat
Het werkzame bestanddeel is alemtuzumab.
MabCampath is een geconcentreerde oplossing in een glazen flacon.
De totale hoeveelheid werkzaam bestanddeel in elke flacon is 30 mg en komt overeen met 3 ml van een10 mg/ml oplossing.
De andere bestanddelen zijn dinatriumedetaat, polysorbaat 80 en fosfaatgebufferde fysiologische zoutoplossing bestaande uit: kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat en water voor injectie.
Hoe ziet MacCampath er uit en de inhoud van de verpakking
MabCampath wordt verdund voor toediening via intraveneuze druppelsgewijs toegediende infusie.
De oplossingen voor verdunning kunnen een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing of 5% glucose- oplossing zijn.
Elke verpakking MabCampath bevat 3 flacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland
Fabrikant
Bayer Schering Pharma AG, Müllerstrasse 178, D-13342 Berlijn, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 535 63 11
Luxembourg/Luxemburg Bayer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 535 63 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01
Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36 14 87 41 00
Č eská republika Bayer s.r.o.
Tel: +420 271 730 661
Malta Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel + 356 21 44 62 05
Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00
Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel. +31 (0)297-28 06 66
Deutschland Bayer Vital GmbH Tel. +49 (0)214-30 513 48
Norge Bayer AS Tlf: +47 24 11 18 00
Eesti UAB Bayer Eesti filiaal Tel. +372 6 55 85 65 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Tηλ: +30 210 618 75 00
Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp.zo.o.
Tel: +48 22 572 35 00
51 España Química Farmacéutica Bayer S.L.
Tel: +34 93-495 65 00
Portugal Bayer Portugal S.A.
Tel. +351 21 416 42 00
France Bayer Santé Tél. +33 3 20 20 80 80
România SC Bayer SRL Tel: +40 21 528 59 00
Ireland Bayer Limited Tel. +353 1 29 99 313
Slovenija Bayer d.o.o.
Tel. +386 1 58 14 400
Ísland Icepharma Tel: +354 540 8000
Slovenská republika Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421 2 59 21 31 11
Italia Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 81
Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358 20 785 21
Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357 22 74 77 47
Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija UAB Bayer Latvijas filiā le Tel: +371 67 84 55 63
United Kingdom Bayer plc Tel: +44 (0) 16 35-56 30 00
Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel: +370 52 33 68 68
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De inhoud van de ampul dient voorafgaand aan toediening geïnspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring.
Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of de oplossing is verkleurd mag de ampul niet worden gebruikt.
Het verdient aanbeveling dat MabCampath wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnen 8 uur na het klaarmaken toegediend en tegen licht beschermd wordt.
De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de ampul moet via een steriele, lagedichtheidsproteïne-bindende, niet-vezelige 5 μ m-filter worden toegevoegd aan 100 ml 0,9% natriumchloride-oplossing of 5% glucose-oplossing.
De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen.
Wees voorzichtig om de steriliteit van de bereide oplossing te bewaren, vooral omdat deze geen antimicrobiële conserveringsmiddelen bevat.
Er mogen geen andere geneesmiddelen aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geïnfuseerd worden door dezelfde intraveneuze slang.
52 MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden.
Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen.
Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding.
Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing.
Het gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de ampul of ander onbedoeld morsen.
53 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
MabCampath 30 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Alemtuzumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
• Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig. • Raadpleeg uw arts of apotheker als u nog aanvullende vragen heeft. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is MabCampath en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u MabCampath krijgt 3.
Hoe wordt MabCampath gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u MabCampath 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS MABCAMPATH EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
MabCampath is een monoklonaal antilichaam.
Monoklonale antilichamen zijn proteïnen die specifiek een unieke andere proteïne, een antigeen, herkennen en eraan hechten.
MabCampath bindt aan een antigeen op het oppervlak van bepaalde witte bloedlichaampjes, lymfocyten genoemd.
Patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) hebben teveel abnormale lymfocyten, die de plaats innemen van gezonde cellen in het beenmerg waarin de meeste nieuwe bloedlichaampjes worden gevormd.
