European Medicines Agency
EMEA/H/C/799
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
TORISEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is TORISEL?
TORISEL is een concentraat en verdunningsmiddel voor de bereiding van een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof temsirolimus.
Wanneer wordt TORISEL voorgeschreven?
TORISEL wordt voorgeschreven voor de behandeling van patiënten met niercelcarcinoom (nierkanker) in een gevorderd stadium.
Aangezien het aantal patiënten met niercelcarcinoom klein is, wordt de ziekte als "zeldzaam" beschouwd en werd TORISEL op 6 april 2006 aangemerkt als "weesgeneesmiddel" (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt TORISEL gebruikt?
TORISEL moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
De aanbevolen dosering is 25 mg eenmaal per week, toegediend in 30 tot 60 minuten.
Ongeveer 30 minuten vóór elke dosis TORISEL moeten patiënten een antihistaminicum krijgen.
Behandeling met TORISEL moet worden voortgezet totdat de patiënt niet langer gebaat is bij de behandeling of totdat onaanvaardbare bijwerkingen optreden.
Sommige bijwerkingen kunnen worden tegengegaan door de behandeling te onderbreken of de dosis te verlagen.
TORISEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen of met leverproblemen.
Het middel wordt niet aanbevolen voor patiënten met ernstige leverproblemen.
Hoe werkt TORISEL?
De werkzame stof in TORISEL, temsirolimus, is een geneesmiddel tegen kanker dat werkt doordat het een eiwit blokkeert dat "zoogdiermikpunt van rapamycine" (mTOR, mammalian target of rapamycin) wordt genoemd.
In het lichaam bindt temsirolimus aan een eiwit dat zich in de cellen bevindt en waarmee het een "complex" vormt.
Dit complex blokkeert vervolgens mTOR.
Aangezien mTOR een rol speelt bij de regulering van de celdeling, voorkomt TORISEL de deling van kankercellen, waardoor de groei en verspreiding van nierkanker wordt vertraagd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is TORISEL onderzocht?
De werking van TORISEL werd eerst in het laboratorium getest voordat ze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van TORISEL is beoordeeld in één hoofdonderzoek bij 626 patiënten met niercelcarcinoom in een gevorderd stadium en een slechte prognose.
Het onderzoek vergeleek de effecten van 25 mg TORISEL eenmaal per week met die van interferon-alfa (een ander geneesmiddel tegen kanker) en met die van 15 mg TORISEL eenmaal per week in combinatie met interferon-alfa.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was hoe lang de patiënten overleefden.
Welke voordelen bleek TORISEL tijdens de studies te hebben?
Patiënten die alleen TORISEL kregen, overleefden langer dan degenen die alleen interferon-alfa gebruikten.
De patiënten in het hoofdonderzoek die alleen TORISEL kregen, leefden gemiddeld nog 10,9 maanden, tegenover 7,3 maanden bij degenen die alleen interferon-alfa kregen.
De patiënten die de lagere dosis TORISEL in combinatie met interferon-alfa kregen, leefden nog ongeveer even lang (8,4 maanden) als degenen die alleen interferon-alfa kregen.
Welke risico's houdt het gebruik van TORISEL in?
De meest voorkomende bijwerkingen met TORISEL (waargenomen bij meer dan 3 op de 10 patiënten) zijn anemie (weinig rode bloedcellen), misselijkheid, huiduitslag, anorexie (verminderde eetlust), oedeem (zwelling) en asthenie (zwakte).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van TORISEL.
TORISEL mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor temsirolimus, voor de metabolieten ervan (de stoffen waarin het wordt afgebroken) waaronder sirolimus (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om afstoting van getransplanteerde nieren te voorkomen), voor polysorbaat 80 of voor één van de andere bestanddelen van het geneesmiddel.
Waarom is TORISEL goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van TORISEL groter zijn dan de risico’ s ervan voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom die ten minste drie van de volgende prognostische risicofactoren hebben: • minder dan één jaar vanaf de eerste diagnose van niercelcarcinoom; • een Karnofsky-score lager dan 70; • hemoglobine minder dan de laagste normale limiet; • gecorrigeerd calcium van meer dan 10 mg/dl; • lactaatdehydrogenase > 1,5 keer de bovenste normale limiet; • meer dan één orgaan met metastasen (uitzaaiingen).
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van TORISEL.
Overige informatie over TORISEL:
De Europese Commissie heeft op 19 november 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van TORISEL verleend aan de firma Wyeth Europa Ltd.
Klik hier voor het rapport over de aanwijzing van TORISEL als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor TORISEL.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/07/424/001
TORISEL
25 mg/ml
Concentraat en verdunningsmiddel voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) + injectieflacon (glas)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TORISEL 25 mg/ml concentraat en verdunningsmiddel voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 injectieflacon TORISEL 25 mg/ml concentraat bevat:
30 mg temsirolimus opgelost in een totaal volume van 1,2 ml.
1 ml TORISEL concentraat bevat dus 25 mg temsirolimus.
Na verdunning van TORISEL 25 mg/ml concentraat met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel is de concentatie van temsirolimus 10 mg/ml.
Hulpstof(fen):
1 injectieflacon TORISEL 25mg/ml concentraat bevat 474 mg watervrij ethanol.
1 injectieflacon van het verdunningsmiddel bevat 358 mg watervrij ethanol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en verdunningsmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing, absoluut vrij van zichtbare deeltjes.
Het verdunningsmiddel is een heldere tot licht troebele, lichtgele tot gele oplossing, absoluut vrij van zichtbare deeltjes.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
TORISEL is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom die ten minste drie van de zes prognostische risicofactoren hebben.
(zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
TORISEL dient te worden toegediend onder supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen.
Het totale volume (1,2 ml) van 1 injectieflacon TORISEL 25 mg/ml concentraat moet verdund worden met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel om een temsirolimusconcentratie van 10 mg/ml te verkrijgen.
Trek de benodigde hoeveelheid van het 10 mg/ml temsirolimusmengsel op en injecteer dat vervolgens snel in een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie.
Voor instructies voor de bereiding, zie rubriek 6.6.
