European Medicines Agency
EMEA/H/C/472
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BUSILVEX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Busilvex?
Busilvex is een concentraat waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof busulfan.
Wanneer wordt Busilvex voorgeschreven?
Busilvex wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen als voorbereidende behandeling voor een transplantatie van hematopoietische stamcellen (cellen die bloedcellen aanmaken).
Dit soort transplantatie wordt toegepast bij patiënten bij wie bloedvormende cellen dienen te worden vervangen omdat ze een bloedziekte (zoals een zeldzame vorm van anemie) of bloedkanker hebben.
De behandeling met Busilvex wordt dan gevolgd door een behandeling met een ander geneesmiddel, met name cyclofosfamide bij volwassenen en cyclofosfamide of melfalan bij kinderen.
Gezien het geringe aantal patiënten in de Europese Unie dat dit soort voorbereidende behandeling en transplantatie ondergaat, werd busulfan op 29 december 2000 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel gebruikt bij zeldzame aandoeningen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Busilvex gebruikt?
Busilvex dient te worden gebruikt door een arts met ervaring in behandelingen die toegediend worden voorafgaand aan een transplantatie.
De aanbevolen dosis Busilvex bij volwassenen is 0,8 mg/kg lichaamsgewicht.
Bij kinderen tot 17 jaar varieert de aanbevolen dosis Busilvex van 0,8 tot 1,2 mg/kg, naargelang het gewicht van het kind.
Busilvex wordt toegediend als centraal intraveneus infuus (langzame indruppeling in een centrale ader in de borstkas).
Elke infusie duurt twee uur en wordt gedurende vier opeenvolgende dagen om de zes uur toegediend aan de patiënt voorafgaand aan een behandeling met cyclofosfamide of melfalan en de transplantatie.
Voordat de patiënten Busilvex krijgen, worden ze behandeld met anticonvulsieve geneesmiddelen (om epileptische aanvallen te voorkomen) en anti-emetische geneesmiddelen (om braken te voorkomen).
Hoe werkt Busilvex?
Busulfan, de werkzame stof in Busilvex, behoort tot de groep geneesmiddelen die ‘ alkylerende middelen’ worden genoemd.
Deze stoffen zijn ‘ cytotoxisch’: ze doden cellen, voornamelijk cellen die zich snel ontwikkelen, zoals kankercellen of stamcellen.
Busulfan wordt vóór een transplantatie gebruikt om abnormale cellen en de bestaande hematopoietische stamcellen van de patiënt te
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. vernietigen.
Dit wordt ‘ myeloablatie’ genoemd.
Vervolgens wordt cyclofosfamide of melfalan toegediend om het immuunsysteem te onderdrukken, zodat de natuurlijke afweer van het lichaam vermindert.
Dit helpt de transplantaatcellen ‘ aan te slaan’ (d.w.z. dat de cellen beginnen te groeien en normale bloedcellen beginnen te produceren).
Hoe is Busilvex onderzocht?
De werking van Busilvex werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De aanvrager heeft ook gegevens afkomstig uit wetenschappelijke tijdschriften gepresenteerd.
Busilvex is bestudeerd bij patiënten, hoofdzakelijk met bloedkanker, die een transplantatie van hemopoëtische stamcellen nodig hadden.
Er zijn twee belangrijke klinische studies bij 103 volwassenen en één studie bij 55 kinderen uitgevoerd.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren het aantal patiënten met myeloablatie (verminderde hoeveelheid witte bloedcellen en bloedplaatjes) en het aanslaan (tijdsduur voor het opnieuw toenemen in aantal van de witte bloedcellen).
Welke voordelen bleek Busilvex tijdens de studies te hebben?
Bij alle volwassenen en kinderen trad myeloablatie op.
Aanslaan werd gemiddeld na 10 dagen bij volwassenen of na 11 dagen bij kinderen bereikt in het geval van ‘ autotransplantatie’ (wanneer de patiënten hun eigen, vóór de behandeling verkregen en bewaarde cellen krijgen).
Aanslaan werd gemiddeld na 13 dagen bij volwassenen en na 21 dagen bij kinderen bereikt in het geval van ‘ allotransplantatie’ (wanneer de patiënten cellen van een donor krijgen).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Busilvex in?
Naast een afname van het aantal bloedcellen, wat het beoogde effect van het geneesmiddel is, zijn infecties, leveraandoeningen zoals afsluiting van een leverader, graft-versus-host disease (waarbij de transplantaatcellen het lichaam aanvallen) en aandoeningen van de luchtwegen (longen) de meest ernstige bijwerkingen van Busilvex.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Busilvex.
Busilvex mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor busulfan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn.
Vrouwen die borstvoeding geven moeten hiermee stoppen bij aanvang van de behandeling met Busilvex.
Busilvex kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen beïnvloeden.
Daarom is het niet raadzaam voor vrouwelijke patiënten om zwanger te worden tijdens de behandeling en tot zes maanden na afloop; mannelijke patiënten wordt aangeraden geen kind te verwekken gedurende de behandeling en tot zes maanden daarna.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Busilvex gelijktijdig wordt gebruikt met andere geneesmiddelen, zoals itraconazol (om bepaalde infecties te behandelen), ketobemidon (om pijn te behandelen) en paracetamol.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Waarom is Busilvex goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Busilvex is aangetoond en dat het een alternatief is voor busulfan-tabletten, die nadelen hebben zoals het grote aantal tabletten dat moet worden ingenomen.
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Busilvex groter zijn dan de risico’ s als voorbereidende behandeling voorafgaand aan een hematopoietische stamceltransplantatie.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Busilvex.
Overige informatie over Busilvex:
De Europese Commissie heeft op 9 juli 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Busilvex verleend aan de firma Pierre Fabre Médicament.
De handelsvergunning werd op 9 juli 2008 verlengd.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Busilvex als weesgeneesmiddel hier.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Busilvex.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
2/2
EU Nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/03/254/002
Busilvex
6 mg/ml
concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
8 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in 10 ml).
Na verdunning:
1 ml oplossing bevat 0,5 mg busulfan.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Busilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten als deze combinatie beschouwd wordt als de beste optie.
Busilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie bij pediatrische patiënten.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De toediening van Busilvex moet worden uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van een arts met ervaring in de voorbereidende behandeling voor een hemopoëtische stamceltransplantatie.
Busilvex wordt toegediend voorafgaand aan de conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).
