European Medicines Agency
EMEA/H/C/551
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PRIALT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen).
Wat is Prialt?
Prialt is een oplossing voor infusie (toediening van vloeistoffen in bloedvaten, in lichaamsholten of onder de huid) die het werkzame bestanddeel ziconotide bevat in concentraties van 100 of 25 microgram per milliliter.
Wanneer wordt Prialt voorgeschreven?
Prialt wordt gebruikt ter behandeling van ernstige, chronische (langdurige) pijn bij patiënten die een pijnstiller nodig hebben via intrathecale injectie (injectie binnen de hersen- of ruggenmergvliezen).
Aangezien het aantal patiënten met chronische pijn bij wie pijnstillende middelen rechtstreeks in het ruggengraatskanaal moeten worden geïnjecteerd, klein is, wordt de aandoening als zeldzaam beschouwd en werd Prialt op 9 juli 2001 aangemerkt als weesgeneesmiddel (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Prialt is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Prialt gebruikt?
Behandeling met Prialt mag alleen worden toegepast door een arts die ervaring heeft met intrathecale toediening van geneesmiddelen.
Prialt moet worden toegediend als een zeer langzame, continue infusie via een intrathecale katheter (een slangetje dat is ingebracht in het ruggengraatskanaal) met behulp van een infusiepomp die een nauwkeurige hoeveelheid geneesmiddel kan afgeven.
Het is mogelijk dat Prialt eerst moet worden verdund, met name bij de lagere doses die aan het begin van de behandeling nodig zijn.
De aanvangsdosis van Prialt is 2,4 microgram per dag.
De dosis kan worden verhoogd met tussenpozen van 1-2 dagen of langer, om het beste evenwicht tussen pijnverlichting en mogelijke bijwerkingen te krijgen.
De meeste patiënten hebben dagdoses van lager dan 9,6 microgram nodig.
De maximale dagdosis bedraagt 21,6 microgram.
Prialt wordt niet aanbevolen voor kinderen.
Hoe werkt Prialt?
Het werkzame bestanddeel in Prialt, ziconotide, is een kopie van een natuurlijke stof, omega- conopeptide, die voorkomt in het gif van een type zeeslak.
De werking van ziconotide berust op de hechting aan speciale kanalen (calciumkanalen) op het oppervlak van de zenuwcellen die de pijnsignalen doorgeven.
Doordat ziconotide de instroom van calcium in zenuwcellen blokkeert, wordt de doorgifte van pijnsignalen binnen de wervelkolom verstoord en dit draagt bij aan verlichting van de pijn.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Prialt onderzocht?
De werking van Prialt werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Prialt is onderzocht bij 589 patiënten met ernstige chronische pijn in 3 belangrijke studies en de werking van het middel is vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
Er waren 2 kortlopende studies (5 en 6 dagen), één bij maligne (kwaadaardige, door kanker veroorzaakte) pijn en één bij niet-maligne pijn.
In de derde studie werd een beoordeling gemaakt van het gebruik van het geneesmiddel gedurende 3 weken door volwassen patiënten met ernstige chronische pijn.
In alle studies was de voornaamste maatstaf voor werkzaamheid de verandering in VASpi-score (Visual Analog Scale of Pain Intensity - Visueel Analoge Schaal voor pijnintensiteit).
Dit is een score die de patiënten toekennen aan pijn op een schaal van 0 mm (geen pijn) tot 100 mm (maximale pijn).
Welke voordelen bleek Prialt tijdens de studies te hebben?
Prialt was in de eerste 2 studies werkzamer dan placebo.
Vóór de behandeling hadden patiënten VASpi-scores tussen de 74 en 80 mm.
Na de behandeling waren de scores van de patiënten die Prialt kregen, 35 mm (maligne pijn) en 54 mm (niet-maligne pijn).
De scores bij patiënten die placebo kregen, waren respectievelijk 61 en 72 mm.
In de derde studie was er sprake van een trend waarbij Prialt werkzamer was dan placebo en de VASpi-score daalde van 81 mm vóór behandeling naar 68 mm bij patiënten die Prialt kregen en naar 74 mm bij patiënten die placebo kregen.
Welke risico's houdt het gebruik van Prialt in?
De meest voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn verwardheid, duizeligheid, nystagmus (ongecontroleerde oogbewegingen), geheugenstoornis (vergeetachtigheid), hoofdpijn, slaperigheid, wazig zien, misselijkheid, braken, abnormale gang (moeite met lopen) en asthenie (zwakte).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Prialt.
Prialt mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ziconotide of voor een van de andere bestanddelen.
Prialt mag niet tegelijk worden gebruikt met intrathecale chemotherapie (geneesmiddelen tegen kanker die in het ruggengraatskanaal worden geïnjecteerd).
Waarom is Prialt goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Prialt een alternatief vormt voor andere intrathecale pijnstillers, zoals opioïden.
Het CHMP is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Prialt groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van ernstige, chronische pijn bij patiënten die intrathecale pijnstilling nodig hebben.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Prialt.
De goedkeuring voor Prialt is verleend onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
Dit houdt in dat, omdat de aandoening zelden voorkomt, het niet mogelijk was volledige informatie over Prialt te verzamelen.
Het Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen; deze samenvatting wordt dan zonodig bijgewerkt.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Prialt?
De firma die Prialt vervaardigt, voert een studie uit naar het langdurige gebruik van het geneesmiddel en kijkt met name naar de mogelijkheid van het optreden van tolerantie voor behandeling (wanneer de doses van een geneesmiddel die eerder werkzaam waren in de loop van de tijd minder werkzaam worden).
Overige informatie over Prialt:
De Europese Commissie heeft op 21 februari 2005 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Prialt verleend aan Eisai Limited.
Klik hier voor het rapport over de aanwijzing van Prialt als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR van Prialt.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/302/001
Prialt
100 μ g/ml
Oplossing voor infusie
Intrathecaal gebruik
Injectieflacon (glas)
1 ml (100 μ g/ml)
1 injectieflacon
EU/1/04/302/002
Prialt
100 μ g/ml
Oplossing voor infusie
Intrathecaal gebruik
Injectieflacon (glas)
2 ml (100 μ g/ml)
1 injectieflacon
EU/1/04/302/003
Prialt
100 μ g/ml
Oplossing voor infusie
Intrathecaal gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml (100 μ g/ml)
1 injectieflacon
EU/1/04/302/004
Prialt
25 μ g/ml
Oplossing voor infusie
Intrathecaal gebruik
Injectieflacon (glas)
20 ml (25 μ g/ml)
1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prialt 100 microgram/ml oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een ml oplossing bevat 100 μ g ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat).
Injectieflacon van 1 ml: elke injectieflacon bevat 100 μ g ziconotide (in de vorm van ziconotide- acetaat).
Injectieflacon van 2 ml: elke injectieflacon bevat 200 μ g ziconotide (in de vorm van ziconotide- acetaat).
Injectieflacon van 5 ml: elke injectieflacon bevat 500 μ g ziconotide (in de vorm van ziconotide- acetaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze oplossing, vrij van zichtbare deeltjes.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ziconotide is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, chronische pijn bij patiënten bij wie intrathecale pijnstilling noodzakelijk is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Alleen een arts die ervaring heeft met het intrathecaal toedienen van geneesmiddelen mag een behandeling met ziconotide uitvoeren.
Prialt is uitsluitend bestemd voor intrathecaal gebruik.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor gebruik en verwerking.
Volwassenen (inclusief ouderen van 65 jaar of ouder)
De dosering ziconotide moet worden gestart met 2,4 μ g/dag en moet per patiënt individueel worden getitreerd afhankelijk van de pijnstillende werking bij de patiënt en de bijwerkingen die de patiënt ervaart.
Titratie moet plaatsvinden in stapjes van ≤ 2,4 μ g/dag, tot aan een maximale dosis van 21,6 μ g/dag.
Bij het verhogen van de dosis is de minimale interval 24 uur.
Om veiligheidsredenen is de aanbevolen interval 48 uur of meer.
Voor de behandeling van bijwerkingen kan de dosis indien nodig met elke gewenste hoeveelheid worden verlaagd (inclusief het volledig stoppen met de infusie).
Ongeveer 75% van de patiënten die tot tevredenheid op de behandeling reageren, heeft een dosis van ≤ 9,6 μ g/dag nodig.
Ziconotide moet via een intrathecale katheter als een continue infusie worden toegediend, met behulp van een uitwendige of een inwendig geïmplanteerde mechanische infusiepomp waarmee een nauwkeurig infusievolume kan worden afgeleverd.
Daar het risico van meningitis door langdurige katheterisatie van de intrathecale ruimte groter is bij gebruik van een uitwendig infusiesysteem met katheter wordt voor het gedurende langere tijd toedienen van ziconotide een inwendige systeem
2 aanbevolen.
Er mag alleen een uitwendig kathetersysteem worden gebruikt wanneer het niet mogelijk is een inwendig systeem te implanteren.
Wanneer het gebruik van een lage dosis ziconotide noodzakelijk is, bijvoorbeeld bij de titratie aan het begin van de behandeling, dan moet de ziconotide voorafgaand aan gebruik met een natriumchloride- oplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) zonder conserveermiddel worden verdund (zie rubriek 6.6).
Gebruik bij pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Prialt wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Gebruik bij patiënten met een gestoorde leverfunctie
Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van ziconotide aan patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Gebruik bij patiënten met een gestoorde nierfunctie
Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van ziconotide aan patiënten met een gestoorde nierfunctie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
In combinatie met intrathecale chemotherapie is het gebruik van ziconotide gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel de werkzaamheid en veiligheid van ziconotide op lange termijn zijn onderzocht in klinisch open-label onderzoek, is er geen gecontroleerd klinisch onderzoek verricht dat langer duurde dan 3 weken (zie rubriek 5.1).
Hierdoor zijn eventuele toxische effecten op de lange termijn op het ruggenmerg niet uitgesloten en in dit opzicht zijn de preklinische gegevens beperkt (zie rubriek 5.3).
Daarom is bij langdurige behandeling voorzichtigheid geboden.
Door intrathecale toediening van geneesmiddelen ontstaat het risico van potentieel ernstige infecties, zoals meningitis, die levensbedreigend kunnen zijn.
Met name bij uitwendige systemen is meningitis als gevolg van het binnendringen van organismen via de route van de katheter of als gevolg van een onopzettelijke besmetting van het infusiesysteem een bekende complicatie van intrathecale toediening van geneesmiddelen.
Patiënten en artsen moeten alert zijn op de typische symptomen van meningitis.
Het is nog niet vastgesteld wat de optimale intrathecale plaatsing van de kathetertip is.
Door het lager plaatsen van de kathetertip, bijvoorbeeld op lumbaal niveau, kan de incidentie van aan ziconotide gerelateerde neurologische bijwerkingen mogelijk afnemen.
De plaats van de kathetertip moet daarom zorgvuldig worden overwogen zodat de toegang tot de spinale nociceptieve segmenten voldoende is, terwijl tegelijkertijd de concentratie van het geneesmiddel op cerebraal niveau wordt geminimaliseerd.
Slechts een klein aantal patiënten ontving tegelijkertijd systemische chemotherapie en intrathecale ziconotide.
Bij patiënten die systemische chemotherapie ontvangen, is bij het toedienen van ziconotide voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.5).
3 Een stijging van de creatinekinasespiegel, wat gewoonlijk asymptomatisch is, komt veel voor bij patiënten die intrathecaal ziconotide krijgen toegediend.
Een progressieve stijging van creatinekinase komt zelden voor.
Toch wordt bewaking van de creatinekinasespiegel aanbevolen.
Doet zich toch een progressieve stijging voor, of een klinisch significante stijging in combinatie met klinische verschijnselen als myopathie of rabdomyolyse, dan moet staken van de toediening van ziconotide worden overwogen.
Tijdens klinisch onderzoek zijn geen overgevoeligheidsreacties (inclusief anafylaxe) waargenomen en de immunogeniciteit van intrathecaal toegediend ziconotide lijkt laag te zijn.
Het optreden van ernstige allergische reacties kan echter niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die met ziconotide worden behandeld komen cognitieve en neuropsychiatrische bijwerkingen, met name verwarring, vaak voor.
Cognitieve stoornissen doen zich gewoonlijk na verscheidene weken behandeling voor.
Bij patiënten die met ziconotide werden behandeld zijn perioden met acute psychiatrische stoornissen, zoals hallucinaties, paranoïde reacties, vijandigheid, delirium, psychose en manische reacties, gemeld.
Als zich tekenen of symptomen van cognitieve stoornissen voordoen of wanneer zich neuropsychiatrische bijwerkingen ontwikkelen, moet de dosis ziconotide worden gereduceerd of gestaakt, maar ook andere oorzaken die hieraan kunnen hebben bijgedragen moeten worden overwogen.
De cognitieve effecten van ziconotide zijn gewoonlijk binnen 1-4 weken na staking van behandeling met het geneesmiddel reversibel, maar kunnen in sommige gevallen aanhouden.
Er zijn patiënten die tijdens behandeling met ziconotide een verlaagd bewustzijn hebben ervaren.
Gewoonlijk blijft de patiënt bij bewustzijn en er is geen sprake van een ademhalingdepressie.
Zo'n voorval kan spontaan voorbijgaan, maar het gebruik van ziconotide moet worden gestaakt totdat de bewustzijnsverlaging voorbij is.
Bij deze patiënten wordt het opnieuw gebruiken van ziconotide niet aanbevolen.
Ook moet het afbouwen worden overwogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, omdat deze middelen kunnen bijdragen aan het verlaagde opwindingsniveau.
Bij patiënten met ernstige chronische pijn is de incidentie van suïcide en suïcidepogingen hoger dan bij de algemene populatie.
