European Medicines Agency
EMEA/H/C/297
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MYOCET
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Myocet?
Myocet is een poeder met oplosmiddelen waarvan een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt.
Het geneesmiddel bevat de werkzame stof doxorubicinehydrochloride.
Wanneer wordt Myocet voorgeschreven?
Myocet wordt in combinatie met cyclofosfamide (een middel tegen kanker) gebruikt voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen. ‘ Gemetastaseerd’ betekent dat de kanker is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Myocet gebruikt?
Myocet mag alleen worden gebruikt op afdelingen die zijn gespecialiseerd in het geven van cytotoxische chemotherapie (celdodende behandeling van kanker) en mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapie.
Myocet moet vóór gebruik worden klaargemaakt door de afzonderlijke bestanddelen in de verpakking samen te voegen en te verwarmen met behulp van een speciaal verwarmingstoestel of een waterbad.
De aanbevolen aanvangsdosis Myocet is 60 tot 75 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van het gewicht en de lengte van de patiënt).
Het geneesmiddel wordt eenmaal per drie weken gedurende een uur toegediend door middel van infusie in een ader.
De lever en het beenmerg van de patiënt moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd door middel van bloedonderzoek.
De behandeling moet worden gestaakt of de dosis verlaagd als zich tekenen van leverproblemen of bepaalde bijwerkingen voordoen.
Hoe werkt Myocet?
De werkzame stof in Myocet, doxorubicinehydrochloride, is een cytotoxisch (celdodend) geneesmiddel dat behoort tot de groep ‘ antracyclinen’.
Het middel werkt in op het DNA dat in cellen aanwezig is en voorkomt zo dat de cellen het DNA kopiëren en eiwitten aanmaken.
Dit betekent dat kankercellen zich niet kunnen delen en uiteindelijk afsterven.
Myocet hoopt zich op in tumoren, zodat de werking ervan zich daar concentreert.
Doxorubicinehydrochloride is sinds de jaren zestig van de vorige eeuw verkrijgbaar.
In Myocet is doxorubicinehydrochloride ingekapseld in microscopisch kleine vetbolletjes genaamd ‘ liposomen’.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hierdoor worden de negatieve effecten ervan op het hart en de ingewanden verkleind en wordt de kans op bijwerkingen beperkt.
Hoe is Myocet onderzocht?
Myocet is beoordeeld in drie hoofdonderzoeken, waaraan in totaal 681 vrouwen met gemetastaseerde borstkanker deelnamen.
In het eerste onderzoek werd Myocet bij 297 vrouwen vergeleken met standaard (niet-liposomale) doxorubicine, beide toegediend in combinatie met cyclofosfamide.
In het tweede onderzoek werd bij 224 vrouwen het gebruik van alleen Myocet vergeleken met dat van alleen standaard doxorubicine.
In het derde onderzoek werd de werkzaamheid van Myocet bij 160 vrouwen vergeleken met die van epirubicine (een ander middel tegen kanker uit de antracyclinegroep), beide toegediend in combinatie met cyclofosfamide.
In alle drie onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het percentage patiënten dat na zes weken op de behandeling reageerde.
Welke voordelen bleek Myocet tijdens de studies te hebben?
Myocet was in alle drie de onderzoeken even werkzaam als de vergelijkingsgeneesmiddelen.
In het eerste onderzoek reageerde 43% van de patiënten die Myocet of standaard doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide kregen toegediend, op de behandeling, terwijl in het onderzoek waarin alleen Myocet of standaard doxorubicine werd toegediend, 26% van iedere groep op de behandeling reageerde.
In het derde onderzoek reageerde 46% van de patiënten die Myocet in combinatie met cyclofosfamide gebruikten, op de behandeling, tegen 39% van de patiënten die epirubicine in combinatie met cyclofosfamide kregen toegediend.
De patiënten die Myocet kregen toegediend, hadden een kleinere kans op hartproblemen dan de patiënten die standaard doxorubicine gebruikten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Myocet in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Myocet (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn ontstekingen, neutropenische koorts (koorts die optreedt bij een laag aantal witte bloedcellen), neutropenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (vermindering van het aantal bloedplaatjes), anemie (vermindering van het aantal rode bloedcellen), nausea (misselijkheid) of braken, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies) of mucositis (ontsteking van de mond en keel), diarree, alopecie (haaruitval), huidreacties zoals uitslag en droge huid, en vermoeidheid, malaise (gevoel van onbehagen) of asthenie (zwakte).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Myocet.
Myocet mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor doxorubicine of voor een van de andere bestanddelen van het middel.
Waarom is Myocet goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat Myocet een lager risico op hartproblemen met zich meebrengt dan conventionele doxorubicine, terwijl de werkzaamheid van de twee geneesmiddelen vergelijkbaar is.
Het Comité heeft dan ook geconcludeerd dat de voordelen van Myocet, toegediend in combinatie met cyclofosfamide, groter zijn dan de risico’ s ervan voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Myocet.
Overige informatie over Myocet:
De Europese Commissie heeft op 13 juli 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Myocet verleend.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 13 juli 2005.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Cephalon Europe.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Myocet.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/00/141/001
Myocet
50 mg
Poeder en toe te
Intraveneus
Poeder:
Injectieflacon
2 sets van 3 flacons
voegenstoffen voor gebruik concentraat voor liposomale dispersie voor infusie
(glas) toe te voegenstoffen:
Injectieflacon (glas) + Injectieflacon (glas)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
In liposomen ingekapseld doxorubicine-citraatcomplex, hetgeen overeenkomt met 50 mg doxorubicine HCl.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie
Myocet wordt geleverd in de vorm van drie injectieflacons:
Myocet doxorubicine HCl (een rood, gevriesdroogd poeder), Myocet liposomen (een witte tot gebroken witte, ondoorzichtige, homogene oplossing), Myocet buffer (een heldere, kleurloze vloeistof).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Myocet, samen met cyclofosfamide, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom bij vrouwen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Myocet mag alleen worden gebruikt op afdelingen gespecialiseerd in het geven van cytotoxische chemotherapie, en mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in chemotherapie.
Dosering Als Myocet wordt toegediend samen met cyclofosfamide (600 mg/m2), is de aanbevolen aanvangsdosis van Myocet 60-75 mg/m2 om de drie weken.
Toediening Myocet moet vóór toediening opnieuw worden samengesteld en verder verdund (zie rubriek 6.6).
Een uiteindelijke concentratie van tussen 0,4 en 1,2 mg/ml doxorubicine HCl is noodzakelijk.