De aanbevolen dosis temsirolimus voor gemetastaseerd niercelcarcinoom is 25 mg één keer per week intraveneus toegediend per infuus gedurende een periode van 30 tot 60 minuten (zie rubriek 6.6 met betrekking tot verdunning, toediening en verwijdering).
Patiënten dienen ongeveer 30 minuten voor de start van elke dosis temsirolimus 25 tot 50 mg intraveneus difenhydramine (of vergelijkbaar antihistaminicum) te krijgen.
2 Behandeling met TORISEL dient voortgezet te worden totdat de patiënt niet langer klinisch voordeel heeft van de behandeling of totdat onacceptabele toxiciteit optreedt.
Er is geen speciale dosisaanpassing nodig voor de bestudeerde populaties (geslacht, ouderen).
Behandeling van verdachte bijwerkingen kan tijdelijke interruptie en/of dosisreductie van de temsirolimustherapie noodzakelijk maken.
Als een verdachte bijwerking niet behandelbaar is met uitstel van dosering, kan de dosering van temsirolimus in stappen van 5 mg/week verlaagd worden.
Kinderen De ervaring bij kinderen is beperkt.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Het gebruik van TORISEL bij kinderen wordt daarom niet aanbevolen totdat verdere informatie over de werkzaamheid en veiligheid bekend is.
Ouderen Er is geen specifieke dosisaanpassing nodig.
Nierinsufficiëntie Er wordt geen dosisaanpassing van temsirolimus aangeraden bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Temsirolimus dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie sectie 4.4).
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid dient betracht te worden bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Gebruik van temsirolimus bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor temsirolimus, de metabolieten (waaronder sirolimus), polysorbaat 80 of voor één van de hulpstoffen van TORISEL.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Kinderen Temsirolimus wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid.
Ouderen Op basis van resultaten uit een fase 3 studie kunnen bepaalde bijwerkingen als oedeem en longontsteking eerder worden verwacht bij ouderen.
Nierinsufficiëntie Temsirolimuseliminatie door de nieren is te verwaarlozen: studies bij patiënten met variërende gradaties van verminderde nierwerking zijn niet uitgevoerd (zie rubriek 4.2 en 5.2).
TORISEL is niet bestudeerd bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
Leverinsufficiëntie Temsirolimus wordt voornamelijk door de lever geklaard.
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar omtrent de invloed van leverdisfunctie en/of levermetastasen op de verdeling van temsirolimus.
(zie rubriek 4.2).
Intracerebrale bloeding Patiënten met tumoren in het centrale zenuwstelsel (CZS) (hoofdzakelijk CZS tumoren of metastasen) en/of die anticoagulantiatherapie krijgen kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van cerebrale bloedingen (waaronder fatale uitkomsten) wanneer zij een temsirolimusbehandeling krijgen.
3 Nierfalen Nierfalen (waaronder fatale uitkomsten) is waargenomen bij patiënten die TORISEL kregen voor gemetastaseerde niercelkanker en/of met bestaande nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.8).
Cataracten Cataracten zijn waargenomen bij enkele patiënten die de combinatie van temsirolimus en interferon-α kregen.
Overgevoeligheids/infusiereacties Overgevoeligheids/infusiereacties (waaronder enkele levensbedreigende en zeldzame fatale reacties), inclusief en niet beperkt tot blozen, pijn op de borst, dyspneu, hypotensie, apneu, verlies van het bewustzijn, overgevoeligheid en anafylaxie zijn in verband gebracht met de toediening van temsirolimus (zie rubriek 4.8).
Deze reacties kunnen in een vroeg stadium tijdens de eerste infusie voorkomen, maar kunnen ook tijdens daarop volgende infusies voorkomen.
Patiënten dienen in een vroeg stadium tijdens de eerste infusie gecontroleerd te worden en passende ondersteunende zorg dient beschikbaar te zijn.
De temsirolimusinfusie dient bij alle patiënten met ernstige infusiereacties onderbroken te worden en een passende medische behandeling dient toegepast te worden.
Er moet een ‘ benefit-risk assessment’ worden uitgevoerd vóór continuering van de behandeling bij patiënten met ernstige of levensbedreigende reacties.
Als een patiënt, ondanks de premedicatie, een overgevoeligheidsreactie ontwikkelt gedurende de TORISEL-infusie, dient de infusie gestaakt te worden en dient de patiënt gedurende ten minste 30 tot 60 minuten (afhankelijk van de ernst van de reactie) geobserveerd te worden.
Naar inzicht van de arts kan de behandeling hervat worden na de toediening van een H1-receptor antagonist (difenhydramine of een vergelijkbaar antihistaminicum) en een H2-receptor antagonist (intraveneus famotidine 20 mg of intraveneus ranitidine 50 mg) ongeveer 30 minuten vóór het opnieuw starten van de TORISE -infusie.
Het toedienen van corticosteroïden kan overwogen worden, hoewel de werkzaamheid van een corticosteroïdebehandeling in deze situatie niet is vastgesteld.
De infusie kan dan worden voortgezet met een lagere snelheid (tot 60 minuten) en dient afgerond te zijn binnen zes uur nadat TORISEL werd toegvoegd aan een 9 mg/ml (0.9%) natriumchlorideoplossing voor injectie.
Omdat wordt aangeraden om een H1-antihistaminicum toe te dienen vóór het starten van de intraveneuze temsirolimus infusie, dient temsirolimus met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor antihistaminica of bij patiënten bij wie om andere medische redenen geen antihistaminica gebruikt mogen worden.
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en overgevoeligheids vasculitis, zijn geassocieerd met de orale toediening van sirolimus.
Hyperglykemie/glucose intolerance/diabetes mellitus Patiënten dient geadviseerd te worden dat behandeling met TORISEL geassocieerd kan worden met een verhoging van de glucosespiegels in het bloed bij diabetici en bij niet-diabetici.
In een klinische studie meldde 26% van de patiënten hyperglykemie als een bijwerking.
Dit kan resulteren in de behoefte aan een verhoging van de dosering van, of het initiëren van therapie met insuline en/of met hypoglicemische middelen.
Patiënten dient geadviseerd te worden om excessieve dorst of enige vergroting van het urinevolume of verhoging van de frequentie van het plassen te melden.
Infecties Het afweersysteem van patiënten kan onderdrukt zijn en daarom dienen patiënten zorgvuldig geobserveerd te worden op het vóórkomen van infecties, waaronder opportunistische infecties.