Ziconotide kan een depressie veroorzaken of verergeren waarbij bij hiervoor vatbare patiënten een suïciderisico kan ontstaan.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen specifiek klinisch onderzoek uitgevoerd naar interacties van ziconotide met andere geneesmiddelen.
De kans op interacties door metabolisme of door eiwitverdringing in plasma tussen ziconotide en andere geneesmiddelen is echter onwaarschijnlijk door de lage concentratie ziconotide in plasma, doordat het metabolisme plaatsvindt door alomtegenwoordige peptidasen en door de relatief lage proteïnebinding in plasma (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de interactie tussen intrathecale chemotherapie en het intrathecaal toedienen van ziconotide.
In combinatie met intrathecale chemotherapie is het gebruik van ziconotide gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Slechts een klein aantal patiënten ontving zowel systemische chemotherapie als intrathecaal ziconotide.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van ziconotide aan patiënten die systemische chemotherapie ontvangen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die een effect hebben op specifieke peptidasen/proteasen zullen naar verwachting geen effect hebben op de plasmaspiegel van ziconotide.
Op basis van zeer beperkt klinisch onderzoek heeft blootstelling aan ziconotide in plasma zowel bij ACE-remmers (zoals benazepril, lisinopril en moëxipril) als bij HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, saquinavir en indinavir) geen duidelijk effect.
4 Er vindt geen interactie plaats tussen ziconotide en opiaatreceptoren.
Indien het gebruik van opiaten bij het starten van de behandeling met ziconotide wordt gestaakt, dan moet dit geleidelijk geschieden.
Bij patiënten bij wie het gebruik van intrathecale opiaten wordt afgebouwd, moet de infusie met intrathecale opiaten gedurende een aantal weken geleidelijk aan afnemen en worden vervangen door een farmacologisch equivalente dosis orale opiaten.
Het toevoegen van intrathecale ziconotide aan stabiele doses intrathecale morfine (zie rubriek 5.1), is mogelijk, maar het vereist bijzondere aandacht, omdat in onderzoek 202 ondanks de lage dosis ziconotide een hoog percentage neuropsychiatrische bijwerkingen (verwarring/abnormaal denken, paranoïde bijwerkingen en hallucinaties, en een abnormale loop), waarvan sommige ernstig waren, werd waargenomen.
Ook braken en anorexie en perifeer oedeem werden waargenomen bij toevoeging van intrathecaal ziconotide aan intrathecaal morfine.
De toevoeging van intrathecaal morfine aan stabiele doses intrathecaal ziconotide wordt beter verdragen (er is pruritus gemeld).
(Zie rubriek 5.1).
Bij gelijktijdige toediening van ziconotide met systemisch toegediend baclofen, clonidine, bupivacaïne of propofol is een hogere incidentie van slaperigheid waargenomen.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van gedeeltelijke opioïdenagonisten (zoals buprenorfine) en ziconotide.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van ziconotide bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Ziconotide dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of ziconotide in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom mag het niet worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ziconotide kan mogelijk verwarring, slaperigheid en andere neurologische bijwerkingen veroorzaken, daarom moet aan patiënten die deze symptomen ervaren, worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van ziconotide toegediend als continue intrathecale infusie is geëvalueerd bij meer dan 1400 patiënten die deelnamen aan klinisch onderzoek naar acute en chronische pijn.
De duur van de behandeling varieerde van een bolusinfusie van één uur tot continu gebruik gedurende meer dan 6 jaar.
De gemiddelde blootstellingstijd was 43 dagen.
De snelheid waarmee de dosis werd geïnfuseerd varieerde van 0,03-912 μ g/dag, met een gemiddelde uiteindelijke dosissnelheid van 7,2 μ g/dag.
Bij klinische onderzoek ervoer 88% van de patiënten bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in langdurig klinisch onderzoek werden gemeld, waren duizeligheid (42%), misselijkheid (30%), nystagmus (23%), staat van verwarring (25%), afwijkende gang (16%), geheugenstoornis (13%), wazig zien (14%), hoofdpijn (12%), asthenie (13%), overgeven (11%) en slaperigheid (10%).
De ernst van de meeste bijwerkingen was licht tot matig en met de tijd verdwenen de klachten vanzelf.
Alle bijwerkingen die in intrathecaal klinisch onderzoek met ziconotide zijn gemeld (korte en langdurige blootstelling) worden hieronder in volgorde van frequentie vermeld.
Zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100)
5 Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms: sepsis, meningitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: verminderde eetlust, anorexia
Psychische stoornissen
Zeer vaak: staat van verwarring
Vaak: angst, gehoorshallucinatie, slapeloosheid, agitatie, desoriëntatie, hallucinatie, visuele hallucinatie, depressie, paranoia, prikkelbaarheid, verergerde depressie, nervositeit, affectlabiliteit, veranderingen in mentale toestand, toegenomen angst, verergerde verwarring
Soms: delirium, psychotische aandoening, zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging, gedachtenblokkade, abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: duizeligheid, nystagmus, geheugenstoornissen, hoofdpijn, slaperigheid
Vaak: dysartrie, amnesie, dysgeusie, tremor, gestoord evenwicht, ataxie, afasie, branderig gevoel, sedatie, paresthesie, hypo-esthesie, aandachtsstoornis, spraakstoornis, areflexie, abnormale coördinatie, posturele duizeligheid, cognitieve stoornis, hyperesthesie, hyporeflexie, ageusie, verlaagd bewustzijnsniveau, dysesthesie, parosmie, mentale afwijking
Soms: onsamenhangendheid, bewustzijnsverlies, coma, stupor, convulsies, CVA, encefalopathie
Oogaandoeningen
Zeer vaak: wazig zien
Vaak: diplopie, visuele stoornis, fotofobie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak: vertigo, tinnitus
Hartaandoeningen
Soms: atriumfibrillatie
6 Bloedvataandoeningen
Vaak: orthostatische hypotensie, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspneu
Soms: ademnood
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid, braken
Vaak: diarree, droge mond, constipatie, verergerde misselijkheid, pijn in de bovenbuik
Soms: dyspepsie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: pruritus, toegenomen transpiratie
Soms: uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: pijn in ledemaat, myalgie, spierspasmen, spierkrampen, spierzwakte, artralgie, perifere zwelling
Soms: rabdomyolyse, myositis, rugpijn, spiertrekking, nekpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak: urineretentie, druppelsgewijs urineren, dysurie, incontinentie voor urine
Soms: acuut nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: afwijkende gang, asthenie
Vaak: vermoeidheid, pyrexie, lethargie, perifeer oedeem, stijfheid, vallen, borstpijn, het koud hebben, pijn, zich zenuwachtig voelen, ergere pijn
Soms: problemen met lopen
Onderzoek
Vaak: verhoogde creatinefosfokinasewaarde in bloed, gewichtsverlies
Soms: afwijkend elektrocardiogram, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde creatinefosfokinase MM in bloed, temperatuurverhoging
In rubriek 4.4 vindt u specifieke opmerkingen met betrekking tot meningitis, een verhoging van het creatinekinasegehalte en bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel en hoe hier extra voorzichtig mee moet worden omgegaan.
7 4.9 Overdosering
Bij onderzoek naar intraveneuze infusie ontvingen gezonde mannelijke vrijwilligers ziconotide met een maximale dosis van 70.000 μ g/dag of 3200 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse intrathecale dosis voor infusie.
Bij bijna alle proefpersonen die intraveneus hoge doses ziconotide kregen toegediend, werd posturele hypotensie waargenomen.
De maximaal aanbevolen intrathecale dosis bedraagt 21,6 μ g/dag.
Bij klinisch onderzoek was de maximale toegestane intrathecale dosis ziconotide 912 μ g/dag na gedurende 7 dagen optitreren.
In een klinisch onderzoek ontving een mannelijke kankerpatiënt per ongeluk een overdosis van 744 μ g intrathecaal ziconotide gedurende een periode van 24 uur (31 μ g/uur) en hervatte de behandeling met de normale dosis na het ervaren van een daling van de VASpi (Visual Analog Scale of Pain Intensity) van 82 naar 2,5 mm.
Bij sommige patiënten die een intrathecale dosis ontvingen die hoger was dan de maximaal aanbevolen dosis namen de farmacologische effecten toe, zo werden ataxie, nystagmus, duizeligheid, stupor, verlaagd bewustzijnsniveau, spierspasmen, toestand van verwarring, sedatie, hypotensie, afasie, spraakstoornis, misselijkheid en braken waargenomen.
Er waren geen aanwijzingen voor een ademhalingsdepressie.
De meeste geobserveerde patiënten herstelden binnen 24 uur na staken van het geneesmiddel.
Bij patiënten die een overdosis ontvingen, moeten algemene medische ondersteunende maatregelen worden getroffen totdat de verergerde farmacologische effecten van het geneesmiddel zijn verdwenen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Analgetica, ATC-code:
N02BG08
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie betreffende de baten en risico’ s van dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar komt, bekijken en deze SPC zal worden aangepast indien noodzakelijk.
Ziconotide is een synthetisch analoog van een ω -conopeptide, MVIIA, dat in het gif van de zeeslak Conus magus wordt gevonden.
Het is een calciumantagonist van het N-type (NCCB).
NCC's regelen in specifieke neuronale populaties het vrijkomen van neurotransmitters voor de spinale verwerking van pijn.
Door het binden van deze neuronale NCC's remt ziconotide de voltagegevoelige calciumstroom in primaire nociceptieve afferentia die eindigen in de oppervlakkige lagen van de dorsale hoorn van het ruggenmerg.
Hierdoor wordt op zijn beurt het vrijkomen van neurotransmitters (inclusief Substance P) geremd, waardoor ook de signaalfunctie voor pijn in het ruggenmerg wordt geremd.
Hoewel er 1 uur na intrathecale toediening statistisch significante relaties en een redelijke correlatie tussen blootstelling aan liquor (AUC, Cmax) en klinische reactiemetingen zijn waargenomen, zijn er tot op heden geen goed gedefinieerde relaties met de dosisconcentratiereactie geïdentificeerd.
Veel op de therapie reagerende patiënten bereiken binnen enkele uren na levering van een juiste dosis een bijna maximale pijnstilling.
Het maximale effect kan bij sommige patiënten echter gedurende ongeveer 24 uur worden vertraagd.
Daar analgesie en bijwerkingen in vergelijkbare mate optreden, is de aanbevolen interval tussen dosisverhogingen 48 uur of meer.
Voor de behandeling van bijwerkingen kan de dosis indien nodig met elke gewenste hoeveelheid worden verlaagd (inclusief het volledig stoppen met de infusie).
8 Het lijkt erop dat de bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel, met name duizeligheid, misselijkheid en abnormale gang, samenhangen met blootstelling van liquor aan het geneesmiddel, hoewel een definitief verband niet is vastgesteld.
Door de aanbevolen lage intrathecale infusiesnelheid en de relatief snelle plasmaklaring (zie rubriek 5.2) treedt tijdens intrathecale infusie slechts geringe blootstelling van plasma aan ziconotide op.
Daarom zouden de farmacologische effecten die samenhangen met systemische blootstelling minimaal moeten zijn.
Bij het optreden van een reactie is de gemiddelde dosis ongeveer 6,0 μ g/dag en ongeveer 75% van de op de therapie reagerende patiënten hebben ≤ 9,6 μ g/dag nodig.
Om het optreden van ernstige bijwerkingen te beperken wordt een maximale dosis van 21,6 μ g/dag aanbevolen.
In klinisch onderzoek is echter waargenomen dat patiënten die na een langzame titratie gedurende een periode van 3 tot 4 weken doses verdragen van 21,6 μ g/dag gewoonlijk ook hogere doses tot maximaal 48,0 μ g/dag verdragen.
Er zijn geen aanwijzingen dat patiënten een farmacologische tolerantie voor ziconotide ontwikkelen.
Gezien de beperkte hoeveelheid gegevens kan de ontwikkeling van tolerantie echter niet worden uitgesloten.
Als de vereiste dosis ziconotide voortdurend wordt verhoogd zonder dat hierdoor de beoogde werking of een toename van de bijwerkingen optreedt, dan moet worden overwogen te onderzoeken of de doorgankelijkheid van de intrathecale katheter voldoende is.
Er zijn drie placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken naar intrathecaal ziconotide verricht.
In twee kortdurende onderzoeken, 95-001 (maligne pijn) en 96-002 (niet-maligne pijn) waaraan in totaal 366 patiënten deelnamen, is de werkzaamheid van intrathecaal toegediende ziconotide bij ernstige chronische pijn aangetoond.
Hiervoor werd de wijziging in het percentage van de score op de VASpi (Visual Analog Scale of Pain Intensity) als meting voor de primaire werkzaamheid gebruikt.
Deze onderzoeken duurden slechts kort, respectievelijk 5 en 6 dagen, en bij deze onderzoeken werd gebruik gemaakt van een snellere dosisescalatie in combinatie met hogere doses dan in rubriek 4.2 wordt aanbevolen.
Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 95-001
Aanvankelijk ingedeeld voor behandeling met
Parameter
Ziconotide (n = 71)
Placebo (n = 40)
p-waarde
Gemiddelde VASpi-score bij de uitgangssituatie in mm (SD)
74,1 (± 13,82)
77,9 (± 13,60)
_
Gemiddelde VASpi-score aan het eind van de aanvankelijke titratie in mm (SD)
35,7 (± 33,27)
61,0 (± 22,91)
_
% verbetering van de VASpi- score aan het eind van de aanvankelijke titratie (SD)
51,4
(± 43,63)
18,1 (± 28,28)
< 0,001
Reactie op behandelinga n (%) Dosis aan het einde van de titratie (μ g/uur)
34
(47,9%)
7 (17,5%)
0,001
Mean Mediaan
0,91 0,60
a
Bereik
0,074-9,36
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als 1) in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score werd waargenomen, 2) het gelijktijdig gebruik van opioïde analgetica stabiel was of af was genomen, en 3) bij gebruik van opiaten het opiaattype niet was gewijzigd in vergelijking met voor de infusie.