Myocet wordt in 1 uur toegediend door middel van intraveneuze infusie.
Myocet mag niet intramusculair of subcutaan of als een bolusinjectie worden toegediend.
Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Myocet voor pediatrische patiënten (onder 18 jaar) zijn nog niet vastgesteld.
Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van Myocet zijn beoordeeld bij 61 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, van 65 jaar en ouder.
Gegevens van gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken laten zien dat de werkzaamheid en cardiale veiligheid van Myocet bij deze populatie vergelijkbaar waren met die welke zijn waargenomen bij patiënten jonger dan 65.
2 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornissen Omdat metabolisme en uitscheiding van doxorubicine voornamelijk via de lever en gal plaatsvinden, dient zowel vóór als tijdens de behandeling met Myocet de hepatobiliaire functie te worden beoordeeld.
Op basis van beperkte gegevens bij patiënten met levermetastase verdient het aanbeveling de aanvangsdosis van Myocet volgens onderstaande tabel te verlagen:
Leverfunctietests
Dosis
Bilirubine < ULN en normale AST
Standaarddosis van 60 – 75 mg/m2
Bilirubine < ULN en verhoogde AST Bilirubine > ULN maar < 50 µmol/l Bilirubine > 50 µmol/l
25% reductie van de dosis overwegen 50% reductie van de dosis 75% reductie van de dosis
Zo mogelijk, moet het gebruik van Myocet bij patiënten met bilirubine > 50µmol/l worden vermeden, omdat de aanbeveling voornamelijk op extrapolaties is gebaseerd.
Zie rubriek 4.4 voor verlaging van de dosis wegens andere toxiciteit.
Gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornissen Aangezien doxorubicine grotendeels gemetaboliseerd wordt door de lever en uitgescheiden wordt met de gal, is het aanpassen van de dosis niet vereist bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor de toe te voegen stoffen of een van de andere hulpstoffen..
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Myelosuppressie Behandeling met Myocet veroorzaakt myelosuppressie.
Myocet mag niet worden toegediend aan personen met een absoluut neutrofielenaantal onder 1500 cellen /μ l of een trombocytenaantal onder 100.000 /μ l voorafgaand aan de volgende cyclus.
Tijdens behandeling met Myocet dient nauwgezette hematologische controle plaats te vinden (inclusief leukocyten- en trombocytentellingen en hemoglobine).
Vanwege zowel hematologische als andere toxiciteit kan dosisverlaging of uitstel van dosering nodig zijn.
Tijdens behandeling worden de volgende aanpassingen van de dosering aanbevolen, die parallel moeten worden uitgevoerd voor zowel Myocet als cyclofosfamide.
Dosering na een dosisverlaging wordt overgelaten aan het oordeel van de arts die voor de patiënt verantwoordelijk is.
Hematologische Toxiciteit Graad
Nadir ANC (cellen /μ l)
Nadir Trombocytenaantal (cellen /μ l))
Aanpassing
1 2
1500 - 1900 1000 – Minder dan 1500
75.000 – 150.000 50.000 – Minder dan 75.000
Geen Geen
3
500 – 999
25.000 – Minder dan 50.000
Wacht tot ANC 1500 of meer en/of trombocyten 100.000 of meer zijn, dan herdoseren met 25% reductie van dosis.
4
Minder dan 500
Minder dan 25.000
Wacht tot ANC 1500 en/of trombocyten 100.000 of meer zijn, dan herdoseren met 50% reductie van dosis
3
Wanneer de behandeling langer dan 35 dagen na de eerste dosis van de vorige cyclus wordt uitgesteld als gevolg van myelotoxiciteit, dan dient men te overwegen de behandeling te stoppen
Mucositis
Graad
Symptomen
Aanpassing
1
Pijnloze zweren, erythema of lichte pijnlijkheid.
Geen
2
Pijnlijke erythema, oedemen of zweren, maar kan eten.
Wacht een week en als de symptomen verbeteren, herdoseren op 100% van de dosis.
3
Pijnlijke erythema, oedemen of zweren en kan niet eten
Wacht een week en als de symptomen verbeteren, herdoseren met 25% reductie van dosis.
4
Heeft parenterale of enterale ondersteuning nodig
Wacht een week en als de symptomen verbeteren, herdoseren met 50% reductie van dosis.
Zie rubriek 4.2 voor dosisverlaging van Myocet in verband met leverfunctiestoornissen
Cardiotoxiciteit Doxorubicine en andere antracyclinen kunnen cardiotoxiciteit veroorzaken.
Het risico van toxiciteit neemt toe met hogere cumulatieve doses van die geneesmiddelen en is hoger bij mensen met cardiomyopathie of mediastinumbestraling in de anamnese of een reeds bestaande hartaandoening.
Bij analyses van cardiotoxiciteit bij klinische onderzoeken is een statistisch significante afname van cardiale gebeurtenissen waargenomen bij met Myocet behandelde patiënten vergeleken met patiënten die met conventionele doxorubicine werden behandeld, met dezelfde dosis in mg.
De volledige klinische relevantie van deze bevindingen is op dit moment nog onduidelijk.
Bij een fase III-onderzoek in combinatie met cyclofosfamide (CPA), waarbij men Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) vergeleek met doxorubicine (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) trad respectievelijk bij 6% versus 21% van de patiënten een aanzienlijke afname in linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) op.
In een fase III-onderzoek waarbij men Myocet (75 mg/m2) monotherapie vergeleek met doxorubicine (75 mg/m2) monotherapie, trad bij 12% versus 27% van de patiënten respectievelijk een aanzienlijke afname in LVEF op.
De corresponderende cijfers voor congestief hartfalen (CHF), dat minder accuraat werd beoordeeld, waren 0% voor Myocet + CPA versus 3% voor doxorubicine + CPA en 2% voor Myocet versus 8% voor doxorubicine.
De gemiddelde cumulatieve dosis Myocet in combinatie met CPA voor de hele levensduur tot een hartaanval was > 1260 mg/m², vergeleken met 480 mg/m² voor doxorubicine in combinatie met CPA
Men heeft geen ervaring met Myocet bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen, bijv. hartinfarct minder dan 6 maanden voor aanvang van de behandeling.
Extra voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten met een gestoorde hartfunctie.
De hartfunctie van patiënten die gelijktijdig met Myocet en tratuzumab behandeld worden, dient nauwlettend gecontroleerd te worden zoals hieronder beschreven.
De totale dosis Myocet moet ook rekening houden met vroegere of gelijktijdige therapie met andere cardiotoxische verbindingen, inclusief antracyclinen en antrachinonen
Vóór aanvang van de Myocet-therapie wordt gewoonlijk meting van de linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) aanbevolen, hetzij door "Multiple Gated Acquisition" (MUGA), hetzij door echocardiografie.