Dosering bij volwassenen De aanbevolen dosering en het toedieningsschema is:
- 0,8 mg/kg lichaamsgewicht busulfan als een twee uur durende intraveneuze infusie, elke 6 uur
gedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses,
- gevolgd door 60 mg/kg/dag cyclofosfamide gedurende 2 dagen, minimaal 24 uur na de 16de
dosis Busilvex (zie rubriek 4.5).
Dosering bij pediatrische patiënten (0 tot 17 jaar) De aanbevolen dosis Busilvex is als volgt:
Werkelijk
lichaamsgewicht (kg) < 9 9 tot < 16 16 tot 23 > 23 tot 34 > 34
Busilvex dosis (mg/kg) 1,0 1,2 1,1 0,95 0,8
1
gevolgd door:
- 4 cycli van 50 mg/kg lichaamsgewicht (BW) cyclofosfamide (BuCy4) of
- één toediening van 140 mg/m² melfalan (BuMel)
minimaal 24 uur na de 16de dosis Busilvex (zie rubriek 4.5).
Busilvex wordt toegediend als een twee uur durende infusie, elke 6 uur, gedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses, voorafgaand aan cyclofosfamide of melfalan en een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).
Toediening Voorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund (zie rubriek 6.6).
De eindconcentratie dient ongeveer 0,5 mg/ml busulfan te zijn.
Busilvex moet worden toegediend m.b.v. een intraveneus infuus via een centraalveneuze katheter.
Busilvex moet niet worden gegeven als snelle intraveneuze injectie, als bolus of als perifere injectie.
Alle patiënten dienen voorbehandeld te worden met anticonvulsieve geneesmiddelen om epileptische aanvallen te voorkomen, welke gerapporteerd werden bij het gebruik van hoge doses busulfan.Aanbevolen wordt anticonvulsiva te geven van 12 uur voor Busilvex tot 24 uur na de laatste dosis Busilvex.
Bij de volwassenen kregen alle onderzochte patiënten fenytoïne.
Er is geen ervaring met andere anticonvulsieve stoffen zoals benzodiazepinen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Bij de kinderen kregen de onderzochte patiënten ofwel fenytoïne of benzodiazepinen.
Voorafgaand aan de eerste dosis Busilvex en verder volgens een vast schema tijdens de behandeling dienen anti-emetica gegeven te worden volgens gebruik ter plaatse.
Obese patiënten
Bij volwassenen Bij obese patiënten moet overwogen worden de dosering aan te passen op basis van het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW).
Het ideale lichaamsgewicht (IBW) wordt als volgt berekend:
IBW mannen (kg) = 50 + 0,91x(lengte in cm - 152); IBW vrouwen (kg) = 45 + 0,91x(lengte in cm - 152).
Het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW) wordt als volgt berekend:
AIBW = IBW + 0,25x(werkelijk lichaamsgewicht - IBW).
Bij pediatrische patiënten Gebruik van het geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij obese kinderen en adolescenten met een body mass index Gewicht (kg) / (m²) > 30 kg/m2 tot meer informatie beschikbaar is.
Patiënten met nierklachten:
Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met nierklachten, maar omdat busulfan in matige hoeveelheden via de urine wordt uitgescheiden, wordt een aanpassing van de dosis bij deze patiënten niet aanbevolen.
Extra oplettendheid is echter wel geboden (zie 4.8 en 5.2).
Patiënten met een verminderde leverfunctie:
Busilvex en busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
2 Extra oplettendheid is wel geboden, met name bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten:
Patiënten ouder dan 50 (n=23) zijn met goed resultaat behandeld met Busilvex, zonder aanpassing van de dosis.
De hoeveelheid gegevens over het veilige gebruik van Busilvex bij patiënten boven de 60 jaar is echter beperkt.
Voor ouderen moet dezelfde dosis (zie rubriek 5.2) als voor volwassenen (< 50 jaar) worden gebruikt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij alle patiënten die met de aanbevolen dosering en volgens het behandelschema zijn behandeld met Busilvex treedt een sterke myelosuppressie op.
Er kan een ernstige granulocytopenie, trombocytopenie of anemie ontstaan, of elke combinatie daarvan.
Tijdens de behandeling en dit tot aan het herstel dienen regelmatig bloedmonsters te worden onderzocht, bv. door de differentiële telling van de witte bloedcellen en bepaling van het aantal bloedplaatjes.
Ter preventie en behandeling van infecties tijdens de duur van de neutropenie dient het profylactische of empirische gebruik van infecties tegengaande middelen (bacteriën, fungi, virussen) te worden overwogen.
Indien medisch geïndiceerd dient de hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen te worden ondersteund en kan ook gebruik gemaakt worden van groeifactoren, zoals een stimulerend middel voor granulocytkolonie (G-CSF).
Bij volwassenen was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 4 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l en dit herstelde na gemiddeld 10 c.q.
13 dagen na een autologe resp. allogene transplantatie (een gemiddelde duur van neutropenie van 6, respectievelijk 9 dagen).
Trombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) kwam na gemiddeld 5
- 6 dagen voor bij 98% van de patiënten.
Anemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 69% van de
patiënten.
Bij pediatrische patiënten was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 3 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l; dit duurde 5 en 18,5 dagen bij een autologe, respectievelijk een allogene transplantatie.
Bij kinderen trad trombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) op bij 100% van de patiënten.
Anemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 100% van de patiënten.
De Fanconi anemiecellen zijn overgevoelig voor cross-linking agentia.
Er is een beperkte klinische ervaring met het gebruik van busulfan als onderdeel van een conditionerende kuur voor HPCT bij kinderen met Fanconi-anemie.
Dientengevolge moet Busilvex met voorzichtigheid gebruikt worden bij dit type patiënten.
Zowel busilvex als busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Omdat busulfan voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, moet extra worden opgelet wanneer Busilvex gebruikt wordt bij patiënten met een bestaande verminderde leverfunctie, vooral bij een ernstig verminderde functie.
Om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te kunnen constateren bij de behandeling van dergelijke patiënten, dienen de waarden van serumtransaminase, alkalinefosfatase en bilirubine regelmatig te worden bepaald gedurende 28 dagen na de transplantatie.
Een veno-occlusieve aandoening van de lever is een belangrijke mogelijke complicatie tijdens de behandeling met Busilvex.
Bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan, sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie, of waarbij eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat er mogelijk een verhoogd risico (zie rubriek 4.8).
