European Medicines Agency
EMEA/H/C/777
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADENURIC
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Adenuric?
Adenuric is een geneesmiddel dat de werkzame stof febuxostat bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van gele, capsulevormige tabletten (80 en 120 mg).
Wanneer wordt Adenuric voorgeschreven?
Adenuric wordt gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) hyperurikemie (hoge concentraties urinezuur of ‘ uraat’ in het bloed).
Hyperurikemie kan tot de vorming van uraatkristallen leiden, die zich in de gewrichten en de nieren afzetten.
Wanneer dit in de gewrichten gebeurt en pijn veroorzaakt, spreekt men van ‘ jicht’.
Adenuric wordt gebruikt bij patiënten die al tekenen vertonen van kristalafzettingen, waaronder artritis (pijn en ontstekingen in de gewrichten) of jichtknobbels (‘ stenen’, grotere afzettingen van uraatkristallen die tot schade aan de gewrichten en botten kunnen leiden).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Adenuric gebruikt?
De aanbevolen dosis Adenuric is eenmaal daags 80 mg.
Het geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Adenuric verlaagt de urinezuurwaarden in het bloed doorgaans binnen twee weken.
De dosis kan echter worden verhoogd tot 120 mg eenmaal daags als de urinezuurconcentratie na twee tot vier weken boven 6 mg per deciliter blijft.
In de eerste behandelingsmaanden kunnen zich nog steeds jichtaanvallen voordoen.
Patiënten wordt daarom aangeraden om ten minste gedurende de eerste zes behandelingsmaanden met Adenuric ook andere geneesmiddelen te nemen ter voorkoming van jichtaanvallen.
De behandeling met Adenuric mag in geval van een jichtaanval niet worden stopgezet.
De veiligheid en de werkzaamheid van Adenuric zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nier- of leverfunctiestoornis.
Het middel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen of bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan, aangezien het middel niet voor deze groepen is onderzocht.
Hoe werkt Adenuric?
Febuxostat, de werkzame stof van Adenuric, vermindert de vorming van urinezuur.
Het remt het enzym xanthineoxidase, dat nodig is voor de vorming van urinezuur in het lichaam.
Door de productie 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. van urinezuur te verminderen, verlaagt Adenuric de urinezuurconcentraties in het bloed en houdt het deze laag, zodat er geen kristallen kunnen ontstaan.
Hierdoor kunnen de symptomen van jicht worden verminderd.
Wanneer de urinezuurconcentraties lang genoeg laag worden gehouden, kunnen ook jichtknobbels kleiner worden.
Hoe is Adenuric onderzocht?
De werking van Adenuric werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Adenuric is onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 1 834 patiënten met hyperurikemie en jicht waren betrokken.
In het eerste onderzoek met 1 072 patiënten werd de werking van drie doseringen Adenuric (80, 120 en 240 mg eenmaal daags) vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling) en van allopurinol (een ander geneesmiddel tegen hyperurikemie).
Het onderzoek duurde zes maanden.
In het tweede onderzoek werden twee doseringen van Adenuric (80 en 120 mg eenmaal daags) vergeleken met allopurinol.
Het onderzoek duurde een jaar en er waren 762 patiënten bij betrokken.
In beide onderzoeken was de dosering van allopurinol 300 mg eenmaal daags, behalve bij patiënten met nierproblemen; zij namen een dosis van 100 mg.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de laatste drie bloedtests een urinezuurwaarde van minder dan 6 mg/dl lieten zien.
De urinezuurconcentratie in het bloed werd elke maand gemeten.
Welke voordelen bleek Adenuric tijdens de studies te hebben?
Adenuric bleek werkzamer dan allopurinol en placebo voor de verlaging van de urinezuurconcentratie in het bloed.
In het eerste onderzoek had 48% van de patiënten die eenmaal daags 80 mg Adenuric innamen (126 van 262) en 65% van de patiënten die eenmaal daags 120 mg innamen (175 van 269) bij de laatste drie metingen een urinezuurconcentratie van minder dan 6 mg/dl.
Dit in vergelijking met 22% van de patiënten die allopurinol (60 van 268) innamen en 0% van de 134 patiënten die placebo innamen.
In de tweede studie na een jaar werden soortgelijke resultaten gevonden.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Adenuric in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Adenuric (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, diarree, misselijkheid, uitslag en afwijkende leverwaarden.
Er kan tevens sprake zijn van een verhoogd risico op bijwerkingen met betrekking tot de hart- en bloedvaten, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartproblemen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Adenuric.
Adenuric mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor febuxostat of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Adenuric goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Adenuric werkzamer was dan allopurinol voor de verlaging van de urinezuurconcentratie in het bloed, maar dat het middel mogelijk wel een groter risico op bijwerkingen heeft met betrekking tot de hart- en bloedvaten.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Adenuric groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van chronische hyperurikemie bij patiënten bij wie uraatafzetting al is opgetreden.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Adenuric.
Overige informatie over Adenuric:
De Europese Commissie heeft op 21 april 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor Adenuric.
De firma Beaufour Ipsen Pharma is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Adenuric.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/08/447/001 EU/1/08/447/002 EU/1/08/447/003 EU/1/08/447/004
ADENURIC ADENURIC ADENURIC ADENURIC
80 mg 80 mg 120 mg 120 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik
Blister (PVC/Aclar / aluminium) Blister (PVC/Aclar / aluminium) Blister (PVC/Aclar / aluminium) Blister (PVC/Aclar / aluminium)
28 tabletten 84 tabletten 28 tabletten 84 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 80 mg febuxostat.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 76,50 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtgele tot gele, filmomhulde, capsulevormige tabletten, met in één zijde '80 'gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dl (357 µmol/l) is, kan toediening van eenmaal daags 120 mg worden overwogen.
ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum mogelijk te maken.
Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 μ mol/l).
Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen jichtaanvallen te geven (zie rubriek 4.4).
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2)
Leverfunctiestoornis De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg.
Over gebruik bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht.
Ouderen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
2 Kinderen en adolescenten Het gebruik bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen aangezien bij deze patiënten geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat.
Ontvangers van een orgaantransplantatie Het gebruik bij ontvangers van een orgaantransplantatie wordt niet aanbevolen aangezien bij deze patiënten geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat (zie rubriek 5.1).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hart- en vaataandoeningen Behandeling met febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten met ischemische hartziekte of decompensatio cordis (zie rubriek 4.8).
Acute jichtaanvallen De behandeling met febuxostat mag pas worden begonnen als een acute jichtaanval volledig voorbij is.
Net als bij andere uraatverlagende geneesmiddelen kan tijdens initiatie van de behandeling een jichtaanval optreden als gevolg van de verandering van de urinezuurwaarde in serum, die kan resulteren in mobilisatie van uraat vanuit weefselafzettingen.
Bij aanvang van de behandeling met febuxostat wordt gedurende minimaal zes maanden profylactische behandeling met een NSAID of colchicine tegen jichtaanvallen aanbevolen.
Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te worden gestaakt.
De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt geschikte wijze.
Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit van jichtaanvallen.
Xanthinedepositie Net als bij andere urinezuurverlagende geneesmiddelen kan bij patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (bijvoorbeeld bij een maligne ziekte en de behandeling ervan, syndroom van Lesch-Nyhan) in zeldzame gevallen de absolute concentratie xanthine in de urine zo veel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is.
Aangezien geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat wordt dit voor deze populaties niet aanbevolen.
Mercaptopurine/azathioprine Het gebruik van febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met mercaptopurine/azathioprine worden behandeld (zie rubriek 4.5).
Theofylline Febuxostat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met theofylline, en de theofyllinewaarden moeten worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornissen Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (3,5%).
Een leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan het begin van de therapie met febuxostat en daarna periodiek aan de hand van het klinisch oordeel (zie rubriek 5.1).
Schildklieraandoeningen In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (> 5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,0%).
Voorzichtigheid is geboden wanneer febuxostat wordt gebruikt bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie (zie rubriek 5.1).
3 Lactose Febuxostat tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mercaptopurine/azathioprine Hoewel geen interactie-onderzoek met febuxostat is verricht, is bekend dat de remming van xanthine- oxidase (XO) resulteert in een stijging van mercaptopurine- of azathioprinespiegels.
Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat op de XO-remming wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen.
Er is geen geneesmiddelinteractie-onderzoek uitgevoerd met febuxostat en cytotoxische chemotherapie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de veiligheid van febuxostat tijdens cytotoxische therapie.
Theofylline Hoewel geen interactie-onderzoek met febuxostat is verricht, kan remming van XO een stijging van de theofyllinespiegel veroorzaken (remming van het metabolisme van theofylline is gemeld bij andere XO-remmers).
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd bij de toediening van deze werkzame bestanddelen, en moeten de theofyllinewaarden worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat.
Naproxen en andere remmers van glucuronidering Het metabolisme van febuxostat is afhankelijk van de UGT-enzymen.