Deze methoden dienen tijdens de behandeling met Myocet regelmatig te worden herhaald.
Beoordeling van de linkerventrikelfunctie wordt dwingend geacht vóór iedere additionele toediening van Myocet, zodra bij een patiënt een cumulatieve antracyclinendosis van 550 mg/m2 is overschreden of wanneer cardiomyopathie wordt vermoed.
Als de linkerventriculaire ejectiefractie
4 aanzienlijk is afgenomen vanaf de basislijn b.v. met > 20 punten tot een eindwaarde > 50% of met > 10 punten tot een eindwaarde van < 50% moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico van irreversibele cardiale beschadiging.
De duidelijkste test voor antracycline-myocardbeschadiging, namelijk een endomyocardiale biopsie, moet echter worden overwogen.
Bij alle patiënten die Myocet ontvangen, moet regelmatig een ECG worden gemaakt.
Tijdelijke veranderingen in het ECG, zoals afvlakken van de T-golf, depressie van het S-T-segment en benigne aritmieën, worden niet gezien als dwingende reden om de Myocet-therapie te beëindigen.
Echter, een verlaging van het QRS complex wordt beschouwd als indicatief voor de cardiale toxiciteit.
Congestief hartfalen ten gevolge van cardiomyopathie kan plotseling optreden en kan ook na het stoppen met de therapie optreden.
Reacties op de injectieplaats Myocet moet worden beschouwd als een irriterend middel en voorzorgen moeten worden genomen om extravasatie te voorkomen.
Als extravasatie optreedt, moet de infusie onmiddellijk worden gestopt.
IJs kan gedurende ongeveer 30 minuten op de aangetaste plaats worden gelegd.
Vervolgens dient de Myocet-infusie te worden voortgezet in een andere vene dan die waarin de extravasatie heeft plaatsgehad.
Merk op dat Myocet mag worden toegediend via een centrale of perifere vene.
Tijdens het klinische programma waren er negen gevallen van accidentele extravasatie van Myocet die geen van alle in verband zijn gebracht met ernstige huidbeschadiging, ulceratie of necrose.
Met infusie in verband gebrachte reacties Acute reacties in verband met snel geïnfuseerde liposomale infusies zijn gemeld.
De beschreven symptomen omvatten flushing, dyspnoe, koorts, zwelling van het gezicht, hoofdpijn, rugpijn, koude rillingen, een beklemd gevoel op de borst en keel en/of hypotensie.
Deze acute verschijnselen kunnen worden voorkomen door een infusietijd van 1 uur aan te houden.
Andere Voor voorzorgsmaatregelen met betrekking tot het gebruik van Myocet met andere geneesmiddelen, zie rubriek 4.5.
Werkzaamheid en veiligheid van Myocet bij de adjuvante therapie van borstkanker zijn niet vastgesteld.
Het is niet opgehelderd hoe belangrijk de schijnbare verschillen in weefseldistributie tussen Myocet en conventionele doxorubicine zijn wat betreft de werkzaamheid tegen tumoren op de lange termijn.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met betrekking tot de interactie van Myocet met andere geneesmiddelen.
Myocet vertoont waarschijnlijk interactie met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met conventionele doxorubicine.
Plasmaconcentraties van doxorubicine en zijn metaboliet, doxorubicinol kunnen verhoogd worden wanneer doxorubicine toegediend wordt met ciclosporine, verapamil, paclitaxel of andere middelen die P-glycoproteïne (P-gP) remmen.
Er zijn ook interacties met doxorubicine vermeld voor streptozocine, fenobarbital, fenytoïne en warfarine.
Onderzoeken naar het effect van Myocet op andere stoffen ontbreken ook.
Echter, doxorubicine kan de toxiciteit van andere oncolytica versterken.
Gelijktijdige behandeling met andere stoffen die als cardiotoxisch vermeld zijn of met cardiologisch werkzame stoffen (bijv. calciumantagonisten) kan het risico van cardiotoxiciteit verhogen.
Gelijktijdige behandeling met andere liposomale geneesmiddelen, geneesmiddelen die met lipiden een complex vormen, of intraveneuze vetemulsies zouden het farmacokinetische profiel van Myocet kunnen wijzigen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vanwege de bekende cytotoxische, mutagene en embryotoxische eigenschappen van doxorubicine mag Myocet niet worden gebruikt tijdens zwangerschap, tenzij het duidelijk noodzakelijk is.
Vruchtbare vrouwen moeten een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens behandeling met
5 Myocet en tot zes maanden volgend op het beëindigen van de behandeling.
Vrouwen die Myocet krijgen mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Van Myocet is beschreven dat het duizeligheid veroorzaakt.
Patiënten die hieraan lijden, mogen niet autorijden en geen machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Klinisch Programma
Van 323 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom werden gegevens betreffende de bijwerkingen (ADR) verkregen in drie gerandomiseerde fase III-onderzoeken met Myocet als enig middel en gecombineerd met cyclofosfamide (CPA).
De resultaten zijn in de vorm van gegroepeerde gegevens vermeld in Tabel 1.
Bij alle onderzoeken vonden de behandelingscycli om de drie weken plaats en in 38-56% van de cycli werd G-CSF gebruikt.
Tabel 1:
Bijwerkingen zoals verzameld uit de gegroepeerde resultaten van drie gerandomiseerde fase III klinische onderzoeken met Myocet als enig middel en in combinatie met cyclofosfamide (CPA).
(n=323)
Systeemorgaanklasse
Frequentie (als percentage)
Bijwerkingen1,2
Infecties en Infestaties
40 8
Infectie (Alle graden) (Graad ≥ 3) Febriele neutropenie3
Stoornissen in het bloed- en
11 9
ANC < 500 & koorts > 38Ë C 3,4 ANC > 500 & koorts > 38Ë C 3,4 Neutropenie
lymfe-systeem
94 64 6
< 2000 / µl < 500 / µl < 500 / µl gedurende ≥ 7 dagen Trombocytopenie
62 7
< 100.000 / µl < 20.000 / µl Anemie
Stoornissen in het
89 23
< 11 g/dl < 8 g/dl Nausea/Braken
maagdarmkanaal
85 15
(Alle graden) (Graad ≥ 3) Stomatitis/mucositis
44 6
(Alle graden) (Graad ≥ 3) Diarree
26 2
(Alle graden) (Graad ≥ 3)
Aandoeningen van de huid en subcutaan weefsel
86
Alopecia – Sterk Toxiciteitsreactie van de huid (b.v. uitslag, droge huid)
11
(Alle Graden)
6
Systeemorgaanklasse
Frequentie (als percentage)
Bijwerkingen1,2
Stoornissen in de algehele conditie en op de injectieplaats
0 49
(Graad ≥ 3) Vermoeidheid/malaise / asthenie (Alle graden)
7
(Graad ≥ 3)
Toxiciteit op injectieplaats
1
7 0
(Alle graden) (Graad ≥ 3)
Incidentie van de bijwerking werd door de onderzoeker als ten minste mogelijkerwijs gerelateerd beschouwd, op basis van gegroepeerd klinisch onderzoek met 323 patiënten die het geneesmiddel gebruikten.