Deze vervanging van gezonde cellen gebeurt ook in de bloedsomloop en andere organen.
Na binding aan de abnormale lymfocyten, vernietigt MabCampath ze en worden ze geleidelijk uit het lichaam verwijderd via normale biologische processen.
MabCampath wordt gebruikt voor het behandelen van B-cel chronische lymfatische leukemie (B- CLL) in gevallen waarbij fludarabine in combinatie met chemotherapie niet geschikt is voor u.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U MABCAMPATH KRIJGT
Gebruik MabCampath niet als u:
• overgevoelig bent voor alemtuzumab, of voor proteïnen van soortgelijke oorsprong of voor één van de andere bestanddelen in de flacon.
Uw arts zal u verder informeren • een infectie hebt • HIV hebt • een ander actief kwaadaardig gezwel hebt • zwanger bent (zie ook hieronder).
Wees extra voorzichtig met MabCampath:
Wanneer u MabCampath voor het eerst krijgt, kunt u bijwerkingen ondervinden.
(Zie rubriek 4 “ Mogelijke bijwerkingen”).
Deze bijwerkingen zullen tijdens de behandeling geleidelijk afnemen.
54 Ook kan men u het volgende geven • corticosteroïden, antihistaminica of analgetica (behandeling tegen koorts), om een aantal van de bijwerkingen te verminderen.
De dosering van MabCampath zal pas worden verhoogd wanneer de bijwerkingen zijn verminderd.
Door de behandeling met MabCampath kan uw natuurlijke weerstand tegen infecties verminderen
• men kan u antibiotica en antivirale middelen geven om u extra bescherming te geven.
Men zal u tijdens uw behandeling met MabCampath en gedurende ten minste 2 maanden erna onderzoeken op symptomen van een bepaald type virale infectie, CMV genoemd.
Uw arts zal u zorgvuldig controleren als u • een hartziekte of pijn op de borst hebt en/of wanneer u wordt behandeld om hoge bloeddruk te verlagen, daar deze condities kunnen verergeren met MabCampath.
Patiënten met deze aandoeningen kunnen een hoger risico op een hartaanval hebben.
• in het verleden behandeld bent met chemotherapie of algemene geneesmiddelen die een hoog risico met zich meebrengen op beschadiging van het hart, kan uw arts ervoor kiezen uw hartfunctie te bewaken (ECG, hartfrequentie, lichaamsgwicht) terwijl u MabCampath ontvangt.
• andere bijwerkingen hebt, meestal bloedstoornissen, als gevolg van het gebruik van MabCampath.
Uw arts zal de effecten van de behandeling en uw voortgang regelmatig zorgvuldig observeren door u te onderzoeken en door bloedmonsters te nemen voor analyse.
• boven de 65 jaar bent omdat u overgevoeliger bent voor het geneesmiddel dan andere patiënten.
Het is mogelijk dat u tijdens uw infusie een allergische of overgevoeligheidsreactie op de MabCampath-oplossing krijgt, met name tegen het eiwit dat deze bevat.
Als dit gebeurt, zal uw arts daarvoor behandelen.
Wanneer u een man of vrouw bent in de vruchtbare leeftijd, dan dient u ervoor te zorgen dat u een betrouwbare vorm van anti-conceptie gebruikt tijdens en gedurende minstens 6 maanden na de behandeling.
Dit is nodig omdat de effecten van MabCampath op reproductie niet bekend zijn.
De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath is niet vastgesteld bij kinderen (jonger dan 17 jaar) of bij patiënten met nier- of leveraandoeningen.
Daarom wordt MabCampath niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 17 jaar.
Gebruik van MabCampath samen met andere geneesmiddelen
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is.
Men mag u MabCampath zeker niet geven binnen 3 weken nadat u andere middelen tegen kanker hebt gebruikt.
Evenmin mag u ingeënt worden met levende virale vaccins tijdens de behandeling en gedurende tenminste 12 maanden na afloop van uw behandeling.