SD – Standaarddeviatie.
9 Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 96-002
Aanvankelijk ingedeeld voor behandeling met
Parameter
Ziconotide (n = 169)b
Placebo (n = 86)
p-waarde
Gemiddelde VASpi-score bij de uitgangssituatie in mm (SD)
80,1 (± 15,10)
76,9 (± 14,58)
_
Gemiddelde VASpi-score aan het eind van de aanvankelijke titratie in mm (SD)
54,4 (± 29,30)
71,9 (± 30,93)
_
% verbetering van de VASpi- score aan het eind van de aanvankelijke titratie (SD)
31,2
(± 38,69)
6,0 (± 42,84)
< 0,001
Reactie op behandelinga n (%) Dosis aan het einde van de titratie (μ g/uur)
57
(33,7%)
11 (12,8%)
< 0,001
Mean Mediaan
1,02 0,50
a
Bereik
0,019-9,60
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als 1) in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score werd waargenomen, 2) het gelijktijdig gebruik van opioïde analgetica stabiel was of af was genomen, en 3) bij gebruik van opiaten het opiaattype niet was gewijzigd in vergelijking met voor de infusie. b Van 164 patiënten werd aan het eind van de titratie een VASpi-score voor ziconotide bepaald.
SD – Standaarddeviatie.
De etiologie van pijn in de onderzoeken 95-001 (maligne pijn) en 96-002 (niet-maligne pijn) varieerde en omvatte onder meer botpijn (n = 38) meestal als gevolg van botmetastasen (n = 34), myelopathie (n = 38), waarbij bij de helft van de patiënten ruggenmergletsel met verlammingsverschijnselen voorkwam (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), rugpijn aan de wervelkolom (n = 91) meestal als gevolg van een mislukte rugoperatie (n = 82) en andere etiologieën (n = 82).
Bij sommige patiënten was er meer dan één oorzaak voor de pijn.
In alle groepen was de werkzaamheid van intrathecaal toegediend ziconotide duidelijk.
Onderzoek 301 (n = 220) duurde langer (21 dagen), hierbij vond vaker voorzichtig titratie naar boven plaats en werden lagere doses intrathecaal ziconotide gebruikt en van de drie onderzoeken deed aan dit onderzoek de meest refractaire populatie patiënten mee.
Bij alle patiënten van onderzoek 301 was de intrathecale behandeling in combinatie met analgetica mislukt en hun artsen beschouwen 97% van de patiënten als therapieresistent voor momenteel beschikbare vormen van behandeling.
De meerderheid had pijn aan de wervelkolom (n = 134), met name na een mislukte rugoperatie (n = 110); een kleiner aantal had neuropathie (n = 36).
Slechts vijf patiënten leden aan maligne pijn.
Het primaire eindpunt was de verandering in het percentage van de VASpi-score.
In onderzoek 301 was de werkzaamheid van intrathecaal ziconotide lager dan in de twee eerdere kortdurende onderzoeken.
Ook de frequentie en de ernst van de bijwerkingen waren lager.
10 Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 301
Aanvankelijk ingedeeld voor behandeling met
Parameter
Ziconotide (n = 112)
Placebo (n = 108)
p-waarde
Gemiddelde VASpi-score bij de uitgangssituatie in mm (SD)
80,7 (± 14,98)
80,7 (± 14,91)
-
Gemiddelde VASpi-score aan het eind van de aanvankelijke titratie in mm (SD)
67,9 (± 22,89)
74,1 (± 21,28)
_
% verbetering van de VASPI- score aan het eind van de aanvankelijke titratie (SD)
14,7
(± 27,71)
7,2 (± 24,98)
0,0360
Reactie op behandelinga n (%) Dosis aan het einde van de titratie (μ g/uur)
18
(16,1%)
13 (12,0%)
0,390
Mean Mediaan
0,29 0,25
a
Bereik
0,0-0,80
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als zich in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score voordeed.
SD – Standaarddeviatie.
Combinatie-onderzoek met intrathecaal morfine
Uit de klinische onderzoeken 201 en 202 blijkt dat de combinatie van intrathecaal ziconotide en intrathecaal morfine de pijn effectief kan verlichten en het systemisch opioïdengebruik gedurende een langere periode kan verlagen bij patiënten bij wie de pijn met alleen de maximale verdragen dosis intrathecaal ziconotide (mediaan 8,7 μ g/dag, mean 25,7 μ g/dag – onderzoek 201) of intrathecaal morfine (onderzoek 202) onvoldoende werd verlicht.
Wanneer intrathecaal ziconotide aan stabiele doses intrathecaal morfine wordt toegevoegd, kunnen, net als bij de aanvang van de monotherapie met intrathecaal ziconotide, psychotische bijwerkingen optreden (bv. hallucinaties, paranoïde reacties) of kan de behandeling als gevolg van de toegenomen bijwerkingen worden gestaakt (zie paragraaf 4.5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Bij patiënten met chronische pijn is de liquorfarmacokinetiek van ziconotide onderzocht na een één uur durende intrathecale infusie van 1-10 μ g ziconotide.
Ook werd de farmacokinetiek van plasma na intraveneuze doses (0,3 – 10 μ g/kg/24 uur) onderzocht.
De gegevens van de intrathecale en intraveneuze farmacokinetiek worden hieronder samengevat.
De farmacokinetiek van ziconotide in liquor en in plasma [mean ± SD (mediaan)]
Toedienings-
Vocht-
Aantal
KL (ml/min)
Vd (ml)
t½ (uur)
weg
matrix
patiënten
Intrathecaal
Liquor
23
0,38 ± 0,56 (0,26)
155 ± 263 (99)
4,6 ± 0,9 (4,5)
Intraveneus
Plasma
21
270 ± 44 (260)
30.460 ± 6.366 (29.320)
1,3 ± 0,3 (1,3)
KL = klaring; Vd = distributievolume; t½ = halfwaardetijd
Resorptie:
Na intrathecale toediening gedurende een uur (1-10 μ g) waren de waarden voor zowel cumulatieve blootstelling (AUC, bereik:
83,6-608 ng/uur/ml) als maximale blootstelling (Cmax, bereik:
16,4 – 132 ng/ml) variabel en dosisafhankelijk, maar leken slecht ongeveer dosisproportioneel.
De plasmaconcentraties na continue (≥ 48 uur) intrathecale infusie (≤ 21,6 μ g/dag) lijken relatief laag te zijn en zijn gewoonlijk niet te detecteren (dat wil zeggen dat ongeveer 80% van de plasmamonsters die bij pijnpatiënten werden verzameld een niet kwantificeerbaar geneesmiddel bevatte, < 0,04 ng/ml).
Na
11 langdurige intrathecale toediening (tot maximaal 9 maanden) is geen verhoogde ziconotidespiegel in plasma waargenomen.
Distributie:
Het distributievolume van de mediaan van ziconotide in liquor (Vd:
99 ml) ligt tussen het liquorvolume van het ruggenmerg (ongeveer 75 ml) en het totale liquorvolume (ongeveer 130 ml).
Ziconotide lijkt zich voornamelijk binnen de liquor te distribueren totdat het zich verplaatst naar de systemische circulatie.
Bij het bereiken van de systemische circulatie lijkt ziconotide uitgebreider te worden gedistribueerd, wat wordt gebaseerd op een plasmadistributievolume van ongeveer 30 l en slechts ongeveer 53% wordt (niet-specifiek) gebonden aan humane plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Ziconotide is een peptide dat bestaat uit 25 in de natuur voorkomende aminozuren van de L-configuratie, en lijkt niet noemenswaardig in de liquor te worden gemetaboliseerd.
Na passage in de systemische circulatie wordt van ziconotide verwacht dat het primair gevoelig is voor proteolytische splitsing door de verschillende ubiquitaire peptidasen/proteasen die in de meeste organen aanwezig zijn (zoals de nieren, de lever, de longen, de spieren, enz.) en dus wordt gesplitst in peptidefragmenten en de individuele bestanddeelvrije aminozuren ervan.
Van de gegenereerde vrije aminozuren wordt verwacht dat ze door het cellulaire dragersystemen worden opgenomen en worden onderworpen aan het normale intermediaire metabolisme of worden gebruikt als substraten voor constitutieve biosynthetische processen.
Door de brede distributie van deze peptidasen wordt niet verwacht dat een lever- of nierstoornis invloed heeft op de systemische klaring van ziconotide.
De biologische activiteit van de verschillende te verwachten proteolytische afbraakproducten is niet beoordeeld.
Het is niet waarschijnlijk dat de afbraakproducten van ziconotide een significante biologische activiteit vertonen, aangezien van de peptiden die bestaan uit de afzonderlijke peptide- lusstructuren is vastgesteld dat ze een bindingsaffiniteit tot de N-type voltagegevoelige calciumkanalen hebben die verscheidene orden van grootte lager is dan die van de moederverbinding (ziconotide).
Eliminatie:
De gemiddelde ziconotideklaring (0,38 ml/min) ligt dicht bij de humane omzettingssnelheid voor liquor bij volwassenen (0,3 – 0,4 ml/min).
Het lijkt er daarom op dat ziconotide voornamelijk uit de liquor wordt geëlimineerd (mean t½ = 4,6 uur) door het bulkeffect van de filtratie van de liquor door de arachnoideavilli uit het centrale zenuwstelsel met afvloed naar de systemische circulatie.
Zowel door de lage intrathecale infusiesnelheid als door de relatief snelle plasmaklaring kunnen na intrathecale toediening slechts zeer lage circulerende plasmaconcentraties ziconotide worden waargenomen.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd in plasma is 1,3 uur.
Ziconotide is een relatief kleine molecuulgewichtpeptide (MW = 2.639) en wordt door de nierglomerulus gefilterd, maar na een intraveneuze infusie worden in humane urine alleen minimale hoeveelheden ziconotide (< 1%) teruggevonden.
Dit komt doordat het grootste deel van de gefilterde actieve stof snel via endocytose wordt opgenomen en uiteindelijk naar de systemische circulatie wordt getransporteerd.
Specifieke populaties:
Hoewel hiervoor slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn, oefenen ras, lengte, gewicht, sekse of leeftijd na intrathecale toediening geen duidelijke invloed uit op de blootstelling van de liquor aan ziconotide.
Er is geen officieel onderzoek gedaan naar de invloed van nier- of leverstoornissen.
Maar gezien het feit dat peptidasen in verschillende lichaamsorganen voorkomen, wordt niet verwacht dat een nier- of leverdisfunctie een significante invloed op de systemische blootstelling aan ziconotide zal uitoefenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische toxische effecten die samenhingen met toediening van ziconotide werden uitsluitend waargenomen na beduidend hogere blootstelling dan het maximale niveau voor de mens, zodat hieruit weinig risico voor klinische doeleinden blijkt.
Bij onderzoek naar subchronische continue intrathecale infusies bij ratten en honden werden bij een ≥ 8-voudige dosis van de maximaal aanbevolen klinische intrathecale infusiedosis van 21,6 μ g/dag (op basis van mg/kg) gedragseffecten waargenomen.
Deze effecten werden gedefinieerd door buitensporige farmacologische acties van ziconotide en niet door neurotoxische laesies of toxiciteit
12 van de doelorganen.
De waarnemingen omvatten onder meer reversibele neurologische effecten van voorbijgaande aard, bestaande uit tremoren, ongecoördineerde bewegingen en hyper- en hypoactiviteit.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren zijn voor de neuronale functies van continue N-type calciumantagonisten geen consequenties op lange termijn aangetoond.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren zijn de wijzigingen in de neurologische signaalfunctie niet onderzocht.
Ziconotide veroorzaakte geen bacteriële genmutatie en was niet genotoxisch.
Er is geen langdurig onderzoek bij dieren verricht naar de potentiële carcinogeniciteit van ziconotide.
Bij een test met het in vitro embryo van de Syrische hamster (SHE) veroorzaakte ziconotide echter geen celtransformatie en na sub-chronische intrathecale blootstelling bij honden vond er geen stijging van de celproliferatie (preneoplastische laesievorming) of apoptosis plaats.
Bij fertiliteitsonderzoek bij ratten traden bij de mannetjes geen effecten op, terwijl bij de vrouwtjes een reductie van de corpora lutea, van de implantatieplaatsen en van het aantal levende embryo's werd waargenomen.
Bij de maximaal aanbevolen intrathecale dosis werden bij de vrouwelijke reproductie en de postnatale ontwikkeling bij ratten geen bijwerkingen waargenomen bij een systemische blootstelling tot maximaal 2300 maal de humane blootstelling.
Bij ratten en konijnen bleek ziconotide niet teratogeen te zijn bij een blootstelling aan meer dan 100 maal humane plasmawaarden.
Door de relatief hoge systemische blootstelling die nodig is om deze effecten bij ratten en konijnen op te wekken wijzen deze resultaten niet op een significant risico bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Methionine Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Gedurende 60 dagen en bij 37 ºC is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik aangetoond.
Vanuit een microbiologisch gezichtspunt moet het product na verdunning onmiddellijk in de infusiepomp worden aangebracht.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur bij gebruik en de opslagvoorwaarden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8 ° C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacons voor eenmalig gebruik met butylrubberen stop gecoat met gefluoreerd polymeer.
Elke injectieflacon bevat 1, 2 of 5 ml oplossing voor infusie.
Een injectieflacon per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Als verdunning noodzakelijk is, moet Prialt voorafgaand aan gebruik aseptisch worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie zonder conserveermiddel.