Geneesmiddelen die de glucuronidering remmen, zoals NSAID's en probenecide, kunnen in theorie de eliminatie van febuxostat beïnvloeden.
Bij gezonde proefpersonen werd gelijktijdig gebruik van febuxostat en tweemaal daags naproxen 250 mg in verband gebracht met een stijging van de blootstelling aan febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% en t1/2 26%).
In het klinisch onderzoek is het gebruik van naproxen of andere NSAID's/Cox-2-remmers niet gerelateerd aan enige klinisch significante toename van de bijwerkingen.
Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met naproxen zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van naproxen noodzakelijk is.
Inductoren van glucuronidering Krachtige inductoren van UGT-enzymen kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een afname van de werkzaamheid van febuxostat.
Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in serum te monitoren gedurende 1-2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor van de glucuronidering.
Daarentegen kan het stoppen met de behandeling met een inductor mogelijk leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van febuxostat.
Colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met colchicine of indomethacine zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van het gelijktijdig toegediende werkzame bestanddeel noodzakelijk is.
Bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide is geen dosisaanpassing van febuxostat noodzakelijk.
Bij gelijktijdige toediening met febuxostat is geen dosisaanpassing voor warfarine noodzakelijk.
Na aanvang van de behandeling met febuxostat moet monitoring van de antistollende werking worden overwogen bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen ontvangen.
4 Desipramine/CYP2D6-substraten.
Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2D6 is.
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde eenmaal daags 120 mg ADENURIC in een gemiddelde stijging van 22% van de AUC van desipramine, een CYP2D6-substraat, hetgeen wijst op een potentieel zwak remmend effect van febuxostat op het CYP2D6-enzym in vivo.
Op grond hiervan wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van febuxostat met andere CYP2D6-substraten een dosisaanpassing van deze stoffen noodzakelijk maakt.
Antacida Van gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat, is aangetoond dat het de absorptie van febuxostat vertraagt (met ongeveer een uur) en dat het een daling van de Cmax van 32% veroorzaakt, maar er werd geen significante verandering in de AUC waargenomen.
Daarom mag febuxostat zonder rekening te houden met het gebruik van antacida worden ingenomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Volgens gegevens over een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of de bevalling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Febuxostat dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Borstvoeding Het is niet bekend of febuxostat wordt uitgescheiden in moedermelk.
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat het werkzame bestanddeel in de moedermelk wordt uitgescheiden en de ontwikkeling van zogende pups wordt verstoord.
Het kan niet worden uitgesloten dat dit voor een zogende baby een risico inhoudt.
Febuxostat dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Net als bij andere xanthineoxidaseremmers zijn bijwerkingen gemeld als slaperigheid, duizeligheid en paresthesie Patiënten moeten voorzichtigheid betrachten bij het besturen van voertuigen, het gebruik van machines of het deelnemen aan gevaarlijke activiteiten totdat zij er redelijkerwijs zeker van zijn dat ADENURIC geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek ontvingen in totaal 2.531 proefpersonen minimaal één dosis ADENURIC (10 mg – 300 mg).
Fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken In gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken zijn meer dan 1000 patiënten behandeld met de aanbevolen doses van 80 mg of 120 mg (536 proefpersonen namen deel aan een 28 weken durend onderzoek en 507 proefpersonen namen deel aan een 52 weken durend onderzoek).
De behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren overwegend licht tot matig van aard.
De vaakst gemelde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn leverfunctie-afwijkingen (3,5%), diarree (2,7%), hoofdpijn (1,8%), misselijkheid (1,7%), huiduitslag (1,5%).
In de totale febuxostat-groep werd in vergelijking met de allopurinol-groep een numeriek grotere incidentie van door de onderzoeker gerapporteerde cardiovasculaire voorvallen waargenomen in de pivotale fase-III-onderzoeken (1,3 vs 0,3 voorvallen per 100 patiëntjaren) en in de lange termijn
5 extensie-onderzoeken (1,4 vs 0,7 voorvallen per 100 patiëntjaren), hoewel geen statistisch significante verschillen werden gevonden en geen causale relatie met febuxostat werd vastgesteld.
Bij deze patiënten waren geïdentificeerde risicofactoren atherosclerotische ziekte en/of myocardinfarct, of decompensatio cordis, in de voorgeschiedenis.
Hieronder worden de vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) voorkomende bijwerkingen vermeld waarbij (naar het oordeel van de onderzoeker) de verdenking bestaat dat deze geneesmiddelgerelateerd zijn en die optraden bij de met 80 mg/120 mg behandelde groepen en die meer dan eens werden gerapporteerd in de totale febuxostat behandelgroep.
Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen in fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken Onderzoeken
Soms Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de LDH-waarde, stijging van de triglyceridenwaarde
Hartaandoeningen
Zelden Palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Hoofdpijn Soms Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, veranderde smaakgewaarwordingen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Diarree *, misselijkheid * Soms:
Buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, braken *, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten.
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms Nefrolithiase, hematurie, pollakisurie Zelden Nierinsufficiëntie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag * * Soms Dermatitis, urticaria, pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bloedvataandoeningen
Soms Artralgie, artritis, myalgie, spierkrampen, spierpijn Soms Gewichtstoename, toegenomen eetlust Soms Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms Vermoeidheid, oedeem, griepachtige symptomen
6 Zelden Asthenie, dorst
Lever- en galaandoeningen
Vaak LFT-afwijkingen
Psychische stoornissen
Soms Verminderd libido Zelden Nervositeit, slapeloosheid
* Diarree, misselijkheid en braken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. * * Tijdens de klinische onderzoeken werden geen ernstige huiduitslag of ernstige overgevoeligheidsreacties opgemerkt.
Lange termijn open-label extensie-onderzoeken Bij de lange termijn open-label extensie-onderzoeken was het aantal patiënten dat tot maximaal een jaar met febuxostat 80 mg/120 mg werd behandeld 906, tot maximaal 2 jaar was dat 322, tot maximaal 3 jaar was dat 57, en tot maximaal 4 jaar was dat 53.
De gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen tijdens de lange termijn open-label extensie-onderzoeken waren dezelfde als de behandelingsgerelateerde bijwerkingen die werden gemeld in de fase-3-onderzoeken (zie tabel 1).
De meest gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn: leverfunctieafwijkingen, diarree, hoofdpijn, huiduitslag, hypertensie.
De volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden meer dan eens gemeld in de totale febuxostat behandelgroep en werden als 'soms voorkomend' gemeld bij proefpersonen die febuxostat 80 mg/120 mg gebruikten in de lange termijn open-label extensie-onderzoeken (tot maximaal 4 jaar, > 1.900 patiëntjaren blootstelling).
In de pivotale fase-3-onderzoeken werden deze behandelingsgerelateerde bijwerkingen niet of voor deze doses met een lagere frequentie gemeld: diabetes, hyperlipidemie, slapeloosheid, hypo-esthesie, abnormaal ECG, hoesten, dyspneu, huidverkleuring, huidlaesie, bursitis, proteïnurie, nierinsufficiëntie, erectiele dysfunctie, stijging van de kaliumwaarde in bloed, stijging van de TSH-waarde, lagere lymfocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Patiënten met een overdosis moeten worden behandeld met symptomatische en ondersteunende verzorging.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten die de urinezuurproductie remmen, ATC-code:
M04AA03
Werkingsmechanisme Urinezuur is het eindproduct van het purinemetabolisme bij de mens en wordt gegenereerd in de cascade hypoxanthine â xanthine â urinezuur.
In de bovenstaande transformaties worden beide stappen gekatalyseerd door xanthineoxidase (XO).
Febuxostat is een 2-arylthiazoolderivaat dat het therapeutische effect bereikt van het verminderen van het urinezuur in serum door het selectief remmen van XO.
Febuxostat is een krachtige, niet-purine-selectieve remmer van XO (NP-SIXO) met een in vitro inhibitie Ki-waarde van minder dan één nanomolair.
Van febuxostat is aangetoond dat het zowel de geoxideerde als de gereduceerde vormen van XO krachtig remt.
Bij therapeutische concentraties remt febuxostat geen andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- of
7 pyrimidinemetabolisme, te weten guanine-deaminase, hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase, orotaatfosforibosyltransferase, orotidinemonofosfaat-decarboxylase of purinenucleosidefosforylase.
Resultaten van klinisch onderzoek
De werkzaamheid van ADENURIC werd aangetoond in twee fase-3-pivotale onderzoeken (APEX- onderzoek en FACT-onderzoek die hieronder worden beschreven) die werden verricht bij 1832 patiënten met hyperurikemie en jicht.
In elk fase 3 pivotaal onderzoek toonde ADENURIC een superieur vermogen tot het verlagen en handhaven van urinezuurwaarden in serum in vergelijking met allopurinol.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was in elk onderzoek de proportie patiënten waarvan de laatste 3 maandelijkse urinezuurwaarden in serum lager waren dan 6,0 mg/dl (357 µmol/l).