3 Extra voorzichtigheid is geboden als paracetamol samen met of voorafgaand (minder dan 72 uur) aan Busilvex wordt gebruikt, vanwege een mogelijk verminderd metabolisme van busulfan (zie rubriek 4.5).
Tijdens klinische onderzoeken zijn bij geen van de behandelde patiënten harttamponades of andere specifieke met Busilvex verbandhoudende verschijnselen van cardiale toxiciteit opgetreden.
Bij patiënten die met Busilvex worden behandeld moet de hartfunctie echter regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen duidelijke etiologie kon worden vastgesteld, is er bij de onderzoeken met Busilvex een geval opgetreden van ARDS (acute respiratory distress syndrome), met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.
Daarnaast kan busulfan een longvergiftiging veroorzaken waardoor het totale effect van andere cytotoxische stoffen kan toenemen.
Daarom moet er bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan van het mediastinum of de longen extra aandacht worden geschonken aan dit pulmonair aspect (zie rubriek 4.8).
Tijdens de behandeling met Busilvex moet het regelmatig controleren van de nierfunctie worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij hoog gedoseerde busulfanbehandelingen is verslag gedaan van epileptische aanvallen.
Bij de behandeling met de aanbevolen dosis Busilvex van patiënten met een geschiedenis van epileptische aanvallen dient extra voorzichtigheid in acht te worden genomen.
Patiënten dienen een afdoende anticonvulsieve profylaxe te krijgen.
Bij volwassenen is bij alle Busilvex-gegevens fenytoïne gebruikt.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van andere anticonvulsieve stoffen zoals benzodiazepinen.
Het is daarom niet bekend wat de invloed is van anticonvulsiva (andere dan fenytoïne) op de farmacokinetiek van busulfan.
(zie rubrieken 4.2 en 4.5) Bij pediatrische patiënten zijn de gegevens omtrent Busilvex verkregen met gebruikmaking van benzodiazepinen of fenytoïne.
Het verhoogde risico van een secundaire maligniteit dient aan de patiënt te worden uitgelegd.
Op basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de International Agency for Research on Cancer (IARC) geclassificeerd als een menselijk carcinogeen.
De Wereld Gezondheids Organisatie heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker.
Van de met busulfan behandelde leukemiepatiënten ontwikkelden velen verschillende cytologische afwijkingen en bij sommigen ontstonden carcinomen.
Busulfan is waarschijnlijk leukemogeen.
Vruchtbaarheid:
Busulfan kan de vruchtbaarheid verminderen.
Daarom wordt aan met Busilvex behandelde mannen geadviseerd tijdens, en gedurende zes maanden na de behandeling geen kinderen te verwekken en advies te vragen over het voorafgaand aan de behandeling invriezen van sperma, aangezien de behandeling met Busilvex een onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken.
Bij pre- menopauzale patiënten treden vaak een met menopauzeklachten gepaard gaande ovariumsuppressie en amenorroe op.
De behandeling met busulfan heeft bij een pre-adolescent meisje geleid tot het niet op gang komen van de puberteit vanwege een ovariumfunctiestoornis.
Bij mannelijke patiënten kwamen impotentie, steriliteit, azoöspermie en testiculaire atrofie voor.
Ook het oplosmiddel dimethylacetamide (DMA) kan de vruchtbaarheid verminderen.
DMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken gedaan naar de onderlinge geneesmiddelwisselwerkingen tussen intraveneuze busulfan en itraconazol.
In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat het toedienen van itraconazol aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen de klaring van busulfan mogelijk vermindert.
Als bij intraveneuze busulfan itraconazol wordt gebruikt als schimmelprofylaxe moeten patiënten gecontroleerd worden op aanwijzingen voor een busulfanvergiftiging.
4 In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat ketobemidon (analgeticum) mogelijk een verhoogde busulfanspiegel in het plasma veroorzaakt.
Daarom is bij het gecombineerde gebruik van deze twee middelen extra oplettendheid geboden.
Voor volwassenen is aangaande de BuCy2-behandeling gemeld dat het tijdsinterval tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide van invloed kan zijn op de ontwikkeling van vergiftigingsverschijnselen.
Bij patiënten waarbij de tijdruimte tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide groter was dan 24 uur was er een verminderde incidentie van HVOD (afsluiting van een leverader) en andere met de behandeling verbandhoudende vergiftigingen.
Bij pediatrische patiënten is bij de BuMel-behandeling gemeld dat de toediening van melfalan binnen 24 uur na de laatste orale toediening van busulfan van invloed kan zijn op het optreden van vergiftigingen.
Aangaande paracetamol is beschreven dat het de glutathionspiegel in bloed en weefsels verlaagt, zodat er bij gecombineerd gebruik met busulfan een verminderde busulfanklaring kan optreden (zie rubriek 4.4).
Aan alle patiënten in de klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan is als profylaxe voor epileptische aanvallen fenytoïne of benzodiazepinen gegeven.
Het gelijktijdig systemisch toedienen van fenytoïne aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen toegediend versterkte de klaring van busulfan door het induceren van glutathion-S-transferase.
Voor dit effect is er echter in de intraveneuze gegevens geen bewijs gevonden (zie rubriek 4.4).
Bij het gebruik van benzodiazepinen als diazepam, clonazepam of lorazepam ter preventie van epileptische aanvallen samen met hooggedoseerde busulfan was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Bij het gecombineerde gebruik van busulfan en fluconazol (anti-schimmelmiddel) of 5-HT3-anti- emetica als ondansetron of granisetron was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Bij zwangere vrouwen is HPCT gecontraïndiceerd en daarom is Busilvex gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.
In preklinische onderzoeken heeft busulfan embryofoetale letaliteit en misvormingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3).
Er zijn geen adequate gegevens naar het effect van het gebruik van busulfan of DMA bij zwangere vrouwen.
Bij een lage dosis orale busulfan zijn er enkele gevallen van congenitale afwijkingen voorgekomen die niet noodzakelijkerwijze aan het actieve middel te wijten waren.
Blootstelling in het derde trimester van de zwangerschap kan een verminderde intra-uteriene groei tot gevolg hebben.
Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken, moeten tijdens en tot 6 maand na de behandeling een zwangerschap voorkomen.
Borstvoeding Het is niet bekend of busulfan en DMA in de moedermelk worden uitgescheiden.
Omdat uit onderzoek bij mensen en dieren is gebleken dat busulfan potentieel carcinogeen is, moet de borstvoeding bij het begin van de behandeling worden gestaakt.