Interstitiële longaandoening Er zijn gevallen geweest van niet-specifieke interstitiële pneumonitis, waaronder zeldzame fatale meldingen die voorkwamen bij patiënten die wekelijks intraveneus TORISEL kregen.
Bij sommige patiënten werd symptomatische pneumonitis ontdekt op een computertomografiescan of radiografie
4 van de borst.
Anderen hadden symptomen als dyspneu, hoesten en koorts.
Bij sommige patiënten was het nodig de behandeling met TORISEL te staken of een behandeling met corticosteroïden en/of antibiotica toe te passen, terwijl andere patiënten de behandeling voortzetten zonder additionele interventie.
Patiënten dienen onder toezicht te blijven in verband met eventuele klinische ademhalingssymptomen.
Hyperlipemie Het gebruik van TORISEL bij patiënten met niercelcarcinoom werd geassocieerd met verhogingen van triglyceriden and cholesterol in het serum.
In een klinische studie werd hyperlipemie bij 27% van de patiënten als een bijwerking gemeld.
Dit kan het initiëren of verhogen van de dosis van lipide- verlagende middelen vereisen.
Serumcholesterol en triglyceriden dienen te worden getest voor en tijdens de behandeling met TORISEL.
Complicaties bij de wondheling Het gebruik van Torisel is geassocieerd met abnormale wondheling; daarom dient voorzichtigheid betracht te worden bij het gebruik van Torisel in de peri-operatieve periode.
Gelijktijdig gebruik van angiotensine-converterend enzym (ACE) remmers Angioneurotisch oedeem-type reacties (inclusief vertraagde reacties die twee maanden na de start van de behandeling voorkwamen) zijn waargenomen bij sommige patiënten die gelijktijdig temsirolimus en ACE remmers kregen (zie rubriek 4.5).
Middelen die het CYP3A metabolisme induceren Middelen zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine en St.
Janskruid zijn sterke induceerders van CYP3A4/5 en kunnen de blootstelling van de samenstelling van de actieve delen, temsirolimus en zijn metaboliet, sirolimus, verminderen.
Daarom dient continue toediening langer dan 5-7 dagen met middelen die een CYP3A4/5 inducerend potentieel hebben te worden vermeden.
Middelen die het CYP3A metabolisme remmen Middelen zoals proteaseremmers (indinavir, nelfinavir, ritonavir), antifungale middelen (bijv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol), calciumkanaalblokkers (bijv. diltiazem, verapamil), macrolide antibiotica (bijv. clarithromycine, erythromycine) en cimetidine, grapefruitsap, aprepitant, fluvoxamine en nefazodon en selectieve heropnameremmers zijn sterke CYP3A4 remmers die de concentraties van de actieve delen in het bloed, temsirolimus en de metaboliet daarvan, sirolimus, kunnen verhogen.
Daarom dient gelijktijdige behandeling met middelen die een sterk CYP3A4 remmend potentieel hebben te worden vermeden.
Gelijktijdige behandeling met middelen die een matig CYP3A4 remmend potentieel hebben, dient alleen met voorzichtigheid toegepast te worden (zie rubriek 4.5).
Alternatieve behandelingen die geen CYP3A4 remmend potentieel hebben dienen te worden overwogen.
Vaccinaties Afweeronderdrukkende middelen kunnen een effect hebben op de respons op vaccinatie.
Tijdens de behandeling met Torisel kan vaccinatie minder effectief zijn.
Het gebruik van levende vaccins dient te worden vermeden gedurende de behandeling met Torisel.
Voorbeelden van levende vaccins zijn: mazelen, bof, rode hond, orale polio, BCG, gele koorts, waterpokken, en TY21a tyfus vaccins.
Hulpstoffen Dit geneesmiddel (concentraat-verdunningsmengsel) bevat 35 v/v% ethanol (alcohol), d.w.z. tot 693,5 mg per dosis, equivalent aan 17,6 ml bier, 7,3 ml wijn per dosis.
Schadelijk voor personen die lijden aan alcoholisme.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij zwangere vrouwen en bij vrouwen die borstvoeding geven, bij kinderen en bij groepen met een hoog risico zoals patiënten met leveraandoeningen of epilepsie.
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Gelijktijdig gebruik met angiotensineconverterend enzym (ACE) remmers Angioneurotisch oedeem-achtige reacties (waaronder vertraagde reacties die twee maanden na aanvang van de behandeling voorkwamen) zijn waargenomen bij enkele patiënten die gelijktijdig temsirolimus en ACE-remmers kregen (zie rubriek 4.4).
Middelen die het CYP3A metabolisme induceren Bij gelijktijdige toediening van Torisel met rifampicine, een krachtige CYP3A4/5 induceerder, had na intraveneuze toediening geen effect op de Cmax (maximale concentratie) en AUC (oppervlakte onder de concentratie versus tijd curve), echter de Cmax van sirolimus nam af met 65% en de AUC met 56%, in vergelijkting tot behandeling met Torisel alleen.
Daarom dient gelijktijdige behandeling met middelen die CYP3A4/5 kunnen induceren, vermeden te worden (zie rubriek 4.4).
Middelen die het CYP3A-metabolisme remmen Gelijktijdige toediening van 5 mg Torisel met ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, had geen significant effect op de Cmax of de AUC van temsirolimus; echter, de sirolimus AUC nam 3,1-voudig toe en de som van de AUC (temsirolimus + sirolimus) nam 2,3-voudig toe in vergelijking tot alleen Torisel.
Het effect op de ongebonden sirolimusconcentraties is niet bepaald, maar het wordt verwacht dat dit groter is dan het effect op de concentraties in vol-bloed als gevolg van de verzadigbare binding aan rode bloedcellen.
Bij een dosis van 25 mg kan het effect meer uitgesproken zijn.
Stoffen die een sterke remmer zijn van CYP3A4-activiteit (zoals protease-inibitors, antischimmelmiddelen, macrolide antibiotica, nefazodon, selectieve serotonine heropnameremmers) verhogen sirolimus bloedconcentraties.