Aan deze onderzoeken hebben geen patiënten deelgenomen die een orgaantransplantatie hadden ondergaan (zie rubriek 4.2).
APEX-onderzoek:
Het APEX-onderzoek (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 28 weken durend onderzoek in meerdere centra.
Duizendtweeënzeventig (1072) patiënten werden gerandomiseerd: placebo (n = 134), eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 267), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n = 269), eenmaal daags ADENURIC 240 mg (n = 134) of allopurinol (eenmaal daags 300 mg [n = 258] bij patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van ≤ 1,5 mg/dl of eenmaal daags 100 mg [n = 10] bij patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van > 1,5 mg/dl en ≤ 2,0 mg/dl).
Tweehonderdveertig (240) mg febuxostat (tweemaal de aanbevolen hoogste dosis) werd gebruikt als een veiligheidsevaluatiedosis.
Uit het APEX-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg versus de behandelgroep met de conventioneel gebruikte doses allopurinol van 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) (zie tabel 2 en afbeelding 1).
FACT-onderzoek: het FACT-onderzoek (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 52 weken durend onderzoek in meerdere centra.
Zevenhonderdzestig (760) patiënten werden gerandomiseerd: eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 256), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n=251), of eenmaal daags allopurinol 300 mg (n = 253).
Uit het FACT-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg versus de behandelgroep met de conventioneel gebruikte dosis allopurinol van 300 mg bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) en deze daar handhaven.
In tabel 2 worden de resultaten op de primaire eindpunten voor werkzaamheid samengevat.
Tabel 2 Proportie patiënten met een urinezuurwaarde in serum van < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) Laatste drie maandelijkse bezoeken
ADENURIC ADENURIC
Allopurinol
Onderzoek
eenmaal daags eenmaal daags 80 mg 120 mg
eenmaal daags 300/100 mg1
APEX
48% * 65% *, #
22%
(28 weken) FACT
(n = 262) 53% *
(n = 269) 62% *
(n
= 268) 21%
(52 weken)
(n = 255)
(n = 250)
(n
= 251)
Gecombineerde
51% *
63% *, #
22%
uitslagen
(n = 517)
(n = 519)
(n = 519)
8 1 de resultaten van proefpersonen die eenmaal daags 100 mg (n = 10: patiënten met een creatininewaarde in serum van > 1,5 en ≤ 2,0 mg/dl) of eenmaal daags 300 mg (n = 509) ontvingen, werden voor analyses gecombineerd. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs.
80 mg
ADENURIC was in staat om urinezuurspiegels in serum meteen en blijvend te verlagen.
Daling van de urinezuurwaarde in serum tot < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) werd opgemerkt bij het bezoek in week 2 en werd gedurende de gehele behandeling gehandhaafd.
De op elk tijdstip gemiddelde urinezuurwaarden in serum per behandelgroep uit de fase 3 pivotale onderzoeken worden in afbeelding 1 getoond.
Afbeelding 1 Gemiddelde urinezuurwaarden in serum in gecombineerde fase 3 onderzoeken
11 Gemiddelde (± SEM) urinezuurwaarde in serum (mg/dl)
10
Placebo
9
8
7
Allopurinol
6 ADENURIC 80 mg 5
4 ADENURIC 120 mg
3 ADENURIC 240 mg 2
BL
2
4
6
8
12
16
20 Week
24
28
32
36
40
44
48
52
BL=Uitgangswaarde
SEM=standaardfout van het gemiddelde
Let op:
509 patiënten ontvingen eenmaal daags allopurinol 300 mg; 10 patiënten met een creatininewaarde in serum van > 1,5 en < 2,0 mg/dl ontvingen een dosis van eenmaal daags 100 mg (10 van de 268 patiënten in het APEX-onderzoek).
Voor het beoordelen van de veiligheid van febuxostat bij tweemaal de aanbevolen hoogste dosis werd 240 mg febuxostat gebruikt.
Het primaire eindpunt van de subgroep patiënten met een nierfunctiestoornis In het APEX-onderzoek werd de werkzaamheid beoordeeld bij 40 patiënten met een nierfunctiestoornis (dat wil zeggen met een uitgangscreatininewaarde in serum van > 1,5 mg/dl en < = 2,0 mg/dl).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die werden gerandomiseerd voor allopurinol, werd de dosis gelimiteerd tot eenmaal daags 100 mg.
Met ADENURIC werd het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 44% (eenmaal daags 80 mg), 45% (eenmaal daags 120 mg) en 60% (eenmaal daags 240 mg) van de patiënten bereikt in vergelijking met bij 0% in de groepen met eenmaal daags allopurinol 100 mg en placebo.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de daling van het percentage van de urinezuurconcentratie in serum bij gezonde proefpersonen ongeacht hun nierfunctie (58% bij de groep met een normale nierfunctie en 55% bij de groep met een ernstige nierfunctiestoornis).
Primaire eindpunt van de subgroep patiënten met urinezuurwaarde in serum van ≥ 10 mg/dl Ongeveer 40% van de patiënten (waarbij APEX en FACT zijn gecombineerd) had een uitgangswaarde voor urinezuur in serum van ≥ 10 mg/dl.
In deze subgroep bereikte ADENURIC het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 41% (eenmaal daags 80 mg), 48% (eenmaal daags 120 mg) en 66% (eenmaal
9 daags 240 mg) van de patiënten in vergelijking met bij 9% in de groep met eenmaal daags allopurinol 300 mg/100 mg en bij 0% in de placebogroep.
Klinische resultaten: proportie patiënten die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval en voor een verandering in de omvang van een jichtknobbel De proportie proefpersonen die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval (APEX- en FACT- onderzoek) was numeriek lager in de groepen die na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl of < 4,0 mg/dl in vergelijking met de groep die na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van ≥ 6,0 mg/dl gedurende de laatste 32 weken van de behandelingsperiode (de week 20-24 tot week 48-52-intervallen).
Uit twee jaar gegevens uit het lange termijn fase 3 open-label extensie-onderzoek bleek dat het handhaven van de uraatwaarden in serum van < 6 mg/dl (< 357 µmol/l) resulteerde in een daling in de incidentie van jichtaanvallen waarbij minder dan 3% van de patiënten behandeling voor een jichtaanval nodig had (dat wil zeggen dat meer dan 97% geen behandeling voor de jichtaanval nodig had) in maand 16-24.
Dit ging gepaard met een daling van de jichtknobbelomvang hetgeen bij 54% van de proefpersonen in maand 24 leidde tot volledig verdwijnen.
Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (3,5%).
Dit percentage was nagenoeg gelijk aan het percentage dat bij gebruik van allopurinol werd gemeld (3,6%) (zie rubriek 4.4).
In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (> 5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,0%) en bij patiënten die werden behandeld met allopurinol (5,8%) (zie rubriek 4.4).
De totale blootstelling aan ADENURIC in fase 3 pivotale onderzoeken en aanvullende onderzoeken op lange termijn is groter dan 2700 patiëntjaren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde proefpersonen stegen de maximale plasmaconcentraties (Cmax) en de AUC (area under the plasma concentration time curve) van febuxostat op dosisproportionele wijze na enkelvoudige en meervoudige doses van 10 mg tot 120 mg.
Voor doses tussen 120 mg en 300 mg werd voor febuxostat een meer dan dosisproportionele stijging van de AUC waargenomen.
Er vindt geen accumulatie van betekenis plaats wanneer elke 24 uur doses van 10 mg tot 240 mg worden toegediend.
Febuxostat heeft een klaarblijkelijke gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 5 tot 8 uur.
Farmacokinetische/farmacodynamische populatie-analyses werden verricht bij 211 patiënten met hyperurikemie en jicht, die werden behandeld met eenmaal daags 40-240 mg ADENURIC.
Over het algemeen zijn de farmacokinetische parameters van febuxostat die via deze analyses zijn berekend, consistent met de farmacokinetische parameters die zijn verkregen bij gezonde proefpersonen, wat erop duidt dat gezonde proefpersonen representatief zijn voor een farmacokinetische/farmacodynamische beoordeling van de patiëntenpopulatie met jicht.
Absorptie Febuxostat wordt snel (tmax van 1,0-1,5 uur) en goed geabsorbeerd (minimaal 84%).
Na enkelvoudige of meervoudige orale toediening eenmaal daags van 80 en 120 mg is de Cmax respectievelijk ongeveer 2,8-3,2 µg/ml en 5,0-5,3 µ / ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van de febuxostat tabletformulering is niet onderzocht.
Na toediening van meerdere 80 mg doses eenmaal daags of een enkele dosis van 120 mg bij een vetrijke maaltijd werd een daling van respectievelijk 49% en 38% gezien in de Cmax en een daling van 18% en 16% van de AUC.
Er is echter daar waar dit werd getest geen klinisch significante verandering waargenomen in het percentage daling van de urinezuurspiegel in serum (80 mg meervoudige dosis).
Op grond hiervan kan ADENURIC onafhankelijk van voedsel worden ingenomen.