Vruchtbaarheid Busulfan en DMA kunnen schadelijk zijn voor mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.
Het wordt hierom aanbevolen geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na behandeling en om advies in te winnen met betrekking tot cryopreservatie van sperma voorafgaand aan de behandeling wegens het risico op mogelijk onomkeerbare onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
5 Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
De gegevens over ongewenste bijwerkingen komen uit twee klinische onderzoeken (n=103) met Busilvex.
Ernstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van bloed, lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.
Daaronder vallen ontsteking en graft versus host disease (GVHD) die, hoewel er geen direct verband was, de belangrijkste oorzaken waren van morbiditeit en mortaliteit, vooral bij allogene HPCT.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Myelosuppressie en immunosuppressie waren de gewenste therapeutische effecten van de voorbereidende behandeling.
Om die reden was er bij alle patiënten sprake van een ernstige cytopenie: leucopenie 96%, trombocytopenie 94% en anemie 88%.
De gemiddelde tijd tot neutropenie was bij zowel de autologe als allogene patiënten 4 dagen.
De gemiddelde duur van de neutropenie was 6 dagen bij autologe en 9 dagen bij allogene patiënten.
Immuunsysteemaandoeningen:
De incidentie van acute graft versus host disease (a-GVHD) - gegevens is verzameld in het OMC-BUS-4-onderzoek (allogeen) (n=61).
Bij in totaal 11 patiënten (18%) trad een a-GVHD op.
De incidentie van a-GVHD graad I - II was 13% (8/61), de incidentie van graad III - IV was 5% (3/61).
De acute GVHD werd bij 3 patiënten als ernstig beoordeeld.
Van chronische GVHD (c-GVHD) is verslag gedaan als deze ernstig was of de oorzaak van overlijden; bij 3 patiënten werd dit als doodsoorzaak aangegeven.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
39% van de patiënten (40/103) had last van één of meer infecties en hiervan werd 83% (33/40) als licht of matig beoordeeld.
Bij 1% (1/103) trad een fatale pneumonie op en de pneumonie was levensbedreigend bij 3% van de patiënten.
Andere infecties werden bij 3% van de patiënten als ernstig beoordeeld.
Koorts kwam voor bij 87% van de patiënten; deze was licht tot matig bij 84% en hoog bij 3% van de patiënten.
47% van de patiënten had last van koude rillingen die licht tot matig waren bij 46% en ernstig bij 1% van de patiënten.
Lever- en galaandoeningen:
Bij 15% van de ernstige bijwerkingen was er sprake van leververgiftiging.
Een HVOD is na de transplantatie een bekende potentiële complicatie van een voorbereidende behandeling.
Bij zes van de 103 patiënten (6%) trad een HVOD op.
HVOD kwam voor bij:
8,2% (5/61) van de allogene patiënten (en was fataal bij 2 patiënten) en 2,5% (1/42) van de autologe patiënten.
Ook verhoogde bilirubine (n=3) en verhoogde AST (n=1) kwamen voor.
Twee van de hiervoor genoemde vier patiënten met een ernstige serumhepatotoxiciteit behoorden tot de patiënten met een gediagnosticeerde HVOD.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Bij de onderzoeken met Busilvex trad bij één patiënt een acute ARDS (acute respiratory distress syndrome) op met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.
Daarnaast vermeldt het literatuuroverzicht dat bij het gebruik van orale busulfan veranderingen aan de cornea en de ooglens kunnen optreden.
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten
Gegevens over bijwerkingen zijn afkomstig van het klinische onderzoek met pediatrische patiënten (n = 55).
Ernstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.
6 Immuunsysteemaandoeningen:
De incidentiegegevens over acute graft versus host disease (a-GVHD) zijn verzameld bij allogene patiënten (n = 28).
Bij in totaal 14 patiënten (50%) trad een a-GVHD op.
De incidentie van a-GVHD graad I - II was 46,4% (13/28), de incidentie van graad III - IV was 3,6% (1/28).
Van chronische GVHD is alleen verslag gedaan als dit de oorzaak van overlijden was; 1 patiënt overleed 13 maanden na de transplantatie.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Infecties (gedocumenteerde en niet-gedocumenteerde febriele neutropenie) kwamen voor bij 89% van de patiënten (49/55).
Een geringe tot matige koorts werd gemeld bij 76% van de patiënten.
Lever- en galaandoeningen:
Graad 3 verhoogde transaminases kwamen voor bij 24% van de patiënten.
Veno-occlusieve aandoeningen (VOD) kwamen voor bij 15% (4/27) en 7% (2/28) van de autologe, respectievelijk allogene transplantaties.
De waargenomen VOD was niet fataal of ernstig en herstelde in alle gevallen.
Onderstaand worden de bijwerkingen vermeld die zowel bij volwassenen als pediatrische patiënten in meer dan een enkel geval zijn voorgekomen, per systeem/orgaanklasse en per frequentie.
Per frequentiegroep worden de bijwerkingen getoond op volgorde van afnemende ernstigheid.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100).
Orgaansysteem Infecties en infestaties
Zeer vaak Rhinitis Pharyngitis
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie Trombocytopenie Febriele neutropenie Anemie Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia Hyperglykemie Hypocalciëmie Hypokaliemie Hypomagnesemie Hypofosfatemie
Hyponatremie
Psychische stoornissen
Angst Depressie Slapeloosheid
Verwarring
Delirium Nervositeit Hallucinaties Agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid
Epileptische aanvallen Encefalopatie Cerebrale bloeding
Hartaandoeningen
Tachycardie
Aritmie Atriumfibrilleren Cardiomegalie Pericardiale effusie Pericarditis
Ventriculaire extrasystoles Bradycardie
7 Vasculaire aandoeningen
Hypertensie Hypotensie Trombose Vasodilatatie
Trombose van dijbeenslagader Capillair leak- syndroom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspnoe Hoest Epistaxis Hikken Neusbloedingen
Hyperventilatie Ademnood Alveolaire bloedingen Astma Atelectase Pleurale effusie
Hypoxie
Maagdarmstelselaandoeningen
Stomatitis Diarree Buikpijn Misselijkheid Braken Dyspepsie Ascites Constipatie Anaal ongemak
Hematemese Ileus Oesophagitis
Bloedingen van het maagdarmstelsel
Lever- en galaandoeningen
Hepatomegalie Geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen
Uitslag Pruritus Alopecie
Vervellen van de huid Erytheem Pigmentatiestoornis- sen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie Rugpijn Arthralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Dysurie Oligurie
Hematurie Matige nier- insufficiëntie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie Koude rillingen Koorts Pijn aan de borst
Oedeem Oedeem algemeen
Pijn
Pijn of ontsteking op de plaats van de injectie
Slijmvliesontsteking
8 Onderzoeken
Verhoogde transaminases Verhoogde bilirubine Verhoogde GGT Verhoogde alkalische fosfatase Gewichtstoename
Verhoogde Bun Verminderde ejectiefractie
Afwijkende ademgeluiden Verhoogde creatinine
4.9 Overdosering
Het belangrijkste toxische effect is een sterke myeloablatie en pancytopenie, maar ook het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maagdarmkanaal kunnen worden aangetast.
