BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN
De lidstaten dienen ervoor zorg te dragen dat alle voorwaarden of beperkingen tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals hieronder beschreven, wordt voldaan.
De houder van de vergunningen zal artsen voor de lancering van het product voorzien van educatief materiaal die de volgende informatie zal bevatten: • De behoefte en het klinisch belang van het rapporteren van bijwerkingen in het algemeen • Achtergrondgegevens betref erytropoëtine antilichaam gemedieerde Pure Red Cel Aplasia (AEAB- mediated PRCA) geassocieerd met de behandeling met erytropoëtine stimulerende middelen (ESA). • Lijst van diagnoses of termen van bijwerkingen (AE) die het melden van bijwerkingen van MIRCERA stimuleren. • Een vragenlijst om gedetailleerde documentatie van de meldingen van bijwerkingen te verzamelen. • Het aanbod van de houder van de vergunning voor het testen of hertesten van de antilichaamstatus in het referantielaboratorium. • Literatuur om informatie aan te leveren over vermindering van effect en de verscheidene oorzaken hiervoor, de definitie van AEAB-mediated PRCA, de reden voor het beeïndigen van de behandeling met een ESA als gevolg van kruisreactiviteit met andere ESA’ s bij de diagnose van AEAB-mediated PRCA.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/739
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
MIRCERA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is MIRCERA?
MIRCERA is een oplossing voor injectie die de werkzame stof methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van flacons en voorgevulde spuiten in verschillende sterkten tussen 50 en 1000 microgram per milliliter.
Wanneer wordt MIRCERA voorgeschreven?
MIRCERA wordt gebruikt voor de behandeling van anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen) bij patiënten die lijden aan een chronische nierfunctiestoornis (langdurige, progressieve verslechtering van de nierfunctie).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt MIRCERA gebruikt?
De behandeling met MIRCERA moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
De aanvangsdosering en de frequentie van toediening hangt af van het feit of MIRCERA al dan niet dient als vervanging van een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de stimulering van de aanmaak van rode bloedcellen.
Patiënten die niet eerder zijn behandeld met één van deze geneesmiddelen moeten starten met een dosis van 0,6 microgram per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per maand.
Patiënten die al eerder met één van deze geneesmiddelen zijn behandeld, krijgen MIRCERA eenmaal per maand toegediend.
De dosis ligt hier tussen 120 en 360 microgram.
Zie voor alle details de samenvatting van de productkenmerken, die ook onderdeel van dit EPAR is.
In alle gevallen moeten de doses worden aangepast afhankelijk van het hemoglobinegehalte (een eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam transporteert), dat elke twee weken moet worden gecontroleerd totdat het zich stabiliseert.
Daarna moet het hemoglobinegehalte regelmatig worden gecontroleerd.
MIRCERA is bedoeld voor langdurig gebruik.
MIRCERA wordt in de vorm van een injectie subcutaan (onderhuids) of intraveneus (in een ader) toegediend.
Patiënten kunnen zichzelf subcutaan of intraveneus injecteren via een hemodialysekatheter (een slang die in een ader uitkomt) als zij dit hebben geleerd.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van MIRCERA bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie.
Het geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel in deze leeftijdsgroep.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt MIRCERA?
Het hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.
Erytropoëtine wordt door de nieren aangemaakt.
Patiënten met een chronische nierfunctiestoornis hebben een tekort aan erytropoëtine en hierdoor ontstaat bloedarmoede (anemie).
De werkzame stof in MIRCERA, methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, kan net als erytropoëtine de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren.
Dat is mogelijk, omdat het zich aan dezelfde receptoren kan hechten als erytropoëtine.
De manier waarop het op de receptor reageert, verschilt enigszins van die van natuurlijk erytropoëtine en dat zorgt voor een langer effect.
Het wordt bovendien minder snel door het lichaam opgenomen.
Daarom hoeft het middel minder vaak te worden toegediend dan andere medicijnen die zijn afgeleid van erytropoëtine.
De werkzame stof in MIRCERA is samengesteld uit epoëtine beta in verbinding met een chemische stof genaamd methoxypolyethyleenglycol.
De epoëtine beta wordt vervaardigd via de zogenoemde "recombinante DNA-technologie": de stof wordt aangemaakt door een cel waarin een gen is geplaatst waardoor de cel epoëtine beta kan produceren.
Hoe is MIRCERA onderzocht?
De werkzaamheid van MIRCERA werd eerst met behulp van experimentele modellen onderzocht, voordat het middel bij mensen werd bestudeerd.
MIRCERA is onderzocht in zes hoofdonderzoeken waaraan in totaal 2 399 volwassenen deelnamen die leden aan door een chronische nierfunctiestoornis veroorzaakte anemie.
Het geneesmiddel werd in deze onderzoeken vergeleken met andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de stimulering van de aanmaak van rode bloedcellen.
Bij twee van deze onderzoeken waren patiënten betrokken die aan een behandeling voor anemie begonnen.
Tijdens het eerste van deze twee onderzoeken waren 181 patiënten betrokken die dialyse ondergingen (een bloedreinigingstechniek die wordt toegepast bij chronische nierfunctiestoornissen in een vergevorderd stadium).
Zij kregen MIRCERA elke twee weken gedurende 24 weken intraveneus toegediend en hun behandeling werd vergeleken met epoëtine alfa of beta.
Bij het tweede onderzoek waren 324 patiënten betrokken die geen dialyse ondergingen.
Zij kregen MIRCERA gedurende 28 weken als subcutane injectie toegediend en wel elke twee weken.
Deze behandeling werd vergeleken met darbepoëtine alfa.
De overige vier onderzoeken (bij 1 894 patiënten) werden uitgevoerd bij patiënten die dialyse ondergingen en al waren behandeld met geneesmiddelen voor de stimulering van de aanmaak van rode bloedcellen.
Tijdens deze onderzoeken bleven de patiënten de geneesmiddelen gebruiken waarmee zij werden behandeld of stapten zij over op MIRCERA dat elke twee of vier weken intraveneus of subcutaan werd toegediend.
Tijdens deze onderzoeken werd de werkzaamheid van beide behandelingen vergeleken.
De onderzoeken duurden 36 weken.
Voor alle zes onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid gebaseerd op de verandering van het hemoglobinegehalte.
De meeste patiënten kregen ook ijzer om een tekort (lage ijzerconcentratie) tijdens de onderzoeken te voorkomen.
Welke voordelen bleek MIRCERA tijdens de studies te hebben?
MIRCERA bleek net zo werkzaam als de vergelijkingsmiddelen voor de verbetering en handhaving van het hemoglobinegehalte.
In de onderzoeken van patiënten die voor het eerst aan een behandeling voor anemie begonnen, was bij 126 (93%) van de 135 patiënten die met MIRCERA werden behandeld in het eerste onderzoek en bij 158 (98%) van de 162 uit het tweede onderzoek sprake van een klinisch significante stijging van het hemoglobinegehalte tussen het begin en het einde van de onderzoeken.
Bij patiënten die de vergelijkingsmiddelen gebruikten was sprake van vergelijkbare responspercentages.
Uit het tweede onderzoek bleek dat bij patiënten die MIRCERA gebruikten en patiënten die darbepoëtine alfa gebruikten een vergelijkbare stijging van het hemoglobinegehalte (rond 2 g/dl) optrad.
Uit de onderzoeken bij patiënten die al met geneesmiddelen voor de stimulering van de aanmaak van rode bloedcellen werden behandeld, bleek dat bij patiënten die overstapten op MIRCERA het hemoglobinegehalte net zo effectief kon worden gehandhaafd als bij patiënten die hun bestaande behandeling bleven volgen.
Er was bij geen van de behandelingen sprake van een globale verandering in hemoglobineconcentraties tijdens de duur van de onderzoeken.
©EMEA 2007
2/3
Welke risico’ s houdt het gebruik van MIRCERA in?
De meest voorkomende bijwerking bij het gebruik van MIRCERA (waargenomen bij tussen de 1 en 10 op de 100 patiënten) is hypertensie (hoge bloeddruk).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van MIRCERA.
MIRCERA mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta of enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie.
Waarom is MIRCERA goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat met MIRCERA het hemoglobinegehalte bij patiënten met een chronische nierfunctiestoornis kan worden verbeterd en gehandhaafd en dat de effecten van het geneesmiddel vergelijkbaar zijn met die van andere epoëtinen.
Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van MIRCERA groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van anemie gerelateerd aan een chronische nierziekte.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van MIRCERA.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van MIRCERA te waarborgen?
De firma die MIRCERA vervaardigt, zal een informatiepakket beschikbaar stellen voor artsen met daarin informatie over de veiligheid van het geneesmiddel, mogelijke redenen waarom MIRCERA bij bepaalde patiënten niet zal werken en hoe bijwerkingen kunnen worden doorgegeven.
De firma zal artsen daarnaast, op aanvraag, voorzien van tests voor antilichamen tegen erytropoëtine (deze antilichamen kunnen zich tijdens de behandeling ontwikkelen en kunnen de werkzaamheid van de behandeling verminderen).