De concentratie van de oplossing die in de infusiepomp wordt gebruikt mag in een uitwendige pomp niet lager zijn dan 5 μ g/ml ziconotide en in een inwendige pomp niet lager dan 25 μ g/ml.
Tijdens de bereiding en hantering van de oplossing voor infusie en het opnieuw vullen van de pomp moeten strikte aseptische procedures worden gebruikt.
De patiënt en de zorgverleners moeten bekend zijn met de wijze waarop moet worden omgegaan met het uitwendige of inwendige infusiesysteem en moeten zich bewust zijn van de noodzaak dat een infectie moet worden voorkomen.
Van Prialt is aangetoond dat het bij de hierboven vermelde concentratieniveaus chemisch en fysiek compatibel is met de implanteerbare Synchromed-pomp en de uitwendige CADD-Micro-pomp.
Wanneer de Synchromed-pomp niet al eerder is blootgesteld aan het geneesmiddel is de chemische en fysische stabiliteit in de pomp tijdens gebruik gedurende 14 dagen en bij 37 ºC aangetoond.
De eerste vulling moet daarom na 14 dagen worden vervangen.
In de Synchromed-pomp die eerder al aan het geneesmiddel werd blootgesteld was Prialt gedurende 60 dagen bij 37 ° C stabiel.
In de CADD-Micro-pomp is de stabiliteit gedurende 21 dagen bij kamertemperatuur aangetoond.
Voor het gebruik van de pompen zijn bij de fabrikant specifieke instructies verkrijgbaar.
Voor het leveren van Prialt moeten pompen met CE-merk die gelijk zijn aan de Synchromed- en de CADD-Micro-pomp worden gebruikt.
Pompen die eerder werden gebruikt voor het leveren van andere geneesmiddelen moeten voordat de pomp met Prialt wordt gevuld drie maal worden doorgespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zonder conserveermiddel).
Het inbrengen van lucht in het pompreservoir of het patroon moet tot een minimum worden beperkt, omdat ziconotide door zuurstof kan worden afgebroken.
Een inwendige pomp moet voorafgaand aan de aanvang van de therapie drie maal worden doorgespoeld met 2 ml Prialt van 25 μ g/ml.
De concentratie Prialt in een pomp waarin niet eerder Prialt is gebruikt is mogelijk lager door de resorptie op het oppervlak van het apparaat en/of door verdunning door de restruimte van het apparaat.
Daarom moet het reservoir na het eerste gebruik van Prialt na 14 dagen worden leeggemaakt en opnieuw worden gevuld.
Vervolgens moet de pomp elke 60 dagen worden geleegd en opnieuw worden gevuld.
14 Prialt is een heldere, kleurloze oplossing.
De oplossing moet voorafgaand aan de toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden geïnspecteerd.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er deeltjes worden waargenomen.
Uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik.
Eventuele restanten moeten volgens de lokale regelgeving worden weggegooid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/302/001 – 1 ml oplossing voor infusie.
EU/1/04/302/002 – 2 ml oplossing voor infusie.
EU/1/04/302/003 – 5 ml oplossing voor infusie.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) www.emea.europa.eu
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prialt 25 microgram/ml oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een ml oplossing bevat 25 μ g ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat).
Elke injectieflacon bevat 500 μ g ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze oplossing, vrij van zichtbare deeltjes.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ziconotide is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, chronische pijn bij patiënten bij wie intrathecale pijnstilling noodzakelijk is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Alleen een arts die ervaring heeft met het intrathecaal toedienen van geneesmiddelen mag een behandeling met ziconotide uitvoeren.
Prialt is uitsluitend bestemd voor intrathecaal gebruik.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor gebruik en verwerking.
Volwassenen (inclusief ouderen van 65 jaar of ouder)
De dosering ziconotide moet worden gestart met 2,4 μ g/dag en moet per patiënt individueel worden getitreerd afhankelijk van de pijnstillende werking bij de patiënt en de bijwerkingen die de patiënt ervaart.
Titratie moet plaatsvinden in stapjes van ≤ 2,4 μ g/dag, tot aan een maximale dosis van 21,6 μ g/dag.
Bij het verhogen van de dosis is de minimale interval 24 uur.
Om veiligheidsredenen is de aanbevolen interval 48 uur of meer.
Voor de behandeling van bijwerkingen kan de dosis indien nodig met elke gewenste hoeveelheid worden verlaagd (inclusief het volledig stoppen met de infusie).
Ongeveer 75% van de patiënten die tot tevredenheid op de behandeling reageren, heeft een dosis van ≤ 9,6 μ g/dag nodig.
Ziconotide moet via een intrathecale katheter als een continue infusie worden toegediend, met behulp van een uitwendige of een inwendig geïmplanteerde mechanische infusiepomp waarmee een nauwkeurig infusievolume kan worden afgeleverd.
Daar het risico van meningitis door langdurige katheterisatie van de intrathecale ruimte groter is bij gebruik van een uitwendig infusiesysteem met katheter wordt voor het gedurende langere tijd toedienen van ziconotide een inwendige systeem aanbevolen.
Er mag alleen een uitwendig kathetersysteem worden gebruikt wanneer het niet mogelijk is een inwendig systeem te implanteren.
Wanneer het gebruik van een lage dosis ziconotide noodzakelijk is, bijvoorbeeld bij de titratie aan het begin van de behandeling, dan moet de ziconotide voorafgaand aan gebruik met een natriumchloride- oplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) zonder conserveermiddel worden verdund (zie rubriek 6.6).
16 Gebruik bij pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Prialt wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Gebruik bij patiënten met een gestoorde leverfunctie
Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van ziconotide aan patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Gebruik bij patiënten met een gestoorde nierfunctie
Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van ziconotide aan patiënten met een gestoorde nierfunctie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
In combinatie met intrathecale chemotherapie is het gebruik van ziconotide gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel de werkzaamheid en veiligheid van ziconotide op lange termijn zijn onderzocht in klinisch open-label onderzoek, is er geen gecontroleerd klinisch onderzoek verricht dat langer duurde dan 3 weken (zie rubriek 5.1).
Hierdoor zijn eventuele toxische effecten op de lange termijn op het ruggenmerg niet uitgesloten en in dit opzicht zijn de preklinische gegevens beperkt (zie rubriek 5.3).
Daarom is bij langdurige behandeling voorzichtigheid geboden.
Door intrathecale toediening van geneesmiddelen ontstaat het risico van potentieel ernstige infecties, zoals meningitis, die levensbedreigend kunnen zijn.
Met name bij uitwendige systemen is meningitis als gevolg van het binnendringen van organismen via de route van de katheter of als gevolg van een onopzettelijke besmetting van het infusiesysteem een bekende complicatie van intrathecale toediening van geneesmiddelen.
Patiënten en artsen moeten alert zijn op de typische symptomen van meningitis.
Het is nog niet vastgesteld wat de optimale intrathecale plaatsing van de kathetertip is.
Door het lager plaatsen van de kathetertip, bijvoorbeeld op lumbaal niveau, kan de incidentie van aan ziconotide gerelateerde neurologische bijwerkingen mogelijk afnemen.
De plaats van de kathetertip moet daarom zorgvuldig worden overwogen zodat de toegang tot de spinale nociceptieve segmenten voldoende is, terwijl tegelijkertijd de concentratie van het geneesmiddel op cerebraal niveau wordt geminimaliseerd.
Slechts een klein aantal patiënten ontving tegelijkertijd systemische chemotherapie en intrathecale ziconotide.
Bij patiënten die systemische chemotherapie ontvangen, is bij het toedienen van ziconotide voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.5).
Een stijging van de creatinekinasespiegel, wat gewoonlijk asymptomatisch is, komt veel voor bij patiënten die intrathecaal ziconotide krijgen toegediend.
Een progressieve stijging van creatinekinase komt zelden voor.
Toch wordt bewaking van de creatinekinasespiegel aanbevolen.
Doet zich toch een progressieve stijging voor, of een klinisch significante stijging in combinatie met klinische verschijnselen als myopathie of rabdomyolyse, dan moet staken van de toediening van ziconotide worden overwogen.
17 Tijdens klinisch onderzoek zijn geen overgevoeligheidsreacties (inclusief anafylaxe) waargenomen en de immunogeniciteit van intrathecaal toegediend ziconotide lijkt laag te zijn.
Het optreden van ernstige allergische reacties kan echter niet worden uitgesloten.
Bij patiënten die met ziconotide worden behandeld komen cognitieve en neuropsychiatrische bijwerkingen, met name verwarring, vaak voor.
Cognitieve stoornissen doen zich gewoonlijk na verscheidene weken behandeling voor.
Bij patiënten die met ziconotide werden behandeld zijn perioden met acute psychiatrische stoornissen, zoals hallucinaties, paranoïde reacties, vijandigheid, delirium, psychose en manische reacties, gemeld.
Als zich tekenen of symptomen van cognitieve stoornissen voordoen of wanneer zich neuropsychiatrische bijwerkingen ontwikkelen, moet de dosis ziconotide worden gereduceerd of gestaakt, maar ook andere oorzaken die hieraan kunnen hebben bijgedragen moeten worden overwogen.
De cognitieve effecten van ziconotide zijn gewoonlijk binnen 1-4 weken na staking van behandeling met het geneesmiddel reversibel, maar kunnen in sommige gevallen aanhouden.
Er zijn patiënten die tijdens behandeling met ziconotide een verlaagd bewustzijn hebben ervaren.
Gewoonlijk blijft de patiënt bij bewustzijn en er is geen sprake van een ademhalingdepressie.
Zo'n voorval kan spontaan voorbijgaan, maar het gebruik van ziconotide moet worden gestaakt totdat de bewustzijnsverlaging voorbij is.
Bij deze patiënten wordt het opnieuw gebruiken van ziconotide niet aanbevolen.
Ook moet het afbouwen worden overwogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, omdat deze middelen kunnen bijdragen aan het verlaagde opwindingsniveau.
Bij patiënten met ernstige chronische pijn is de incidentie van suïcide en suïcidepogingen hoger dan bij de algemene populatie.
Ziconotide kan een depressie veroorzaken of verergeren waarbij bij hiervoor vatbare patiënten een suïciderisico kan ontstaan.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen specifiek klinisch onderzoek uitgevoerd naar interacties van ziconotide met andere geneesmiddelen.
De kans op interacties door metabolisme of door eiwitverdringing in plasma tussen ziconotide en andere geneesmiddelen is echter onwaarschijnlijk door de lage concentratie ziconotide in plasma, doordat het metabolisme plaatsvindt door alomtegenwoordige peptidasen en door de relatief lage proteïnebinding in plasma (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de interactie tussen intrathecale chemotherapie en het intrathecaal toedienen van ziconotide.
In combinatie met intrathecale chemotherapie is het gebruik van ziconotide gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Slechts een klein aantal patiënten ontving zowel systemische chemotherapie als intrathecaal ziconotide.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van ziconotide aan patiënten die systemische chemotherapie ontvangen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die een effect hebben op specifieke peptidasen/proteasen zullen naar verwachting geen effect hebben op de plasmaspiegel van ziconotide.
Op basis van zeer beperkt klinisch onderzoek heeft blootstelling aan ziconotide in plasma zowel bij ACE-remmers (zoals benazepril, lisinopril en moëxipril) als bij HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, saquinavir en indinavir) geen duidelijk effect.
Er vindt geen interactie plaats tussen ziconotide en opiaatreceptoren.
Indien het gebruik van opiaten bij het starten van de behandeling met ziconotide wordt gestaakt, dan moet dit geleidelijk geschieden.
Bij patiënten bij wie het gebruik van intrathecale opiaten wordt afgebouwd, moet de infusie met intrathecale opiaten gedurende een aantal weken geleidelijk aan afnemen en worden vervangen door een farmacologisch equivalente dosis orale opiaten.
Het toevoegen van intrathecale ziconotide aan stabiele doses intrathecale morfine (zie rubriek 5.1), is mogelijk, maar het vereist bijzondere aandacht, omdat in onderzoek 202 ondanks de lage dosis ziconotide een hoog percentage neuropsychiatrische bijwerkingen (verwarring/abnormaal denken, paranoïde bijwerkingen en hallucinaties, en een abnormale loop), waarvan sommige ernstig waren, werd waargenomen.
Ook braken en anorexie en
18 perifeer oedeem werden waargenomen bij toevoeging van intrathecaal ziconotide aan intrathecaal morfine.
De toevoeging van intrathecaal morfine aan stabiele doses intrathecaal ziconotide wordt beter verdragen (er is pruritus gemeld).
(Zie rubriek 5.1).
Bij gelijktijdige toediening van ziconotide met systemisch toegediend baclofen, clonidine, bupivacaïne of propofol is een hogere incidentie van slaperigheid waargenomen.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van gedeeltelijke opioïdenagonisten (zoals buprenorfine) en ziconotide.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van ziconotide bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Ziconotide dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of ziconotide in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom mag het niet worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Ziconotide kan mogelijk verwarring, slaperigheid en andere neurologische bijwerkingen veroorzaken, daarom moet aan patiënten die deze symptomen ervaren, worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van ziconotide toegediend als continue intrathecale infusie is geëvalueerd bij meer dan 1400 patiënten die deelnamen aan klinisch onderzoek naar acute en chronische pijn.
De duur van de behandeling varieerde van een bolusinfusie van één uur tot continu gebruik gedurende meer dan 6 jaar.
De gemiddelde blootstellingstijd was 43 dagen.
De snelheid waarmee de dosis werd geïnfuseerd varieerde van 0,03-912 μ g/dag, met een gemiddelde uiteindelijke dosissnelheid van 7,2 μ g/dag.