Er bestaat geen bekend antidotum voor Busilvex, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie.
Als er geen hemopoëtische stamceltransplantatie zou worden uitgevoerd, zou de aanbevolen dosering Busilvex een overdosis zijn.
De hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.
Er is tweemaal gemeld dat busulfan kan worden gedialyseerd; bij overdosering moet de mogelijkheid van dialyse dus worden overwogen.
Omdat busulfan gemetaboliseerd wordt via conjugatie met glutathion kan gedacht worden aan het toedienen van glutathion.
Er moet rekening mee worden gehouden dat er bij een overdosis Busilvex eveneens sprake is van een verhoogde blootstelling aan DMA.
Bij de mens waren de belangrijkste toxische effecten hepatotoxiciteit en effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS).
De meer ernstige bijwerkingen worden voorafgegaan door aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
Er is geen bekend specifiek antidotum voor een overdosis DMA.
Bij een overdosis bestaat de behandeling onder meer uit algemeen ondersteunende maatregelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Alkylsulfonaten, ATC-code:
L01AB01.
Busulfan is een krachtige cytotoxische en bifunctioneel alkylerende stof.
In waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen die het DNA kunnen alkyleren; dit wordt beschouwd als een belangrijk fysiologisch mechanisme voor het cytotoxische effect van het middel.
Klinische onderzoeken met volwassenen
De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex, in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy2-behandeling voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig uit twee klinische onderzoeken (OMC-BUS-4 en OMC-BUS-3).
Er zijn twee prospectieve, open label, fase II onderzoeken, met één arm, zonder controlegroep, uitgevoerd met patiënten met een hematologische aandoening, waarbij het merendeel van de patiënten een gevorderd stadium van de aandoening had.
9 Tot de aandoeningen behoorden acute leukemie na de eerste remissie, in het eerste of volgende recidief, in eerste remissie (hoog risico), of met een niet geslaagde inductie; chronische myelogene leukemie in een chronisch of gevorderd stadium: primair refractaire of resistent recidieve morbus Hodgkin of non-Hodgkin-lymfoom, en myelodysplastisch syndroom.
De patiënten kregen busulfan toegediend in doses van 0,8 mg/kg, elke 6 uur een intraveneuze infusie, tot een totaal van 16 doses, gevolgd door cyclofosfamide, 60 mg/kg, eenmaal per dag gedurende twee dagen (BuCy2-behandeling).
In deze onderzoeken waren de primaire parameters voor de beoordeling van de werkzaamheid de myeloablatie, het aanslaan, het recidief en de overleving.
In beide onderzoeken kregen alle patiënten 16 van 16 doses Busilvex toegediend.
Er werden geen patiënten uit het onderzoek genomen vanwege met Busilvex verbandhoudende bijwerkingen.
Bij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op.
De tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5x109/l was 13 dagen (spreiding 9 tot 29 dagen) bij de allogene patiënten (OMC- BUS 4) en 10 dagen (spreiding 8 tot 19 dagen) bij de autologe patiënten (OMC-BUS 3).
Alle evalueerbare patiënten sloegen aan.
Er is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.
Bij patiënten met een allotransplantatie was de algehele mortaliteit en non-recidiefmortaliteit bij +100 dagen na de transplantatie 13% (8/61), respectievelijk 10% (6/61).
In dezelfde periode waren er in de autologe groep geen gevallen van overlijden.
Klinische onderzoeken met pediatrische patiënten De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy4-behandeling, of in combinatie met melfalan bij de BuMel-behandeling, voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig van het klinische onderzoek F60002 IN 101 G0.
De patiënten kregen de in rubriek 4.2 genoemde dosering.
Bij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op.
De tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5 x 109/l was 21 dagen (spreiding 12 tot 47 dagen) bij de allogene patiënten en 11 dagen (spreiding 10 tot 15 dagen) bij de autologe patiënten.
Alle kinderen sloegen aan.
Er is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.
Bij 93% van de allogene patiënten was sprake van een volledig chimerisme.
Er waren geen behandelinggerelateerde overlijdens in de eerste 100 dagen na de transplantatie en tot één jaar na de transplantatie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van Busilvex is onderzocht.
De gegevens over het metabolisme en de eliminatie zijn gebaseerd op orale busulfan.
Farmacokinetiek bij volwassenen Absorptie De farmacokinetiek van intraveneuze busulfan is onderzocht bij 124 evalueerbare patiënten, na in totaal 16 doses, gegeven via 2 uur durende intraveneuze infusen, verdeeld over vier dagen.
Na intraveneuze infusie van busulfan is de dosis onmiddellijk en volledige beschikbaar.
Bij volwassen patiënten bij wie orale en intraveneuze doses busulfan werden toegediend van respectievelijk 1 mg/kg en 0,8 mg/kg, werden vergelijkbare plasmaconcentraties gemeten.
Bij een farmacokinetische populatieanalyse, uitgevoerd op 102 patiënten, is een lage inter-(CV=21%) en intra-(CV=12%) patiëntvariabiliteit van de blootstelling aan busulfan gemeten.
Distributie Het eindvolume van de distributie Vz was 0,62 - 0,85 l/kg.
Hoewel deze concentraties waarschijnlijk onvoldoende zijn voor een anti-neoplastisch effect is de busulfanconcentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma.
De reversibele binding aan plasma-eiwitten was ongeveer 7% terwijl de irreversibele binding, voornamelijk aan albumine, ongeveer 32% was.
Metabolisme
10 Busulfan wordt vooral gemetaboliseerd via conjugatie met glutathion (zowel spontaan als via tussenkomst van glutathion-S-transferase).