Overige informatie over MIRCERA:
De Europese Commissie heeft op 20 juli 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van MIRCERA verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor MIRCERA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/07/400/001
Mircera
50 µg / 1 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
flacon (glas)
1 ml (50 µg / ml)
1 flacon
EU/1/07/400/002
Mircera
100 µg/1 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
flacon (glas)
1 ml (100 µg / ml)
1 flacon
EU/1/07/400/003
Mircera
200 µg/1ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
flacon (glas)
1 ml (200 µg / ml)
1 flacon
EU/1/07/400/004
Mircera
300 µg/1ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
flacon (glas)
1 ml (300 µg / ml)
1 flacon
EU/1/07/400/005
Mircera
400 µg/1ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
flacon (glas)
1 ml (400 µg / ml)
1 flacon
EU/1/07/400/006
Mircera
600 µg/1ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
flacon (glas)
1 ml (600 µg / ml)
1 flacon
EU/1/07/400/007
Mircera
1000 µg/1ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
flacon (glas)
1 ml (1000 µg / ml)
1 flacon
EU/1/07/400/008
Mircera
50 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (167 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/009
Mircera
75 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (250 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/010
Mircera
100 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (333 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/011
Mircera
150 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (500 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/012
Mircera
200 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (667 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/013
Mircera
250 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (833 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/014
Mircera
400 µg/0.6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (667 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/015
Mircera
600 µg/0.6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (1000 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/016
Mircera
800 µg/0.6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (1333 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/017
Mircera
30 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (100 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/018
Mircera
40 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (133 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/019
Mircera
60 µg/0.3 ml
Oplossing voor
Subcutaan of
voorgevulde spuit
0.3 ml (200 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
1/2
injectie
intraveneus gebruik
(glas)
EU/1/07/400/020
Mircera
120 µg/0.3 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.3 ml (400 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/400/021
Mircera
360 µg/0.6 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0.6 ml (600 µg / ml)
1 voorgevulde spuit
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 50 microgram/ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml (één flacon) bevat 50 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta *.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
* covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.45 mmol/l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d.m.v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,21 mmol/l) tot 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/dl (7,45 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
2 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/dl (0,621 mmol/l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/week)
subcutane dosering (IE/week)
(microgram/eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/dl (6,21 mmol/l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
3 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
4 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
6 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/dl/week en 0,3 g/dl/week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatieperiode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
7 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
8 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en polypropyleen plastic).
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
9 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per injectieflacon dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 100 microgram/ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml (één flacon) bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta *.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
* covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.45 mmol/l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d.m.v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,21 mmol/l) tot 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/dl (7,45 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
11 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/dl (0,621 mmol/l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l per week.De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/week)
subcutane dosering (IE/week)
(microgram/eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/dl (6,21 mmol/l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
12 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
13 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
14 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/l werd waargenomen in 7% van de patiënten behandeld met MIRCERA en 4% van de patiënten behandeld met andere ESA’ s.
4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
15 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/dl/week en 0,3 g/dl/week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
16 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
17 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off (aluminium en plastic polypropyleen).
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
18 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per injectieflacon dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 200 microgram/ml oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml (één flacon) bevat 200 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta *.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
* covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/dl (7.45 mmol/l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d.m.v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/dl (6,21 mmol/l) tot 12 g/dl (7,21 mmol/l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/dl (7,45 mmol/l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
20 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/dl (6,21 mmol/l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/dl (0,621 mmol/l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/dl (6,21mmol/l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/week)
subcutane dosering (IE/week)
(microgram/eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/dl (6,21mmol/l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
21 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/dl (1,24 mmol/l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/dl (7,45 mmol/l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/dl (0,22 mmol/l)per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
22 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
23 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
24 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta,, de werkzame stof van MIRCERA is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatieperiode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
25 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
26 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliverative respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en plastic polypropyleen).
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
27 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per injectieflacon dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 300 microgram/ ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml (één flacon) bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta*.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
29 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
30 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
31 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
32 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten behandeld met andere ESA’ s.
4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
33 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
34 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
35 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en plastic polypropyleen).
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
36 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per injectieflacon dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 400 microgram/ ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml (één flacon) bevat 400 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta*.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
* covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
38 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering. Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
39 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l)per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
40 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
41 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
42 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
43 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
44 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en plastic polypropyleen)).
Verpakkingsgrootte van 1 stuk in een verpakkingsgrootte van 1 stuk.
45 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per injectieflacon dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 600 microgram/ ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml (één flacon) bevat 600 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta*.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
47 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
48 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week. De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
49 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
50 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
51 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
52 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
53 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop (aluminium en plastic polypropyleen). Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
54 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per injectieflacon dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
55 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 1000 microgram/ ml oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml (één flacon) bevat 1000 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* per ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
56 Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met n een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
57 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
58 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken.
(zie rubriek 4.2)
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantal van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
59 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegan
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
60 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
61 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
62 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop (broombutylrubber) en flip-off dop gemaakt (aluminium en plastic polypropyleen).
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
63 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De steriele injectieflacon bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per injectieflacon dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de injectieflacon op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
64 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 50 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit) bevat 50 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 167 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
* covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
65 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
66 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
67 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
68 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
69 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
70 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
71 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
72 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
73 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 75 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit) bevat 75 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 250 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
74 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
75 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
76 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
77 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
78 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%) De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
79 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
80 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
81 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
82 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 100 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeen komt met 333 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
* covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
83 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
84 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
85 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
86 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
87 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
88 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
89 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsens waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
90 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
91 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 150 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit bevat 150 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 500 microgram/ ml..
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
92 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
93 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
94 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken.
(zie rubriek 4.2)
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
95 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
96 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt geïnitieerd.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
97 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur,.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
98 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
99 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 011
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
100 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 200 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit) bevat 200 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 667 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
101 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
102 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
103 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
104 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
105 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
106 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
107 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
108 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 July 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
109 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 250 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit) bevat 250 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 833 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatischanemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen..
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
110 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
111 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
112 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
113 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
114 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
115 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
116 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
117 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele MIRCERA voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
118 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 400 microgram/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit) bevat 400 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 667 microgram/ ml..
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
119 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
120 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten met ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
121 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
122 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
123 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
124 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
125 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat NatriumsulfaatMannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Iedere voorgevulde spuit bevat 0,6 ml oplossing voor injectie en wordt geleverd in een verpakkingsgrootte van 1 stuk.
126 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
127 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 600 microgram/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit) bevat 600 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomot met 1000 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
128 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
129 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
130 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
131 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
132 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
133 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
134 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
135 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele A voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
136 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 800 microgram/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit) bevat 800 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 133 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
137 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand of als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
138 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
139 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
140 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
141 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
142 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
143 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
144 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
145 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 30 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit bevat 30 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overenkomt met 100 microgram/ ml..
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
* covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovarium cellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
146 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
147 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
148 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
149 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
150 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
151 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
152 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald. verpakkingsgrootte van 1 stuk.
153 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
154 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 40 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit bevat 40 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 133 microram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
* covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
155 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
156 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
157 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
158 Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
159 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
160 Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
161 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
162 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
163 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 60 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit bevat 60 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 200 microgram/ ml..
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
164 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
165 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
166 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
167 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
168 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
169 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
170 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
171 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
172 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 120 microgram/ 0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit bevat 120 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 400 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne weer van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
173 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
174 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
175 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
176 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
177 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
178 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
179 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsens waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Natriumsulfaat Mannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
180 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/ 1/ 07/ 400/ 020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
181 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 360 microgram/ 0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Één voorgevulde spuit bevat 360 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta* wat overeenkomt met 600 microgram/ ml.
De sterkte geeft de hoeveelheid proteïne van het methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta molecuul weer zonder daarbij rekening te houden met de glycosylering.
*covalent conjugaat van een eiwit geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Chinese hamster ovariumcellen en geconjugeerd aan een lineair methoxy polyethyleenglycol (PEG).
De sterkte van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta kan niet worden vergeleken met de sterkte van andere gepegyleerde of niet gepegyleerde eiwitten binnen dezelfde therapeutische klasse (zie 5.1).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder en kleurloos tot enigszins gelig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronische nierziekte (CKD).
De veiligheid en effectiviteit van behandeling met MIRCERA bij andere indicaties is niet aangetoond.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte.
De behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen.
Symptomen van anemie en bijwerkingen kunnen variëren naar leeftijd, geslacht en algemene belasting als gevolg van de ziekte; een evaluatie door een arts van het klinisch verloop van de individuele patiënt is noodzakelijk.
MIRCERA dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend voor een hemoglobinestijging niet hoger dan 12 g/ dl (7.45 mmol/ l).
Subcutaan gebruik heeft de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse ontvangen om het doorprikken van de perifere venen te voorkomen.
MIRCERA kan subcutaan in de buik, de arm of het dijbeen geïnjecteerd worden.
Alle drie de injectieplaatsen zijn even geschikt.
Als gevolg van variabiliteit tussen patiënten, kunnen incidenteel hemoglobinewaarden worden waargenomen die boven of onder de gewenste hemoglobinewaarden liggen.
Variabiliteit in hemoglobine dient te worden beheerst d. m. v. dosismanagement, waarbij rekening wordt gehouden met een hemoglobine target range van 10 g/ dl (6,21mmol/ l) tot 12 g/ dl (7,45 mmol/ l).
Een blijvende hemoglobinespiegel van meer dan 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) dient te worden vermeden; richtlijnen voor geschikte dosisaanpassingen indien hemoglobinewaarden van meer dan 12 g/ dl worden waargenomen, zijn hieronder beschreven.
182 Een stijging in hemoglobine van meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) over een periode van vier weken dient te worden voorkomen.
Indien dit optreedt, dient de dosis te worden aangepast zoals beschreven.
Patiënten dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de laagst goedgekeurde dosering MIRCERA wordt gebruikt om adequate controle van de anemiesymptomen te bieden.
Het wordt aanbevolen om het hemoglobinegehalte iedere twee weken te controleren tot het gestabiliseerd is en vervolgens periodiek te controleren.