Bij klinische onderzoek ervoer 88% van de patiënten bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen die in langdurig klinisch onderzoek werden gemeld, waren duizeligheid (42%), misselijkheid (30%), nystagmus (23%), staat van verwarring (25%), afwijkende gang (16%), geheugenstoornis (13%), wazig zien (14%), hoofdpijn (12%), asthenie (13%), overgeven (11%) en slaperigheid (10%).
De ernst van de meeste bijwerkingen was licht tot matig en met de tijd verdwenen de klachten vanzelf.
Alle bijwerkingen die in intrathecaal klinisch onderzoek met ziconotide zijn gemeld (korte en langdurige blootstelling) worden hieronder in volgorde van frequentie vermeld.
Zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms: sepsis, meningitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: verminderde eetlust, anorexia
19 Psychische stoornissen
Zeer vaak: staat van verwarring
Vaak: angst, gehoorshallucinatie, slapeloosheid, agitatie, desoriëntatie, hallucinatie, visuele hallucinatie, depressie, paranoia, prikkelbaarheid, verergerde depressie, nervositeit, affectlabiliteit, veranderingen in mentale toestand, toegenomen angst, verergerde verwarring
Soms: delirium, psychotische aandoening, zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging, gedachtenblokkade, abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: duizeligheid, nystagmus, geheugenstoornissen, hoofdpijn, slaperigheid
Vaak: dysartrie, amnesie, dysgeusie, tremor, gestoord evenwicht, ataxie, afasie, branderig gevoel, sedatie, paresthesie, hypo-esthesie, aandachtsstoornis, spraakstoornis, areflexie, abnormale coördinatie, posturele duizeligheid, cognitieve stoornis, hyperesthesie, hyporeflexie, ageusie, verlaagd bewustzijnsniveau, dysesthesie, parosmie, mentale afwijking
Soms: onsamenhangendheid, bewustzijnsverlies, coma, stupor, convulsies, CVA, encefalopathie
Oogaandoeningen
Zeer vaak: wazig zien
Vaak: diplopie, visuele stoornis, fotofobie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak: vertigo, tinnitus
Hartaandoeningen
Soms: atriumfibrillatie
Bloedvataandoeningen
Vaak: orthostatische hypotensie, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspneu
Soms: ademnood
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid, braken
Vaak: diarree, droge mond, constipatie, verergerde misselijkheid, pijn in de bovenbuik
Soms: dyspepsie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: pruritus, toegenomen transpiratie
20 Soms: uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: pijn in ledemaat, myalgie, spierspasmen, spierkrampen, spierzwakte, artralgie, perifere zwelling
Soms: rabdomyolyse, myositis, rugpijn, spiertrekking, nekpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak: urineretentie, druppelsgewijs urineren, dysurie, incontinentie voor urine
Soms: acuut nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: afwijkende gang, asthenie
Vaak: vermoeidheid, pyrexie, lethargie, perifeer oedeem, stijfheid, vallen, borstpijn, het koud hebben, pijn, zich zenuwachtig voelen, ergere pijn
Soms: problemen met lopen
Onderzoek
Vaak: verhoogde creatinefosfokinasewaarde in bloed, gewichtsverlies
Soms: afwijkend elektrocardiogram, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde creatinefosfokinase MM in bloed, temperatuurverhoging
In rubriek 4.4 vindt u specifieke opmerkingen met betrekking tot meningitis, een verhoging van het creatinekinasegehalte en bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel en hoe hier extra voorzichtig mee moet worden omgegaan.
4.9 Overdosering
Bij onderzoek naar intraveneuze infusie ontvingen gezonde mannelijke vrijwilligers ziconotide met een maximale dosis van 70.000 μ g/dag of 3200 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse intrathecale dosis voor infusie.
Bij bijna alle proefpersonen die intraveneus hoge doses ziconotide kregen toegediend, werd posturele hypotensie waargenomen.
De maximaal aanbevolen intrathecale dosis bedraagt 21,6 μ g/dag.
Bij klinisch onderzoek was de maximale toegestane intrathecale dosis ziconotide 912 μ g/dag na gedurende 7 dagen optitreren.
In een klinisch onderzoek ontving een mannelijke kankerpatiënt per ongeluk een overdosis van 744 μ g intrathecaal ziconotide gedurende een periode van 24 uur (31 μ g/uur) en hervatte de behandeling met de normale dosis na het ervaren van een daling van de VASpi (Visual Analog Scale of Pain Intensity) van 82 naar 2,5 mm.
Bij sommige patiënten die een intrathecale dosis ontvingen die hoger was dan de maximaal aanbevolen dosis namen de farmacologische effecten toe, zo werden ataxie, nystagmus, duizeligheid, stupor, verlaagd bewustzijnsniveau, spierspasmen, toestand van verwarring, sedatie, hypotensie, afasie, spraakstoornis, misselijkheid en braken waargenomen.
Er waren geen aanwijzingen voor een ademhalingsdepressie.
De meeste geobserveerde patiënten herstelden binnen 24 uur na staken van het geneesmiddel.
Bij patiënten die een overdosis ontvingen, moeten algemene medische ondersteunende maatregelen worden getroffen totdat de verergerde farmacologische effecten van het geneesmiddel zijn verdwenen.
21 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Analgetica, ATC-code:
N02BG08
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie betreffende de baten en risico’ s van dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar komt, bekijken en deze SPC zal worden aangepast indien noodzakelijk.
Ziconotide is een synthetisch analoog van een ω -conopeptide, MVIIA, dat in het gif van de zeeslak Conus magus wordt gevonden.
Het is een calciumantagonist van het N-type (NCCB).
NCC's regelen in specifieke neuronale populaties het vrijkomen van neurotransmitters voor de spinale verwerking van pijn.
Door het binden van deze neuronale NCC's remt ziconotide de voltagegevoelige calciumstroom in primaire nociceptieve afferentia die eindigen in de oppervlakkige lagen van de dorsale hoorn van het ruggenmerg.
Hierdoor wordt op zijn beurt het vrijkomen van neurotransmitters (inclusief Substance P) geremd, waardoor ook de signaalfunctie voor pijn in het ruggenmerg wordt geremd.
Hoewel er 1 uur na intrathecale toediening statistisch significante relaties en een redelijke correlatie tussen blootstelling aan liquor (AUC, Cmax) en klinische reactiemetingen zijn waargenomen, zijn er tot op heden geen goed gedefinieerde relaties met de dosisconcentratiereactie geïdentificeerd.
Veel op de therapie reagerende patiënten bereiken binnen enkele uren na levering van een juiste dosis een bijna maximale pijnstilling.
Het maximale effect kan bij sommige patiënten echter gedurende ongeveer 24 uur worden vertraagd.
Daar analgesie en bijwerkingen in vergelijkbare mate optreden, is de aanbevolen interval tussen dosisverhogingen 48 uur of meer.
Voor de behandeling van bijwerkingen kan de dosis indien nodig met elke gewenste hoeveelheid worden verlaagd (inclusief het volledig stoppen met de infusie).
Het lijkt erop dat de bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel, met name duizeligheid, misselijkheid en abnormale gang, samenhangen met blootstelling van liquor aan het geneesmiddel, hoewel een definitief verband niet is vastgesteld.
Door de aanbevolen lage intrathecale infusiesnelheid en de relatief snelle plasmaklaring (zie rubriek 5.2) treedt tijdens intrathecale infusie slechts geringe blootstelling van plasma aan ziconotide op.
Daarom zouden de farmacologische effecten die samenhangen met systemische blootstelling minimaal moeten zijn.
Bij het optreden van een reactie is de gemiddelde dosis ongeveer 6,0 μ g/dag en ongeveer 75% van de op de therapie reagerende patiënten hebben ≤ 9,6 μ g/dag nodig.
Om het optreden van ernstige bijwerkingen te beperken wordt een maximale dosis van 21,6 μ g/dag aanbevolen.
In klinisch onderzoek is echter waargenomen dat patiënten die na een langzame titratie gedurende een periode van 3 tot 4 weken doses verdragen van 21,6 μ g/dag gewoonlijk ook hogere doses tot maximaal 48,0 μ g/dag verdragen.
Er zijn geen aanwijzingen dat patiënten een farmacologische tolerantie voor ziconotide ontwikkelen.
Gezien de beperkte hoeveelheid gegevens kan de ontwikkeling van tolerantie echter niet worden uitgesloten.
Als de vereiste dosis ziconotide voortdurend wordt verhoogd zonder dat hierdoor de beoogde werking of een toename van de bijwerkingen optreedt, dan moet worden overwogen te onderzoeken of de doorgankelijkheid van de intrathecale katheter voldoende is.
Er zijn drie placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken naar intrathecaal ziconotide verricht.
22 In twee kortdurende onderzoeken, 95-001 (maligne pijn) en 96-002 (niet-maligne pijn) waaraan in totaal 366 patiënten deelnamen, is de werkzaamheid van intrathecaal toegediende ziconotide bij ernstige chronische pijn aangetoond.
Hiervoor werd de wijziging in het percentage van de score op de VASpi (Visual Analog Scale of Pain Intensity) als meting voor de primaire werkzaamheid gebruikt.
Deze onderzoeken duurden slechts kort, respectievelijk 5 en 6 dagen, en bij deze onderzoeken werd gebruik gemaakt van een snellere dosisescalatie in combinatie met hogere doses dan in rubriek 4.2 wordt aanbevolen.
Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 95-001
Aanvankelijk ingedeeld voor behandeling met
Parameter
Ziconotide (n = 71)
Placebo (n = 40)
p-waarde
Gemiddelde VASpi-score bij de uitgangssituatie in mm (SD)
74,1 (± 13,82)
77,9 (± 13,60)
_
Gemiddelde VASpi-score aan het eind van de aanvankelijke titratie in mm (SD)
35,7 (± 33,27)
61,0 (± 22,91)
_
% verbetering van de VASpi- score aan het eind van de aanvankelijke titratie (SD)
51,4
(± 43,63)
18,1 (± 28,28)
< 0,001
Reactie op behandelinga n (%) Dosis aan het einde van de titratie (μ g/uur)
34
(47,9%)
7 (17,5%)
0,001
Mean Mediaan
0,91 0,60
a
Bereik
0,074-9,36
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als 1) in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score werd waargenomen, 2) het gelijktijdig gebruik van opioïde analgetica stabiel was of af was genomen, en 3) bij gebruik van opiaten het opiaattype niet was gewijzigd in vergelijking met voor de infusie.
SD – Standaarddeviatie.
23 Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 96-002
Aanvankelijk ingedeeld voor behandeling met
Parameter
Ziconotide (n = 169)b
Placebo (n = 86)
p-waarde
Gemiddelde VASpi-score bij de uitgangssituatie in mm (SD)
80,1 (± 15,10)
76,9 (± 14,58)
_
Gemiddelde VASpi-score aan het eind van de aanvankelijke titratie in mm (SD)
54,4 (± 29,30)
71,9 (± 30,93)
_
% verbetering van de VASpi- score aan het eind van de aanvankelijke titratie (SD)
31,2
(± 38,69)
6,0 (± 42,84)
< 0,001
Reactie op behandelinga n (%) Dosis aan het einde van de titratie (μ g/uur)
57
(33,7%)
11 (12,8%)
< 0,001
Mean Mediaan
1,02 0,50
a
Bereik
0,019-9,60
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als 1) in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score werd waargenomen, 2) het gelijktijdig gebruik van opioïde analgetica stabiel was of af was genomen, en 3) bij gebruik van opiaten het opiaattype niet was gewijzigd in vergelijking met voor de infusie. b Van 164 patiënten werd aan het eind van de titratie een VASpi-score voor ziconotide bepaald.
SD – Standaarddeviatie.
De etiologie van pijn in de onderzoeken 95-001 (maligne pijn) en 96-002 (niet-maligne pijn) varieerde en omvatte onder meer botpijn (n = 38) meestal als gevolg van botmetastasen (n = 34), myelopathie (n = 38), waarbij bij de helft van de patiënten ruggenmergletsel met verlammingsverschijnselen voorkwam (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), rugpijn aan de wervelkolom (n = 91) meestal als gevolg van een mislukte rugoperatie (n = 82) en andere etiologieën (n = 82).
Bij sommige patiënten was er meer dan één oorzaak voor de pijn.
In alle groepen was de werkzaamheid van intrathecaal toegediend ziconotide duidelijk.
Onderzoek 301 (n = 220) duurde langer (21 dagen), hierbij vond vaker voorzichtig titratie naar boven plaats en werden lagere doses intrathecaal ziconotide gebruikt en van de drie onderzoeken deed aan dit onderzoek de meest refractaire populatie patiënten mee.
Bij alle patiënten van onderzoek 301 was de intrathecale behandeling in combinatie met analgetica mislukt en hun artsen beschouwen 97% van de patiënten als therapieresistent voor momenteel beschikbare vormen van behandeling.
De meerderheid had pijn aan de wervelkolom (n = 134), met name na een mislukte rugoperatie (n = 110); een kleiner aantal had neuropathie (n = 36).
Slechts vijf patiënten leden aan maligne pijn.
Het primaire eindpunt was de verandering in het percentage van de VASpi-score.
In onderzoek 301 was de werkzaamheid van intrathecaal ziconotide lager dan in de twee eerdere kortdurende onderzoeken.
Ook de frequentie en de ernst van de bijwerkingen waren lager.
24 Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 301
Aanvankelijk ingedeeld voor behandeling met
Parameter
Ziconotide (n = 112)
Placebo (n = 108)
p-waarde
Gemiddelde VASpi-score bij de uitgangssituatie in mm (SD)
80,7 (± 14,98)
80,7 (± 14,91)
-
Gemiddelde VASpi-score aan het eind van de aanvankelijke titratie in mm (SD)
67,9 (± 22,89)
74,1 (± 21,28)
_
% verbetering van de VASPI- score aan het eind van de aanvankelijke titratie (SD)
14,7
(± 27,71)
7,2 (± 24,98)
0,0360
Reactie op behandelinga n (%) Dosis aan het einde van de titratie (μ g/uur)
18
(16,1%)
13 (12,0%)
0,390
Mean Mediaan
0,29 0,25
a
Bereik
0,0-0,80
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als zich in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score voordeed.