2 alle bijwerkingen zijn gerangschikt volgens de frequentie binnen elke systeemorgaanklasse.
3 met IV antibiotica en/of ziekenhuisopname.
4 absoluut neutrofielenaantal (ANC)
De volgende klinisch relevante bijwerkingen (graad 3/4) met een incidentie van < 5% werden waargenomen bij klinisch onderzoek van 948 patiënten met solide tumoren.
Hiertoe behoorden geen AIDS patiënten met een Kaposi-sarcoom.
Incidentie lager dan 5% (graad 3 of 4, mogelijk, waarschijnlijk of beslist gerelateerd):
Infecties en infestaties: koorts, herpes zoster, infectie van de injectieplaats, sepsis
Stoornissen in het bloed- en lymfesysteem: leukopenie, lymfopenie, neutropenische sepsis, purpura
Stoornissen in metabolisme/voeding: anorexia, dehydratie, hypokaliëmie, hyperglycemie
Psychiatrische stoornissen: agitatie
Stoornissen in het zenuwstelsel: abnormale gang, dysfonie, insomnia, slaperigheid
Cardiale stoornissen: aritmie, cardiomyopathie, congestief hartfalen, pericardeffusie
Vasculaire stoornissen: opvliegingen, hypotensie
Stoornissen in de luchtwegen, de thorax en het mediastinum: pijn op de borst, dyspnoea, epistaxis, hemoptysis, faryngitis, pleurale effusie, pneumonitis
Stoornissen in het maagdarmkanaal: constipatie, maagzweer, oesofagitis
Stoornissen in het hepatobiliaire systeem: verhoogde hepatische transaminasen, verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd serumbilirubine, geelzucht
Stoornissen in de skeletmusculatuur, bindweefsel en botten: rugpijn, spierzwakte, myalgie
Aandoeningen van de huid en het subcutane weefsel: folliculitis, nagelaandoeningen, pruritus
Stoornissen aan de nieren en urinewegen: hemorragische cystitis, oligurie
7 Stoornissen in de algehele conditie en de plaats van toediening: duizeligheid, hoofdpijn, reactie van de injectieplaats, pijn, rillingen, gewichtsverlies
Onderzoek na toelating op de markt
Relevante bijwerkingen die zijn gerapporteerd in een bewakingsonderzoek na toelating op de geneesmiddelenmarkt zijn vermeld in Tabel 2.
Tabel 2:
Bijwerkingen gerapporteerd in een bewakingsonderzoek na toelating op de markt (gedurende 4,5 jaar)
Systeemorgaanklasse Stoornissen in het bloed- en lymfesysteem
Bijwerkingen Pancytopenie
4.9 Overdosering
Acute overdosis met Myocet zal de toxische bijwerkingen verergeren.
De behandeling van een acute overdosis zou zich moeten richten op ondersteunende zorg voor verwachte toxiciteit en zou ziekenhuisopname, antibiotica, transfusies van bloedplaatjes en granulocyten en symptomatische behandeling van mucositis kunnen omvatten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Cytotoxica (antracyclinen en verwante stoffen), ATC-code:
L01DB01
De werkzame stof van Myocet is doxorubicine HCl.
Doxorubicine kan zijn antitumorale en toxische effecten uitoefenen door een aantal mechanismen waaronder remming van topo-isomerase II, intercalatie met DNA- en RNA-polymerasen, de vorming van vrije radicalen en binding aan membranen.
Liposomale ingekapselde doxorubicine, bleek in vergelijking met conventionele doxorubicine niet actiever te zijn in voor doxorubicine ongevoelige cellijnen in vitro.
Bij dieren verlaagde liposomale ingekapselde doxorubicine de distributie naar het hart en gastro-intestinale slijmvliezen, in vergelijking met conventionele doxorubicine, terwijl effectiviteit tegen tumoren in experimentele tumoren werd gehandhaafd.
Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) werd vergeleken met conventionele doxorubicine + CPA (in dezelfde doses) en Myocet (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) werd vergeleken met epirubicine + CPA (in dezelfde doses).
In een derde onderzoek werd monotherapie Myocet (75 mg/m2) vergeleken met enkelvoudige therapie met conventionele doxorubicine (in dezelfde dosis).
In Tabel 3 staan gegevens vermeld met betrekking tot het responspercentage en progressie-vrije overleving.
8 Tabel 3 Samenvatting voor onderzoeken naar werkzaamheid tegen tumoren van stoffen in combinatie en enkelvoudig stoffen
Myocet/CPA Dox 60/CPA Myocet/CPA (60/600 (60/600 (75/600 2 2
Epi/CPA (75/600
Myocet (75 mg/m2) (75
Dox mg/m2)
mg/m) mg/m)
mg/m2) mg/m2)
(n=108)
(n=116)
(n=142)
(n=155)
(n=80)
(n=80)
Response-percentage van tumor
43%
43%
46%
39%
26%
26%
Relatief Risico
1,01
1,19
1,00
(95% C.I.)
(0,78-1,31)
(0,83-1,72)
(0,64-1,56)
Gemiddelde PVO (maanden)a
5,1
5,5
7,7
5,6
2,9
3,2
Risicoverhouding
1,03
1,52
0,87
(95% C.I.)
(0,80-1,34)
(1,06-2,20)
(0,66-1,16)
Afkortingen:
PVO, progressie-vrije overleving; Dox, doxorubicine; Epi, epirubicine; Relatief Risico, vergelijkend middel als referentie genomen; Risicoverhouding, Myocet als referentie genomen a Secundair eindpunt
5.2 Farmacokinetische gegevens
De plasmafarmacokinetiek van totaal doxorubicine bij patiënten die Myocet ontvangen, vertoont grote veranderlijkheid tussen patiënten onderling.