Patiënten die momenteel niet behandeld worden met een erytropoëse stimulerend middel (ESA):
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRCERA is 0,6 microgram/ kg lichaamsgewicht, eenmaal per twee weken toegediend als een enkele intraveneuze of subcutane injectie om het hemoglobine te verhogen tot meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l).
De dosis kan met ongeveer 25% van de vorige dosis worden verhoogd als de mate van toename van hemoglobine gedurende een maand lager is dan 1,0 g/ dl (0,621 mmol/ l).
De dosis kan verder verhoogd worden met ongeveer 25% per maand tot het gewenste hemoglobinegehalte is bereikt.
Als het hemoglobinegehalte sneller stijgt dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol) nadert, moet de dosis met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
Als voor de individuele patiënt een hemoglobinegehalte van meer dan 10 g/ dl (6,21mmol/ l) bereikt is, mag MIRCERA eens per maand worden toegediend in een dosering gelijk aan twee maal de tweewekelijkse dosering.
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA:
Patiënten die momenteel behandeld worden met een ESA, kunnen worden overgezet op MIRCERA, toegediend eenmaal per maand als een enkele intraveneuze of subcutane injectie.
De aanvangsdosering van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, is gebaseerd op de berekende eerdere wekelijkse dosering van darbepoëtine alfa of epoëtine op het moment van substitutie, zoals beschreven in Tabel 1.
Met de eerste injectie moet gestart worden op het moment dat de volgende injectie van de eerder gebruikte darbepoëtine alfa of epoëtine volgens schema gegeven zou worden.
Tabel 1:
MIRCERA aanvangsdosering
Voorafgaande Voorafgaande
Maandelijkse
wekelijkse darbepoëtine wekelijkse
MIRCERA
alfa intraveneuze of
epoëtine
intraveneuze of
subcutane dosering
intraveneuze of
subcutane dosering
(microgram/ week)
subcutane dosering (IE/ week)
(microgram/ eens per maand)
< 40
< 8000
120
40-80 > 80
8000-16000 > 16000
200 360
Als een aanpassing van de dosering noodzakelijk is om het beoogde hemoglobinegehalte boven 10 g/ dl (6,21mmol/ l) te handhaven, kan de maandelijkse dosering met ongeveer 25% worden verhoogd.
183 Als de stijging van hemoglobine meer dan 2 g/ dl (1,24 mmol/ l) in één maand is, of als het hemoglobinegehalte toeneemt en 12 g/ dl (7,45 mmol/ l) nadert, moet de dosering met ongeveer 25% verlaagd worden.
Als het hemoglobinegehalte blijft stijgen, dient de behandeling te worden onderbroken tot het hemoglobinegehalte begint af te nemen.
Op dat moment dient de behandeling opnieuw te worden gestart met een dosering die aanvankelijk 25% lager is dan de eerder toegediende dosering.
Na het onderbreken van de behandeling wordt een vermindering van hemoglobine verwacht van ongeveer 0,35 g/ dl (0,22 mmol/ l) per week.
De dosering dient niet vaker dan 1x per maand te worden aangepast.
De ervaring met het behandelen van patiënten die peritoneaal worden gedialyseerd is beperkt.
Hierdoor wordt het bij deze patiënten aanbevolen om regelmatig de Hb te controleren en de richtlijnen voor het aanpassen van de dosering nauwkeurig op te volgen.
Onderbreking van de behandeling Behandeling met MIRCERA is normaal gesproken voor langere termijn.
Toch kan de behandeling, indien noodzakelijk, op ieder moment worden gestaakt.
Gemiste dosering Als een MIRCERA dosis is vergeten, moet de vergeten dosering zo snel mogelijk worden toegediend en moet de toediening van MIRCERA opnieuw worden gestart volgens de voorgeschreven doseringsfrequentie van MIRCERA.
Gebruik bij kinderen MIRCERA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen In klinische studies was 24% van de met MIRCERA behandelde patiënten 65 tot 74 jaar, en 20% was 75 jaar of ouder.
Er is geen aanpassing van dosering nodig voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Patiënten met een verstoorde leverfunctie Er zijn geen aanpassingen nodig in de aanvangsdosering of in de voorschriften voor dosisaanpassingen voor patiënten met een verstoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Ongecontroleerde hypertensie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aanvullende ijzertherapie wordt aanbevolen voor alle patiënten met serum ijzerwaarden van het bloed die lager zijn dan 100 microgram/ l of met een transferrineverzadiging van minder dan 20%.
Om effectieve erytropoëse te garanderen, moet het ijzergehalte bij aanvang van en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
184 Geen respons op MIRCERA therapie dient direct te leiden tot het zoeken naar causatieve factoren.
Tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de effectiviteit van ESA’ s en dienen daarom gecorrigeerd te worden.
Bijkomende infecties, ontstekingen of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminium toxiciteit, onderliggende hematologische ziektes, of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar brengen.
Een reticulocytentelling moet beschouwd worden als deel van de evaluatie.
Als alle genoemde condities uitgesloten zijn en de patiënt een plotselinge daling heeft van hemoglobine in combinatie met reticulocytopenie en anti- erytropoëtine antilichamen, moet overwogen worden het beenmerg te onderzoeken op Pure Red Cell Aplasia, PRCA.
Als PRCA wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met MIRCERA beëindigd te worden en mogen de patiënten niet worden overgezet op een andere ESA.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen is waargenomen in verband met het gebruik van ESA’ s.
Voor deze antilichamen is aangetoond dat ze een kruisreactie geven met alle ESA’ s.
Patiënten waarvan de verdenking bestaat of al bevestigd is dat ze antilichamen voor erytropoëtine hebben, dienen niet overgezet te worden op MIRCERA.
Hemoglobineconcentratie:
Bij patiënten met chronische nierziekte, dient de te handhaven hemoglobineconcentratie de bovengrens van de target hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire aandoeningen waargenomen wanneer ESA's werden toegediend om een hemoglobinewaarde van meer dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te verkrijgen.
Gecontroleerde klinische studies gaven geen significant voordeel dat kon worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie werd verhoogd tot meer dan het niveau dat nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en om bloedtransfusie te vermijden.
Bloeddruk controle:
Net als bij andere ESA’ s, kan de bloeddruk toenemen tijdens de behandeling met MIRCERA.
De bloeddruk zal adequaat gecontroleerd moeten worden in alle patiënten voorafgaand aan, bij aanvang van en tijdens de behandeling met MIRCERA.
Als een hoge bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is met het gebruik van medicijnen of wijzigingen in het eetpatroon, moet de dosering worden verminderd of onderbroken (zie rubriek 4.2).
Effect op tumorgroei:
MIRCERA is, net als andere ESA’ s, een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
Zoals met alle groeifactoren is er bezorgdheid dat ESA’ s alle soorten maligne celgroei kunnen stimuleren.
Twee gecontroleerde klinische studies waarbij epoëtines werden toegediend aan patiënten met verschillende soorten kanker, inclusief hoofd-, nek- en borstkanker, laten een niet verklaarde stijging in het sterftecijfer zien.
MIRCERA is niet goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
De veiligheid en effectiviteit van MIRCERA therapie is niet aangetoond bij patiënten met hemoglobinopathieën, toevallen of een recente geschiedenis van bloedingen waarbij transfusies nodig waren of met bloedplaatjesaantallen van meer dan 500 x 109/ l.
Daarom is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
Misbruik van MIRCERA door gezonde mensen kan tot een excessieve stijging van hemoglobine leiden.
Dit kan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties in verband worden gebracht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Er zijn geen aanwijzingen dat MIRCERA het metabolisme van andere geneesmiddelen wijzigt.
185 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn voor MIRCERA geen gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap.
Experimenteel onderzoek bij dieren geeft geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, maar er zijn aanwijzingen gevonden voor een klassegerelateerde omkeerbare vermindering van foetaal gewicht (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding:
Het is niet bekend of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
Eén dierstudie heeft uitscheiding van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta in de moedermelk aangetoond.
Bij een beslissing om borstvoeding te continueren of te stoppen, moet rekening gehouden worden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie met MIRCERA voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
MIRCERA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheidsdatabase uit klinische tests voor MIRCERA, omvat 2737 CKD patiënten, inclusief 1789 patiënten die worden behandeld met MIRCERA en 948 met een andere ESA.
Van een geschatte 6% van de patiënten die behandeld zijn met MIRCERA wordt verwacht dat zij bijwerkingen zullen ervaren.
De meest voorkomende bijwerking was hypertensie (vaak).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
Tabel 2:
Bijwerkingen toegeschreven aan de behandeling met MIRCERA in gecontroleerde klinische studies met CKD patiënten.
Systeem/ orgaanklassen Zenuwstelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Huid en onderhuidaandoeningen
Frequentie Soms Zelden Zelden
Bijwerking Hoofdpijn Hypertensieve encefalopathie Rash, maculo-papulair
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms
Trombose vasculaire toegang
Bloedvataandoeningen Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zelden
Vaak Zelden
Hypertensie Opvliegers Overgevoeligheid
Alle andere meldingen die werden toegeschreven aan MIRCERA zijn gemeld met de frequentie ‘ zelden’ en het merendeel was mild tot matig in ernst.
Deze meldingen waren consistent met bekende comorbiditeiten voor de populatie.
Tijdens de behandeling met MIRCERA werd, binnen de normale marge, een lichte afname van de hoeveelheid bloedplaatjes waargenomen tijdens de klinische studies.
Een hoeveelheid bloedplaatjes onder 100 x 109/ l werd waargenomen bij 7% van de patiënten die werden behandeld met MIRCERA en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met andere ESA’ s.
186 4.9 Overdosering
MIRCERA heeft een breed therapeutisch bereik.
De individuele mate van respons moet in beschouwing worden genomen als de behandeling wordt gestart.