Het glutathionconjugaat wordt vervolgens in de lever verder gemetaboliseerd via oxidatie.
Waarschijnlijk draagt geen van de metabolieten significant bij aan de werkzaamheid of toxiciteit.
Eliminatie De volledige klaring in het plasma was 2,25 - 2,74 ml/min/kg.
De terminale halfwaardetijd was 2,8 - 3,9 uur.
Ongeveer 30% van de toegediende doses werd in de loop van 48 uur uitgescheiden via de urine, waarvan ongeveer 1% ongewijzigde busulfan.
De eliminatie via de ontlasting is verwaarloosbaar.
De achtergrond voor het onvolledige herstel is wellicht een irreversibele proteïnebinding.
Mogelijk is er een bijdrage van lang in het lichaam verblijvende metabolieten.
Farmacokinetische lineariteit De dosisafhankelijke toename van de blootstelling aan busulfan is bepaald door middel van intraveneuze busulfan tot maximaal 1 mg/kg.
Farmacokinetische/farmacodynamische verbanden De literatuur betreffende busulfan noemt een therapeutisch venster tussen 900 en 1500 µMol.min voor AUC.
Bij klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan bleef 90% van de AUC van de patiënten onder de bovengrens van de AUC (1500 µMol.min) en bij tenminste 80% bleef deze binnen het beoogde therapeutische venster (900-1500 µMol.min.).
Bijzondere populaties De effecten van nierstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.
De effecten van leverstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.
Toch kan het risico van levertoxiciteit bij deze populatie verhoogd zijn.
De beschikbare gegevens over intraveneuze busulfan bij patiënten ouder dan 60 jaar leveren geen aanwijzingen voor het feit dat de leeftijd van invloed is op de klaring van busulfan.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten Er is een continue spreiding van de klaring van 2,49 tot 3,92 ml/minuut/kg bij kinderen in de leeftijd van < 6 maanden tot 17 jaar bewezen.
De terminale halfwaardetijd lag tussen 2,26 en 2,52 uur.
De in rubriek 4.2 aanbevolen dosering zorgt ervoor dat een gelijke AUC kan worden bereikt, ongeacht de leeftijd van de kinderen, waarbij het beoogde bereik van de AUC dezelfde is als bij volwassenen.
De inter- en intrapatiëntvariabiliteit van de plasmablootstelling was lager dan respectievelijk 20% en 10%.
Farmacokinetische/farmacodynamische relaties:
Het feit dat het aanslaan bij alle patiënten in de fase II-trials succesvol was, duidt erop dat de beoogde AUCs juist waren.
Het voorkomen van VOD was niet gerelateerd aan overblootstelling.
Er werd een farmacokinetische/farmacodynamische relatie waargenomen tussen stomatitis en AUCs bij autologe patiënten en tussen verhoging van bilirubine en AUCs in een gecombineerde autologe en allogene patiëntenanalyse.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Busulfan is mutageen en clastogeen.
Busulfan is mutageen gebleken bij Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster en gerst.
Busulfan induceerde zowel in vitro (knaagdiercellen en menselijke cellen) als in vivo (knaagdieren en mensen) chromosomale afwijkingen.
In cellen van patiënten die orale busulfan kregen, zijn verschillende chromosoomafwijkingen vastgesteld.
Busulfan behoort tot een klasse stoffen die op basis van het werkingsmechanisme ervan potentieel carcinogeen zijn.
Op basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de IARC geclassificeerd als een menselijk carcinogeen.
De WHO heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker.
De resultaten bij proefdieren ondersteunen
11 het carcinogene potentieel van busulfan.
Na intraveneuze toediening van busulfan bij muizen was er een significant verhoogde incidentie van thymus- en ovariumtumoren.
Busulfan is teratogeen bij ratten, muizen en konijnen.
Optredende misvormingen en afwijkingen waren o.a. belangrijke veranderingen in het skeletspierstelsel, gewichtstoename en lichaamsomvang.
Bij zwangere ratten veroorzaakte busulfan steriliteit bij zowel mannelijk als vrouwelijk nageslacht door het ontbreken van kiemcellen in de testes en de ovaria.
Er is aangetoond is dat busulfan steriliteit bij knaagdieren veroorzaakte.
Busulfan verminderde het aantal oöcyten bij vrouwelijke ratten en veroorzaakte steriliteit bij mannelijke ratten en hamsters.
Herhaalde doses DMA veroorzaakten tekenen van levertoxiciteit, met als eerste aanwijzing een verhoging van de klinische serumenzymen, gevolgd door histopathologische afwijkingen in de hepatocyten.
Hogere doses kunnen levernecrose veroorzaken en na een enkelvoudige hoge blootstelling kunnen leverbeschadigingen optreden.
DMA is teratogeen bij ratten.
Doses van 400 mg/kg/dag DMA die tijdens de organogenese werden toegediend veroorzaakten significante ontwikkelingsafwijkingen.
De misvormingen omvatten onder meer ernstige afwijkingen van het hart en/of de grote bloedvaten: een gemeenschappelijke truncus arteriosus en een afwezige ductus arteriosus, coarctatie van de truncus pulmonalis en de longslagaders, intraventriculaire defecten van de hart.
Andere vaak voorkomende afwijkingen waren een gespleten gehemelte, anasarca en skeletafwijkingen van de wervels en ribben.
DMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren.
Een enkele s.c. dosis van 2,2 g/kg, toegediend op de 4e dag van de zwangerschap, beëindigde die zwangerschap bij 100% van de onderzochte hamsters.
Bij ratten veroorzaakte een gedurende negen dagen dagelijks gegeven dosis van 450 mg/kg DMA een stilstand van de spermatogenese.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dimethylacetamide Macrogol 400.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Gebruik voor Busilvex geen polycarbonaat spuiten.
6.3 Houdbaarheid
Flacons:
2 jaar.
Verdunde oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende:
- 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 ° C ± 5 ° C.
- 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 ° C – 8 ° C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 ° C ±
5 ° C (inclusief infusietijd).
Microbiologisch gezien dient het product meteen na verdunning gebruikt te worden.
Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden- en condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde 12 aseptische condities zouden deze tijden en omstandigheden normalerwijze niet langer of slechter mogen zijn dan hiervoor genoemd.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2 ° C – 8 ° C).
De verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in heldere type I glazen flacons met butylrubberen stop, bedekt met een paarse flip-off aluminium verzegeling.