Gelijktijdige behandeling met Torisel en middelen die een sterke CYP3A4- remmende werking hebben, dient vermeden te worden (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met matige CYP3A4-remmers dient slechts met voorzichtigheid te worden toegepast.
Interactie met geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd Gelijktijdige toediening van 25 mg temsirolimus had bij 23 gezonde personen geen invloed op de concentratie van desipramine, een CYP2D6-substraat.
Er wordt geen klinisch significant effect verwacht bij gelijktijdige toediening van Torisel met middelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd.
Interacties met geneesmiddelen die P-glycoproteïne-substraten zijn In een in vitro studie remde temsirolimus het transport van P-glycoproteïne-substraten met een IC50 waarde van 2 µM .De klinische relevantie van deze bevinding is niet bekend.
Amfifiele middelen Temsirolimus is bij de rat in verband gebracht met fosfolipidose.
Fosfolipidose werd niet waargenomen bij muizen of apen die met temsirolimus werden behandeld, noch is het beschreven bij patiënten die met temsirolimus werden behandeld.
Hoewel niet is aangetoond dat fosfolipidose een risico vormt voor mensen die temsirolimus toegediend krijgen, bestaat de kans dat gecombineerde behandeling van temsirolimus met andere amfifiele middelen zoals amiodaron of statines kan resulteren in een verhoogde kans op amfifiele pulmonale toxiciteit.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van temsirolimus bij zwangere vrouwen.
Studies met dieren hebben reproductieve toxiciteit aangetoond.
In reproductiestudies bij dieren veroorzaakte temsirolimus embryo/foetotoxiciteit wat tot uiting kwam in mortaliteit en verminderd foetaal gewicht (met overeenkomstige vertraging in de ossificatie van het skelet) bij ratten en konijnen.
Teratogene effecten (omphalocele) werden waargenomen bij konijnen.
Bij mannelijke ratten werden verminderde de vruchtbaarheid en werd gedeeltelijk reversibele vermindering in het aantal spermatozoën gerapporteerd (zie rubriek 5.3).
6 Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
TORISEL mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij het risico voor het embryo wordt gerechtvaardigd door het verwachte voordeel voor de moeder.
Omdat het risico van eventuele blootstelling tijdens de vroege zwangerschap onbekend is, dient vrouwen in de vruchtbare leeftijd geadviseerd te worden niet zwanger te worden tijdens de behandeling met TORISEL.
Mannen met partners die zwanger kunnen worden dienen medisch verantwoorde anticonceptie te gebruiken wanneer zij TORISEL krijgen (zie rubriek 5.3).
Het is onbekend of temsirolimus bij de mens wordt uitgescheiden in de borstvoeding.
De uitscheiding van temsirolimus in melk is niet bestudeerd bij dieren.
Echter, sirolimus, de belangrijkste metaboliet van temsirolimus, wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Vanwege de potentiële bijwerkingen van temsirolimus bij kinderen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de behandeling gestaakt te worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In totaal werden 626 patiënten op willekeurige basis geïncludeerd in een fase 3, drie-armige, gerandomiseerde open-label studie van Interferon alfa (IFN-α) monotherapie, TORISEL monotherapie en een combinatie van TORISEL en IFN-α.
In totaal kregen 616 patiënten een behandeling:
200 patiënten ontvingen wekelijks IFN-α, 208 ontvingen wekelijks 25 mg TORISEL en 208 patiënten ontvingen wekelijks een combinatie van TORISEL en IFN-α.
Gebaseerd op de resultaten uit deze fase 3 studie is het voor ouderen waarschijnlijker om bepaalde bijwerkingen te ervaren zoals gezichtsoedeem en pneumonie.
De meest ernstige bijwerkingen die met TORISEL werden waargenomen zijn: overgevoeligheids/infusiereacties (waaronder enkele levensbedreigende en zeldzame fatale reacties), hyperglykemie/glucose-intolerantie, infecties, interstitiële longziekte, hyperlipidemie, intracerebrale bloeding, nierfalen, darmperforatie en complicaties bij de wondgenezing.
Bijwerkingen (alle soorten) die het meest (≥ 30%) werden waargenomen bestaan uit: anemie, misselijkheid, uitslag (waaronder uitslag, jeukende huiduitslag, maculopapuleuze uitslag en pustulaire uitslag), anorexie, oedeem (waaronder oedeem, gezichtsoedeem en perifeer oedeem) en asthenie.
Bij enkele patiënten die een combinatie van temsirolimus en interferon-α kregen, zijn cataracten waargenomen.
Zie rubriek 4.4. voor aanvullende informatie met betrekking tot ernstige bijwerkingen, waaronder geschikte maatregelen die genomen kunnen worden als specifieke reacties optreden.
De volgende lijst bevat bijwerkingen die werden waargenomen in een klinische studie (Studie 1).