10 Distributie Het klaarblijkelijke steady-state distributievolume van febuxostat (Vss/F) varieert van 29 tot 75 l na orale doses van 10-300 mg.
De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99,2%, (voornamelijk aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat werd bereikt bij doses van 80 en 120 mg.
De plasma-eiwitbinding van de actieve metabolieten varieert van ongeveer 82% tot 91%.
Metabolisme Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie via het uridine-difosfaat- glucuronosyltransferase-enzymsysteem (UDPGT) en door oxidatie via het cytochroom P450 (CYP) systeem.
Er zijn vier farmacologisch actieve hydroxylmetabolieten geïdentificeerd, waarvan er drie bij de mens in plasma voorkomen.
In vitro onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst erop dat oxidatieve metabolieten primair werden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of CYP2C9 en dat febuxostat-glucuronide voornamelijk werd gevormd door UGT 1A1, 1A8 en 1A9.
Eliminatie Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nieren geëlimineerd.
Na een orale dosis van 80 mg 14C- gelabeled febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis teruggevonden in de urine als ongewijzigd febuxostat (3%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (30%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (13%), en andere onbekende metabolieten (3%).
In aanvulling op de uitscheiding via de urinewegen werd ongeveer 45% van de dosis teruggevonden in de feces als ongewijzigd febuxostat (12%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (1%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).
Bijzondere populaties Nierinsufficiëntie Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie trad geen verandering op in de Cmax van febuxostat, ten opzichte van die van proefpersonen met een normale nierfunctie.
De gemiddelde totale AUC van febuxostat steeg met ongeveer een factor 1,8 van 7,5 μ g.uur/ml in de groep met een normale nierfunctie tot 13,2 μ g.uur/ml in de groep met een ernstige nierfunctiestoornis.
De Cmax en AUC van de actieve metabolieten stegen met respectievelijk een factor 2 en 4.
Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis echter niet nodig.
Leverfunctiestoornis Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of een matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) nierfunctiestoornis trad geen significante verandering op in de Cmax en AUC van febuxostat en de metabolieten hiervan, ten opzichte van die van proefpersonen met een normale nierfunctie.
Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Leeftijd Er werden na toediening aan ouderen van meerdere orale doses ADENURIC geen significante veranderingen waargenomen in de AUC van febuxostat of de metabolieten daarvan in vergelijking met die bij jongere gezonde proefpersonen.
Geslacht Na toediening van meerdere orale doses ADENURIC waren de Cmax en AUC respectievelijk 24% en 12% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
Na correctie voor gewicht waren de Cmax en AUC bij mannen en vrouwen echter overeenkomstig.
Op basis van geslacht is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische studies werden in het algemeen effecten waargenomen bij blootstelling hoger dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld.
11 Carcinogenese, mutagenese, fertiliteitsstoornissen Bij mannetjesratten werd alleen in de groep die een hoge dosis ontving, bij ongeveer 11 maal de blootstelling bij de mens, een statistisch significante stijging van het aantal urineblaastumoren (overgangsepitheelpapilloma en -carcinoma) gevonden in combinatie met xanthinestenen.
Er deed zich geen significante stijging van een andere tumortype voor bij mannetjes- of vrouwtjesmuizen of - ratten.
Deze bevindingen worden gezien als een consequentie van soortspecifiek purinemetabolisme en urinesamenstelling en hebben geen relevantie voor het klinisch gebruik.
Een standaardreeks genotoxiciteitstests liet geen biologisch relevant genotoxisch effect van febuxostat zien.
Van febuxostat bij orale doses tot aan maximaal 48 mg/kg/dag werd gezien dat dit geen effect had op de fertiliteit en de reproductieve werking van mannetjes- en vrouwtjesratten.
Er waren geen aanwijzingen voor een fertiliteitsstoornis, voor teratogene effecten of voor schade aan de foetus als gevolg van het gebruik van febuxostat.
Bij hoge doses werd bij ongeveer 4,3 maal de menselijke blootstelling maternale toxiciteit gezien, die gepaard ging met een daling van de zoogindex en met een achtergebleven ontwikkeling van het nageslacht bij ratten.
Teratologisch onderzoek, verricht bij drachtige ratten, met ongeveer 4,3 maal de blootstelling bij de mens en bij drachtige konijnen met ongeveer 13 maal de blootstelling bij de mens liet geen teratogene effecten zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Hydroxypropylcellulose Croscarmellosenatrium Colloïdaal gehydrateerd silica
Tabletomhulling Opadry II, geel, 85F42129 bevat:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3350 Talk Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doorschijnende (Aclar/PVC/aluminium) blisterverpakking met 14 tabletten.
12 ADENURIC 80 mg is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 28 en 84 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/001 EU/1/08/447/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21/04/2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 120 mg febuxostat.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 114,75 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtgele tot gele, filmomhulde, capsulevormige tabletten, met in één zijde '120' gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dl (357 µmol/l) is, kan toediening van eenmaal daags 120 mg worden overwogen.
ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum mogelijk te maken.
Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 μ mol/l).
Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen jichtaanvallen te geven (zie rubriek 4.4).
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2)
Leverfunctiestoornis De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg.
Over gebruik bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar.
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht.
Ouderen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
14 Kinderen en adolescenten Het gebruik bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen aangezien bij deze patiënten geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat.
Ontvangers van een orgaantransplantatie Het gebruik bij ontvangers van een orgaantransplantatie wordt niet aanbevolen aangezien bij deze patiënten geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat (zie rubriek 5.1).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hart- en vaataandoeningen Behandeling met febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten met ischemische hartziekte of decompensatio cordis (zie rubriek 4.8).
Acute jichtaanvallen De behandeling met febuxostat mag pas worden begonnen als een acute jichtaanval volledig voorbij is.
Net als bij andere uraatverlagende geneesmiddelen kan tijdens initiatie van de behandeling een jichtaanval optreden als gevolg van de verandering van de urinezuurwaarde in serum, die kan resulteren in mobilisatie van uraat vanuit weefselafzettingen.
Bij aanvang van de behandeling met febuxostat wordt gedurende minimaal zes maanden profylactische behandeling met een NSAID of colchicine tegen jichtaanvallen aanbevolen.
Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te worden gestaakt.
De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt geschikte wijze.
Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit van jichtaanvallen.
Xanthinedepositie Net als bij andere urinezuurverlagende geneesmiddelen kan bij patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (bijvoorbeeld bij een maligne ziekte en de behandeling ervan, syndroom van Lesch-Nyhan) in zeldzame gevallen de absolute concentratie xanthine in de urine zo veel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is.
Aangezien geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat wordt dit voor deze populaties niet aanbevolen.
Mercaptopurine/azathioprine Het gebruik van febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met mercaptopurine/azathioprine worden behandeld (zie rubriek 4.5).
Theofylline Febuxostat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met theofylline, en de theofyllinewaarden moeten worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornissen Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (3,5%).
Een leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan het begin van de therapie met febuxostat en daarna periodiek aan de hand van het klinisch oordeel (zie rubriek 5.1).
Schildklieraandoeningen In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (> 5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,0%).
Voorzichtigheid is geboden wanneer febuxostat wordt gebruikt bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie (zie rubriek 5.1).
15 Lactose Febuxostat tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mercaptopurine/azathioprine Hoewel geen interactie-onderzoek met febuxostat is verricht, is bekend dat de remming van xanthine- oxidase (XO) resulteert in een stijging van mercaptopurine- of azathioprinespiegels.
Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat op de XO-remming wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen.
Er is geen geneesmiddelinteractie-onderzoek uitgevoerd met febuxostat en cytotoxische chemotherapie.
Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de veiligheid van febuxostat tijdens cytotoxische therapie.
Theofylline Hoewel geen interactie-onderzoek met febuxostat is verricht, kan remming van XO een stijging van de theofyllinespiegel veroorzaken (remming van het metabolisme van theofylline is gemeld bij andere XO-remmers).
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd bij de toediening van deze werkzame bestanddelen, en moeten de theofyllinewaarden worden gemonitord bij patiënten die starten met de behandeling met febuxostat.
Naproxen en andere remmers van glucuronidering Het metabolisme van febuxostat is afhankelijk van de UGT-enzymen.
Geneesmiddelen die de glucuronidering remmen, zoals NSAID's en probenecide, kunnen in theorie de eliminatie van febuxostat beïnvloeden.
Bij gezonde proefpersonen werd gelijktijdig gebruik van febuxostat en tweemaal daags naproxen 250 mg in verband gebracht met een stijging van de blootstelling aan febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% en t1/2 26%).
In het klinisch onderzoek is het gebruik van naproxen of andere NSAID's/Cox-2-remmers niet gerelateerd aan enige klinisch significante toename van de bijwerkingen.
Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met naproxen zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van naproxen noodzakelijk is.
Inductoren van glucuronidering Krachtige inductoren van UGT-enzymen kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een afname van de werkzaamheid van febuxostat.
Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in serum te monitoren gedurende 1-2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor van de glucuronidering.
Daarentegen kan het stoppen met de behandeling met een inductor mogelijk leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van febuxostat.
Colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met colchicine of indomethacine zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van het gelijktijdig toegediende werkzame bestanddeel noodzakelijk is.
Bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide is geen dosisaanpassing van febuxostat noodzakelijk.
Bij gelijktijdige toediening met febuxostat is geen dosisaanpassing voor warfarine noodzakelijk.
Na aanvang van de behandeling met febuxostat moet monitoring van de antistollende werking worden overwogen bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen ontvangen.
16 Desipramine/CYP2D6-substraten.
Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2D6 is.
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde eenmaal daags 120 mg ADENURIC in een gemiddelde stijging van 22% van de AUC van desipramine, een CYP2D6-substraat, hetgeen wijst op een potentieel zwak remmend effect van febuxostat op het CYP2D6-enzym in vivo.
Op grond hiervan wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van febuxostat met andere CYP2D6-substraten een dosisaanpassing van deze stoffen noodzakelijk maakt.
Antacida Van gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat, is aangetoond dat het de absorptie van febuxostat vertraagt (met ongeveer een uur) en dat het een daling van de Cmax van 32% veroorzaakt, maar er werd geen significante verandering in de AUC waargenomen.
Daarom mag febuxostat zonder rekening te houden met het gebruik van antacida worden ingenomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Volgens gegevens over een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of de bevalling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Febuxostat dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Borstvoeding Het is niet bekend of febuxostat wordt uitgescheiden in moedermelk.
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat het werkzame bestanddeel in de moedermelk wordt uitgescheiden en de ontwikkeling van zogende pups wordt verstoord.
Het kan niet worden uitgesloten dat dit voor een zogende baby een risico inhoudt.
Febuxostat dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Net als bij andere xanthineoxidaseremmers zijn bijwerkingen gemeld als slaperigheid, duizeligheid en paresthesie Patiënten moeten voorzichtigheid betrachten bij het besturen van voertuigen, het gebruik van machines of het deelnemen aan gevaarlijke activiteiten totdat zij er redelijkerwijs zeker van zijn dat ADENURIC geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek ontvingen in totaal 2.531 proefpersonen minimaal één dosis ADENURIC (10 mg – 300 mg).
Fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken In gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken zijn meer dan 1000 patiënten behandeld met de aanbevolen doses van 80 mg of 120 mg (536 proefpersonen namen deel aan een 28 weken durend onderzoek en 507 proefpersonen namen deel aan een 52 weken durend onderzoek).
De behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren overwegend licht tot matig van aard.
De vaakst gemelde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn leverfunctie-afwijkingen (3,5%), diarree (2,7%), hoofdpijn (1,8%), misselijkheid (1,7%), huiduitslag (1,5%).
In de totale febuxostat-groep werd in vergelijking met de allopurinol-groep een numeriek grotere incidentie van door de onderzoeker gerapporteerde cardiovasculaire voorvallen waargenomen in de pivotale fase-III-onderzoeken (1,3 vs 0,3 voorvallen per 100 patiëntjaren) en in de lange termijn
17 extensie-onderzoeken (1,4 vs 0,7 voorvallen per 100 patiëntjaren), hoewel geen statistisch significante verschillen werden gevonden en geen causale relatie met febuxostat werd vastgesteld.
Bij deze patiënten waren geïdentificeerde risicofactoren atherosclerotische ziekte en/of myocardinfarct, of decompensatio cordis, in de voorgeschiedenis.
Hieronder worden de vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) voorkomende bijwerkingen vermeld waarbij (naar het oordeel van de onderzoeker) de verdenking bestaat dat deze geneesmiddelgerelateerd zijn en die optraden bij de met 80 mg/120 mg behandelde groepen en die meer dan eens werden gerapporteerd in de totale febuxostat behandelgroep.
Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen in fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken Onderzoeken
Soms Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de LDH-waarde, stijging van de triglyceridenwaarde
Hartaandoeningen
Zelden Palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Hoofdpijn Soms Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, veranderde smaakgewaarwordingen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Diarree *, misselijkheid * Soms:
Buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, braken *, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten.
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms Nefrolithiase, hematurie, pollakisurie Zelden Nierinsufficiëntie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag * * Soms Dermatitis, urticaria, pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bloedvataandoeningen
Soms Artralgie, artritis, myalgie, spierkrampen, spierpijn Soms Gewichtstoename, toegenomen eetlust Soms Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms Vermoeidheid, oedeem, griepachtige symptomen
18 Zelden Asthenie, dorst
Lever- en galaandoeningen
Vaak LFT-afwijkingen
Psychische stoornissen
Soms Verminderd libido Zelden Nervositeit, slapeloosheid
* Diarree, misselijkheid en braken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. * * Tijdens de klinische onderzoeken werden geen ernstige huiduitslag of ernstige overgevoeligheidsreacties opgemerkt.
Lange termijn open-label extensie-onderzoeken Bij de lange termijn open-label extensie-onderzoeken was het aantal patiënten dat tot maximaal een jaar met febuxostat 80 mg/120 mg werd behandeld 906, tot maximaal 2 jaar was dat 322, tot maximaal 3 jaar was dat 57, en tot maximaal 4 jaar was dat 53.
De gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen tijdens de lange termijn open-label extensie-onderzoeken waren dezelfde als de behandelingsgerelateerde bijwerkingen die werden gemeld in de fase-3-onderzoeken (zie tabel 1).
De meest gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn: leverfunctieafwijkingen, diarree, hoofdpijn, huiduitslag, hypertensie.
De volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden meer dan eens gemeld in de totale febuxostat behandelgroep en werden als 'soms voorkomend' gemeld bij proefpersonen die febuxostat 80 mg/120 mg gebruikten in de lange termijn open-label extensie-onderzoeken (tot maximaal 4 jaar, > 1.900 patiëntjaren blootstelling).
In de pivotale fase-3-onderzoeken werden deze behandelingsgerelateerde bijwerkingen niet of voor deze doses met een lagere frequentie gemeld: diabetes, hyperlipidemie, slapeloosheid, hypo-esthesie, abnormaal ECG, hoesten, dyspneu, huidverkleuring, huidlaesie, bursitis, proteïnurie, nierinsufficiëntie, erectiele dysfunctie, stijging van de kaliumwaarde in bloed, stijging van de TSH-waarde, lagere lymfocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Patiënten met een overdosis moeten worden behandeld met symptomatische en ondersteunende verzorging.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten die de urinezuurproductie remmen, ATC-code:
M04AA03
Werkingsmechanisme Urinezuur is het eindproduct van het purinemetabolisme bij de mens en wordt gegenereerd in de cascade hypoxanthine â xanthine â urinezuur.
In de bovenstaande transformaties worden beide stappen gekatalyseerd door xanthineoxidase (XO).
Febuxostat is een 2-arylthiazoolderivaat dat het therapeutische effect bereikt van het verminderen van het urinezuur in serum door het selectief remmen van XO.
Febuxostat is een krachtige, niet-purine-selectieve remmer van XO (NP-SIXO) met een in vitro inhibitie Ki-waarde van minder dan één nanomolair.
Van febuxostat is aangetoond dat het zowel de geoxideerde als de gereduceerde vormen van XO krachtig remt.
Bij therapeutische concentraties remt febuxostat geen andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- of
19 pyrimidinemetabolisme, te weten guanine-deaminase, hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase, orotaatfosforibosyltransferase, orotidinemonofosfaat-decarboxylase of purinenucleosidefosforylase.
Resultaten van klinisch onderzoek
De werkzaamheid van ADENURIC werd aangetoond in twee fase-3-pivotale onderzoeken (APEX- onderzoek en FACT-onderzoek die hieronder worden beschreven) die werden verricht bij 1832 patiënten met hyperurikemie en jicht.
In elk fase 3 pivotaal onderzoek toonde ADENURIC een superieur vermogen tot het verlagen en handhaven van urinezuurwaarden in serum in vergelijking met allopurinol.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was in elk onderzoek de proportie patiënten waarvan de laatste 3 maandelijkse urinezuurwaarden in serum lager waren dan 6,0 mg/dl (357 µmol/l).
Aan deze onderzoeken hebben geen patiënten deelgenomen die een orgaantransplantatie hadden ondergaan (zie rubriek 4.2).
APEX-onderzoek:
Het APEX-onderzoek (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 28 weken durend onderzoek in meerdere centra.
Duizendtweeënzeventig (1072) patiënten werden gerandomiseerd: placebo (n = 134), eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 267), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n = 269), eenmaal daags ADENURIC 240 mg (n = 134) of allopurinol (eenmaal daags 300 mg [n = 258] bij patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van ≤ 1,5 mg/dl of eenmaal daags 100 mg [n = 10] bij patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van > 1,5 mg/dl en ≤ 2,0 mg/dl).