Verpakkingsformaat:
8 flacons per verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en overige omgang met product
Bereiden van Busilvex
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelproducten tegen kanker..
Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex-oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.
- Het gebruik van handschoenen en beschermende kleding wordt aanbevolen.
- Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde
Busilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.
Berekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel
Busilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.
De hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.
Voorbeeld:
De toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:
• Hoeveelheid Busilvex:
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml te verdunnen Busilvex 6 (mg/ml)
Y: lichaamsgewicht van de patiënt in kg D: dosis Busilvex (zie rubriek 4.2)
• Hoeveelheid oplosmiddel:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel.
Voeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).
13 Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie • Busilvex dient bereid te worden door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, met behulp van steriele transfertechnieken.
Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:
-
het berekende volume Busilvex dient uit de flacon gezogen te worden,
-
de inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat.
Busilvex dient altijd toegevoegd te worden aan het oplosmiddel; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex.
Busilvex dient niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%) gedaan te worden.
• De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.
Na verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.
Verdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.
Instructies voor gebruik
Spoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).
Het overgebleven geneesmiddelproduct mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.
De totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 uur toegediend te worden.
Geringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten.
In dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddelproduct; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.
Het infuus mag niet toegediend worden samen met een andere intraveneuze oplossing.
Polycarbonaat spuiten dienen niet gebruikt te worden in combinatie met Busilvex.
Uitsluitend voor enkelvoudig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden afgevoerd volgens de lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelproducten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pierre Fabre Médicament, place Abel Gance 45, F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 9.EU/1/03/254/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
09 juli 2003 Datum van meest recente hernieuwing:
08 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
{doosje met 8 flacons van 10 ml)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie busulfan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Één ml concentraat bevat 6 mg busulfan en na verdunning is de concentratie 0,5 mg/ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke flacon bevat dimethylacetamide en macrogol 400
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Doosje met 8 flacons van 10 ml voor enkelvoudig gebruik 60 mg per flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik (IV) Moet voor gebruik worden verdund Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxische stof, bijzondere aanwijzingen voor verwerking
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
20 Bewaren in een koelkast (2 ° C – 8 ° C)
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pierre Fabre Médicament Place Abel Gance 45 F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/254/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel voor specifieke medische toepassingen.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
21 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
{doosje met 4 flacons van 10 ml)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml busulfan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
60 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik (IV) Moet voor gebruik worden verdund
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2 ° C – 8 ° C)
Voor gebruik de bijsluiter lezen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE 22 AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/254/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
{10 ml type I glazen flacon}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Busilvex 6 mg/ml steriel concentraat IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
60 mg/10 ml
6.
OVERIGE
24 BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie busulfan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Busilvex en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Busilvex gebruikt 3.
Hoe wordt Busilvex gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Busilvex 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS BUSILVEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Busilvex bevat de stof busulfan, behorend tot een groep geneesmiddelen die alkylerende stoffen worden genoemd.
Voordat de transplantatie plaatsvindt, vernietigt Busilvex het oorspronkelijke beenmerg.
Busilvex wordt bij volwassenen, pasgeborenen, kinderen en adolescenten gebruikt als behandeling voorafgaand aan een transplantatie.
Bij volwassenen wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide.
Bij pasgeborenen, kinderen en adolescenten wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide of melfalan.
Dit voorbereidende middel wordt gegeven voordat u een transplantatie krijgt met ofwel beenmerg ofwel hemopoëtische stamcellen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U BUSILVEX GEBRUIKT
Gebruik Busilvex niet:
− als u allergisch (overgevoelig) bent voor busulfan of voor één van de andere bestanddelen van Busilvex − als u zwanger of mogelijk zwanger bent
Wees extra voorzichtig met Busilvex:
Busilvex is een krachtig cytotoxisch geneesmiddel dat een sterke afname van bloedcellen veroorzaakt.
Bij de aanbevolen dosis is dit het beoogde effect.
Tijdens de behandeling wordt u daarom nauwkeurig onder controle gehouden.
Na het gebruik van Busilvex is er mogelijk een verhoogd risico op het later ontstaan van andere maligniteiten.
Waarschuw uw arts in de volgende gevallen: − u hebt lever-, nier-, hart- of longklachten 26 − u hebt eerder epileptische aanvallen gehad − u gebruikt op dit moment andere geneesmiddelen
Na de behandeling met busulfan kunt u mogelijk niet meer zwanger worden (onvruchtbaarheid).
Als u zich zorgen maakt over het krijgen van kinderen, bespreek dit dan voor de behandeling met uw arts.
Busilvex kan ook menopauzeklachten veroorzaken en bij pre-adolescente meisjes kan verhinderd worden dat de puberteit op gang komt.
Aan met Busilvex behandelde mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en zes maanden daaropvolgend geen kinderen te verwekken.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Busilvex kan een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen.
Extra voorzichtigheid is geboden als u itraconazol (bij bepaalde soorten infecties) of ketobemidon (een pijnstiller) gebruikt, want daardoor kunnen de bijwerkingen verergeren.
Wees voorzichtig met het gebruik van paracetamol gedurende 72 uur voorafgaand aan en tijdens de toediening van Busilvex.
Zwangerschap en borstvoeding
Waarschuw uw arts als u zwanger bent, mogelijk zwanger bent of borstvoeding geeft voordat u met Busilvex wordt behandeld.
Vrouwen mogen tijdens de behandeling met Busilvex en 6 maanden daaropvolgend niet zwanger zijn.
Vrouwen dienen borstvoeding voorafgaand aan de behandeling met Busilvex te beëindigen.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met Busilvex.
3.
HOE WORDT BUSILVEX GEBRUIKT
Dosering:
Bij volwassenen:
De dosis wordt berekend aan de hand van uw lichaamsgewicht.
In combinatie met cyclofosfamide is de aanbevolen dosis Busilvex bij volwassen patiënten 0,8 mg per kg lichaamsgewicht.
Bij pasgeboren, kinderen en adolescenten (0 tot 17 jaar):
De aanbevolen dosis Busilvex in combinatie met cyclofosfamide of melfalan is gebaseerd op uw lichaamsgewicht en ligt tussen 0,8 en 1,2 mg/kg.
Toediening:
− Busilvex wordt, na verdunning van de inhoud van één flacon, als centraal intraveneus infuus toegediend door een bevoegd geneeskundige.
Elke infusie duurt 2 uur. − Busilvex wordt elke 6 uur toegediend, gedurende 4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de transplantatie.