Overdosering kan resulteren in het optreden van versterkte farmacodynamische effecten, bijvoorbeeld overmatige erytropoëse.
In geval van een te hoog hemoglobinegehalte, dient de behandeling met MIRCERA tijdelijk te worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Indien klinisch geïndiceerd, kan aderlating worden uitgevoerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-anemische bereidingen, ATC-code:
B03XA03
Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta, de werkzame stof van MIRCERA, is een continue erytropoëtine receptor activator welke een andere activiteit laat zien op receptor niveau, dit wordt gekenmerkt door een tragere binding aan en een snellere dissociatie van de receptor, een gereduceerde specifieke activiteit in vitro met een toegenomen activiteit in vivo evenals een verlengde halfwaardetijd in tegenstelling tot erytropoëtine.
Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het proteïnedeel plus het carbohydraatdeel ongeveer 30 kDa uitmaakt.
MIRCERA stimuleert erytropoëse door de interactie met de erytropoëtinereceptor op progenitorcellen in het beenmerg.
Als primaire groeifactor voor erytroïd ontwikkeling, wordt het natuurlijke hormoon erytropoëtine geproduceerd in de nier en afgegeven aan de bloedbaan als reactie op de hypoxie.
Als reactie op de hypoxie, gaat het natuurlijke hormoon erytropoëtine een uitwisseling aan met erytroïd progenitorcellen om de rode bloedcelproductie te verhogen.
Gegevens uit correctiestudies laten zien dat de Hb responswaarden in de MIRCERA groep aan het einde van de correctie periode hoog waren (93,3% en 97,5% in de studies bij patiënten die respecievelijk gedialyseerd of niet gedialyseerd werden) en vergelijkbaar met referentiegeneesmiddelen (respectievelijk 91,3% en 96,3%).
De mediane tijd tot respons was 43 dagen in de MIRCERA groep en 29 dagen in de controlegroep met een toename van hemoglobine in de eerste 6 weken van respectievelijk 0,2 g/ dl/ week en 0,3 g/ dl/ week.
Vier gerandomiseerd gecontroleerde studies zijn uitgevoerd met dialysepatiënten die al behandeld werden met darbepoëtine alfa of epoëtine.
De patiënten zijn gerandomiseerd om hun huidige behandeling voort te zetten, of om over te gaan op behandeling met MIRCERA om de hemoglobinegehaltes te stabiliseren.
Tijdens de evaluatie periode (week 29-36), was het gemiddelde en mediane niveau van hemoglobine in patiënten die met MIRCERA werden behandeld praktisch gelijk aan het hemoglobinegehalte van het uitgangspunt.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen mogelijk op het oppervlakte van verschillende tumorcellen tot expressie komen.
187 Overleving en tumorexpressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies, waarbij in totaal 2833 patiënten werden betrokken.
Vier van deze studies waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en er was één open label studie.
Bij twee van de studies werden patiënten gerecruteerd die werden behandeld met chemotherapie.
De target hemoglobineconcentratie bij twee studies was > 13 g/ dl; in de overige drie studies was het 12-14 g/ dl.
In de open-label studie was er geen verschil in algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In de vier placebo-gecontroleerde studies varieerde de hazard ratio voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze studies lieten een consistent onverklaard statistisch significante stijging in sterfte zien bij patiënten met anemie geassocieerd aan verschillende voorkomende kankers, die recombinant humaan erytropoëtine ontvingen, vergeleken met de controlegroep.
Algemene uitkomst van overleving in de trials kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
Een systematische beoordeling is ook uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten in 57 klinische studies.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio puntschatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% CI; 0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een toegenomen relatief risico op tromboembolische gebeurtenissen (RR 1,67, 95% CI; 1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine.
Het is onduidelijk in welke mate deze uitkomsten betrekking hebben op de toediening van recombinant humaan erytropoëtine bij kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie om hemoglobinewaarden van lager dan 13 g/ dl te bewerkstelligen, doordat er weinig patiënten met deze eigenschappen zijn geïncludeerd in de beoordeelde gegevens.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van MIRCERA is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij anemische patiënten met CKD, inclusief dialyse- en niet-dialysepatiënten.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die niet gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 95 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 54%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 142 uur bij CKD patiënten die niet werden gedialyseerd.
Na subcutane toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, werden de maximale serumconcentraties van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta 72 uur (mediane waarde) na toediening waargenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid van methoxypolyethyleenglycol- epoëtine beta na subcutane toediening was 62%.
De waargenomen terminale eliminatie halfwaardetijd was 139 uur bij CKD patiënten die werden gedialyseerd.
Na intraveneuze toediening aan CKD patiënten die gedialyseerd werden, was de totale systemische klaring 0,494 ml/ uur per kg.
De eliminatie halwaardetijd na intraveneuze toediening van MIRCERA is 134 uur.
Een vergelijking van serumconcentraties van MIRCERA gemeten voor en na hemodialyse bij 41 CKD patiënten, wijst uit dat bloeddialyse geen effect heeft op de farmacokinetiek van dit geneesmiddel.
Een analyse bij 126 CKD patiënten toonde geen farmacokinetisch verschil aan tussen dialysepatiënten en niet-dialysepatiënten.
In een enkelvoudige doseringsstudie is de farmacokinetiek van MIRCERA, na intraveneuze toediening, bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie vergelijkbaar in vergelijking met gezonde personen (zie rubriek 4.2).
188 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van MIRCERA is nog niet in lange-termijn dierstudies geëvalueerd.
Het heeft in vitro geen proliferatieve respons veroorzaakt in niet-hematologische tumorcellijnen.
In een zes maanden durende toxiciteitstudie in ratten, werden geen tumorigene of onverwachte mitogene responsen waargenomen in niet-hematologisch weefsel.
Bovendien, gebruikmakend van een panel van menselijk weefsel, werd de in vitro binding van MIRCERA alleen waargenomen in de target cellen (beenmerg progenitor cellen).
Er is geen significante overdracht van MIRCERA via de placenta waargenomen in de rat en studies in dieren hebben geen schadelijk effect aangetoond op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Er was echter een klasse-gerelateerde omkeerbare afname in foetaal gewicht en een afname in postnatale toename van het lichaamsgewicht van de nakomelingen bij de dosis die versterkte farmacodynamische effecten in de moeder als gevolg had.
Fysieke, cognitieve, of seksuele ontwikkelingen bij de nakomelingen van moeders die MIRCERA toegediend kregen tijdens zwangerschap en borstvoeding, werden niet beïnvloed.
Wanneer MIRCERA subcutaan werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens het paren, werden de voortplantingscapaciteit, vruchtbaarheid en sperma beoordelingsparameters niet aangetast.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat NatriumsulfaatMannitol (E421) Methionine Poloxameer 188 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De eindgebruiker kan het geneesmiddel uit de koelkast halen om bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) te bewaren voor een enkele periode van 1 maand.
Eenmaal buiten de koelkast, moet het product binnen deze periode worden gebruikt
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,6 ml oplossing vor injectie in een voorgevulde spuit (glas type I) met een gelamineerde plunjer (broombutylrubber) en een afsluitdopje (broombutylrubber) en een 27G1/ 2 naald.
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
189 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is klaar voor gebruik.
De steriele voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik.
Per voorgevulde spuit dient slechts één dosis te worden toegediend.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos tot licht gelig zijn en vrij zijn van zichtbare deeltjes mogen worden geïnjecteerd.
Niet schudden.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen vóór het injecteren.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 400/ 021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 juli 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 januari 2009
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
190 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
191 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING verantwoordelijk voor vrijgifte
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzam bestanddeel
Roche Diagnostics GmbH Werk Penzberg Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van de injectieflacons
Roche Pharma AG Emil-Barrell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van de voorgevulde spuiten
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzah-Wyhlen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
1.
De houder van de houder van de vergunning zal akkoord gaan met de nationale bevoegde overheidsinstantie om artsen voor de lancering van het product te voorzien van educatief materiaal die de volgende informatie zal bevatten:
• •
De behoefte en het klinisch belang van het rapporteren van bijwerkingen in het algemeen Achtergrondgegevens betref erytropoëtine antilichaam gemedieerde Pure Red Cel Aplasia (AEAB-mediated PRCA) geassocieerd met de behandeling met erytropoëtine stimulerende middelen (ESA).
•
Lijst van diagnoses of termen van bijwerkingen (AE) die het melden van bijwerkingen van MIRCERA stimuleren.
•
Een vragenlijst om gedetailleerde documentatie van de meldingen van bijwerkingen te verzamelen.
•
Het aanbod van de houder van de vergunning voor het testen of hertesten van de antilichaamstatus in het referantielaboratorium.
•
Literatuur om informatie aan te leveren over vermindering van effect en de verscheidene oorzaken hiervoor, de definitie van AEAB-mediated PRCA, de reden voor het beeïndigen van de behandeling met een ESA als gevolg van kruisreactiviteit met andere ESA’s bij de diagnose van AEAB-mediated PRCA.
192 2.
De houder van de vergunning zal de artsen op verzoek voorzien van gratis anti-erytropoëtine antilichaam testen.
• ANDERE VOORWAARDEN
Systeem voor farmacovigilantie De houder van de vergunning dient verzekerd te zijn dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 1.0, gegeven in Module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application, in orde is en werkzaam voor en tijdens het product op de markt is.
Risk Management plan De houder van de vergunning verplicht zich tot het uitvoeren van studies en aanvullende activiteiten voor farmacovigilantie zoals zijn beschreven in versie 4.0 van het Risk Management Plan (RMP) gegeven in Module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application en alle volgende updates van het RMP, zoals overeengekomen door de CHMP.