Alleen bijwerkingen waarvoor ten minste redelijke verdenking van causaal verband met intraveneuze behandeling met TORISEL bestaat, zijn opgenomen in de lijst.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen worden gerangschikt in de volgende categorieën:
Zeer vaak: ≥ 1/10 Vaak: ≥ 1/100 to < 1/10 Soms: ≥ 1/1.000 to < 1/100 7 8 Bijwerkingen in klinische studie 1
Alle
Graad
Systeem Orgaan Klasse
Frequentie
Bijwerkingen
Gradaties n (%)
3 & 4 n (%)
Onderzoeken
Zeer vaak Vaak Vaak
Bloedcreatinine toename Toename aspartaataminotransferase Toename alanine-aminotransferase
30 (14) 17 (8) 12 (6)
6 (3) 3 (1) 1 (1)
Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
Zeer vaak
Trombocytopenie
28 (14)
3 (1)
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak
Anemie Neutropenie Leukopenie Lymfopenie
94 (45) 15 (7) 13 (6) 11 (5)
41 (20) 6 (3) 1 (1) 9 (4)
Zenuwstelselaan- doeningen
Zeer vaak
Dysgeusie
31 (15)
0 (0)
Vaak Soms
Ageusie Intracerebrale bloeding
11 (5) 1 (1)
0 (0) 1 (1)
Oogaandoeningen Hartaandoeningen
Vaak Soms
Conjunctivitis (waaronder traanstoornissen) Pericardiale effusie (inclusief hemodynamisch significante pericardiale effusies waarbij interventie noodzakelijk is)
15 (7) 2 (1)
1 (1) 1 (1)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaan- doeningen
Zeer vaak
Dyspnoe
58 (28)
18 (9)
Zeer vaak Zeer vaak Vaak
Epistaxis Hoest Longontsteking (waaronder fatale
25 (12) 54 (26)
0 (0) 2 (1)
longontsteking) (zie rubriek 4.4)
4 (2)
1 (1)
Vaak
Pleurale effusie
8 (4)
5 (2)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Zeer vaak
Buikpijn
44 (21)
9 (4)
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Braken Stomatitis Diarree Nausea Opgeblazen gevoel Pijn in de mond Gingivitis Aften Darmperforatie
40 (19) 42 (20) 57 (27) 77 (37) 9 (4) 5 (2) 5 (2) 8 (4) 1(0,5)
4 (2) 3 (1) 3 (1) 5 (2) 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (0) 1(0,5)
Nier- en urinewegaan- doeningen
Vaak
Nierfalen (waaronder fatale gevallen) (zie rubriek 4.4)
4 (2)
2 (1)
Huid- en
Zeer vaak
Huiduitslag (waaronder huiduitslag, jeukende
onderhuidaan- doeningen
huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, pustulaire huiduitslag)
88 (42)
10 (5)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaan-
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak
Pruritus Acne Aandoening aan de nagels Droge huid Exfoliatieve dermatitis
40 (19) 21 (10) 28 (14) 22 (11) 16 (8)
1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (1) 0 (0)
doeningen
Zeer vaak Zeer vaak
Pijn in de rug Arthralgia
41 (20) 37 (18)
6 (3) 2 (1)
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
Zeer vaak
Hypokaliëmie
20 (10)
7 (3)
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak
Hyperglykemie/diabetes mellitus * Hypercholesterolemie Hyperlipidemie Anorexia Hypofosfatemie
53 (26) 51 (24) 57 (27) 66 (32) 17 (8)
22 (11) 1 (1) 8 (4) 6 (3) 11 (5)
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Bacteriële en virale infecties (waaronder
42 (20)
6 (3)
9
Bijwerkingen in klinische studie 1
Alle
Graad
Systeem Orgaan Klasse
Frequentie
Bijwerkingen
Gradaties n (%)
3 & 4 n (%)
aandoeningen
infectie, cellulitis, herpes zoster, herpes simplex, bronchitis, abces)
Zeer vaak
Urineweginfectie (waaronder dysurie, hematurie, cystitis, urineerfrequentie, urineweginfectie)
31 (15)
4 (2)
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak
Faryngitis Rhinitis Pneumonie Infectie van de bovenste luchtwegen Folliculitis
25 (12) 20 (10) 17 (8) 14 (7) 4 (2)
0 (0) 0 (0) 5 (2) 0 (0) 0 (0)
Bloedvataandoeningen
Vaak
Veneuze trombo-embolie (waaronder diep veneuze trombose, longembolie)
5 (2)
3 (1)
Vaak Vaak
Hypertensie Tromboflebitis
14 (7) 2 (1)
3 (1) 0 (0)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Zeer vaak
Mucositis
39 (19)
2 (1)
Zeer vaak
Pijn
59 (28)
11 (5)
Zeer vaak Zeer vaak
Pijn op de borst Oedeem (including oedeem, gezichtsoedeem, perifeer oedeem)
34 (16) 72 (35)
2 (1) 7 (3)
Zeer vaak
Pyrexie
51 (24)
1 (1)
Zeer vaak Vaak
Asthenie Vertraagde wondgenezing
106 (51) 3 (1)
23 (11) 0 (0)
Immuunsysteem- aandoeningen
Vaak
Allergische/overgevoeligheidsreacties
18 (9)
0 (0)
* Patiënten moet geadviseerd worden dat behandeling met TORISEL in verband kan worden gebracht met verhoogde glucosespiegels bij diabetici en niet-diabetici.
4.9 Overdosering
Er is geen speciale behandeling voor een intraveneuze TORISEL overdosis.
TORISEL is veilig toegediend aan patiënten met nierkanker met herhaalde intraveneuze temsirolimusdoses tot 220 mg/m2.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:Proteïnekinase-remmers.
ATC-code:
L01X E09
Temsirolimus is een selectieve remmer van mTOR (“ mammalian Target Of Rapamycine”).
Temsirolimus bindt aan een intracellulair eiwit (FKBP-12) en het eiwit-temsirolimuscomplex bindt en remt de activiteit van mTOR dat de celdeling controleert.
Remming van mTOR-activiteit leidt tot een G1 groeistop in behandelde tumorcellen als gevolg van selectieve verstoring van translatie van celcyclus-regulerende eiwitten, zoals D-type cyclines, c-myc en ornitinedecarboxylase.
Temsirolimus oefent effect uit door een complex te vormen met FKBP-12 en mTOR.
Als mTOR aan dit complex gebonden is, wordt zijn vermogen tot fosforylering en daarmee de activiteit van eiwittranslatiefactoren (4E-BP1 en S6K, beide” downstream” van mTOR in de P13 kinase/AKT-route) die de celdeling controleren, geblokkeerd.
Behalve dat het celcycluseiwitten reguleert, kan mTOR de omzetting van de hypoxie-inducerende factoren HIF-1- en HIF-2-alfa reguleren.
Deze transscriptiefactoren reguleren het vermogen van tumoren om zich aan te passen aan zuurstofarme micro-omgevingen en om de angiogene factor
10 vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) te produceren.
Het anti-tumoreffect van temsirolimus kan daarom ook het gevolg zijn van het vermogen van temsirolimus om HIF- en VEGF-spiegels in de tumor of de tumor-micro-omgeving te verlagen en daardoor de ontwikkeling van de bloedvaten te belemmeren.
Klinische werkzaamheid
De veiligheid en werkzaamheid van TORISEL voor de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) zijn onderzocht in de volgende twee gerandomiseerde klinische studies:
Studie 1 Studie 1 was een fase-3, multicenter, drie-armige, gerandomiseerde, open-label studie bij eerder onbehandelde patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom en met 3 of meer van 6 voorgeselecteerde prognostische risicofactoren (minder dan 1 jaar tussen het tijdstip van de diagnose RCC tot aan randomisatie, Karnofsky performancestatus van 60 of 70, hemoglobine minder dan de laagste normale limiet, gecorrigeerd calcium hoger dan 10 mg/dl, lactaatdehydrogenase > 1,5 keer de bovenste normale limiet, meer dan een orgaan met metastasen).