Geneesmiddelen die u voorafgaand aan Busilvex krijgt:
Voordat u Busilvex krijgt, wordt u behandeld met
27 − anticonvulsieve geneesmiddelen waarmee epileptische aanvallen worden voorkomen (fenytoïne of benzodiazepinen) en − anti-emetische geneesmiddelen die braken voorkomen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Busilvex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Ernstige bijwerkingen:
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling met Busilvex of de transplantatie kunnen de afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (dit is een bedoeld effect van geneesmiddel en is de voorbereiding op het transplantatie-infuus), infectie, leveraandoeningen zoals afsluiting van een leverader, graft versus host disease (het transplantaat valt uw lichaam aan) en longcomplicaties omvatten.
Uw arts zal de bepaling van de bloedcellen en van de leverenzymen regelmatig controleren om afwijkingen te kunnen opsporen en behandelen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Bloed: afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (rode en witte) en bloedplaatjes.
Zenuwstelsel: slapeloosheid, angst, duizeligheid en depressie.
Voeding en stofwisseling: gebrek aan eetlust, afname van de hoeveelheden magnesium, calcium, kalium en fosfaat in het bloed en verhoging van de bloedsuikerspiegel.
Hart: snellere hartslag, hogere of lagere bloeddruk, vasodilatatie (verwijde bloedvaten) en stolsels.
Ademhaling: ademnood, afscheiding uit de neus (rhinitis), keelpijn, hoest, hikken, neusbloedingen, afwijkende ademgeluiden.
Maag en darmen: misselijkheid, ontsteking van het slijmvlies van de mond, braken, buikpijn, diarree, verstopping, zuurbranden, anaal ongemak, vloeistof in de buik.
Lever: vergrote lever, geelzucht.
Huid: uitslag, jeuk, haaruitval.
Spieren en botten: pijn in de rug, spieren en gewrichten.
Nieren: verhoogde uitscheiding van creatinine, ongemak bij het plassen en minder plassen.
Algemeen: koorts, hoofdpijn, zwakte, koude rillingen, pijn, allergische reactie, oedeem, algemene pijn of ontsteking op de plaats van de injectie, pijn aan de borst, ontsteking van slijmvliezen.
Onderzoeken: verhoogde leverenzymen, gewichtstoename.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers van de 100 patiënten):
Zenuwstelsel: verwarring.
Voeding en stofwisseling: lage natriumspiegel in het bloed.
Hart: veranderingen en afwijkingen in het hartritme, vasthouden van vocht of ontsteking rond het hart, vermindering van het hartminuutvolume.
Ademhaling: versnelde ademhaling, ademnood, alveolaire bloedingen, astma, collaps van kleine delen van de longen, vloeistof rond de longen.
Maag en darmen: ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm, verlamming van de darmen, bloedbraken.
Huid:
Afwijkend gekleurde huid, roodheid van de huid, vervellen van de huid.
Nieren: toename van de hoeveelheid stikstofcomponenten in het bloed, bloed in de urine, matig verminderde nierfunctie.
Soms voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 patiënten) Zenuwstelsel: delirium, nervositeit, hallucinaties, agitatie, afwijkende hersenfuncties, hersenbloeding en epileptische aanvallen.
Hart: stolsels in de dijbeenslagader, trombose, extra hartslagen, langzamer slaan van het hart, diffuse lekkage van vloeistof uit de capillairen (kleine bloedvaten).
Ademhaling: afname van de hoeveelheid zuurstof in het bloed.
Maag en darmen: bloeding in de maag en/of de darmen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U BUSILVEX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
28 Gebruik Busilvex niet na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
− Bewaren in een koelkast (2 ° C – 8 ° C).
Verdunde oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 ° C ± 5 ° C of 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 ° C – 8 ° C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 ° C ± 5 ° C (inclusief infusietijd).
Niet in de vriezer bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Busilvex
- Het werkzame bestanddeel is busulfan.
Eén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in de
flacon).
Na verdunning: één ml oplossing bevat ongeveer 0,5 mg busulfan.
- De andere bestanddelen zijn dimethylacetamide en macrogol 400
Hoe ziet Busilvex er uit en wat is de inhoud van de verpakking Busilvex is een concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie en wordt geleverd in kleurloze glazen flacons; elke flacon bevat 60 mg busulfan.
Verdund is Busilvex een heldere kleurloze oplossing.
Busilvex wordt geleverd in een doos met 8 flacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Pierre Fabre Médicament, place Abel Gance 45, F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk
Fabrikant:
Pierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International Avenue du béarn F-64320 Idron Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:
< ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
BEREIDINGSHANDLEIDING
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Busulfan
Lees deze handleiding aandachtig door voordat Busilvex wordt bereid en toegediend.
1.
AFLEVERING 29 Busilvex wordt geleverd als heldere kleurloze oplossing in 10 ml flacons van helder glas (type I).
Voorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund.
2.
AANBEVELING VOOR HET VEILIG VERWERKEN VAN HET MIDDEL
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelproducten tegen kanker.
Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.
- Aanbevolen wordt handschoenen en beschermende kleding te dragen.
- Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde
Busilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.
Berekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel
Busilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.
De hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.
De toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:
• Hoeveelheid Busilvex:
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml te verdunnen Busilvex 6 (mg/ml)
Y: lichaamsgewicht van de patiënt in kg D: dosis Busilvex (zie SKP rubriek 4.2)
• Hoeveelheid oplosmiddel:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel
Voeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).
Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie Busilvex dient bereid te worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met behulp van steriele transfertechnieken. • Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:
-
het berekende volume Busilvex dient uit de flacon gezogen te worden,
-
de inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat.
Busilvex dient altijd aan het oplosmiddel toegevoegd te worden; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex.
Busilvex dient
30 niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie 5% gedaan te worden.
• De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.
Na verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.
Verdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.
Instructies voor gebruik
Spoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).
Het overgebleven geneesmiddelproduct mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.
De totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 uur toegediend te worden.
Geringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten.
In dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddelproduct; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.
Busilvex dient niet samen met een andere intraveneuze oplossing in een infuus toegediend te worden.
Polycarbonaat spuiten dienen niet in combinatie met Busilvex gebruikt te worden.
Uitsluitend voor enkelvoudig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.
3.
PROCEDURE VOOR DE MANIER VAN VERWIJDEREN
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden afgevoerd volgens de lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelproducten..
31