Zoals in de CHMP “Guideline on Risk Management Systems voor medicinal products for human use” beschreven, dient de ge-updat RMP gelijktijdig ingediend te worden met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Aanvullend dient een vernieuwde RMP ingediend te worden • Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Safety Specification, Pharmacovigilance Plan of activiteiten gericht op het minimaliseren van risico • Binnen 60 dagen na bereiken van een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of minimaliseren van ricico) • Op verzoek van de EMEA
193 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
194 A.
ETIKETTERING
195 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING –50 microgram INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 50 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 50 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxamer 188 and water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking becvat 1 injectieflaconvan 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
196 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 50 mcg
197 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
50 microgram INJECTIEFLACON LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
MIRCERA 50 µg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
198 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING –100 microgram INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 100 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 injectieflacon bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
199 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/002
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 100 mcg
200 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
100 microgram INJECTIEFLACON LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 100 µg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
201 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING –200 microgram INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 200 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 injectieflacon bevat 200 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflaconvan 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
202 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 200 mcg
203 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
200 microgram INJECTIEFLACON LABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 200 µg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
204 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 300 microgram INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 300 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 injectieflacon bevat 300 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
205 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/004
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 300 mcg
206 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
300 microgram INJECTIEFLACON LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 300 µg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
207 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 400 microgram INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 400 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 injectieflacon bevat 400 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
208 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 400 mcg
209 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
400 microgram INJECTIEFLACON LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 400 µg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
210 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING –600 microgram INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 600 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 injectieflacon bevat 600 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
211 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/006
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 600 mcg
212 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
600 microgram INJECTIEFLACON LABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 600 µg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
213 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 1000 microgram INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 1000 microgram/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 injectieflacon bevat 1000 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat 1 injectieflacon van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
214 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/007
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 1000 mcg
215 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
1000 microgram INJECTIEFLACON LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 1000 µg/ml oplossing voor injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
216 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 50 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 50 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 50 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
217 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 50 mcg
218 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
50 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 50 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
219 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 75 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 75 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 75 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
220 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/009
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 75 mcg
221 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
75 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 75 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
222 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 100 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 100 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 100 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
223 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 100 mcg
224 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
100 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 100 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
225 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 150 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 150 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 150 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
226 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 150 mcg
227 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
150 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 150 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
228 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 200 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 200 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 200 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
229 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 200 mcg
230 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
200 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 200 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
231 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 250 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 250 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 250 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
232 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/013
13.
PARIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 250 mcg
233 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
250 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 250 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
234 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 400 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 400 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 400 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,6 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
235 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 400 mcg
236 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
400 microgrma VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 400 µg/0,6 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
237 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 600 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 600 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 600 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,6 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
238 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 600 mcg
239 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
600 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 600 µg/0,6 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
240 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 800 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 800 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 800 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,6 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ENERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
241 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 800 mcg
242 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
800 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 800 µg/0.6 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
243 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 30 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 30 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 30 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
244 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/017
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 30 mcg
245 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
30 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 30 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
246 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 40 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 40 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 40 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
247 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 40 mcg
248 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
40 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 40 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
249 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 60 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 60 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 60 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
250 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/400/019
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 60 mcg
251 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
60 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 60 µg/0,3 ml injectie S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
252 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 120 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 120 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 120 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,3 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
253 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/020
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 120 mcg
254 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
120 microgram VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 120 µg/0,3 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
255 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING 360 microgram VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MIRCERA 360 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 voorgevulde spuit bevat 360 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol (E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie Iedere verpakking bevat een voorgevulde spuit van 0,6 ml en een injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in koelkast Niet in de vriezer bewaren De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
256 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIETGEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/400/021
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
mircera 360 mcg
257 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
360 microgrma VOORGEVULDE SPUIT LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEGEN
MIRCERA 360 µg/0,6 ml injectie methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta S.C./I.V.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
258 B.
BIJSLUITER
259 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
MIRCERA 50 microgram/ml oplossing voor injectie 100 microgram/ml oplossing voor injectie 200 microgram/ml oplossing voor injectie 300 microgram/ml oplossing voor injectie 400 microgram/ml oplossing voor injectie 600 microgram/ml oplossing voor injectie 1000 microgram/ml oplossing voor injectie
methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is MIRCERA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u MIRCERA gebruikt 3.
Hoe wordt MIRCERA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u MIRCERA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS MIRCERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dit geneesmiddel wordt aan u voorgeschreven omdat u anemie hebt als gevolg van een chronisch enierziekte..
Dit betekent dat u te weinig rode bloedcellen heeft en uw hemoglobinegehalte te laag is (uw lichaamsweefsels krijgen mogelijk niet genoeg zuurstof).
De symptomen die u kunt ervaren zijn vermoeidheid, zwakte en kortademigheid.
MIRCERA wordt gebruikt voor behandeling van de symptomatische anemie die veroorzaakt wordt door uw chronische nierziekte.
Het is niet aangetoond dat MIRCERA gebruikt kan worden om anemie te behandelen die is veroorzaakt door andere ziekten.
MIRCERA is een geneesmiddel dat geproduceerd wordt door gentechnologie.
Het werkzame bestanddeel is methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
Net als het natuurlijke hormoon erytropoëtine, verhoogt MIRCERA het aantal rode bloedcellen en het hemoglobinegehalte in uw bloed.
In vergelijking met andere soortgelijke geneesmiddelen, die erytropoëtine stimulerende middelen (Erytropoiesis Stimulating Agents, ESA’s) worden genoemd, kan MIRCERA langer in uw lichaam blijven, zodat minder injecties nodig zijn voor uw behandeling.
260 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRCERA GEBRUIKT
Gebruik MIRCERA niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta of voor
één van de andere bestanddelen van MIRCERA (zie 6)
- als u een hoge bloeddruk heeft, die moeilijk onder controle kan worden gebracht
Wees extra voorzichtig met MIRCERA MIRCERA wordt gebruikt voor behandeling van de symptomatische anemie die veroorzaakt wordt door uw chronische nierziekte.
De veiligheid en werkzaamheid van MIRCERA bij andere aandoeningen is niet aangetoond.
Vóór de behandeling met MIRCERA
- Een toestand die Pure Red Cell Aplasia, PRCA, (geen of beperkte aanmaak van rode
bloedcellen) wordt genoemd en wordt veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen, werd waargenomen bij enkele patiënten die behandeld waren met andere ESA’s.
- Wanneer uw arts vermoedt of bevestigt dat deze antilichamen zich in uw bloed bevinden, mag u
niet behandeld worden met MIRCERA.
- Als u kanker hebt, moet u zich ervan bewust zijn dat MIRCERA, net als andere ESA's, als
groeifactoren kunnen werken.
Bespreek dit met uw arts.
- Het is niet bekend of MIRCERA een ander effect heeft op patiënten met hemoglobinopathie
(stoornissen die gepaard gaan met abnormaal hemoglobine), ernstige leveraandoening, huidige bloedingen of bloedingen in het verleden, toevallen of een verhoogd aantal bloedplaatjes.
Wanneer u één van deze aandoeningen heeft, zal uw arts dit met u bespreken en u met voorzichtigheid behandelen.
- Gezonde mensen dienen geen MIRCERA te gebruiken.
Gebruik hiervan kan leiden tot te hoge
hemoglobinegehaltes die levensbedreigende problemen kunnen veroorzaken voor hart of bloedvaten.
Gedurende behandeling met MIRCERA
- Uw arts kan de behandeling met MIRCERA starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl
(6,21 mmol/l) of minder is.
Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl (7,45 mmol/l) handhaven.
- Uw arts zal het ijzergehalte in uw bloed controleren voor en gedurende de behandeling met
MIRCERA.
Als het gehalte te laag is, kan uw arts u een aanvullende ijzerbehandeling voorschrijven.
- Uw arts zal uw bloeddruk voor en gedurende de behandeling met MIRCERA controleren.
Als
uw bloeddruk hoog is en niet onder controle te krijgen is door geneesmiddelen of een speciaal dieet, zal uw arts uw behandeling met MIRCERA stoppen of de dosering verlagen.
- Uw arts zal controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een
hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen.
- Neem contact op met uw arts als u zich moe, zwak of kortademig voelt, omdat dit kan
betekenen dat uw behandeling met MIRCERA onvoldoende effect heeft.
Uw arts zal nagaan of er geen andere oorzaken zijn voor uw anemie en kan bloedtesten uitvoeren of uw beenmerg onderzoeken.
Als u Pure Red Cell Aplasia, PRCA, ontwikkeld heeft, zal uw behandeling met MIRCERA worden gestopt.
U zult geen andere ESA voorgeschreven krijgen en uw arts zal u voor deze aandoening behandelen.
Kinderen en adolescenten Behandeling met MIRCERA wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, omdat het bij deze patiënten niet is onderzocht.
261 Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.
Dit betreft ook geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Er is geen bewijs van interactie tussen MIRCERA en andere geneesmiddelen.
Gebruik van MIRCERA met voedsel en drank Voedsel en drank hebben geen invloed op MIRCERA.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er is geen studie gedaan naar gebruik van MIRCERA bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Licht uw arts in wanneer u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Uw arts zal overwegen wat voor u de beste behandeling is gedurende zwangerschap.
Licht uw arts in als u borstvoeding geeft of wilt gaan geven.
Uw arts zal u adviseren of u dient te stoppen of dient door te gaan met borstvoeding en of u dient te stoppen of dient door te gaan met uw behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRCERA heeft geen effect op uw rijvaardigheid en het bedienen van machines.
Belangrijke informatie betreft sommige hulpstoffen van MIRCERA Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.