Het primaire studie-eindpunt was de totale overleving (overall survival, OS).
De secundaire eindpunten omvatten progressievrije overleving (progression-free survival, PFS), objectieve mate van respons (objective response rate, ORR), mate van klinisch voordeel, tijd tot het falen van de behandeling (time to treatment faillure, TTF), en aan de” quality adjusted survival-meting”.
Patiënten werden gestratificeerd op basis van voorgaande nefrectomische status binnen drie geografische regio’ s en werden at random ingedeeld (1:1:1) om Interferon alfa (IFN-α) monotherapie (n=207), TORISEL monotherapie (wekelijks 25 mg; n=209) of de combinatie van IFN-α en TORISEL (n=210) te krijgen.
In Studie 1 werd TORISEL 25 mg in verband gebracht met een statistisch significant voordeel ten opzichte van IFN-α wat betreft het primaire eindpunt van OS bij de 2e vooraf gespecificeerde interimanalyse (n=446 gebeurtenissen, p=0,0078).
De TORISEL-arm liet een toename van 49% zien in mediane OS in vergelijking tot de IFN-α -arm.
TORISEL werd ook in verband gebracht met statistisch significant voordeel ten opzichte van IFN-α wat betreft de secundaire eindpunten PFS, TTF en de mate van klinisch voordeel.
De combinatie van 15 mg TORISEL en IFN-α resulteerde niet in een significante toename van totale overleving in vergelijking tot IFN-α alleen bij zowel de interim-analyse (mediaan 8,4 versus 7,3 maanden, hazard ratio = 0.96, p = 0,6965) als de finale analyse (mediaan 8,4 versus 7,3 maanden, risicoratio = 0.93, p = 0,4902).
Behandeling met de combinatie van TORISEL en IFN-α resulteerde in een statistisch significante toename van de incidentie van bepaalde graad 3-4 bijwerkingen (gewichtsverlies, anemie, neutropenie, trombocytopenie en ontsteking van de slijmvliezen) in vergelijking met bijwerkingen waargenomen in de onderzoeks-armen met IFN-α monotherapie of TORISEL monotherapie.
Samenvatting van Werkzaamheidsresultaten in de TORISEL Studie 1
Parameter
TORISEL n = 209
IFN-α n = 207
P-waardea
Hazard ratio (95% CI)b
Vooraf gespecificeerde interim analyse
Mediane totale overleving, Maanden (95% CI)
10,9 (8,6, 12,7)
7,3 (6,1, 8,8)
0,0078
0,73 (0,58, 0,92)
Finale analyse
Mediane totale overleving
11 Maanden (95% CI) Mediane Progressievrije
10,9 (8,6, 12,7)
7,3 (6,1, 8,8)
0,0252
0,78 (0,63, 0,97)
overleving door onafhankelijke beoordeling Maanden (95% CI) Mediane Progressievrije
5,6 (3,9, 7,2)
3,2 (2,2, 4,0)
0,0042
0,74 (0,60, 0,91)
overleving door beoordeling van de onderzoeker Maanden (95% CI) Totale mate van
3,8 (3,6, 5,2)
1,9 (1,9, 2,2)
0,0028
0,74 (0.60, 0,90)
respons door onafhankelijke beoordeling% (95% CI)
9,1 (5,2, 13,0)
5,3 (2,3, 8,4)
0,1361c
NA
CI = betrouwbaarheidsinterval; NA = niet van toepassing. a.
Gebaseerd op log-rank test gestratificeerd op voorafgaande nefrectomie en regio. b.
Gebaseerd op Cox-proportional hazard model gestratificeerd op vroegere nefrectomie en regio. c.
Gebaseerd op Cochran-Mantel-Hansel test gestratificeerd op basis van voorafgaande nefrectomie en regio.
In studie 1 was 31% van de met TORISEL behandelde patiënten 65 jaar of ouder.
Bij patiënten jonger dan 65 jaar, was de mediane totale overleving 12 maanden (95% CI 9,9-14,2) met een hazard ratio van 0,67 (0,95% CI 0,52-0,87) in vergelijking met de patiënten die behandeld werden met IFN-α.
Bij patiënten van 65 jaar of ouder was de mediane overall overleving 8,6 maanden (95% CI 6,4-11,5) met een risicoratio van 1,15 (95% CI 0,78-1,68) in vergelijking tot die welke behandeld werden met IFN- α.
Studie 2 Studie 2 was een gerandomiseerde, dubbel-blinde, multicenter, poliklinische studie om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van drie doseringsniveaus van TORISEL, toegediend aan patiënten met gemetastaseerd RCC die eerder behandeld zijn, te evalueren.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de ORR en ook de OS werd geëvalueerd.
Honderdelf (111) patiënten werden at random ingedeeld in een 1:1:1 ratio om wekelijks 25 mg, 75 mg of 250 mg intraveneus temsirolimus te krijgen.
In de 25 mg studie-arm (n = 36) hadden alle patiënten gemetastaseerde ziekte; 4 (11%) hadden niet eerder chemo- of immunotherapie gehad; 17 (47%) hadden een eerdere behandeling gehad, en 15 (42%) hadden 2 of meer eerdere behandelingen voor RCC gehad.
Zevenentwintig (27, 75%) had nefrectomie ondergaan.
Vierentwintig (24, 67%) hadden een ‘ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG )’ -performancestatus (PS) = 1 en 12 (33%) hadden een ECOG PS = 0.
Voor patiënten die wekelijks met 25 mg TORISEL werden behandeld, was de mediane OS 13,8 maanden (95% CI:
9,0, 18,7 maanden); de ORR was 5,6% (95% CI:
0,7, 18,7%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na een enkelvoudige intraveneuze toediening van 25 mg temsirolimus bij patiënten met kanker, was de gemiddelde Cmax in vol-bloed 585 ng/ml (variatiecoëfficiënt, CV=14%), en de gemiddelde AUC in bloed was 1627 ng• h/ml (CV = 26%).