In het algemeen zijn de plasmaspiegels van totaal doxorubicine echter aanzienlijk hoger bij Myocet dan bij conventionele doxorubicine, terwijl de gegevens aanduiden dat piekplasmaspiegels van vrije (niet in liposomen ingekapselde) doxorubicine lager zijn met Myocet dan met conventionele doxorubicine.
Op grond van de beschikbare farmacokinetische gegevens kunnen geen conclusies worden getrokken wat betreft de verhouding tussen plasmaspiegels van totaal/vrij doxorubicine en zijn invloed op de werkzaamheid / veiligheid van Myocet.
De klaring van totaal doxorubicine was 5,1 ± 4,8 l/u en het distributievolume bij dynamisch evenwicht (Vd) was 56,6 ± 61,5 l, terwijl na conventionele doxorubicine klaring en Vd respectievelijk 46,7 ± 9,6 l/u en 1,451 ± 258 l waren.
De belangrijkste circulerende metaboliet van doxorubicine, doxorubicinol wordt gevormd via aldo-keto-reductase.
De piekniveaus van doxorubicinol in het plasma treden bij Myocet later op dan bij conventionele doxorubicine.
De farmacokinetiek van Myocet is niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Van doxorubicine is bekend dat het grotendeels via de lever wordt uitgescheiden.
Het is gebleken dat een verlaging van de Myocet-dosis op zijn plaats is bij patiënten met een gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.2 voor aanbevolen doseringen).
Het is aangetoond dat stoffen die P-glycoproteïne (P-gP) remmen de verdeling van doxorubicine en doxorubicinol veranderen.
(zie ook rubriek 4.5)
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen onderzoeken naar de genotoxiciteit, carcinogeniciteit en reproductieve toxiciteit uitgevoerd, maar van doxorubicine is bekend dat deze zowel mutageen als carcinogeen is en toxiciteit t.a.v. reproductie zou kunnen veroorzaken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Myocet doxorubicine HCl • lactose
9 Myocet liposomen • ei-fosfatidylcholine • cholesterol • citroenzuur • natriumhydroxide • water voor injectie
Myocet buffer • natriumcarbonaat • water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve met de in rubriek 6.6 genoemde middelen.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik na samenvoeging is aangetoond gedurende maximaal 8 uur bij 25ºC en bij 2°C - 8ο C gedurende maximaal 5 dagen.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartermijnen tijdens gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaarduur is gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2-8ο C, tenzij samenvoeging en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
In een koelkast bewaren (2°C - 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Myocet is verkrijgbaar in kartonnen dozen die 2 sets van de drie bestanddelen bevatten.
Natriumchloride 0,9% voor injectie, die nodig is om doxorubicine HCl op te lossen, zit niet bij de verpakking in.
Myocet doxorubicine HCl Type I glazen injectieflacons, die 50 mg doxorubicine HCl gevriesdroogd poeder bevatten, afgesloten met stoppen van grijs butylrubber en oranje, afneembare, aluminium kapjes.
Myocet liposomen Type I injectieflacons in de vorm van buisjes van flintglas met minimaal 1,9 ml liposomen, afgesloten met grijze stoppen, waaraan siliconen zijn toegevoegd, en groene, afneembare, aluminium kapjes.
Myocet buffer Glazen injectieflacons met minimaal 3 ml buffer, afgesloten met grijze stoppen waaraan siliconen zijn toegevoegd, en blauwe, afneembare, aluminium kapjes.
10 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van Myocet BIJ HET HANTEREN VAN MYOCET MOET DE STERILITEIT WORDEN GEGARANDEERD, OMDAT MYOCET GEEN CONSERVEERMIDDEL BEVAT.
Bij het hanteren en bereiden van Myocet moet voorzichtigheid in acht worden genomen.
Het gebruik van handschoenen is vereist.
Stap 1.
Voorbereiding Verwarming kan plaatsvinden met een Techne DB-3 Dri Block-verwarmingstoestel of een waterbad • Zet het Techne DB-3 Dri Block verwarmingsblok aan en stel de regeling in op 75-76°C.
Controleer de ingestelde temperatuur door de thermometer(s) op elk element van het verwarmingsblok af te lezen. • Als u een waterbad gebruikt, zet het waterbad dan aan en geef het de tijd om op 58°C (55-60°C) te komen.
Controleer de ingestelde temperatuur door de thermometer af te lezen.
(Hoewel de temperatuurregelingen van het waterbad en het verwarmingsblok verschillend zijn ingesteld, zal de temperatuur van de inhoud van de injectieflacon in hetzelfde gebied liggen (55- 60°C)).
• Neem de doos met Myocet-componenten uit de koelkast.
Stap 2.
Reconstitueer de doxorubicine (hydrochloride) • Zuig 20 ml natriumchloride voor injectie (0,9%) op, vrij van conserveringsmiddelen, (niet in de verpakking meegeleverd), en injecteer in elke injectieflacon voor bereiding bedoelde Myocet doxorubicine (hydrochloride). • Keer de injectieflacon om en schud goed om te waarborgen dat de doxorubicine volledig is opgelost.
Stap 3.
Opwarmen in een waterbad of droog verwarmingstoestel.
• Verwarm de injectieflacon met gereconstitueerde Myocet doxorubicine (hydrochloride) gedurende 10 minuten (niet langer dan 15 minuten) in het Techne DB-3 Dri Block verwarmingsblok, waarbij de thermometer in het blok 75-76°C moet aangeven. • Bij gebruik van het waterbad de injectieflacon met Myocet doxorubicine (hydrochloride) gedurende 10 minuten (niet langer dan 15 minuten) verwarmen, waarbij de thermometer 55-60°C moet aangeven. • Ga tijdens het verwarmen verder met stap 4.
Stap 4:
Regel de pH van de liposomen. • Zuig 1,9 ml Myocet liposomen op.
Injecteer het in de injectieflacon met Myocet-buffer om de pH van de liposomen te regelen.
Vanwege de drukverhoging kan ontluchting nodig zijn. • Goed schudden.
Stap 5.
Voeg de liposomen met aangepaste pH toe aan de doxorubicine • Zuig met een injectiespuit de volledige inhoud bestaande uit liposomen met aangepaste pH uit de Myocet buffer-injectieflacon. • Haal de injectieflacon met de samengevoegde Myocet doxorubicine HCl uit het waterbad of het droge warmteblok.
SCHUD KRACHTIG.
Breng voorzichtig een ontluchtingshulpmiddel uitgerust met een hydrofoob filter in de injectieflacon.