3.
HOE WORDT MIRCERA GEBRUIKT
Gebruik MIRCERA altijd precies zoals uw arts u heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De volgende injecties kunnen door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend of u kunt, als u geoefend bent, MIRCERA zelf injecteren (zie instructies aan het eind van deze bijsluiter).
MIRCERA kan geïnjecteerd worden onder de huid in de buik, arm of dijbeen; of in een ader.
Uw arts zal beslissen wat het beste voor u is.
Uw arts zal reguliere bloedtesten laten uitvoeren om te controleren hoe uw anemie reageert op de behandeling door uw hemoglobinegehalte te meten.
- Wanneer u momenteel niet behandeld wordt met een ESA
De aanbevolen aanvangsdosering MIRCERA is 0,6 microgram per kg lichaamsgewicht.
De dosis zal eenmaal per 2 weken als één injectie worden toegediend.
Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen of uw behandeling tijdelijk stoppen om uw hemoglobinegehalte aan te passen, tot een niveau dat geschikt is voor u.
Uw dosering zal niet vaker dan eenmaal per maand worden aangepast.
Zodra uw anemie is gecorrigeerd, kan uw arts uw dosering wijzigen in een toediening eenmaal per maand.
262
- Wanneer u momenteel behandeld wordt met een andere ESA
Uw arts kan uw huidige medicatie vervangen door MIRCERA.
Uw arts zal beslissen om u te behandelen met MIRCERA, toegediend als een injectie eenmaal per maand.
Uw arts zal uw MIRCERA aanvangsdosering berekenen op basis van de laatste dosis van uw voorgaande geneesmiddel.
De eerste dosis MIRCERA zal worden gegeven op de dag waarop uw voorgaande medicatie zou worden toegediend.
Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen of uw behandeling tijdelijk stoppen om uw hemoglobinegehalte aan te passen tot een niveau dat geschikt is voor u.
Uw dosering zal niet vaker dan eenmaal per maand worden aangepast.
Wat u moet doen als u meer van MIRCERA heeft gebruikt dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer u een te hoge dosis MIRCERA heeft gebruikt, omdat het nodig kan zijn om een aantal bloedtesten af te nemen en uw behandeling te onderbreken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRCERA te gebruiken Wanneer u een dosis MIRCERA bent vergeten, moet u de gemiste dosis toedienen zodra u dit merkt.
Bespreek met uw arts wanneer u de volgende dosis moet toedienen.
Als u stopt met gebruik van MIRCERA De behandeling met MIRCERA is een behandeling voor de lange termijn.
Op advies van uw arts kan de behandeling echter op elk ogenblik gestopt worden.
Wanneer u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan MIRCERA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequentie van mogelijke bijwerkingen is als volgt gedefineerd:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen treden op bij meer dan 1 op de 10 gebruikers.
Vaak voorkomende bijwerkingen treden op bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers.
Soms voorkomende bijwerkingen treden op bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers.
Zelden voorkomende bijwerkingen treden op bij 1 tot 10 op de 10000 gebruikers en zeer zelden voorkomende bijwerkingen treden op bij minder dan 1 op de 10000 gebruiker.
Wanneer de frequentie aan de hand van de beschikbare data niet bepaald kan worden is de frequentie "onbekend".
Een vaak voorkomende is verhoogde bloeddruk.
Bijwerkingen die soms voorkomen zijn:
- hoofdpijn
- trombose van de vasculaire toegang (bloedstolsels in uw dialyse doorgang)
263 Zelden voorkomende bijwerkingen zijn:
- hypersensitieve encefalopathie (zeer hoge bloeddruk die kan resulteren in hoofdpijn, met name
plotseling optredende, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, verwardheid, spraakstoornissen, aanvallen of toevallen).
Wanneer u deze verschijnselen krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor behandeling.
- maculaire en papillaire uitslag (rode huidreactie mogelijk met puistjes of vlekken)
- opvliegers.
- overgevoeligheid (ernstige allergische reactie die ongebruikelijk piepen of moeilijk ademhalen,
gezwollen tong, gezicht of keel, of zwelling rond de injectieplaats kan veroorzaken, of kan zorgen voor een licht gevoel in het hoofd, flauwte of ertoe kan leiden dat u flauwvalt).
Indien deze verschijnselen bij u optreden, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor behandeling.
Tijdens klinische studies hadden patiënten een lichte verlaging in hun aantal bloedplaatjes.
Sommige patiënten hadden een gehalte aan bloedplaatjes beneden de normale waarde.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U MIRCERA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik MIRCERA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket op het flesje na ‘EXP’.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast (2 ºC – 8 ºC).
Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
U mag MIRCERA uit de koelkast halen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 25 ºC) voor een periode van één maand en slechts eenmalig.
Zodra u uw medicatie uit de koelkast heeft gehaald, dient u het binnen deze periode van één maand te gebruiken.
Gedurende de periode dat MIRCERA bij kamertemperatuur is bewaard (niet boven 25 ºC), mag het niet meer vóór het gebruik terug worden gelegd in de koelkast.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat MIRCERA
- Het werkzame bestanddeel is methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
1 ml (een flacon) bevat
50 100, 200, 300, 400, 600, 1000 microgram methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
- De andere hulp stoffen zijn natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol
(E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
Hoe ziet MIRCERA er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRCERA is een 1 ml oplossing voor injectie in flacon.
De oplossing is helder, kleurloos tot licht gelig en vrij van zichtbare deeltjes.
MIRCERA wordt geleverd in een glazen injectieflacon (glas type I) met een grijze gelamineerde stop en flip-off dop gemaakt van aluminium en plastic.
Elke flacon bevat 1 ml oplossing.
Eén verpakking bevat 1 flacon.
264 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1 D-79639 Grenzach Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
265 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
HOE U ZELF EEN INJECTIE MET MIRCERA GEEFT
Gebruik MIRCERA altijd precies zoals uw arts u heeft uitgelegd.
Raadpleeg uw arts of verpleegkundige wanneer u onzeker bent.
MIRCERA kan door u zelf geïnjecteerd worden zowel onder de huid of wanneer bij u hemodialyse wordt uitgevoerd, door de hemodialyse lijn in overeenstemming met het advies van uw arts.
De flacon bevat geen conserveermiddelen en dient slechts voor éénmalige injectie te worden gebruikt.
Er dient niet meer dan één dosis per vial te worden toegediend.
Meng de oplossing niet met andere te injecteren geneesmiddelen.
Bewaar de flacon in de kartonnen buitenverpakking.
Veiligheids tips: • Haal de MIRCERA-flacon uit de koelkast en laat deze in de buitenverpakking opkamertemperatuur komen.
Dit duurt ongeveer 30 minuten nadat de verpakking uit de koelkast is verwijderd. • Zorg er voor dat de flacon niet meer dan 1 keer of gedurende een periode langer dan 1 maand uit de koelkast is genomen • Gebruik geen flacon die bevroren is geweest en stel de flacon niet bloot aan een temperatuur boven 25 ºC. • Gebruik de flacon niet na de vervaldatum op het etiket. • Gebruik de flacon alleen wanneer de oplossing helder, kleurloos (licht gelig van kleur is acceptabel) en vrij van zichtbare deeltjes is. • Schud de flacon niet. • Raak de naalden niet aan wanneer u de spuiten hanteert. • Bewaar de spuiten in de beschermhulzen tot u klaar bent uw dosis te bereiden.
266 Voorbereiding Verzamel alle middelen die u nodig heeft voor een injectie op een schoon oppervlak:
Bijgesloten in de verpakking: • Een flacon MIRCERA Niet bijgesloten in de verpakking: • Een spuit • Een lange naald om MIRCERA uit de flacon op te zuigen • Een korte naald voor injectie • Alcoholdoekjes • Steriel gaasje • Houder voor afvalmateriaal
De volgende instructies leggen uit hoe de MIRCERA flacons gebruikt moeten worden om uzelf de injectie toe te dienen.
Lees de instructies nauwgezet door en volg ze stap voor stap op.
Was uw handen zorgvuldig voordat u begint.
Het klaarmaken van de dosis MIRCERA • Haal het beschermkapje van de flacon (1). • Maak het rubberen topje van de flacon schoon met een alcoholdoekje.
• Haal de spuit uit de beschermhuls.
Raak het uiteinde van de spuit niet aan. • Neem de beschermhuls met de lange naald en plaats het stevig op het uiteinde van de spuit (2).
• Verwijder de beschermhuls zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand. • Steek de naald door het rubberen stop in de flacon (3).
267 • Houd de flacon stevig in de ene hand en de spuit in de andere en draai beiden om (4).
4
• Houd de flacon ondersteboven, trek zachtjes aan de zuiger om de spuit te vullen met de oplossing tot de lijn met de dosis bereikt is die overeenkomt met de dosis die uw arts voorgeschreven heeft. • Houd de flacon ondersteboven met de naald in de flacon, controleer op luchtbelletjes in de spuit.
Om de luchtbelletjes te verwijderen, tikt u zachtjes met uw vingers tegen de spuit totdat de luchtbelletjes naar boven bewegen in de spuit.
Duw dan de zuiger langzaam omhoog om de oplossing en de luchtbelletjes uit de spuit te verwijderen. • Houd het uiteinde van de naald in de vloeistof en trek de zuiger nogmaals terug in de spuit tot de lijn die overeenkomt met uw dosis. • Verwijder de spuit van de lange naald terwijl de naald in de flacon blijft.
Vermijd het aanraken van het uiteinde van de spuit. • Neem de beschermhuls die de korte injectienaaldnaald bevat en plaats deze stevig op het uiteinde van de spuit (5).