12 Distributie Temsirolimus vertoont een poly-exponentiële daling in vol-bloedconcentraties en de distributie is toe te schrijven aan een voorkeursverbinding aan FKBP-12 in bloedcellen.
De gemiddelde (standaarddeviatie, SD) dissociatie constante (Kd) van de binding was 5,1 (3,0) ng/ml, dat duidt op de concentratie waarbij 50% van de bindingsplaatsen in de bloedcellen bezet waren.
De distributie van temsirolimus is dosis-afhankelijk met een gemiddelde (10e, 90ste percentiel) maximaal specifieke binding in bloedcellen van 1,4 mg (0,47 tot 2,5 mg).
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 25 mg temsirolimus, was het gemiddelde verdelingsvolume in vol-bloed bij patiënten met kanker 172 liter.
Metabolisme Sirolimus, een even sterk werkzame metaboliet als temsirolimus, werd waargenomen als de voornaamste metaboliet bij de mens na intraveneuze behandeling.
Bij in vitro onderzoek naar het metabolisme van temsirolimus, werden sirolimus, seco-temsirolimus en seco-sirolimus waargenomen; additionele metabolisatieroutes waren hydroxylering, reductie en demethylering.
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 25 mg bij patiënten met kanker, was de AUC van sirolimus 2,7 keer de AUC van temsirolimus als gevolg van de langere halfwaardetijd van sirolimus.
Eliminatie Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 25 mg temsirolimus, was de gemiddelde ±SD systemische klaring 11,4 ± 2,4 l/u.
De gemiddelde halfwaardetijd van temsirolimus en sirolimus was respectievelijk 17,7 uur en 73,3 uur.
Na toediening van [14C] temsirolimus vond excretie voornamelijk via de feces (78%) plaats, met een renale eliminatie van het werkzaam bestanddeel en metabolieten van 4,6% van de toegediende dosis.
In vitro is aangetoond dat temsirolimus en sirolimus substraten zijn voor P-gp.
Mogelijke remmende effecten van P-gp op de eliminatie van temsirolimus en sirolimus in vivo zijn niet onderzocht.
Speciale Populaties Leverfunctiestoornis De farmacokinetiek van temsirolimus en van sirolimus is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Geslacht, gewicht, ras, leeftijd De farmacokinetiek van temsirolimus en van sirolimus wordt niet significant beïnvloed door geslacht of lichaamsgewicht.
Er werden geen duidelijk relevante verschillen gezien in een vergelijking van gegevens uit de blanke populatie met ofwel de Japanse of de Afro-Amerikaanse populatie.
Farmacokinetische gegevens van temsirolimus en sirolimus zijn beschikbaar van patiënten tot een leeftijd van 79 jaar.
Leeftijd lijkt geen significant effect te hebben op de farmacokinetiek van temsirolimus en sirolimus.
Kinderen De farmacokinetiek van temsirolimus en sirolimus is niet onderzocht bij kinderen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet in klinisch onderzoek werden waargenomen, maar wel bij dieren bij blootstelling aan spiegels vergelijkbaar met of zelfs lager dan klinische blootstelling en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren de volgende: pancreas-vacuolering van de eilandjescellen (rat), testikel-tubulus degeneratie (muis, rat en aap), lymfoïd atrofie (muis, rat en aap), ontsteking van gemengde cellen van het colon/caecum (aap) en longfosfolipidose (rat).
Bij apen werd diarree met ontsteking van gemengde cellen van het colon en het caecum gezien en dit werd in verband gebracht met een ontstekingsreactie en kan veroorzaakt zijn door een verstoring van de normale darmflora.
13 Bij muizen, ratten en apen werden algemene ontstekingsreacties gekenmerkt door fibrinogeen- en neutrofieltoename en/of veranderingen in serumeiwit waargenomen, hoewel in sommige gevallen deze klinisch pathologische veranderingen konden worden toegeschreven aan huid- of darmontsteking zoals hierboven beschreven.
Bij sommige diersoorten werden geen specifiek klinische waarnemingen gedaan of histologische veranderingen die een ontsteking suggeerden.
Temsirolimus was niet genotoxisch in een reeks van in vitro (bacteriële terugmutatie bij Salmonella typhimurium en Escherichia coli, voorwaardse mutaties bij muizenlymfoma cellen en chromosoomafwijkingen bij ovariumcellen van de Chinese hamster) en in vivo (muizen microkern) onderzoeken.
Met temsirolimus zijn geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd; echter, sirolimus, de voornaamste metaboliet van temsirolimus bij de mens, was carcinogeen bij muizen en ratten.
In de uitgevoerde carcinogeniteiststudies bij muizen en/of ratten werden de volgende effecten gemeld: granulocyten leukemie, lymfomen, hepatocellulair adenoom en carcinoom en testikeladenomen.
Afname van testikelgewicht en/of histologische lesies (bijv. tubulus atrofie en tubulus reuzencellen) werden bij muizen, ratten en apen waargenomen.
Bij ratten gingen deze veranderingen gepaard met een verlaging van het gewicht van bijkomende voortplantingsorganen (epididymidis, prostaat, zaadvesicels). In reproductietoxiciteitsstudies bij dieren, werden bij mannelijke ratten verminderde vruchtbaarheid en verminderde hoeveelheid spermatozoën gemeld.
De blootstellingen bij dieren waren lager dan die welke gezien werden bij mensen die klinisch relevante doses temsirolimus ontvingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Concentraat:
Ethanol-anhydraat All-rac-α -tocoferol (E 307) Propyleenglycol Citroenzuur anhydraat (E 330)
Verdunningsmiddel:
Polysorbaat 80 (E 433) Macrogol 400 Ethanol-anhydraat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel dient niet met andere geneesmiddelen gemengd te worden, uitgezonderd met die welke in rubriek 6.6 genoemd worden.
TORISEL 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie dient niet direct te worden toegevoegd aan waterige infuusoplossingen.
Directe toevoeging van TORISEL 25 mg/ml concentraat aan waterige oplossingen leidt tot precipitatie van het geneesmiddel.
TORISEL 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie dient altijd voorafgaand aan de toevoeging aan infuusoplossingen te worden verdund met het bijgeleverde verdunningsmiddel.