Tweehonderdveertig (240) mg febuxostat (tweemaal de aanbevolen hoogste dosis) werd gebruikt als een veiligheidsevaluatiedosis.
Uit het APEX-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg versus de behandelgroep met de conventioneel gebruikte doses allopurinol van 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) (zie tabel 2 en afbeelding 1).
FACT-onderzoek: het FACT-onderzoek (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 52 weken durend onderzoek in meerdere centra.
Zevenhonderdzestig (760) patiënten werden gerandomiseerd: eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 256), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n=251), of eenmaal daags allopurinol 300 mg (n = 253).
Uit het FACT-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg versus de behandelgroep met de conventioneel gebruikte dosis allopurinol van 300 mg bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) en deze daar handhaven.
In tabel 2 worden de resultaten op de primaire eindpunten voor werkzaamheid samengevat.
Tabel 2 Proportie patiënten met een urinezuurwaarde in serum van < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) Laatste drie maandelijkse bezoeken
ADENURIC ADENURIC
Allopurinol
Onderzoek
eenmaal daags eenmaal daags 80 mg 120 mg
eenmaal daags 300/100 mg1
APEX
48% * 65% *, #
22%
(28 weken) FACT
(n = 262) 53% *
(n = 269) 62% *
(n
= 268) 21%
(52 weken)
(n = 255)
(n = 250)
(n
= 251)
Gecombineerde
51% *
63% *, #
22%
uitslagen
(n = 517)
(n = 519)
(n = 519)
20 1 de resultaten van proefpersonen die eenmaal daags 100 mg (n = 10: patiënten met een creatininewaarde in serum van > 1,5 en ≤ 2,0 mg/dl) of eenmaal daags 300 mg (n = 509) ontvingen, werden voor analyses gecombineerd. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs.
80 mg
ADENURIC was in staat om urinezuurspiegels in serum meteen en blijvend te verlagen.
Daling van de urinezuurwaarde in serum tot < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) werd opgemerkt bij het bezoek in week 2 en werd gedurende de gehele behandeling gehandhaafd.
De op elk tijdstip gemiddelde urinezuurwaarden in serum per behandelgroep uit de fase 3 pivotale onderzoeken worden in afbeelding 1 getoond.
Afbeelding 1 Gemiddelde urinezuurwaarden in serum in gecombineerde fase 3 onderzoeken
11 Gemiddelde (± SEM) urinezuurwaarde in serum (mg/dl)
10
Placebo
9
8
7
Allopurinol
6 ADENURIC 80 mg 5
4 ADENURIC 120 mg
3 ADENURIC 240 mg 2
BL
2
4
6
8
12
16
20 Week
24
28
32
36
40
44
48
52
BL=Uitgangswaarde
SEM=standaardfout van het gemiddelde
Let op:
509 patiënten ontvingen eenmaal daags allopurinol 300 mg; 10 patiënten met een creatininewaarde in serum van > 1,5 en < 2,0 mg/dl ontvingen een dosis van eenmaal daags 100 mg (10 van de 268 patiënten in het APEX-onderzoek).
Voor het beoordelen van de veiligheid van febuxostat bij tweemaal de aanbevolen hoogste dosis werd 240 mg febuxostat gebruikt.
Het primaire eindpunt van de subgroep patiënten met een nierfunctiestoornis In het APEX-onderzoek werd de werkzaamheid beoordeeld bij 40 patiënten met een nierfunctiestoornis (dat wil zeggen met een uitgangscreatininewaarde in serum van > 1,5 mg/dl en < = 2,0 mg/dl).
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die werden gerandomiseerd voor allopurinol, werd de dosis gelimiteerd tot eenmaal daags 100 mg.
Met ADENURIC werd het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 44% (eenmaal daags 80 mg), 45% (eenmaal daags 120 mg) en 60% (eenmaal daags 240 mg) van de patiënten bereikt in vergelijking met bij 0% in de groepen met eenmaal daags allopurinol 100 mg en placebo.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de daling van het percentage van de urinezuurconcentratie in serum bij gezonde proefpersonen ongeacht hun nierfunctie (58% bij de groep met een normale nierfunctie en 55% bij de groep met een ernstige nierfunctiestoornis).
Primaire eindpunt van de subgroep patiënten met urinezuurwaarde in serum van ≥ 10 mg/dl Ongeveer 40% van de patiënten (waarbij APEX en FACT zijn gecombineerd) had een uitgangswaarde voor urinezuur in serum van ≥ 10 mg/dl.
In deze subgroep bereikte ADENURIC het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 41% (eenmaal daags 80 mg), 48% (eenmaal daags 120 mg) en 66% (eenmaal
21 daags 240 mg) van de patiënten in vergelijking met bij 9% in de groep met eenmaal daags allopurinol 300 mg/100 mg en bij 0% in de placebogroep.
Klinische resultaten: proportie patiënten die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval en voor een verandering in de omvang van een jichtknobbel De proportie proefpersonen die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval (APEX- en FACT- onderzoek) was numeriek lager in de groepen die na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl of < 4,0 mg/dl in vergelijking met de groep die na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van ≥ 6,0 mg/dl gedurende de laatste 32 weken van de behandelingsperiode (de week 20-24 tot week 48-52-intervallen).
Uit twee jaar gegevens uit het lange termijn fase 3 open-label extensie-onderzoek bleek dat het handhaven van de uraatwaarden in serum van < 6 mg/dl (< 357 µmol/l) resulteerde in een daling in de incidentie van jichtaanvallen waarbij minder dan 3% van de patiënten behandeling voor een jichtaanval nodig had (dat wil zeggen dat meer dan 97% geen behandeling voor de jichtaanval nodig had) in maand 16-24.
Dit ging gepaard met een daling van de jichtknobbelomvang hetgeen bij 54% van de proefpersonen in maand 24 leidde tot volledig verdwijnen.
Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (3,5%).
Dit percentage was nagenoeg gelijk aan het percentage dat bij gebruik van allopurinol werd gemeld (3,6%) (zie rubriek 4.4).
In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (> 5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,0%) en bij patiënten die werden behandeld met allopurinol (5,8%) (zie rubriek 4.4).
De totale blootstelling aan ADENURIC in fase 3 pivotale onderzoeken en aanvullende onderzoeken op lange termijn is groter dan 2700 patiëntjaren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde proefpersonen stegen de maximale plasmaconcentraties (Cmax) en de AUC (area under the plasma concentration time curve) van febuxostat op dosisproportionele wijze na enkelvoudige en meervoudige doses van 10 mg tot 120 mg.
Voor doses tussen 120 mg en 300 mg werd voor febuxostat een meer dan dosisproportionele stijging van de AUC waargenomen.
Er vindt geen accumulatie van betekenis plaats wanneer elke 24 uur doses van 10 mg tot 240 mg worden toegediend.
Febuxostat heeft een klaarblijkelijke gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 5 tot 8 uur.
Farmacokinetische/farmacodynamische populatie-analyses werden verricht bij 211 patiënten met hyperurikemie en jicht, die werden behandeld met eenmaal daags 40-240 mg ADENURIC.
Over het algemeen zijn de farmacokinetische parameters van febuxostat die via deze analyses zijn berekend, consistent met de farmacokinetische parameters die zijn verkregen bij gezonde proefpersonen, wat erop duidt dat gezonde proefpersonen representatief zijn voor een farmacokinetische/farmacodynamische beoordeling van de patiëntenpopulatie met jicht.
Absorptie Febuxostat wordt snel (tmax van 1,0-1,5 uur) en goed geabsorbeerd (minimaal 84%).
Na enkelvoudige of meervoudige orale toediening eenmaal daags van 80 en 120 mg is de Cmax respectievelijk ongeveer 2,8-3,2 µg/ml en 5,0-5,3 µ / ml.
De absolute biologische beschikbaarheid van de febuxostat tabletformulering is niet onderzocht.
Na toediening van meerdere 80 mg doses eenmaal daags of een enkele dosis van 120 mg bij een vetrijke maaltijd werd een daling van respectievelijk 49% en 38% gezien in de Cmax en een daling van 18% en 16% van de AUC.
Er is echter daar waar dit werd getest geen klinisch significante verandering waargenomen in het percentage daling van de urinezuurspiegel in serum (80 mg meervoudige dosis).
Op grond hiervan kan ADENURIC onafhankelijk van voedsel worden ingenomen.
22 Distributie Het klaarblijkelijke steady-state distributievolume van febuxostat (Vss/F) varieert van 29 tot 75 l na orale doses van 10-300 mg.
De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99,2%, (voornamelijk aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat werd bereikt bij doses van 80 en 120 mg.
De plasma-eiwitbinding van de actieve metabolieten varieert van ongeveer 82% tot 91%.
Metabolisme Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie via het uridine-difosfaat- glucuronosyltransferase-enzymsysteem (UDPGT) en door oxidatie via het cytochroom P450 (CYP) systeem.
Er zijn vier farmacologisch actieve hydroxylmetabolieten geïdentificeerd, waarvan er drie bij de mens in plasma voorkomen.