SD – Standaarddeviatie.
Combinatie-onderzoek met intrathecaal morfine
Uit de klinische onderzoeken 201 en 202 blijkt dat de combinatie van intrathecaal ziconotide en intrathecaal morfine de pijn effectief kan verlichten en het systemisch opioïdengebruik gedurende een langere periode kan verlagen bij patiënten bij wie de pijn met alleen de maximale verdragen dosis intrathecaal ziconotide (mediaan 8,7 μ g/dag, mean 25,7 μ g/dag – onderzoek 201) of intrathecaal morfine (onderzoek 202) onvoldoende werd verlicht.
Wanneer intrathecaal ziconotide aan stabiele doses intrathecaal morfine wordt toegevoegd, kunnen, net als bij de aanvang van de monotherapie met intrathecaal ziconotide, psychotische bijwerkingen optreden (bv. hallucinaties, paranoïde reacties) of kan de behandeling als gevolg van de toegenomen bijwerkingen worden gestaakt (zie paragraaf 4.5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Bij patiënten met chronische pijn is de liquorfarmacokinetiek van ziconotide onderzocht na een één uur durende intrathecale infusie van 1-10 μ g ziconotide.
Ook werd de farmacokinetiek van plasma na intraveneuze doses (0,3 – 10 μ g/kg/24 uur) onderzocht.
De gegevens van de intrathecale en intraveneuze farmacokinetiek worden hieronder samengevat.
De farmacokinetiek van ziconotide in liquor en in plasma [mean ± SD (mediaan)]
Toedienings-
Vocht-
Aantal
KL (ml/min)
Vd (ml)
t½ (uur)
weg
matrix
patiënten
Intrathecaal
Liquor
23
0,38 ± 0,56 (0,26)
155 ± 263 (99)
4,6 ± 0,9 (4,5)
Intraveneus
Plasma
21
270 ± 44 (260)
30.460 ± 6.366 (29.320)
1,3 ± 0,3 (1,3)
KL = klaring; Vd = distributievolume; t½ = halfwaardetijd
Resorptie:
Na intrathecale toediening gedurende een uur (1 – 10 μ g) waren de waarden voor zowel cumulatieve blootstelling (AUC, bereik:
83,6 – 608 ng/uur/ml) als maximale blootstelling (Cmax, bereik:
16,4 – 132 ng/ml) variabel en dosisafhankelijk, maar leken slecht ongeveer dosisproportioneel.
De plasmaconcentraties na continue (≥ 48 uur) intrathecale infusie (≤ 21,6 μ g/dag) lijken relatief laag te zijn en zijn gewoonlijk niet te detecteren (dat wil zeggen dat ongeveer 80% van de plasmamonsters die bij pijnpatiënten werden verzameld een niet kwantificeerbaar geneesmiddel bevatte, < 0,04 ng/ml).
25 Na langdurige intrathecale toediening (tot maximaal 9 maanden) is geen verhoogde ziconotidespiegel in plasma waargenomen.
Distributie:
Het distributievolume van de mediaan van ziconotide in liquor (Vd:
99 ml) ligt tussen het liquorvolume van het ruggenmerg (ongeveer 75 ml) en het totale liquorvolume (ongeveer 130 ml).
Ziconotide lijkt zich voornamelijk binnen de liquor te distribueren totdat het zich verplaatst naar de systemische circulatie.
Bij het bereiken van de systemische circulatie lijkt ziconotide uitgebreider te worden gedistribueerd, wat wordt gebaseerd op een plasmadistributievolume van ongeveer 30 l en slechts ongeveer 53% wordt (niet-specifiek) gebonden aan humane plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Ziconotide is een peptide dat bestaat uit 25 in de natuur voorkomende aminozuren van de L-configuratie, en lijkt niet noemenswaardig in de liquor te worden gemetaboliseerd.
Na passage in de systemische circulatie wordt van ziconotide verwacht dat het primair gevoelig is voor proteolytische splitsing door de verschillende ubiquitaire peptidasen/proteasen die in de meeste organen aanwezig zijn (zoals de nieren, de lever, de longen, de spieren, enz.) en dus wordt gesplitst in peptidefragmenten en de individuele bestanddeelvrije aminozuren ervan.
Van de gegenereerde vrije aminozuren wordt verwacht dat ze door het cellulaire dragersystemen worden opgenomen en worden onderworpen aan het normale intermediaire metabolisme of worden gebruikt als substraten voor constitutieve biosynthetische processen.
Door de brede distributie van deze peptidasen wordt niet verwacht dat een lever- of nierstoornis invloed heeft op de systemische klaring van ziconotide.
De biologische activiteit van de verschillende te verwachten proteolytische afbraakproducten is niet beoordeeld.
Het is niet waarschijnlijk dat de afbraakproducten van ziconotide een significante biologische activiteit vertonen, aangezien van de peptiden die bestaan uit de afzonderlijke peptide- lusstructuren is vastgesteld dat ze een bindingsaffiniteit tot de N-type voltagegevoelige calciumkanalen hebben die verscheidene orden van grootte lager is dan die van de moederverbinding (ziconotide).
Eliminatie:
De gemiddelde ziconotideklaring (0,38 ml/min) ligt dicht bij de humane omzettingssnelheid voor liquor bij volwassenen (0,3 – 0,4 ml/min).
Het lijkt er daarom op dat ziconotide voornamelijk uit de liquor wordt geëlimineerd (mean t½ = 4,6 uur) door het bulkeffect van de filtratie van de liquor door de arachnoideavilli uit het centrale zenuwstelsel met afvloed naar de systemische circulatie.
Zowel door de lage intrathecale infusiesnelheid als door de relatief snelle plasmaklaring kunnen na intrathecale toediening slechts zeer lage circulerende plasmaconcentraties ziconotide worden waargenomen.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd in plasma is 1,3 uur.
Ziconotide is een relatief kleine molecuulgewichtpeptide (MW = 2.639) en wordt door de nierglomerulus gefilterd, maar na een intraveneuze infusie worden in humane urine alleen minimale hoeveelheden ziconotide (< 1%) teruggevonden.
Dit komt doordat het grootste deel van de gefilterde actieve stof snel via endocytose wordt opgenomen en uiteindelijk naar de systemische circulatie wordt getransporteerd.
Specifieke populaties:
Hoewel hiervoor slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn, oefenen ras, lengte, gewicht, sekse of leeftijd na intrathecale toediening geen duidelijke invloed uit op de blootstelling van de liquor aan ziconotide.
Er is geen officieel onderzoek gedaan naar de invloed van nier- of leverstoornissen.
Maar gezien het feit dat peptidasen in verschillende lichaamsorganen voorkomen, wordt niet verwacht dat een nier- of leverdisfunctie een significante invloed op de systemische blootstelling aan ziconotide zal uitoefenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische toxische effecten die samenhingen met toediening van ziconotide werden uitsluitend waargenomen na beduidend hogere blootstelling dan het maximale niveau voor de mens, zodat hieruit weinig risico voor klinische doeleinden blijkt.
Bij onderzoek naar subchronische continue intrathecale infusies bij ratten en honden werden bij een ≥ 8-voudige dosis van de maximaal aanbevolen klinische intrathecale infusiedosis van 21,6 μ g/dag (op basis van mg/kg) gedragseffecten waargenomen.
Deze effecten werden gedefinieerd door buitensporige farmacologische acties van ziconotide en niet door neurotoxische laesies of toxiciteit
26 van de doelorganen.
De waarnemingen omvatten onder meer reversibele neurologische effecten van voorbijgaande aard, bestaande uit tremoren, ongecoördineerde bewegingen en hyper- en hypoactiviteit.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren zijn voor de neuronale functies van continue N-type calciumantagonisten geen consequenties op lange termijn aangetoond.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren zijn de wijzigingen in de neurologische signaalfunctie niet onderzocht.
Ziconotide veroorzaakte geen bacteriële genmutatie en was niet genotoxisch.
Er is geen langdurig onderzoek bij dieren verricht naar de potentiële carcinogeniciteit van ziconotide.
Bij een test met het in vitro embryo van de Syrische hamster (SHE) veroorzaakte ziconotide echter geen celtransformatie en na sub-chronische intrathecale blootstelling bij honden vond er geen stijging van de celproliferatie (preneoplastische laesievorming) of apoptosis plaats.
Bij fertiliteitsonderzoek bij ratten traden bij de mannetjes geen effecten op, terwijl bij de vrouwtjes een reductie van de corpora lutea, van de implantatieplaatsen en van het aantal levende embryo's werd waargenomen.
Bij de maximaal aanbevolen intrathecale dosis werden bij de vrouwelijke reproductie en de postnatale ontwikkeling bij ratten geen bijwerkingen waargenomen bij een systemische blootstelling tot maximaal 2300 maal de humane blootstelling.
Bij ratten en konijnen bleek ziconotide niet teratogeen te zijn bij een blootstelling aan meer dan 100 maal humane plasmawaarden.
Door de relatief hoge systemische blootstelling die nodig is om deze effecten bij ratten en konijnen op te wekken wijzen deze resultaten niet op een significant risico bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Methionine Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Gedurende 60 dagen en bij 37 ºC is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik aangetoond.
Vanuit een microbiologisch gezichtspunt moet het product na verdunning onmiddellijk in de infusiepomp worden aangebracht.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur bij gebruik en de opslagvoorwaarden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8 ° C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
27 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacons voor eenmalig gebruik met butylrubberen stop gecoat met gefluoreerd polymeer.
Elke injectieflacon bevat 20 ml oplossing voor infusie.
Een injectieflacon per doos.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Als verdunning noodzakelijk is, moet Prialt voorafgaand aan gebruik aseptisch worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie zonder conserveermiddel.
De concentratie van de oplossing die in de infusiepomp wordt gebruikt mag in een uitwendige pomp niet lager zijn dan 5 μ g/ml ziconotide en in een inwendige pomp niet lager dan 25 μ g/ml.
Tijdens de bereiding en hantering van de oplossing voor infusie en het opnieuw vullen van de pomp moeten strikte aseptische procedures worden gebruikt.
De patiënt en de zorgverleners moeten bekend zijn met de wijze waarop moet worden omgegaan met het uitwendige of inwendige infusiesysteem en moeten zich bewust zijn van de noodzaak dat een infectie moet worden voorkomen.
Van Prialt is aangetoond dat het bij de hierboven vermelde concentratieniveaus chemisch en fysiek compatibel is met de implanteerbare Synchromed-pomp en de uitwendige CADD-Micro-pomp.
Wanneer de Synchromed-pomp niet al eerder is blootgesteld aan het geneesmiddel is de chemische en fysische stabiliteit in de pomp tijdens gebruik gedurende 14 dagen en bij 37 ºC aangetoond.
De eerste vulling moet daarom na 14 dagen worden vervangen.
In de Synchromed-pomp die eerder al aan het geneesmiddel werd blootgesteld was Prialt gedurende 60 dagen bij 37 ° C stabiel.
In de CADD-Micro-pomp is de stabiliteit gedurende 21 dagen bij kamertemperatuur aangetoond.
Voor het gebruik van de pompen zijn bij de fabrikant specifieke instructies verkrijgbaar.
Voor het leveren van Prialt moeten pompen met CE-merk die gelijk zijn aan de Synchromed- en de CADD-Micro-pomp worden gebruikt.
Pompen die eerder werden gebruikt voor het leveren van andere geneesmiddelen moeten voordat de pomp met Prialt wordt gevuld drie maal worden doorgespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zonder conserveermiddel).
Het inbrengen van lucht in het pompreservoir of het patroon moet tot een minimum worden beperkt, omdat ziconotide door zuurstof kan worden afgebroken.
Een inwendige pomp moet voorafgaand aan de aanvang van de therapie drie maal worden doorgespoeld met 2 ml Prialt van 25 μ g/ml.
De concentratie Prialt in een pomp waarin niet eerder Prialt is gebruikt is mogelijk lager door de resorptie op het oppervlak van het apparaat en/of door verdunning door de restruimte van het apparaat.
Daarom moet het reservoir na het eerste gebruik van Prialt na 14 dagen worden leeggemaakt en opnieuw worden gevuld.
Vervolgens moet de pomp elke 60 dagen worden geleegd en opnieuw worden gevuld.
Prialt is een heldere, kleurloze oplossing.
De oplossing moet voorafgaand aan de toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden geïnspecteerd.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er deeltjes worden waargenomen.
28 Uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik.
Eventuele restanten moeten volgens de lokale regelgeving worden weggegooid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/302/004 – 20 ml oplossing voor infusie.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20/03/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) www.emea.europa.eu
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
30 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risico-verhouding.
Klinische aspecten
Er zal een post-marketing registratieonderzoek (PRIME) worden uitgevoerd.
Dit zal een open- label registratie zijn, die gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van IT-ziconotide op lange termijn zal verschaffen wanneer dit wordt gegeven aan patiënten die ernstige chronische maligne en niet-maligne pijn ondervinden.
De resultaten bij patiënten zullen worden geanalyseerd door middel van pijnetiologie (maligne, niet-maligne), pijnmechanisme (neuropathisch, niet-neuropathisch), en ernst van de pijn (VASPI-score boven of onder 50 mm op basislijn).
De registratie helpt bij het vaststellen van het gebruik van ziconotide in de klinische omgeving, d.w.z. het optimale doseringsschema, de mogelijke ontwikkeling van tolerantie.