Het toedienen van de injectie Als uw arts u geadviseerd heeft om MIRCERA door de hemodialyse lijn in de ader te injecteren, neem uw dosis dan zoals uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg u heeft laten zien.
Wanneer u geadviseerd wordt om MIRCERA onder uw huid te injecteren, dien uw dosis dan toe zoals hieronder beschreven.
• Kies een injectieplaats in de buik, het dijbeen of de arm (met uitzondering uw navel of taille) (6).
268 6
• Reinig de huid waar de injectie moet worden gegeven met een alcoholdoekje. • Wacht tot deze plaats droog is. • Verwijder de bescherming van de naald • Neem met één hand een huidplooi vast.
Steek de korte injectienaald in de huidplooi, terwijl u spuit vasthoudt zoals u een potlood vasthoudt en maak een snelle “dart gooiende” maakt beweging om de injectienaald in de huid te brengen, rechtop (hoek van 90 º) of met een kleine hoek (hoek van 45 º), zoals uw medische beroepsbeoefenaar u heeft voorgedaan.
(7)
7
• Injecteer de oplossing door de zuiger voorzichtig helemaal naar beneden te drukken. • Trek de injectienaaldnaald recht uit de huid. • Druk enkele seconden met een klein stukje verband of steriel gaasje op de injectieplaats. • De injectieplaats niet masseren.
Injectiewondjes kunnen met een pleister worden afgedekt.
Verwijdering De spuit, naalden en alle injectiematerialen zijn bedoeld voor eennmalig gebruik en moeten na de injectie vernietigd worden.
Doe de spuit en de naalden in een gesloten afvalbak.
Geneesmiddelen mogen niet via het afvalwater of het huishoudelijke vuil worden weggegooid.
Raadpleeg uw apotheker wanneer u uw geneesmiddelen niet meer gebruikt en deze wilt weggooien.
Deze maatregelen zijn er om het milieu te beschermen.
269 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
MIRCERA 30 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 40 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 50 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 60 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 75 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 100 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 120 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 150 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 200 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 250 microgram/0,3 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 360 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 400 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 600 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 800 microgram/0,6 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is MIRCERA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u MIRCERA gebruikt 3.
Hoe wordt MIRCERA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u MIRCERA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS MIRCERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dit geneesmiddel wordt aan u voorgeschreven omdat u anemie hebt die wordt veroorzaakt door een chronische nierziekte.
De symptomen die u kunt ervaren zijn vermoeidheid, zwakte en kortademigheid.
Dit betekent dat u te weinig rode bloedcellen heeft en uw hemoglobinegehalte te laag is (uw lichaamsweefsels krijgen mogelijk niet genoeg zuurstof).
MIRCERA wordt alleen gebruikt bij anemie die wordt veroorzaakt door chronische nierziekte.
Het is niet bewezen dat MIRCERA ook werkt bij anemie die door andere oorzaken is ontstaan.
MIRCERA is een geneesmiddel dat geproduceerd wordt door gentechnologie.
Het werkzame bestanddeel is methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
Net als het natuurlijke hormoon erytropoëtine, verhoogt MIRCERA het aantal rode bloedcellen en het hemoglobinegehalte in uw bloed.
270 In vergelijking met andere soortgelijke geneesmiddelen, die erytropoëtine stimulerende middelen (Erytropoiesis Stimulating Agents, ESA’s) worden genoemd, kan MIRCERA langer in uw lichaam blijven, zodat minder injecties nodig zijn voor uw behandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U MIRCERA GEBRUIKT
Gebruik MIRCERA niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta of voor één
van de andere hulpstoffen van MIRCERA (zie begin van rubriek 6)
- als u een hoge bloeddruk heeft, die moeilijk onder controle kan worden gebracht
Wees extra voorzichtig met MIRCERA MIRCERA is alleen geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van anemie veroorzaakt door een chronische nierziekte.
De veiligheid en de werkzaamheid bij andere indicaties is niet bepaald.
Vóór de behandeling met MIRCERA
- Een toestand die Pure Red Cell Aplasia, PRCA, (geen of beperkte aanmaak van rode
bloedcellen) wordt genoemd en wordt veroorzaakt door anti-erytropoëtine antilichamen, werd waargenomen bij enkele patiënten die behandeld waren met ESA’s.
- Wanneer uw arts vermoedt of bevestigt dat deze antilichamen zich in uw bloed bevinden, mag u
niet behandeld worden met MIRCERA.
- Als u kanker hebt, moet u zich ervan bewust zijn MIRCERA, net als andere ESA's, als
groeifactoren kunnen werken.
Bespreek dit met uw arts.
- Het is niet bekend of MIRCERA een ander effect heeft op patiënten met hemoglobinopathie
(stoornissen die gepaard gaan met abnormaal hemoglobine), ernstige leveraandoening, huidige bloedingen of bloedingen in het verleden, toevallen of een verhoogd aantal bloedplaatjes.
Wanneer u één van deze aandoeningen heeft, zal uw arts dit met u bespreken en u met voorzichtigheid behandelen.
- Gezonde mensen dienen geen MIRCERA te gebruiken.
Gebruik hiervan kan leiden tot te hoge
hemoglobinegehaltes die levensbedreigende problemen kunnen veroorzaken voor hart of bloedvaten.
Gedurende behandeling met MIRCERA
- Uw arts kan de behandeling met MIRCERA starten indien uw hemoglobineniveau 10 g/dl
(6,21 mmol/l) of minder is.
Na aanvang van de therapie, zal uw arts uw hemoglobineniveau tussen 10 en 12 g/dl (7,45 mmol/l) handhaven.
- Uw arts zal het ijzergehalte in uw bloed controleren voor en gedurende de behandeling met
MIRCERA.
Als het gehalte te laag is, kan uw arts u een aanvullende ijzerbehandeling voorschrijven.
- Uw arts zal uw bloeddruk voor en gedurende de behandeling met MIRCERA controleren.
Als
uw bloeddruk hoog is en niet onder controle te krijgen is door geschikte geneesmiddelen of een speciaal dieet, zal uw arts uw behandeling met MIRCERA stoppen of de dosering verlagen.
- Uw arts zal controleren of uw hemoglobine niet boven een bepaald niveau komt, omdat een
hoog hemoglobine een risico geeft op problemen aan hart of bloedvaten en het risico op overlijden kan verhogen.
- Neem contact op met uw arts als u zich moe, zwak of kortademig voelt, omdat dit kan
betekenen dat uw behandeling met MIRCERA onvoldoende effect heeft.
Uw arts zal nagaan of er geen andere oorzaken zijn voor uw anemie en kan bloedtesten uitvoeren of uw beenmerg onderzoeken.
Als u Pure Red Cell Aplasia, PRCA, ontwikkeld heeft, zal uw behandeling met MIRCERA worden gestopt.
U zult geen andere ESA voorgeschreven krijgen en uw arts zal u voor deze aandoening behandelen.
Kinderen en adolescenten Behandeling met MIRCERA wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, omdat het bij deze patiënten niet is onderzocht.
271 Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.
Dit betreft ook geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Er is geen bewijs van interactie tussen MIRCERA en andere geneesmiddelen.
Gebruik van MIRCERA met voedsel en drank Voedsel en drank hebben geen invloed op MIRCERA.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er is geen studie gedaan naar gebruik van MIRCERA bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Licht uw arts in wanneer u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Uw arts zal overwegen wat voor u de beste behandeling is gedurende zwangerschap.
Licht uw arts in als u borstvoeding geeft of wilt gaan geven.
Uw arts zal u adviseren of u dient te stoppen of dient door te gaan met borstvoeding en of u dient te stoppen of dient door te gaan met uw behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines MIRCERA heeft geen effect op uw rijvaardigheid en het bedienen van machines.
Belangrijke informatie betreft sommige hulpstoffen van MIRCERA Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.
3.
HOE WORDT MIRCERA GEBRUIKT
Gebruik MIRCERA altijd precies zoals uw arts u heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Behandeling met MIRCERA dient te worden gestart onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De volgende injecties kunnen door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend of u kunt, als u geoefend bent, MIRCERA zelf injecteren (zie instructies aan het eind van deze bijsluiter).
MIRCERA kan geïnjecteerd worden onder de huid in de buik, arm of dijbeen; of in een ader.
Uw arts zal beslissen wat het beste voor u is.
Uw arts zal reguliere bloedtesten laten uitvoeren om te controleren hoe uw anemie reageert op de behandeling door uw hemoglobinegehalte te meten.
- Wanneer u momenteel niet behandeld wordt met een andere ESA
De aanbevolen aanvangsdosering MIRCERA is 0,6 microgram per kg lichaamsgewicht.
De dosis zal eenmaal per 2 weken als één injectie worden toegediend.
Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen of uw behandeling tijdelijk stoppen om uw hemoglobinegehalte aan te passen, tot een niveau dat geschikt is voor u.
Uw dosering zal niet vaker dan eenmaal per maand worden aangepast.
Zodra uw anemie is gecorrigeerd, kan uw arts uw dosering wijzigen in een toediening eenmaal per maand.
272
- Wanneer u momenteel behandeld wordt met een ESA
Uw arts kan uw huidige medicatie vervangen door MIRCERA.
Uw arts zal beslissen om u te behandelen met MIRCERA, toegediend als een injectie eenmaal per maand of.
Uw arts zal uw MIRCERA aanvangsdosering berekenen op basis van de laatste dosis van uw voorgaande geneesmiddel.
De eerste dosis MIRCERA zal worden gegeven op de dag waarop uw voorgaande medicatie zou worden toegediend.
Uw arts kan uw dosis verhogen of verlagen of uw behandeling tijdelijk stoppen om uw hemoglobinegehalte aan te passen tot een niveau dat geschikt is voor u.