Injecteer daarna DIRECT (binnen 2 minuten) de liposomen met aangepaste pH in de injectieflacon met de verwarmde 50 mg samengevoegde Myocet doxorubicine HC1.
Verwijder het ontluchtingshulpmiddel. • SCHUD KRACHTIG. • WACHT MINIMAAL 10 MINUTEN ALVORENS HET TE GEBRUIKEN, WAARBIJ HET GENEESMIDDEL OP KAMERTEMPERATUUR WORDT GEHOUDEN.
11 De Techne DB-3 Dri Block Heater is geheel gevalideerd voor gebruik bij de bereiding van Myocet.
Drie inzetstukken, elk met twee openingen van 43,7 mm, moeten daarbij worden gebruikt.
Om juiste temperatuurregeling te garanderen verdient het aanbeveling een dompelthermometer van 35 mm te gebruiken.
Het resulterende samengestelde Myocet-preparaat bevat 50 mg doxorubicine HCl/25 ml liposomale dispersie (2 mg/ml).
Na het samenvoegen moet het eindproduct verder worden verdund in 0,9% (g/v) natriumchloride voor injectie, of 5% (g/v) glucose voor injectie tot een uiteindelijk volume van 40 tot 120 ml per 50 mg samengevoegde Myocet, zodat een uiteindelijke concentratie van 0,4 - 1,2 mg/ml doxorubicine wordt verkregen.
Samengesteld hoort de liposomale dispersie voor infusie die in liposomen ingekapselde doxorubicine bevat, te bestaan uit een roodoranje, ondoorzichtig, homogene dispersie.
Zoals met alle parenteraal toegediende oplossingen moet de oplossing vóór het toedienen visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van vaste deeltjes en verkleuring.
Gebruik het preparaat niet, als het vreemde deeltjes bevat.
Procedure voor juiste verwijdering Elk ongebruikt product of afvalmateriaal moet in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden verwijderd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/141/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13-07-2000/13-07-2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
St Mary’ s Pharmaceutical Unit Quadrant Centre Cardiff Business Park Llanishan Cardiff Wales CF14 5RA Verenigd Koninkrijk
GP-Pharm Polígon Industrial Els Vinyets - Els Fogars, Sector 2, Carretera Comarcal C244, km 22 08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona) Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Na de hernieuwing van de vergunning voor het in de handel brengen, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen jaarlijks een “ Periodic Safety Update Report” (PSUR) (periodiek veiligheidsevaluatierapport) indienen, tenzij de CHMP anders wenst.
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING
DOOS MET DAARIN 2 SETS VAN 3 FLACONS
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
50 mg doxorubicine HCl
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Myocet doxorubicine HCl lactose
Myocet liposomen ei-fosfatidylcholine, cholesterol, citroenzuur, natriumhydroxide, water voor injectie
Myocet buffer natriumcarbonaat, water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat liposomale dispersie voor infusie
Inhoud van doos:
2 sets die elk bevatten:
1 injectieflacon Myocet doxorubicine HCl 1 injectieflacon Myocet liposomen 1 injectieflacon Myocet buffer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na het samenvoegen en verdunnen Lees de bijsluiter vóór gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik
17 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In een koelkast bewaren.
10.
ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Cytotoxisch.
Elk ongebruikt product of afvalstoffen moeten in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden verwijderd.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/141/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
18 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
50 mg doxorubicine HCl
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Myocet doxorubicine HCl lactose
Myocet liposomen ei-fosfatidylcholine, cholesterol, citroenzuur, natriumhydroxide, water voor injectie
Myocet buffer natriumcarbonaat, water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie
Inhoud van doos:
1 injectieflacon Myocet doxorubicine HCl 1 injectieflacon Myocet liposomen 1 injectieflacon Myocet buffer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na samenvoegen en verdunnen.
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
19 EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In een koelkast bewaren.
10.
ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Cytotoxisch.
Elk ongebruikt product of afvalstoffen moeten in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden verwijderd.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/141/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MYOCET DOXORUBICINE HCL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, TOEDIENINGSWEG(EN)
Myocet doxorubicine HCl I.V. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg
21 STICKER/SCHEURSECTIE VAN ETIKET VOOR HET OPNIEUW ETIKETTEREN VAN DE INJECTIEFLACON MET MYOCET DOXORUBICINE HCL DIE SAMENGEVOEGD EINDCONCENTRAAT VOOR DISPERSIE VOOR INFUSIE BEVAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Myocet 50 mg concentraat voor dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
Datum van bereiding: ______________ Tijd van bereiding: _____________ Bereid door: __________________
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
MYOCET LIPOSOMEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Myocet liposomen
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,9 ml
23 GEGEVENS DIE MINIMAAL OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
MYOCET BUFFER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Myocet buffer
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter vóór gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Doxorubicine HCl
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of de apotheker van het ziekenhuis, als u aanvullende vragen heeft.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Myocet en waarvoor wordt het gebruikt?.
2.
Wat moet u weten voordat u Myocet gebruikt?
3.
Hoe wordt Myocet gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Myocet?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS MYOCET EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Myocet bestaat uit een poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie en wordt geleverd in de vorm van drie injectieflacons:
Myocet doxorubicine HCl, Myocet liposomen en Myocet buffer.
De werkzame stof wordt als een gevriesdroogd poeder geleverd voor eenmalig gebruik.
Na het mengen van de inhoud van de injectieflacons is een oranjerode, ondoorzichtige liposomale dispersie ontstaan.
Myocet is verkrijgbaar in kartonnen dozen die 2 sets met de drie bestanddelen bevatten.
Myocet is een preparaat van een tegen tumoren gericht middel, doxorubicine, dat is ingekapseld in microscopisch kleine vetbolletjes die bekendstaan als liposomen.
Doxorubicine behoort tot de groep geneesmiddelen tegen tumoren, genaamd antracyclinen.
Het brengt schade toe aan tumorcellen.
Myocet, samen met cyclofosfamide, wordt gebruikt voor de eerstelijnsbehandeling van uitgezaaide borstkanker bij vrouwen.
2.
WAT MOET U WETEN VOORDAT U MYOCET GEBRUIKT?
U moet uw arts inlichten, als: • u allergisch bent voor doxorubicine of een van de bestanddelen die in Myocet zitten. • u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, of als u borstvoeding geeft. • u een voorgeschiedenis van hart- en vaataandoeningen heeft (bijvoorbeeld hartaanvallen, hartfalen of een langdurige hoge bloeddruk) • u problemen met uw lever hebt.
Gebruik Myocet niet als: • u allergisch bent voor doxorubicine of een van de andere bestanddelen die in Myocet zitten.