In vitro onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst erop dat oxidatieve metabolieten primair werden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of CYP2C9 en dat febuxostat-glucuronide voornamelijk werd gevormd door UGT 1A1, 1A8 en 1A9.
Eliminatie Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nieren geëlimineerd.
Na een orale dosis van 80 mg 14C- gelabeled febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis teruggevonden in de urine als ongewijzigd febuxostat (3%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (30%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (13%), en andere onbekende metabolieten (3%).
In aanvulling op de uitscheiding via de urinewegen werd ongeveer 45% van de dosis teruggevonden in de feces als ongewijzigd febuxostat (12%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (1%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).
Bijzondere populaties Nierinsufficiëntie Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie trad geen verandering op in de Cmax van febuxostat, ten opzichte van die van proefpersonen met een normale nierfunctie.
De gemiddelde totale AUC van febuxostat steeg met ongeveer een factor 1,8 van 7,5 μ g.uur/ml in de groep met een normale nierfunctie tot 13,2 μ g.uur/ml in de groep met een ernstige nierfunctiestoornis.
De Cmax en AUC van de actieve metabolieten stegen met respectievelijk een factor 2 en 4.
Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis echter niet nodig.
Leverfunctiestoornis Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of een matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) nierfunctiestoornis trad geen significante verandering op in de Cmax en AUC van febuxostat en de metabolieten hiervan, ten opzichte van die van proefpersonen met een normale nierfunctie.
Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Leeftijd Er werden na toediening aan ouderen van meerdere orale doses ADENURIC geen significante veranderingen waargenomen in de AUC van febuxostat of de metabolieten daarvan in vergelijking met die bij jongere gezonde proefpersonen.
Geslacht Na toediening van meerdere orale doses ADENURIC waren de Cmax en AUC respectievelijk 24% en 12% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
Na correctie voor gewicht waren de Cmax en AUC bij mannen en vrouwen echter overeenkomstig.
Op basis van geslacht is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische studies werden in het algemeen effecten waargenomen bij blootstelling hoger dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld.
Carcinogenese, mutagenese, fertiliteitsstoornissen
23 Bij mannetjesratten werd alleen in de groep die een hoge dosis ontving, bij ongeveer 11 maal de blootstelling bij de mens, een statistisch significante stijging van het aantal urineblaastumoren (overgangsepitheelpapilloma en -carcinoma) gevonden in combinatie met xanthinestenen.
Er deed zich geen significante stijging van een andere tumortype voor bij mannetjes- of vrouwtjesmuizen of - ratten.
Deze bevindingen worden gezien als een consequentie van soortspecifiek purinemetabolisme en urinesamenstelling en hebben geen relevantie voor het klinisch gebruik.
Een standaardreeks genotoxiciteitstests liet geen biologisch relevant genotoxisch effect van febuxostat zien.
Van febuxostat bij orale doses tot aan maximaal 48 mg/kg/dag werd gezien dat dit geen effect had op de fertiliteit en de reproductieve werking van mannetjes- en vrouwtjesratten.
Er waren geen aanwijzingen voor een fertiliteitsstoornis, voor teratogene effecten of voor schade aan de foetus als gevolg van het gebruik van febuxostat.
Bij hoge doses werd bij ongeveer 4,3 maal de menselijke blootstelling maternale toxiciteit gezien, die gepaard ging met een daling van de zoogindex en met een achtergebleven ontwikkeling van het nageslacht bij ratten.
Teratologisch onderzoek, verricht bij drachtige ratten, met ongeveer 4,3 maal de blootstelling bij de mens en bij drachtige konijnen met ongeveer 13 maal de blootstelling bij de mens liet geen teratogene effecten zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Hydroxypropylcellulose Croscarmellosenatrium Colloïdaal gehydrateerd silica
Tabletomhulling Opadry II, geel, 85F42129 bevat:
Polyvinylalcohol Titaniumdioxide (E171) Macrogol 3350 Talk Geel ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doorschijnende (Aclar/PVC/aluminium) blisterverpakking met 14 tabletten.
24 ADENURIC 120 mg is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 28 en 84 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/003 EU/1/08/447/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
21/04/2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
25 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
26 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Patheon France 40 Boulevard de Champaret FR-38300 Bourgoin Jallieu France
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie
Voordat het product op de markt wordt gebracht en voor zolang het product wordt gebruikt, dient de houder van de vergunning erop toe te zien dat het systeem voor farmacovigilantie zoals beschreven in versie 2.0 van Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning, is ingevoerd en functioneert.
Risicomanagement
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de studies en additionele farmacovigilantieactiviteiten beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.0 (19 februari 2008) van het Risk Management Plan (RMP) van Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning en andere updates van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP, uit te voeren.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkt Risk Management Plan op dezelfde tijd ingediend worden als het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet er een bijgewerkt RMP worden ingediend • Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantie of risicobeperkende activiteiten • Binnen 60 dagen van het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende) mijlpaal • Op verzoek van de EMEA
27 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
28 A.
ETIKETTERING
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 80 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
30 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADENURIC 80 mg
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 80 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
32 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADENURIC 80 mg
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 80 mg tabletten Febuxostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ipsen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZA ZO
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 120 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
35 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADENURIC 120 mg
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 120 mg febuxostat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
37 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/447/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADENURIC 120 mg
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADENURIC 120 mg tabletten Febuxostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ipsen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MA DI WO DO VR ZA ZO
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten Febuxostat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ADENURIC en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ADENURIC gebruikt 3.
Hoe wordt ADENURIC ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u ADENURIC 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ADENURIC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ADENURIC tabletten worden gebruikt voor de behandeling van jicht, een ziekte die in verband wordt gebracht met een teveel aan een chemische stof in het lichaam die urinezuur (uraat) wordt genoemd.
Bij sommige mensen hoopt de hoeveelheid urinezuur zich in het bloed op en kan deze zelfs zo hoog worden dat het urinezuur niet langer oplosbaar is.
Wanneer dit gebeurt, kunnen zich uraatkristallen vormen in en rondom de gewrichten en de nieren.
Deze kristallen kunnen een plotselinge, ernstige pijn, roodheid, warmte en zwelling in een gewricht veroorzaken (wat ook wel een jichtaanval wordt genoemd).
Als het niet wordt behandeld, kunnen zich grote afzettingen, die jichtknobbels worden genoemd, in en rondom de gewrichten vormen.
Deze jichtknobbels kunnen een beschadiging van gewrichten en bot veroorzaken.
ADENURIC verlaagt de urinezuurspiegel.
Het laag houden van de urinezuurspiegel door elke dag eenmaal daags ADENURIC in te nemen stopt de opbouw van kristallen, en nemen de ziekteverschijnselen op den duur af.
Als de urinezuurspiegel gedurende langere tijd voldoende laag wordt gehouden, kunnen hierdoor ook de jichtknobbels krimpen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ADENURIC INNEEMT
Neem ADENURIC niet in: • als u allergisch (overgevoelig) bent voor febuxostat, het werkzame bestanddeel van ADENURIC, of voor één van de andere bestanddelen van deze tabletten.
Wees extra voorzichtig met ADENURIC Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten: • als u hartfalen of hartproblemen hebt of hebt gehad • als u wordt behandeld voor een hoge urinezuurspiegel als gevolg van een vorm van kanker of van het syndroom van Lesch-Nyhan (een zeldzame aandoening waarbij er te veel urinezuur in uw bloed zit) • als u schildklierproblemen hebt.
41 Als u momenteel een jichtaanval doormaakt (een plotseling begin van ernstige pijn, gevoeligheid, roodheid, warmte en zwelling in een gewricht), wacht dan totdat de jichtaanval afneemt voordat u voor het eerst start met de behandeling van ADENURIC.
Bij sommige mensen kunnen jichtaanvallen verergeren wanneer wordt begonnen met bepaalde geneesmiddelen die de urinezuurspiegel reguleren.
Niet iedereen krijgt jichtaanvallen, maar u kunt een jichtaanval krijgen, zelfs terwijl u ADENURIC gebruikt, en met name in de eerste weken of maanden van de behandeling.
Het is belangrijk dat u ADENURIC blijft innemen, zelfs wanneer u een jichtaanval hebt, omdat ADENURIC ook dan de urinezuurspiegel blijft verlagen.
Als u ADENURIC elke dag blijft innemen, dan zullen de jichtaanvallen op den duur minder vaak voorkomen en minder pijnlijk zijn.
Uw arts zal u in veel gevallen andere geneesmiddelen voorschrijven, indien dit nodig is, om de verschijnselen van de jichtaanval (zoals pijn en zwelling in een gewricht) te voorkomen of te behandelen.