Uw dosering zal niet vaker dan eenmaal per maand worden aangepast.
Wat u moet doen als u meer van MIRCERA heeft gebruikt dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer u een te hoge dosis MIRCERA heeft gebruikt, omdat het nodig kan zijn om een aantal bloedtesten af te nemen en uw behandeling te onderbreken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MIRCERA te gebruiken Wanneer u een dosis MIRCERA bent vergeten, moet u de gemiste dosis toedienen zodra u dit merkt.
Bespreek met uw arts wanneer u de volgende dosis moet toedienen.
Als u stopt met gebruik van MIRCERA De behandeling met MIRCERA is een behandeling voor de lange termijn.
Op advies van uw arts kan de behandeling echter op elk ogenblik gestopt worden.
Wanneer u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan MIRCERA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequentie van het voorkomen van de mogelijke bijwerkingen is als volgt:
Zeer vaak (treedt op bij meer dan 1 op 10 mensen); vaak (treedt op bij 1 tot 10 op de 100 patiënten); soms (treedt op bij 1 tot 10 op de 1000 patiënten); zelden (treedt op bij 1 tot 10 op de 10000 patiënten); zeer zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 10000 patiënten; onbekend (de frequentie kan niet worden bepaald aan de hand de beschikbare gegevens).
Een vaak voorkomende bijwerking is verhoogde bloeddruk.
Bijwerkingen die soms voorkomen,zijn:
- hoofdpijn
- trombose van de vasculaire toegang (bloedstolsels in uw dialyse doorgang)
Zelden voorkomende bijwerkingen zijn:
- hypertensieve encefalopathie (zeer hoge bloeddruk die kan resulteren in hoofdpijn, vooral
plotseling optredende, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, verwardheid, spraakstoornissen, aanvallen of toevallen).
Wanneer u deze verschijnselen krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor behandeling.
- maculaire en papillaire uitslag (rode huidreactie mogelijk met puistjes of vlekken)
- opvliegers
- overgevoeligheid (ernstige allergische reactie die ongebruikelijk piepen of moeilijk ademhalen,
gezwollen tong, gezicht of keel, of zwelling rond de injectieplaats kan veroorzaken, of kan zorgen voor een licht gevoel in het hoofd, flauwte of ertoe kan leiden dat u flauwvalt).
Indien deze verschijnselen bij u optreden, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts voor behandeling.
273 Tijdens klinische studies hadden patiënten een lichte verlaging in hun aantal bloedplaatjes.
Sommige patiënten hadden een gehalte aan bloedplaatjes beneden de normale waarde.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U MIRCERA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik MIRCERA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket op de voorgevulde spuit na ‘EXP’.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast (2 ºC – 8 ºC).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
U mag MIRCERA uit de koelkast halen en bewaren bij kamertemperatuur (niet boven 25 ºC) voor een periode van één maand en slechts eenmalig.Tijdens de periode dat u de spuit bij een kamertemeratuur van niet meer dan 25 ºC heeft bewaard, mag deze voor gebruik niet meer terug in de koelkast worden gelegd.
Zodra u uw medicatie uit de koelkast heeft gehaald, dient u het binnen deze periode van één maand te gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat MIRCERA
- Het werkzame bestanddeel is methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta.
Één voorgevulde spuit
met 0,3 ml of 0,6 ml bevat 30, 40, 50, 60, 75, 100, 120, 150, 200, 250 microgram of 360, 400, 600, 800 microgram.
- De andere hulpstoffen zijn natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, natriumsulfaat, mannitol
(E421), methionine, poloxameer 188 en water voor injecties.
Hoe ziet MIRCERA er uit en wat is de inhoud van de verpakking MIRCERA 0,3 ml of 0,6 ml is een oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
De oplossing is helder, kleurloos tot licht gelig en vrij van zichtbare deeltjes.
MIRCERA wordt geleverd in voorgevulde injectiespuiten met een grijs gelamineerde plunjer stop en een afsluitdop met één 27G1/2 naald.
Iedere voorgevulde spuit bevat 0,3 ml of 0,6 ml oplossing.
Een verpakking bevat 1 voorgevulde spuit.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
274 Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ»: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
275 Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
HOE U ZELF EEN INJECTIE MET MIRCERA GEEFT
Gebruik MIRCERA altijd precies zoals uw arts u heeft uitgelegd.
Raadpleeg uw arts of verpleegkundige wanneer u onzeker bent.
De MIRCERA voorgevulde spuit is klaar voor gebruik en kan door u zelf geïnjecteerd worden zowel onder de huid of wanneer bij u hemodialyse wordt uitgevoerd, door de hemodialyse lijn in overeenstemming met het advies van uw arts.
De voorgevulde spuit bevat geen conserveermiddelen en dient slechts voor één enkele injectie te worden gebruikt.
Er dient niet meer dan één dosis per voorgevulde spuit te worden toegediend Meng de oplossing niet met andere te injecteren geneesmiddelen.
Bewaar voorgevulde spuit in de kartonnen buitenverpakking.
Veiligheids tips: • Zorg er voor dat de voorgevulde injectiespuit niet meer dan één enkele periode van maximaal één maand uit de koelkast is geweest • Gebruik geen voorgevulde injectiespuit die bevroren is geweest en stel de voorgevulde injectiespuit niet bloot aan een temperatuur boven 25 ºC. • Gebruik de voorgevulde injectiespuit niet na de vervaldatum op het etiket. • Gebruik de voorgevulde injectiespuit alleen wanneer de oplossing helder, kleurloos (licht gelig van kleur is acceptabel) en vrij van zichtbare deeltjes is. • Schud de voorgevulde injectiespuit niet.
Als de oplossing geschud is en er schuimig uitziet, dient u deze niet te gebruiken (schudden van MIRCERA of blootstellen aan licht kan het geneesmiddel aantasten) • Raak de naald niet aan wanneer u de spuit hanteert.
Gebruik de injectiespuit niet vaker dan 1 keer
Het voorbereiden van een injectie Verzamel alle middelen die u nodig heeft voor een injectie op een schoon oppervlak:
Bijgesloten in de verpakking: • Een voorgevulde spuit MIRCERA en een aparte injectienaald Niet bijgesloten in de verpakking:
276 • Alcoholdoekjes • Steriel gaasje • Houder voor afvalmateriaal
De volgende instructies leggen uit hoe MIRCERA voorgevulde spuit te gebruiken om u zelf de injectie toe te dienen.
Lees de instructies nauwgezet door en volg ze stap voor stap op.
Neem het doosje met MIRCERA uit de koelkast.
Houd het geneesmiddel in het doosje om het te beschermen tegen licht en laat het gedurende minimaal 30 minuten op kamertemperatuur komen.
Neem het plastic bakje met MIRCERA uit het doosje zonder de plastic folie los te trekken.
Was uw handen zorgvuldig met warm water en zeep.
• Trek het plastic folie van het plastic bakje en pak de injectiespuit en de naald
Het klaarmaken van de MIRCERA voorgevulde spuit en naald voor injectie
Figuur 1.
Pak met beide handen de naald stevig vast.
Breek de verzegeling van de naald middels een draaiende beweging en verwijder het dopje.
Haal hierbij niet de beschermhuls van de naald.
Figuur 2.
Neem de rubber dop van de spuit (buig zacht en trek)
Figuur 3.
Bevestig de naald aan de injectiespuit door ze stevig tegen elkaar aan te drukken.
Figuur 4.
Kies een van de aanbevolen injectieplaatsen in de arm, de buik of het dijbeen (met uitzondering van uw navel en taille).
Injecteer MIRCERA niet op een gevoelige of genezende plaats.
277 Figuur 5.
Reinig de plaats van toediening met een nieuw alcoholdoekje en laat het opdrogen.
Neem de spuit met de naaldbescherming en trek stevig om de bescherming te verwijderen.
Om luchtbelletjes uit de spuit te verwijderen, houdt u de spuit vast met de naald omhoog gericht.
Tik zacht tegen de spuit om luchtbelletjes naar boven te laten gaan.
Duw de zuiger langzaam naar de juiste dosis, zoals uw medische beroepsbeoefenaar u heeft laten zien.
Injecteren van de vloeistof Als uw arts u geadviseerd heeft om MIRCERA via de hemodialyse lijn of in de ader te injecteren, neem uw dosis dan zoals uw beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg u heeft laten zien.
Wanneer uw arts u geadviseerd heeft om MIRCERA onder uw huid te injecteren, dien uw dosis dan toe zoals hieronder is beschreven.
Figuur 6.
Pak een een huidplooi vast op de toedieningsplaats en breng de naald in.
Breng de naald in met een snelle "dart gooiende" beweging..
Figuur 7.Duw de zuiger langzaam in, tot de volledige dosis is geïnjecteerd.
Laat de zuiger tussentijds niet los.
Verwijderen van de naald
Figuur 8.
Trek de naald uit de huid zonder de zuiger los te laten.
278 Figuur 9.
Laat de zuiger los, zodat de naaldbescherming de naald kan gaan beschermen.
Plaats een steriel gaasje op de injectieplaats De injectieplaats niet masseren.
Injectiewondjes kunnen met een pleister worden afgedekt.
Verwijderen De spuit is bedoeld voor eenmalig gebruik en moet na de injectie vernietigd worden.
Doe de spuit na gebruik in een lekvrije afvalcontainer.
Geneesmiddelen mogen niet via afvalwater of huishoudelijk vuil worden weggegooid.
Als u uw geneesmiddelen niet meer gebruikt, vraag uw apotheker om advies.
Deze maatregelen zijn er om het milieu te beschermen.
279