Wees extra voorzichtig met Myocet
26 Doxorubicine kan bloedafwijkingen en hartaandoeningen veroorzaken; daarom zal er zorgvuldig worden gecontroleerd.
Doxorubicine is een irriterend middel en bij de infusie van Myocet moeten daarom speciale voorzorgen worden genomen.
Als Myocet uit de plaats van infusie in de huid en de omringende weefsels lekt, moet de infusie onmiddellijk worden gestopt en moet 30 minuten lang ijs op de aangetaste plaats worden gelegd.
Daarna zal de infusie van Myocet worden voortgezet in een andere ader.
Myocet kan met infusie samenhangende bijwerkingen veroorzaken, zoals roodheid in het gezicht, koorts, koude rillingen, hoofdpijn en rugpijn.
Deze kunnen worden voorkomen door de tijdsduur van de infusie te verlengen.
Het gebruik van Myocet met eten en drinken Er zijn geen interacties bekend met eten en drinken.
Zwangerschap en borstvoeding Licht uw arts of apotheker in, als u zwanger bent of zwanger denkt te zijn, of als u borstvoeding geeft, voordat u met dit geneesmiddel wordt behandeld.
Myocet kan tijdens zwangerschap niet worden gebruikt en vrouwen die Myocet krijgen mogen geen borstvoeding geven.
Vruchtbare vrouwen moeten een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens en tot zes maanden na behandeling met Myocet.
Autorijden en machines bedienen:
Er is beschreven dat Myocet duizeligheid veroorzaakt.
Indien u zich duizelig voelt of onzeker van uzelf bent, moet u niet autorijden of geen machines bedienen.
Gebruiken van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in, als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Myocet kan interactie vertonen met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met doxorubicine.
Dergelijke stoffen omvatten ciclosporine, fenobarbital, streptozocine, fenytoïne en warfarine
3.
HOE WORDT MYOCET GEBRUIKT?
De dosis Myocet zal worden berekend op grond van uw lichaamsoppervlak.
Als Myocet samen met cyclofosfamide wordt toegediend, wordt gewoonlijk een dosis van 60 – 75 mg/m2 aanbevolen.
Uw arts rekent precies uit hoeveel u nodig heeft op grond van uw individuele omstandigheden, en kan er voor kiezen de dosis te verlagen.
Myocet wordt toegediend door een werker in de gezondheidszorg als intraveneuze infusie na het samenvoegen van de afzonderlijke injectieflacons en verdunning.
De infusie zal worden uitgevoerd op één dag, om de 3 weken.
Het aantal infusies is afhankelijk van de aard van uw ziekte of hoe u op het geneesmiddel reageert.
Herhaalde behandelingen met Myocet zijn mogelijk.
Behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 3-6 maanden.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
• Zoals alle geneesmiddelen kan Myocet bijwerkingen hebben.
27 • De zeer gebruikelijke bijwerkingen zijn bloedafwijkingen, waarbij verlaagde concentraties van bepaalde bloedcellen kunnen leiden tot: • minder weerstand tegen infecties of koorts, • pijnlijke mond of keel en mondzweren, • meer blauwe plekken of bloedingen, • vermoeidheid, lusteloosheid, duizeligheid.
• Uw arts zal uw bloed regelmatig op deze effecten controleren en zal bepalen of een bepaalde behandeling nodig is.
• Andere zeer gebruikelijke bijwerkingen zijn: • diarree, braken en misselijkheid, • haarverlies.
Andere minder gebruikelijke bijwerkingen kunnen zijn: • kortademigheid en gezwollen enkels door hartfalen, hartritmestoornissen, laag kaliumgehalte van het bloed (dat merkbaar wordt als zwakte en krampen), • benauwdheid, hoesten, pijn op de borst en flauwvallen, bloed ophoesten, • zwelling, roodheid en blaarvorming van de huid rond de injectieplaats, • maagpijn door een open plek op de maagwand, ook wel maagzweer genoemd, en pijn en zwelling van de slokdarm, • koorts en koude rillingen (pneumonitis, plus benauwdheid en hoesten), spierzwakte en – pijn, • gele huid en/of ogen, ook wel geelzucht genoemd, • minder vaak of vaker plassen, pijnlijk plassen en bloed in de urine, • constipatie, dorst en verlies van eetlust, • huidproblemen zoals jeuk, pijnlijke en gezwollen plekken rond de haarwortels en nagelaandoeningen, • een abnormale gang, • spraakstoornissen, • rugpijn, • neusbloedingen, • opwinding, • slaperigheid of sufheid, maar soms ook slapeloosheid.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen allergische reacties optreden, gekenmerkt door een van de volgende symptomen:
• •
kortademigheid, een beklemd gevoel op de borst en keel,
• • •
lichtheid in het hoofd, vermoeidheid, hoofdpijn,
• • •
koorts en koude rillingen, zwelling van het gezicht, duizeligheid,
• •
rugpijn, roodheid in het gezicht.
Als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter zijn genoemd, licht dan uw arts of apotheker in.
5.
HOE BEWAART U MYOCET?
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
In een koelkast bewaren (2 - 8°C)
28 Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartermijnen tijdens gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaarduur is gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2-8ο C, tenzij samenvoeging en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum, die op het etiket en op de doos vermeld staat.
Gebruik Myocet niet als u ziet dat het verkleuring vertoont, of een neerslag of andere vreemde deeltjes bevat.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Myocet:
Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine
- Het werkzame bestanddeel is doxorubicine HCl, 50 mg.
- De andere bestanddelen zijn lactose (injectieflacon Myocet doxorubicine HCl), ei-
fosfatidylcholine, cholesterol, citroenzuur, natriumhydroxide en water voor injectie (injectieflacon Myocet liposomen) en natriumcarbonaat en water voor injectie (injectieflacon Myocet buffer).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is:
Cephalon Europe 5 Rue Charles Martigny 94700 Maisons Alfort Frankrijk
De fabrikant is:
St Mary’ s Pharmaceutical Unit Quadrant Centre Cardiff Business Park Llanishan Cardiff Wales CF14 5RA Verenigd Koninkrijk.
GP-Pharm Polígon Industrial Els Vinyets - Els Fogars, Sector 2, Carretera Comarcal C244, km 22 08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona) Spanje
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op:
29 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De navolgende informatie is alleen bedoeld voor werkers in de gezondheidszorg:
BEREIDINGSHANDLEIDING
Myocet 50 mg poeder en toe te voegen stoffen voor concentraat voor liposomale dispersie voor infusie Liposomale doxorubicine.