Ook wordt rekening gehouden met het gebruik van ziconotide in combinatie met morfine en baclofen, reddingsmedicatie, de evaluatie van de kwaliteit van leven voor zover die aan de gezondheid is gerelateerd en met de analyse van bijwerkingen.
Opname in de registratie zal doorgaan tot tenminste 150 patiënten Prialt hebben ontvangen.
De registratiehouder moet jaarlijks ten tijde van de jaarlijkse herbeoordeling een update geven van de opname van patiënten voor de PRIME-registratie als de interimanalyse.
Dit onderzoek is gestart in maart 2008.
De registratiehouder moet het definitieve onderzoeksrapport bij de CHMP indienen en overwegen of op basis van significante resultaten die uit het onderzoek naar voren komen ook een variant van de samenvatting van de productkenmerken moet worden opgesteld.
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prialt 100 microgram/ml, oplossing voor infusie, ziconotide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml:
Elke ml bevat 100 microgram ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat) (100 microgram per injectieflacon),
2 ml:
Elke ml bevat 100 microgram ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat) (200 microgram per injectieflacon),
5 ml:
Elke ml bevat 100 microgram ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat) (500 microgram per injectieflacon),
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
methionine, natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie.
1 ml:
1 ml (1 x 1 ml injectieflacon)
2 ml:
2 ml (1 x 2 ml injectieflacon)
5 ml:
5 ml (1 x 5 ml injectieflacon)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intrathecaal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
34 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3 Shortlands London W6 8EE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
1 ml:
EU/1/04/302/001
2 ml:
EU/1/04/302/002
5 ml:
EU/1/04/302/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
35 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Prialt 100 μ g/ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Intrathecale infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml:
1 ml
2 ml:
2 ml
5 ml:
5 ml
6.
OVERIGE
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prialt 25 microgram/ml, oplossing voor infusie, ziconotide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 25 microgram ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat) (500 microgram per injectieflacon)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
methionine, natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie.
20 ml (1 x 20 ml injectieflacon)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor intrathecaal gebruik
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
38 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3 Shortlands London W6 8EE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/302/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
39 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Prialt 25 μ g/ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Intrathecale infusie
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 ml
6.
OVERIGE
40 B.
BIJSLUITER
41 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Prialt 100 microgram/ml oplossing voor infusie Ziconotide
Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter wordt vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Prialt en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Prialt gebruikt 3.
Hoe wordt Prialt gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Prialt 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PRIALT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Prialt bevat een stof die ziconotide wordt genoemd.
Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die analgetica of 'pijnstillers' worden genoemd.
Prialt wordt gebruikt voor de behandeling van langdurige pijn wanneer uw bestaande behandeling niet effectief is of ernstige bijwerkingen veroorzaakt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PRIALT GEBRUIKT
Gebruik Prialt niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ziconotide of voor één van de andere bestanddelen van
Prialt.
- Als een geneesmiddel tegen kanker in de ruimte rondom uw ruggenmerg wordt toegediend.
Wees extra voorzichtig met Prialt:
- Als Prialt bij u wordt toegediend via een pomp die u aan de buitenkant van uw lichaam draagt,
dan is het belangrijk dat u een maal per dag controleert of er zich tekenen van een infectie voordoen op de plaats waar de buis uw lichaam binnengaat.
- Als u rondom de buis tekenen van infectie ziet, zoals roodheid van de huid, zwelling, pijn of
afscheiding, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts vertellen en moet de infectie meteen worden behandeld.
- Als u een gevoeligheid ontwikkelt in het gebied rondom de buis zonder dat zich daar tekenen
van een infectie voordoen, dan moet u zo snel mogelijk advies vragen aan uw arts omdat ook gevoeligheid een vroeg teken van infectie kan zijn.
- Als Prialt bij u via een pomp in uw lichaam wordt toegediend, neem dan onmiddellijk contact
op met uw arts als een deel van de infusiebuis losraakt.
- Als u een van de volgende symptomen ervaart: hoge temperatuur, hoofdpijn, stijve nek,
vermoeidheid, verwarring, u ziek voelen, overgeven of nu en dan toevallen heeft, dan kan dit een teken van meningitis zijn.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als een van de hierboven vermelde symptomen zich bij u voordoet.
42
- Als u een negatieve verandering in uw denken, stemming of geheugen waarneemt, vertel dit dan
aan uw arts.
- Als u chemotherapie ontvangt, moet u uw arts op de hoogte stellen.
- Het gebruik bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als Prialt aan u wordt toegediend in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de pijn te behandelen, dan kunt u zich hierdoor slaperig voelen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Mocht u zwanger zijn of denken dat u mogelijk zwanger bent, of als u borstvoeding geeft, vraag dan uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Prialt dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Rijvaardigheid het gebruik van machines:
Er zijn meldingen dat het gebruik van Prialt verwarring en sufheid veroorzaakt.
Vraag uw arts om advies voordat u een voertuig bestuurt of een machine bedient.
3.
HOE WORDT PRIALT GEBRUIKT
Uw behandeling met Prialt wordt geregeld door een arts die ervaring heeft met het toedienen van geneesmiddelen in de ruimte rondom het ruggenmerg, en in het gebruik van inwendige en uitwendige infusiepompen.
Prialt wordt toegediend als een zeer langzame, continue injectie in de ruimte rondom uw ruggenmerg.
Het geneesmiddel wordt continue toegediend via een pomp die in uw buikwand wordt geïmplanteerd of die uitwendig in een riemtas wordt geplaatst.
Uw arts bespreekt met u welke pomp voor u het meest geschikt is en wanneer de pomp opnieuw moet worden gevuld.
De aanbevolen aanvangsdosis is niet meer dan 2,4 microgram per dag.
Uw arts zal de dosis Prialt in overeenstemming met de ernst van uw pijn aanpassen in dosisstappen van ≤ 2,4 microgram/dag.
De maximale dosis bedraagt 21,6 microgram/dag.
Bij de aanvang van uw behandeling kan uw arts uw dosis elke 1 tot 2 of meer dagen verhogen.
Als dit nodig mocht zijn omdat de bijwerkingen te groot zijn, dan kan de dosis worden verlaagd of kan de injectie worden gestopt.
Als u vindt dat u bij het gebruik van Prialt nog te veel pijn hebt, of dat de bijwerkingen te ernstig zijn, praat hier dan met uw arts over.
Voordat Prialt aan u wordt gegeven kan uw arts beslissen langzaam te stoppen met het toedienen van opiaten in uw ruggenmerg en daarvoor in de plaats andere pijnmedicatie voorschrijven.
Wat u moet doen als u meer van Prialt heeft gebruikt dan u zou mogen:
Als u meer Prialt heeft toegediend gekregen dan uw arts had bedoeld, dan kunt u zich onwel voelen met symptomen als verwarring, spraakproblemen, woordvindingsproblemen, overmatig beven, licht gevoel in het hoofd, overmatige slaperigheid, u ziek voelen of ziek zijn.
Als dit gebeurt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
43 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Prialt bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij klinisch onderzoek bij meer dan 1 van de 10 patiënten optraden) zijn onder meer: verwarring, duizeligheid, wazig zien, hoofdpijn, snelle heen-en- weerbewegingen van de ogen, geheugenverlies of geheugenstoornissen (vergeetachtigheid), moeite met lopen, overgeven, misselijkheid, een algeheel gevoel van zwakte en slaperigheid.
Vaak gemelde bijwerkingen (die in klinisch onderzoek bij meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen) zijn onder meer: verminderde eetlust, angst of toegenomen angst, hallucinaties, niet in staat in slaap te vallen of door te slapen, agitatie, desoriëntatie, depressie of verergerde depressie, nervositeit, stemmingswisselingen, wijzigingen in de mentale toestand (abnormale gedachten, verwarring), paranoia, prikkelbaarheid, verergerde verwarring, problemen met leren, geheugen of denken, afwezige of gestoorde reflexen, problemen bij het uitdrukken of begrijpen van woorden, onduidelijke spraak, spraakproblemen of verlies van het spraakvermogen, traagheid, gestoorde balans of coördinatie, brandend gevoel, hogere gevoeligheid voor pijn, lager bewustzijnsniveau (niet reagerend of bijna bewusteloos), sedatie, concentratieproblemen, problemen met het vermogen tot ruiken, vreemde of geen smaak, beven, tintelingen, dubbel zien, gezichtsstoornissen, intolerantie voor licht, tinnitus (oorsuizen), duizeligheid of een draaierig gevoel, licht gevoel in het hoofd of duizelig bij het staan, lage bloeddruk, kortademigheid, droge mond, buikpijn, verergerde misselijkheid, diarree, obstipatie, zweten, jeuk, spierzwakte, spierspasmen, spierkrampen, spier- of gewrichtspijn, urineren moeizaam of pijnlijk, problemen bij het beginnen met of het beheersen van het urineren, zich zenuwachtig voelen, vallen, pijn of verergerde pijn, vermoeidheid, het koud hebben, zwelling in het gezicht, van de benen of de voeten, pijn op de borst, koorts, veranderingen in de bloeduitslagen, mentale stoornissen en gewichtsverlies.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PRIALT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
Gebruik Prialt niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de buitenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar een ongeopende injectieflacon in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Bij 37ºC is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik gedurende 60 dagen aangetoond.
Vanuit een microbiologisch gezichtspunt moet het product als het verdund is onmiddellijk worden overgebracht in de infusiepomp.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur voorafgaand aan gebruik en de opslagvoorwaarden bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2°C tot 8°C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
44 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Prialt
- Het werkzame bestanddeel is ziconotide.
- Een ml oplossing bevat 100 microgram ziconotide (in de vorm van acetaat).
- Eén injectieflacon van 1 ml bevat 100 microgram; één injectieflacon van 2 ml bevat
200 microgram; één injectieflacon van 5 ml bevat 500 microgram.
- De andere bestanddelen zijn methionine, natriumhydroxide, water voor injecties, zoutzuur en
natriumhydroxide.
Hoe ziet Prialt er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Prialt is een oplossing voor infusie.
De oplossing is helder en kleurloos.
Prialt wordt geleverd in een verpakking die een enkele injectieflacon van 1 ml, 2 ml of 5 ml bevat.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel zijn.
Registratiehouder en Fabrikant
Registratiehouder:
Eisai Ltd.
3 Shortlands London W6 8EE Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34
Luxembourg/Luxemburg Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Eisai Ltd.
TeÐ».: + 44 208 600 1400 (ÐÐµÐ»Ð¸ÐºÐ¾Ð±ÑÐ¸ÑÐ°Ð½Ð¸Ñ)
Magyarország Eisai GmbH Tel.: + 36 1 230 43 20
Č eská republika Eisai GmbH Tel: + 420 602 311 962
Malta Associated Drug Company Ltd Tel: +356 (0) 227 780 00
Danmark Eisai AB Tlf: +46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Nederland Eisai Europe Ltd.
Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (België/Belgique)
45 Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Eesti Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Ühendkuningriik)
Österreich Eisai GmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
Ελλάδα Arriani Pharmaceuticals Τηλ: +30 (0) 210 668 300
Polska Eisai Ltd.
Tel.: + 44 208 600 1400 (Wielka Brytania)
España Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: +(34) 91 455 94 55
Portugal EF-Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540
France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05
România Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Marea Britanie)
Ireland Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (United Kingdom)
Slovenija Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Velika Britanija)
Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð)
Slovenská republika Eisai GmbH Tel: + 420 602 311 962
Italia Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401
Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0)8 501 01 600 (Ruotsi)
Κύπρος Eisai Ltd.
Τηλ: + 44 208 600 1400 (Ηνω µένο Βασίλειο)
Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0)8 501 01 600
Latvija Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Lielbritā nija)
United Kingdom Eisai Ltd.
Tel:
0208 600 1400
Lietuva Eisai Ltd.
Tel. + 44 208 600 1400 (Jungtinė Karalystė)
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}.
46 Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar alle nieuwe informatie over het geneesmiddel bekijken en deze bijsluiter zal indien noodzakelijk worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor de artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik en verwerking
Prialt wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing in een injectieflacon voor eenmalig gebruik.
De oplossing moet voorafgaand aan de toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden geïnspecteerd.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er deeltjes worden waargenomen.
Uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik.
Eventuele restanten moeten volgens de lokale regelgeving worden weggegooid.
Als verdunning noodzakelijk is, moet Prialt voorafgaand aan gebruik aseptisch worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie zonder conserveermiddel.
De concentratie van de oplossing die in de infusiepomp wordt gebruikt mag in een uitwendige pomp niet lager zijn dan 5 μ g/ml ziconotide en in een inwendige pomp niet lager dan 25 μ g/ml.
Tijdens de bereiding en hantering van de oplossing voor infusie en het opnieuw vullen van de pomp moeten strikte aseptische procedures worden gebruikt.
De patiënt en de zorgverleners moeten bekend zijn met de wijze waarop moet worden omgegaan met het uitwendige of inwendige infusiesysteem en moeten zich bewust zijn van de noodzaak dat een infectie moet worden voorkomen.
Van Prialt is aangetoond dat het bij de hierboven vermelde concentratieniveaus chemisch en fysiek compatibel is met de implanteerbare Synchromed-pomp en de uitwendige CADD-Micro-pomp.
Wanneer de Synchromed-pomp niet al eerder is blootgesteld aan het geneesmiddel is de chemische en fysische stabiliteit in de pomp tijdens gebruik gedurende 14 dagen en bij 37ºC aangetoond.
De eerste vulling moet daarom na 14 dagen worden vervangen.
In de Synchromed-pomp die eerder al aan het geneesmiddel werd blootgesteld was Prialt gedurende 60 dagen bij 37°C stabiel.
In de CADD-Micro-pomp is de stabiliteit gedurende 21 dagen bij kamertemperatuur aangetoond.