Overleg met uw arts alvorens u te laten inenten.
Zwangerschap
MabCampath mag niet worden toegediend aan zwangere patiënten, daarom:
55 • moet u uw arts onmiddellijk informeren wanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger kunt zijn. • dient u, wanneer u in de vruchtbare leeftijd bent, te voorkomen dat u zwanger raakt door effectieve anti-conceptiemethoden toe te passen alvorens u aan de behandeling begint, tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling.
Borstvoeding
U moet wanneer u begint met uw behandeling stoppen met het geven van borstvoeding en mag pas minstens 4 weken na afloop van uw behandeling en overleg met uw arts weer beginnen met het geven van borstvoeding.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van MabCampath.
U dient echter voorzichtig te zijn, omdat melding is gemaakt van verwarring en slaperigheid.
Vraag uw arts om advies.
3.
HOE WORDT MABCAMPATH GEBRUIKT
MabCampath zit in een oplossing in een glazen flacon.
De inhoud van de flacon wordt toegevoegd aan een natriumchloride- of glucose-oplossing in een dripzak.
De slangen vanuit de dripzak worden dan direct aangesloten op een slang in een van uw aderen (zie ook Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).
MabCampath komt via een ader direct in uw bloedstroom terecht.
Dit wordt een intraveneuze infusie genoemd.
Telkens wanneer u MabCampath toegediend krijgt zal het ongeveer 2 uur duren voor de volledige oplossing in uw bloed zit.
Gedurende de eerste week wordt 3 mg MabCampath in de oplossing gegeven op Dag 1, daarna 10 mg op Dag 2 en daarna 30 mg op Dag 3.
Men zal u op 3 afwisselende dagen per week 30 mg MabCampath blijven geven.
Uw arts zal de dosis MabCampath geleidelijk aan verhogen om de kans op bijwerkingen bij u tot een minimum te beperken en om uw lichaam in staat te stellen MabCampath beter te verdragen.
Als u in het begin bijwerkingen ondervindt, zullen de kleinere begindoses worden herhaald tot de bijwerkingen weggaan of minder worden.
Gedurende de gehele behandelingsperiode zal de arts u zorgvuldig controleren en beslissen wat de geschikte hoeveelheden MabCampath zijn om toe te dienen.
Behandeling met MabCampath mag maximaal 12 weken duren, afhankelijk van uw voortgang.
Wat moet u doen als u meer van MabCampath heeft gebruikt dan u zou mogen:
Uw arts zal u indien nodig behandelen wanneer u bijwerkingen hebt
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan MabCampath bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn gewoonlijk het gevolg van MabCampath omdat het over het algemeen het immuunsysteem van het lichaam beïnvloedt en de weerstand tegen infectie vermindert.
Sommige infecties kunnen ernstig en soms fataal zijn.
Uw arts kan u andere geneesmiddelen geven of uw dosis veranderen om de bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 2 “ Wees extra voorzichtig met”).
56 Wanneer u niet zeker weet wat de hieronder vermelde bijwerkingen zijn, vraag uw arts dan ze uit te leggen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op 10 patiënten):
Gewoonlijk treden één of meer van deze effecten tijdens de eerste week na aanvang van de behandeling op.
Gewoonlijk zijn het slechts lichte of matig-ernstige problemen en tijdens de behandeling nemen ze geleidelijk aan af. koorts, rillingen/koude rillingen, zweten, misselijkheid (gevoel van misselijkheid), braken, lage bloeddruk, lage witte/rode bloedcelspiegels, ernstige infectie verspreid over het lichaam, blaren, lage bloedplaatjesspiegels, vermoeidheid, huiduitslag, jeuken, rode bovenop de huid liggende letsels, kortademigheid, hoofdpijn, diarree en verlies van eetlust. • Longontsteking.
Uw arts zal u mogelijk een extra antibioticum en/of antivirale behandeling geven om het risico van het ontwikkelen van deze en andere infecties te verminderen.