Het is belangrijk deze handleiding geheel door te lezen alvorens dit geneesmiddel te bereiden.
1.
PRESENTATIE
Myocet wordt geleverd in de vorm van drie injectieflacons:
(1) Myocet doxorubicine HCl, (2) Myocet liposomen en (3) Myocet buffer.
Naast deze drie bestanddelen is 0,9% (g/v) natriumchloride voor injectie nodig voor het samenvoegen van de doxorubicine HCl.
Myocet moet vóór toediening worden samengevoegd.
2.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIGE HANTERING
De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en afvoeren van oncolytica moeten worden gevolgd, namelijk:
• Het personeel moet worden getraind in het samenvoegen van het geneesmiddel. • Zwanger personeel mag het geneesmiddel niet hanteren. • Het personeel dat dit geneesmiddel tijdens het samenvoegen hanteert, moet beschermende kleding dragen, inclusief een masker, veiligheidsbril en handschoenen. • Alle voor toediening of reiniging gebruikte artikelen, inclusief handschoenen, moeten in een afvalzak voor zeer gevaarlijk afval worden gedaan, die bij een hoge temperatuur zal worden verbrand.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld. • Onverhoopte aanraking van de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld.
3.
BEREIDING VOOR INTRAVENEUZE TOEDIENING
Bij het hanteren van Myocet moet de steriliteit worden gegarandeerd, omdat Myocet geen conserveermiddel bevat.
3.1 Bereiding van Myocet
Stap 1.
Voorbereiding Verwarming kan plaatsvinden met een Techne DB-3 Dri Block-verwarmingstoestel of een waterbad • Zet het Techne DB-3 Dri Block verwarmingsblok aan en stel de regeling in op 75-76°C.
Controleer de ingestelde temperatuur door de thermometer(s) op elk element van het verwarmingsblok af te lezen. • Als u een waterbad gebruikt, zet het waterbad dan aan en geef het de tijd om op 58°C (55-60°C) te komen.
Controleer de ingestelde temperatuur door de thermometer af te lezen.
(Hoewel de temperatuur regelingen van het waterbad en het verwarmingsblok verschillend zijn ingesteld, zal de temperatuur van de inhoud van de injectieflacon in hetzelfde gebied liggen (55- 60°C)).
• Neem de doos met Myocet-componenten uit de koelkast.
30 Stap 2.
Reconstitueer de doxorubicine (hydrochloride) • Zuig 20 ml natriumchloride voor injectie (0,9%) op, vrij van conserveringsmiddelen, (niet in de verpakking meegeleverd), en injecteer in elke injectieflacon voor bereiding bedoelde Myocet doxorubicine (hydrochloride). • Keer de injectieflacon om en schud goed om te waarborgen dat de doxorubicine volledig is opgelost.
Stap 3.
Opwarmen in een waterbad of droog verwarmingstoestel.
• Verwarm de injectieflacon met gereconstitueerde Myocet doxorubicine (hydrochloride) gedurende 10 minuten (niet langer dan 15 minuten) in het Techne DB-3 Dri Block verwarmingsblok, waarbij de thermometer in het blok 75-76°C moet aangeven. • Bij gebruik van het waterbad de injectieflacon met Myocet doxorubicine (hydrochloride) gedurende 10 minuten (niet langer dan 15 minuten) verwarmen, waarbij de thermometer 55-60°C moet aangeven. • Ga tijdens het verwarmen verder met stap 4.
Stap 4:
Regel de pH van de liposomen. • Zuig 1,9 ml Myocet liposomen op.
Injecteer het in de injectieflacon met Myocet-buffer om de pH van de liposomen te regelen.
Vanwege de drukverhoging kan ontluchting nodig zijn. • Goed schudden.
Stap 5.
Voeg de liposomen met aangepaste pH toe aan de doxorubicine • Zuig met een injectiespuit de volledige inhoud bestaande uit liposomen met aangepaste pH uit de Myocet buffer-injectieflacon. • Haal de injectieflacon met de samengevoegde Myocet doxorubicine HCl uit het waterbad of het droge warmteblok.
SCHUD KRACHTIG.
Breng voorzichtig een ontluchtingshulpmiddel uitgerust met een hydrofoob filter in de injectieflacon.
Injecteer daarna DIRECT (binnen 2 minuten) de liposomen met aangepaste pH in de injectieflacon met de verwarmde 50 mg samengevoegde Myocet doxorubicine HC1.
Verwijder het ontluchtingshulpmiddel. • SCHUD KRACHTIG. • WACHT MINIMAAL 10 MINUTEN ALVORENS HET TE GEBRUIKEN, WAARBIJ HET GENEESMIDDEL OP KAMERTEMPERATUUR WORDT GEHOUDEN.
De Techne DB-3 Dri Block Heater is geheel gevalideerd voor gebruik bij de bereiding van Myocet.
Drie inzetstukken, elk met twee openingen van 43,7 mm, moeten daarbij worden gebruikt.
Om juiste temperatuurregeling te garanderen verdient het aanbeveling een dompelthermometer van 35 mm te gebruiken.
Het resulterende samengestelde Myocet-preparaat bevat 50 mg doxorubicine HCl/25 ml liposomale dispersie (2 mg/ml).
Na het samenvoegen moet het eindproduct verder worden verdund in 0,9% (g/v) natriumchloride voor injectie, of 5% (g/v) glucose voor injectie tot een uiteindelijk volume van 40 tot 120 ml per 50 mg samengevoegde Myocet, zodat een uiteindelijke concentratie van 0,4 - 1,2 mg/ml doxorubicine wordt verkregen.
Samengesteld hoort de liposomale dispersie voor infusie die in liposomen ingekapselde doxorubicine bevat, te bestaan uit een roodoranje, ondoorzichtige, homogene dispersie.
Zoals met alle parenteraal toegediende oplossingen moet de oplossing vóór het toedienen visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van vaste deeltjes en verkleuring.
Gebruik het preparaat niet, als het vreemde deeltjes bevat.
Er is aangetoond dat Myocet in samengestelde vorm bij het gebruik in chemisch en fysisch opzicht stabiel is bij kamertemperatuur gedurende maximaal 8 uur en in een koelkast (2-8ο C) gedurende maximaal 5 dagen.
31 Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartermijnen tijdens gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaarduur is gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2-8ο C, tenzij samenvoeging en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Myocet dient in 1 uur te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie.
Waarschuwing:
Myocet mag niet intramusculair of subcutaan of als bolusinjectie worden toegediend.
4.
VERWIJDERING
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal moet in overeenstemming met de plaatselijke voorschriften worden verwijderd.
32