Het kan zijn dat uw arts u vraagt om uw bloed te laten onderzoeken om te controleren of uw lever normaal werkt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is vooral belangrijk uw arts of apotheker in te lichten als u geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende stoffen bevatten, omdat deze stoffen en ADENURIC elkaars werking kunnen beïnvloeden, en uw arts mogelijk noodzakelijke maatregelen zal willen overwegen: • Mercaptopurine (wordt gebruikt voor de behandeling van kanker) • Azathioprine (wordt gebruikt voor het verminderen van de afweerreactie van het lichaam) • Theofylline (wordt gebruikt voor de behandeling van astma) • Warfarine (wordt gebruikt voor het verdunnen van uw bloed als u een hartaandoening hebt).
Inname van ADENURIC met voedsel en drank De tabletten moeten via de mond worden ingenomen en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Het is niet bekend of ADENURIC bij een ongeboren baby schade veroorzaakt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent of als u overweegt zwanger te worden, omdat ADENURIC niet tijdens de zwangerschap mag worden gebruikt.
Het is onbekend of ADENURIC in de moedermelk terechtkomt.
U mag ADENURIC niet gebruiken als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te gaan geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht naar de effecten van ADENURIC op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
U moet zich er echter van bewust zijn dat u tijdens de behandeling last zou kunnen krijgen van duizeligheid, slaperigheid en een doof of tintelend gevoel en dat u geen voertuigen mag besturen of machines mag bedienen als u hier last van hebt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ADENURIC ADENURIC tabletten bevatten lactose (een soort suiker).
Indien u verteld is dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
42 3.
HOE WORDT ADENURIC INGENOMEN
Volg bij het innemen van ADENURIC nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
ADENURIC is verkrijgbaar als tablet van 80 mg of 120 mg.
Uw arts schrijft u de sterkte voor die voor u het meest geschikt is.
• De gebruikelijke dosis is dagelijks één tablet.
Om u te helpen zijn op de achterkant van de blisterverpakking de dagen van de week aangegeven, zodat u kunt controleren of u elke dag uw dosis hebt ingenomen. • De tabletten moeten via de mond worden ingenomen en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het is belangrijk dat u niet stopt met het innemen van ADENURIC tenzij uw arts u dit gezegd heeft.
Blijf doorgaan met het elke dag innemen van ADENURIC, zelfs wanneer u geen jichtaanval ervaart.
Wat u moet doen als u meer ADENURIC heeft ingenomen dan u zou mogen Vraag bij een niet bedoelde overdosering onmiddellijk aan uw arts wat u moet doen, of neem contact op met de dichtstbijzijnde spoedafdeling van een ziekenhuis.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ADENURIC in te nemen Als u vergeet om een dosis ADENURIC in te nemen, neem deze dan in zodra u zich dit herinnert, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis.
Als dat het geval is, sla de vergeten dosis dan gewoon over en neem op het gebruikelijke tijdstip de volgende dosis weer in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van ADENURIC Stop niet met het innemen van ADENURIC zonder dit met uw arts te overleggen, zelfs niet als u zich beter voelt.
Als u stopt met het innemen van ADENURIC stijgt uw urinezuurspiegel mogelijk weer en kunnen uw ziekteverschijnselen verergeren als gevolg van de vorming van nieuwe uraatkristallen in en rondom uw gewrichten en nieren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ADENURIC bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten) zijn: • afwijkende leverfunctietestuitslagen • diarree • hoofdpijn • huiduitslag • zich ziek voelen
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 1000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten) zijn: • gewichtstoename, grotere eetlust, veranderingen in de bloedsuikerspiegel (diabetes) waarvan overmatige dorst een verschijnsel kan zijn, hogere bloedvetwaarden • erectieproblemen en/of libidoverlies • slaapproblemen
43 • duizeligheid, een doof of tintelend gevoel, slaperigheid, veranderingen in de smaakwaarneming, een afname van de tastzin • abnormale registratie van uw hartactiviteit op een ECG • opvliegers of blozen (bv. roodheid in het gezicht of de nek), verhoogde bloeddruk • hoesten, kortademigheid, griepachtige verschijnselen • droge mond, buikpijn/ongemak of winderigheid, brandend maagzuur/spijsverteringsproblemen, obstipatie, vaker ontlasting • braken • jeuk, galbulten, huidontsteking of huidverkleuring, andere typen huidaandoeningen • spierkramp, spierpijn en gewrichtspijn, bursitis of artritis (ontsteking van de gewrichten die gewoonlijk vergezeld gaat van pijn, zwelling en/of stijfheid) • bloed in de urine, abnormaal vaak plassen, nierstenen, abnormale urinetestuitslagen (verhoogde waarden van eiwitten in de urine), een verslechtering van de nierfunctie • vermoeidheid, plaatselijke zwelling als gevolg van het vasthouden van vocht in het weefsel (oedeem) • veranderingen in de samenstelling van het bloed of in het aantal bloedcellen (abnormale uitslagen van bloedonderzoek)
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten) zijn: • zwakte • nervositeit • dorst hebben • uw hartslag voelen
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ADENURIC
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Gebruik ADENURIC niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blisterverpakking van de tablet na 'EXP'.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ADENURIC
De werkzame stof is febuxostat.
Elke tablet bevat 80 mg of 120 mg febuxostat.
De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat, hydroxypropylcellulose, crosscarmellosenatrium, colloïdaal gehydrateerd silica.
Filmomhulling:
Opadry II geel, 85F42129 bevat: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide (E172)
Hoe ziet ADENURIC er uit en de inhoud van de verpakking
44 ADENURIC filmomhulde tabletten zijn lichtgeel tot geel van kleur en capsulevormig.
De filmomhulde tabletten van 80 mg zijn aan één zijde bedrukt met '80 '.
De filmomhulde tabletten van 120 mg zijn aan één zijde bedrukt met '120'.
ADENURIC wordt geleverd in 2 blisterverpakkingen van 14 tabletten (verpakking van 28 tabletten) of in 6 blisterverpakkingen van 14 tabletten (verpakking van 84 tabletten).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
Fabrikant Patheon France 40 boulevard de Champaret 38300 Bourgoin Jallieu Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg Ipsen NV Guldensporenpark 87 B-9820 Merelbeke België / Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 - 9 - 243 96 00
Latvija Beaufour Ipsen Pharma Bauskas 58 Riga LV 1004 Tel: +371 7622233
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger F-75781 Paris Cedex 16 France Tél: + 33 - 1 - 44 96 13 13
Lietuva Beaufour Ipsen Pharma Lietuvos filialas Betygalos g.
2, LT-47183 Kaunas Tel. + 370 37 337854
Č eská republika Beaufour Ipsen Pharma Evropská 810/136 CZ-162 12 Praha 6 Tel: + 420 220 612 125
Magyarország Europharm Trade Kft.
Fuvallat u.
37/B H-1163 Budapest Tel.: + 36 - 1 - 402 42 04
Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ísland Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Kista Science Tower Färögatan 33 SE - 164 51 Kista Sverige/Ruotsi/Svíþjóð Tel/Tlf/Puh/Sími: +46 8 588 370 70
Nederland Ipsen Farmaceutica B.V.
Taurusavenue 33b NL-2132 LS Hoofddorp Tel: + 31 23 55 41 600
45 Deutschland, Österreich Ipsen Pharma GmbH Einsteinstr.
30 D-76275 Ettlingen Deutschland Tel: + 49 - 7243 184-80
Polska Ipsen Poland Sp z o.o.
Al.
Jana Pawł a II 29 PL-00- 867 Warszawa Tel.: + 48 (0) 22 653 68 00
Eesti ESTOBIIN OÜ Udeselja 4-4 11913 Tallinn Tel: +372 51 55810
Portugal Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A.
Alameda Fernão Lopes, no 16-11o, Miraflores P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 - 21 - 412 3550
Ελλάδα, Κύπρος, Malta Ipsen EΠΕ Αγ.
Δημητρίου 63 Άλιμος GR-17456 Αθήνα / Athens ΕΛΛΆΔΑ / GREECE Τηλ / Tel: + 30 - 210 - 984 3324
Roumania Beaufour Ipsen Pharma Aleea Alexandru, nr 10, Ap.2-4, Sct 1 Bucuresti, 011823-RO Tel: +40 21(0)231 27 20
España Ipsen Pharma S.A.
Ctra Laurea Miro 395 Sant Feliu de Llobregat E-08980 Barcelona Tel: + 34 - 936 - 858 100
Slovenija Pharmaswiss d.o.o Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 236 47 00
France Beaufour Ipsen Pharma S.A.S.
24 rue Erlanger F-75781 Paris Cedex 16 Tél: + 33 - 1 - 44 96 13 13
Slovenská republika Liek s.r.o 19 Hviezdoslavova SK-90301 Senec Tel: + 421 253 412 018
Ireland Ipsen Pharmaceuticals Ltd.
7 Upper Leeson Street IRL-Dublin 4 Tel: + 353 - 1 - 668 1377
United Kingdom Ipsen Ltd.
190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE Tel: + 44 - (0)1753 - 62 77 00
Italia Ipsen SpA Via A.
Figino, 16 I-20156 Milano Tel: + 39 - 02 - 39 22 41
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
46