Vaak (komt voor bij 1 tot 10 op 100 patiënten): • hoge bloeddruk, snelle hartslag, u voelt uw hart bonken, bloedvatspasme • rood worden in het gezicht, blauwe plekken • laag aantal witte bloedcellen met of zonder koorts, laag aantal bloedplaatjes, laag aantal rode bloedcellen • hoofdpijn • smaakveranderingen • verminderd tastgevoel • duizeligheid, draaierig gevoel, flauwvallen, schuddende of trillende bewegingen, rusteloos gevoel • oogontsteking • tintelend of branderig gevoel van de huid, jeuk, meer zweten • pijn in de buik, bloeden van maag en ingewanden, zwelling • braken, irritatie en/of ulceratie van de mondomgeving • abnormale leverfunctie, constipatie, indigestie, abnormale gasproductie • ontsteking, irritatie en/of strak gevoel in de longen, keel en/of sinussen, de organen krijgen te weinig zuurstof, kortademigheid, hoesten, ophoesten van bloed • abnormale bloedingen (bv. in de maag en de ingewanden of in het hoofd) • pijn, roodheid of zwelling op de injectieplek • algemeen gevoel van onwel zijn, zwakte, vermoeidheid, pijn in verschillende delen van het lichaam (spier, rug, borst, botten, gewrichten) • gewichtsverlies, uitdroging, dorst, vochtophoping in het lichaam, lage calcium-, of natriumspiegels, gevoel van temperatuurverandering • griepachtige symptomen • abces, huiduitslag, blaarvorming op de huid • verwardheid, angst, depressie, slaperigheid, slapeloosheid • infecties zoals longontsteking (bacterieel), candida- (schimmel-) infectie, herpes en gordelroos (viraal) en infecties van het ademhalings-, urine-, maagdarmsysteem en andere algemene bacteriële infecties.
Soms (komt voor bij 1 tot 10 op 1000 patiënten in klinisch onderzoek), kunnen ernstiger van aard zijn en zijn onder meer: • beenmergaandoeningen • hartstoornissen (hartstilstand, hartaanval, congestief hartfalen, abnormaal snelle hartslag, langzame hartslag, onregelmatige hartslag, pijn op de borst) • bloedstoornissen (laag zuurstofgehalte in het bloed, abnormale stolling, verlaagde proteïne, lage kaliumspiegels, laag aantal witte bloedcellen) • hoge bloedglucose • autoimmune reacties (ontsteking van de schildklier) • bloeding en ontsteking van het tandvlees, neusbloedingen
57 • vocht in de longen, ademhalingsproblemen, loopneus, abnormale bevindingen in de longen, lymfklierstoornissen • nervositeit • verminderde eetlust • abnormale gedachten • oorsuizen • hik • doofheid • heesheid • duizeligheid • abnormale nierfunctie • diabetes • infectie van de blaas en urinewegen • virale ooginfectie • maagpijn, verlamming van de dunne darm • impotentie • flauwvallen, wankelheid, spierspanningsstoornis • zwelling rond de ogen, oogontsteking (conjunctivitis) • gevoeligheid van de huid, huiduitslag, allergische reactie (overgevoeligheid) • longontsteking, gordelroos • diarree • gewrichtspijn, spierpijn • ernstige infectie verspreid over het lichaam, blauwe plek of zwelling op de plaats van de injectie, ringworminfectie van de huid.
Zelden (komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 patiënten) • tumorlysissyndroom is een speciale stoornis die kan beginnen met pijn in de zij en bloed in de urine • hersenbloeding (intracraniale hemorragie).
Ernstige bijwerkingen, inclusief ademhalingsproblemen, longontsteking, extreme kortademigheid, flauwvallen, hartaanval, autoimmune verschijnselen, lage rode bloedcel- en lage bloedplaatjesspiegels, zijn in zeldzame gevallen opgetreden met een fatale afloop.
Vertel uw arts meteen als u een van deze bijwerkingen hebt.