Voor het gebruik van de pompen zijn bij de fabrikant specifieke instructies verkrijgbaar.
Voor het leveren van ziconotide moeten pompen met CE-merk die gelijk zijn aan de Synchromed- en de CADD-Micro-pomp worden gebruikt.
Pompen die eerder werden gebruikt voor het leveren van andere geneesmiddelen moeten drie maal worden doorgespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zonder conserveermiddel) voordat de pomp met ziconotide wordt gevuld.
Het inbrengen van lucht in het pompreservoir of het patroon moet tot een minimum worden beperkt, omdat ziconotide door zuurstof kan worden afgebroken.
Een inwendige pomp moet voorafgaand aan de aanvang van de therapie drie maal worden doorgespoeld met 2 ml van de oplossing van 25 μ g/ml.
De concentratie Prialt in een pomp waarin niet eerder Prialt is gebruikt, is mogelijk lager door de resorptie op het oppervlak van het apparaat en/of door verdunning door de restruimte van het apparaat.
Daarom moet het reservoir na het eerste gebruik
47 van Prialt na 14 dagen worden leeggemaakt en opnieuw worden gevuld.
Vervolgens moet de pomp elke 60 dagen worden geleegd en opnieuw worden gevuld.
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Prialt 25 microgram/ml oplossing voor infusie Ziconotide
Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter wordt vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Prialt en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Prialt gebruikt 3.
Hoe wordt Prialt gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Prialt 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PRIALT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Prialt bevat een stof die ziconotide wordt genoemd.
Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die analgetica of 'pijnstillers' worden genoemd.
Prialt wordt gebruikt voor de behandeling van langdurige pijn wanneer uw bestaande behandeling niet effectief is of ernstige bijwerkingen veroorzaakt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PRIALT GEBRUIKT
Gebruik Prialt niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ziconotide of voor één van de andere bestanddelen van
Prialt.
- Als een geneesmiddel tegen kanker in de ruimte rondom uw ruggenmerg wordt toegediend.
Wees extra voorzichtig met Prialt:
- Als Prialt bij u wordt toegediend via een pomp die u aan de buitenkant van uw lichaam draagt,
dan is het belangrijk dat u een maal per dag controleert of er zich tekenen van een infectie voordoen op de plaats waar de buis uw lichaam binnengaat.
- Als u rondom de buis tekenen van infectie ziet, zoals roodheid van de huid, zwelling, pijn of
afscheiding, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts vertellen en moet de infectie meteen worden behandeld.
- Als u een gevoeligheid ontwikkelt in het gebied rondom de buis zonder dat zich daar tekenen
van een infectie voordoen, dan moet u zo snel mogelijk advies vragen aan uw arts omdat ook gevoeligheid een vroeg teken van infectie kan zijn.
- Als Prialt bij u via een pomp in uw lichaam wordt toegediend, neem dan onmiddellijk contact
op met uw arts als een deel van de infusiebuis losraakt.
- Als u een van de volgende symptomen ervaart: hoge temperatuur, hoofdpijn, stijve nek,
vermoeidheid, verwarring, u ziek voelen, overgeven of nu en dan toevallen heeft, dan kan dit een teken van meningitis zijn.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als een van de hierboven vermelde symptomen zich bij u voordoet.
49
- Als u een negatieve verandering in uw denken, stemming of geheugen waarneemt, vertel dit dan
aan uw arts.
- Als u chemotherapie ontvangt, moet u uw arts op de hoogte stellen.
- Het gebruik bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als Prialt aan u wordt toegediend in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de pijn te behandelen, dan kunt u zich hierdoor slaperig voelen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Mocht u zwanger zijn of denken dat u mogelijk zwanger bent, of als u borstvoeding geeft, vraag dan uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Prialt dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Er zijn meldingen dat het gebruik van Prialt verwarring en sufheid veroorzaakt.
Vraag uw arts om advies voordat u een voertuig bestuurt of een machine bedient.
3.
HOE WORDT PRIALT GEBRUIKT
Uw behandeling met Prialt wordt geregeld door een arts die ervaring heeft met het toedienen van geneesmiddelen in de ruimte rondom het ruggenmerg, en in het gebruik van inwendige en uitwendige infusiepompen.
Prialt wordt toegediend als een zeer langzame, continue injectie in de ruimte rondom uw ruggenmerg.
Het geneesmiddel wordt continue toegediend via een pomp die in uw buikwand wordt geïmplanteerd of die uitwendig in een riemtas wordt geplaatst.
Uw arts bespreekt met u welke pomp voor u het meest geschikt is en wanneer de pomp opnieuw moet worden gevuld.
De aanbevolen aanvangsdosis is niet meer dan 2,4 microgram per dag.
Uw arts zal de dosis Prialt in overeenstemming met de ernst van uw pijn aanpassen in dosisstappen van ≤ 2,4 microgram/dag.
De maximale dosis bedraagt 21,6 microgram/dag.
Bij de aanvang van uw behandeling kan uw arts uw dosis elke 1 tot 2 of meer dagen verhogen.
Als dit nodig mocht zijn omdat de bijwerkingen te groot zijn, dan kan de dosis worden verlaagd of kan de injectie worden gestopt.
Als u vindt dat u bij het gebruik van Prialt nog te veel pijn hebt, of dat de bijwerkingen te ernstig zijn, praat hier dan met uw arts over.
Voordat Prialt aan u wordt gegeven kan uw arts beslissen langzaam te stoppen met het toedienen van opiaten in uw ruggenmerg en daarvoor in de plaats andere pijnmedicatie voorschrijven.
Wat u moet doen als u meer van Prialt heeft gebruikt dan u zou mogen:
Als u meer Prialt heeft toegediend gekregen dan uw arts had bedoeld, dan kunt u zich onwel voelen met symptomen als verwarring, spraakproblemen, woordvindingsproblemen, overmatig beven, licht gevoel in het hoofd, overmatige slaperigheid, u ziek voelen of ziek zijn.
Als dit gebeurt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
50 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Prialt bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij klinisch onderzoek bij meer dan 1 van de 10 patiënten optraden) zijn onder meer: verwarring, duizeligheid, wazig zien, hoofdpijn, snelle heen-en- weerbewegingen van de ogen, geheugenverlies of geheugenstoornissen (vergeetachtigheid), moeite met lopen, overgeven, misselijkheid, een algeheel gevoel van zwakte en slaperigheid.
Vaak gemelde bijwerkingen (die in klinisch onderzoek bij meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen) zijn onder meer: verminderde eetlust, angst of toegenomen angst, hallucinaties, niet in staat in slaap te vallen of door te slapen, agitatie, desoriëntatie, depressie of verergerde depressie, nervositeit, stemmingswisselingen, wijzigingen in de mentale toestand (abnormale gedachten, verwarring), paranoia, prikkelbaarheid, verergerde verwarring, problemen met leren, geheugen of denken, afwezige of gestoorde reflexen, problemen bij het uitdrukken of begrijpen van woorden, onduidelijke spraak, spraakproblemen of verlies van het spraakvermogen, traagheid, gestoorde balans of coördinatie, brandend gevoel, hogere gevoeligheid voor pijn, lager bewustzijnsniveau (niet reagerend of bijna bewusteloos), sedatie, concentratieproblemen, problemen met het vermogen tot ruiken, vreemde of geen smaak, beven, tintelingen, dubbel zien, gezichtsstoornissen, intolerantie voor licht, tinnitus (oorsuizen), duizeligheid of een draaierig gevoel, licht gevoel in het hoofd of duizelig bij het staan, lage bloeddruk, kortademigheid, droge mond, buikpijn, verergerde misselijkheid, diarree, obstipatie, zweten, jeuk, spierzwakte, spierspasmen, spierkrampen, spier- of gewrichtspijn, urineren moeizaam of pijnlijk, problemen bij het beginnen met of het beheersen van het urineren, zich zenuwachtig voelen, vallen, pijn of verergerde pijn, vermoeidheid, het koud hebben, zwelling in het gezicht, van de benen of de voeten, pijn op de borst, koorts, veranderingen in de bloeduitslagen, mentale stoornissen en gewichtsverlies.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PRIALT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Prialt niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de buitenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar een ongeopende injectieflacon in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Bij 37ºC is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik gedurende 60 dagen aangetoond.
Vanuit een microbiologisch gezichtspunt moet het product als het verdund is onmiddellijk worden overgebracht in de infusiepomp.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur voorafgaand aan gebruik en de opslagvoorwaarden bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2°C tot 8°C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
51 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Prialt
- Het werkzame bestanddeel is ziconotide.
Een ml oplossing bevat 25 microgram ziconotide (in
de vorm van acetaat).
Een injectieflacon van 20 ml bevat 500 microgram.
- De andere bestanddelen zijn methionine, natriumhydroxide, water voor injecties, zoutzuur en
natriumhydroxide.
Hoe ziet Prialt er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Prialt is een oplossing voor infusie.
De oplossing is helder en kleurloos.
Prialt wordt geleverd in een verpakking die een enkele injectieflacon van 20 ml bevat.
Registratiehouder en Fabrikant
Registratiehouder:
Eisai Ltd.
3 Shortlands London W6 8EE Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34
Luxembourg/Luxemburg Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Eisai Ltd.
TeÐ».: + 44 208 600 1400 (ÐÐµÐ»Ð¸ÐºÐ¾Ð±ÑÐ¸ÑÐ°Ð½Ð¸Ñ)
Magyarország Eisai GmbH Tel.: + 36 1 230 43 20
Č eská republika Eisai GmbH Tel: + 420 602 311 962
Malta Associated Drug Company Ltd Tel: +356 (0) 227 780 00
Danmark Eisai AB Tlf: +46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Nederland Eisai Europe Ltd.
Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (België/Belgique)
52 Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Eesti Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Ühendkuningriik)
Österreich Eisai GmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
Ελλάδα Arriani Pharmaceuticals Τηλ: +30 (0) 210 668 300
Polska Eisai Ltd.
Tel.: + 44 208 600 1400 (Wielka Brytania)
España Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: +(34) 91 455 94 55
Portugal EF-Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540
France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05
România Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Marea Britanie)
Ireland Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (United Kingdom)
Slovenija Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Velika Britanija)
Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð)
Slovenská republika Eisai GmbH Tel: + 420 602 311 962
Italia Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401
Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0)8 501 01 600 (Ruotsi)
Κύπρος Eisai Ltd.
Τηλ: + 44 208 600 1400 (Ηνω µένο Βασίλειο)
Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0)8 501 01 600
Latvija Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Lielbritā nija)
United Kingdom Eisai Ltd.
Tel:
0208 600 1400
Lietuva Eisai Ltd.
Tel. + 44 208 600 1400 (Jungtinė Karalystė)
53 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar alle nieuwe informatie over het geneesmiddel bekijken en deze bijsluiter zal indien noodzakelijk worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor de artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik en verwerking
Prialt wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing in een injectieflacon voor eenmalig gebruik.
De oplossing moet voorafgaand aan de toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden geïnspecteerd.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er deeltjes worden waargenomen.
Uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik.
Eventuele restanten moeten volgens de lokale regelgeving worden weggegooid.
Als verdunning noodzakelijk is, moet Prialt voorafgaand aan gebruik aseptisch worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie zonder conserveermiddel.
De concentratie van de oplossing die in de infusiepomp wordt gebruikt mag in een uitwendige pomp niet lager zijn dan 5 μ g/ml ziconotide en in een inwendige pomp niet lager dan 25 μ g/ml.
Tijdens de bereiding en hantering van de oplossing voor infusie en het opnieuw vullen van de pomp moeten strikte aseptische procedures worden gebruikt.
De patiënt en de zorgverleners moeten bekend zijn met de wijze waarop moet worden omgegaan met het uitwendige of inwendige infusiesysteem en moeten zich bewust zijn van de noodzaak dat een infectie moet worden voorkomen.
Van Prialt is aangetoond dat het bij de hierboven vermelde concentratieniveaus chemisch en fysiek compatibel is met de implanteerbare Synchromed-pomp en de uitwendige CADD-Micro-pomp.
Wanneer de Synchromed-pomp niet al eerder is blootgesteld aan het geneesmiddel is de chemische en fysische stabiliteit in de pomp tijdens gebruik gedurende 14 dagen en bij 37ºC aangetoond.
De eerste vulling moet daarom na 14 dagen worden vervangen.
In de Synchromed-pomp die eerder al aan het geneesmiddel werd blootgesteld was Prialt gedurende 60 dagen bij 37°C stabiel.
In de CADD-Micro-pomp is de stabiliteit gedurende 21 dagen bij kamertemperatuur aangetoond.
Voor het gebruik van de pompen zijn bij de fabrikant specifieke instructies verkrijgbaar.
Voor het leveren van ziconotide moeten pompen met CE-merk die gelijk zijn aan de Synchromed- en de CADD-Micro-pomp worden gebruikt.
Pompen die eerder werden gebruikt voor het leveren van andere geneesmiddelen moeten drie maal worden doorgespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zonder conserveermiddel) voordat de pomp met ziconotide wordt gevuld.
Het inbrengen van lucht in het pompreservoir of het patroon moet tot een minimum worden beperkt, omdat ziconotide door zuurstof kan worden afgebroken.
Een inwendige pomp moet voorafgaand aan de aanvang van de therapie drie maal worden doorgespoeld met 2 ml van de oplossing van 25 μ g/ml.
De concentratie Prialt in een pomp waarin niet eerder Prialt is gebruikt, is mogelijk lager door de resorptie op het oppervlak van het apparaat en/of
54 door verdunning door de restruimte van het apparaat.
Daarom moet het reservoir na het eerste gebruik van Prialt na 14 dagen worden leeggemaakt en opnieuw worden gevuld.
Vervolgens moet de pomp elke 60 dagen worden geleegd en opnieuw worden gevuld.
55