Er is bovendien melding gemaakt van testen die op de aanwezigheid van antilichamen duiden die rode bloedcellen kunnen vernietigen (Coombs test).
5.
HOE BEWAART U MABCAMPATH
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik MabCampath niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket.
In een koelkast bewaren (2 ° C-8 ° C).
Niet invriezen.
Beschermen tegen licht.
In de oorspronkelijke verpakking bewaren om het product tegen licht te beschermen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal medicijnen weggooien wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
58 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat MabCampath bevat
Het werkzame bestanddeel is alemtuzumab.
MabCampath is een geconcentreerde oplossing in een glazen flacon.
De totale hoeveelheid werkzaam bestanddeel in elke flacon is 30 mg en komt overeen met 1 ml van een 30 mg/ml oplossing.
De andere bestanddelen zijn dinatriumedetaat, polysorbaat 80 en fosfaatgebufferde fysiologische zoutoplossing bestaande uit: kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat en water voor injectie.
Hoe ziet MacCampath er uit en de inhoud van de verpakking
MabCampath is een geconcentreerde oplossing in een glazen flacon.
De totale hoeveelheid werkzame substantie in elke flacon is 30 mg en komt overeen met 1 ml van een 30 mg/ml oplossing.
MabCampath wordt verdund voor toediening via intraveneuze druppelsgewijs toegediende infusie.
De oplossingen voor verdunning kunnen een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing of 5% glucose- oplossing zijn.
Elke verpakking MabCampath bevat 3 flacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland
Fabrikant
Bayer Schering Pharma AG, Müllerstrasse 178, D-13342 Berlijn, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Bayer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 535 63 11
Luxembourg/Luxemburg Bayer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 535 63 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ°Ð¹ÐµÑ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ». +359 02 81 401 01
Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36 14 87 41 00
Č eská republika Bayer s.r.o.
Tel: +420 271 730 661
Malta Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel + 356 21 44 62 05
Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00
Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel. +31 (0)297-28 06 66
Deutschland Bayer Vital GmbH Tel. +49 (0)214-30 513 48
Norge Bayer AS Tlf: +47 24 11 18 00
Eesti UAB Bayer Eesti filiaal Tel. +372 6 55 85 65
Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1-711 46-0
59 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Tηλ: +30 210 618 75 00
Polska Bayer Sp.zo.o.
Tel: +48 22 572 35 00
España Química Farmacéutica Bayer S.L.
Tel: +34 93-495 65 00
Portugal Bayer Portugal S.A.
Tel. +351 21 416 42 00
France Bayer Santé Tél. +33 3 20 20 80 80
România SC Bayer SRL Tel: +40 21 528 59 00
Ireland Bayer Limited Tel. +353 1 29 99 313
Slovenija Bayer d.o.o.
Tel. +386 1 58 14 400
Ísland Icepharma Tel: +354 540 8000
Slovenská republika Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421 2 59 21 31 11
Italia Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 81
Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358 20 785 21
Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357 22 74 77 47
Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija UAB Bayer Latvijas filiā le Tel: +371 67 84 55 63
United Kingdom Bayer plc Tel: +44 (0) 16 35-56 30 00
Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel: +370 52 33 68 68
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De inhoud van de flacon dient voorafgaand aan toediening geïnspecteerd te worden op stofdeeltjes en verkleuring.
Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of de oplossing is verkleurd mag de flacon niet worden gebruikt.
Het verdient aanbeveling dat MabCampath wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnen 8 uur na het klaarmaken toegediend en tegen licht beschermd wordt.
De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de flacon moet worden toegevoegd aan 100 ml 0,9% natriumchloride-oplossing of 5% glucose- oplossing.
De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen.
Wees voorzichtig
60 om de steriliteit van de bereide oplossing te bewaren, vooral omdat deze geen antimicrobiële conserveringsmiddelen bevat.
Er mogen geen andere geneesmiddelen aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geïnfuseerd worden door dezelfde intraveneuze slang.
MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden.
Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen.
Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding.
Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing.
Het gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de flacon of ander onbedoeld morsen.
61