TORISEL mag alleen aan een natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) worden toegevoegd na de eerste verdunning van TORISEL 25 mg/ml concentraat met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel.
TORISEL bevat na verdunning polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) verhoogt.
Met deze incompatibiliteit
14 dient rekening te worden gehouden tijdens de bereiding en toediening van TORISEL.
Het is belangrijk dat de aanbevelingen in de rubrieken 4.2 en 6.6 nauwgezet gevolgd worden.
Infuuszakken en medische hulpmiddelen van PVC mogen niet gebruikt worden voor de toediening van bereidingen die polysorbaat 80 bevatten, aangezien polysorbaat 80 DEHP uit PVC loogt.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na eerste verdunning van TORISEL 25 mg/ml concentraat met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel:
24 uur bij bewaring beneden 25ºCen het dient tegen licht beschermd te worden.
Na verdere verdunning van het concentraat-verdunningsmengsel met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie:
6 uur bij bewaring beneden 25°C en beschermd tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2ºC-8ºC).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het verdunde product, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
TORISEL 25 mg/ml concentraat:
Heldere glazen injectieflacon (type 1 glas) met een butylrubberen stop en een plastic flip-top dop met een aluminium zegel.
Verdunningsmiddel:
Heldere glazen injectieflacon (type 1 glas) met een butylrubberen stop en een plastic flip-top dop met een aluminium zegel.
Verpakkingsgrootte:
1 injectieflacon van 1,2 ml met TORISEL 25 mg/ml concentraat en 1 injectieflacon van 2,2 ml met verdunningsmiddel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Tijdens het verwerken en bereiden van mengsels, dient TORISEL tegen overmatig kunstlicht en zonlicht te worden beschermd.
TORISEL bevat na verdunning polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) verhoogt.
Daarom moeten infuuszakken en hulpmiddelen van PVC niet gebruikt worden voor het bereiden, bewaren en toedienen van TORISEL oplossingen voor infusies.
Infuuszakken of containers die in contact komen met TORISEL moeten van glas, polyolefine of polyethyleen gemaakt zijn.
Verdunning TORISEL 25 mg/ml concentraat moet worden verdund met het bijgeleverde verdunningsmiddel voordat het wordt toegevoegd aan een natriumchloride-infusie.
Bij de bereiding van de oplossing dient het volgende tweestapsproces aseptisch te worden uitgevoerd volgens de lokale richtlijnen voor het omgaan met cytotoxische/cytostatische geneesmiddelen:
STAP 1:
VERDUNNING VAN TORISEL 25 MG/ML CONCENTRAAT MET HET MEEGELEVERDE VERDUNNINGSMIDDEL:
Trek 1,8 ml van het meegeleverde verdunningsmiddel op.
15 Injecteer de 1,8 ml verdunningsmiddel in de injectieflacon met TORISEL 25 mg/ml concentraat die 30 mg temsirolimus bevat (1,2 ml concentraat).
Meng het verdunningsmiddel met het concentraat goed door de injectieflacon om te keren.
Er moet voldoende tijd gegeven worden om de luchtbellen te laten verdwijnen.
De oplossing dient helder tot licht troebel, kleurloos tot lichtgeel tot geel te zijn en volledig vrij van zichtbare deeltjes.
Eén injectieflacon met 1,2 ml TORISEL 25 mg/ml concentraat bevat 30 mg temsirolimus: als 1,2 ml concentraat met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel wordt gemengd, wordt een totaal volume van 3,0 ml verkregen en de concentratie van temsirolimus zal 10 mg/ml zijn.
Het concentraat- verdunningsmiddel-mengsel is stabiel beneden 25°C gedurende maximaal 24 uur.
STAP 2:
TOEVOEGING VAN HET CONCENTRAAT-VERDUNNINGSMIDDEL-MENGSEL AAN NATRIUMCHLORIDE INFUSIE Trek de benodigde hoeveelheid van het concentraat-verdunningsmiddel-mengsel (dat 10 mg/ml temsirolimus bevat) uit de injectieflacon op: dwz.
2,5 ml voor een temsirolimus dosis van 25 mg.
Voeg het opgetrokken volume snel toe aan 250 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor injectie om adequate menging te garanderen.
Het mengsel dient door middel van inversie van de zak of fles gemengd te worden, waarbij overmatig schudden wordt vermeden, omdat dit schuim kan veroorzaken.
De verkregen oplossing dient, als de oplossing en het reservoir dit toelaten, voorafgaand aan toediening visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring.
Het TORISEL mengsel in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, dient tegen overmatig kunstlicht en zonlicht te worden beschermd.
Toediening • Toediening van de finale verdunde oplossing dient binnen 6 uur voltooid te zijn nadat TORISEL het eerst aan de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) -oplossing voor injectie was toegevoegd. • TORISEL wordt eenmaal per week gedurende 30-60 minuten per infusie toegediend.
Toediening onder gebruikmaking van een infusiepomp verdient de voorkeur om zeker te zijn van een nauwkeurige afgifte van het geneesmiddel. • Geschikte materialen voor toediening, dienen gemaakt te zijn van glas, polyolefine of polyethyleen om overmatig verlies van geneesmiddel te voorkomen en om de extractiesnelheid van DEHP te verminderen.
De materialen voor toediening dienen te bestaan uit non-DEHP, non-PVC infuuslijnen met een geschikte filter.
Voor toediening wordt een in-line polyethersulfone filter met een poriegrootte van niet meer dan 5 micron aanbevolen om de mogelijkheid te vermijden dat deeltjes groter dan 5 micron worden geinfuseerd.
Indien de beschikbare toedieningsset geen ingebouwd in-line fiter heeft, dient een filter aan het einde van de set te worden toegevoegd (dwz. een eind-filter) voordat het mengsel de ader van de patiënt bereikt.
Verschillende eind-filters kunnen worden gebruikt, variërend in filterporiegrootte van 0,2 micron tot 5 micron.
Gebruik van zowel een in-line als een eind-filter wordt niet aanbevolen. • TORISEL bevat na verdunning, polysorbaat 80 waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van DEHP uit PVC verhoogt.
Hiermee dient rekening te worden gehouden tijdens de bereiding en toediening van TORISEL, inclusief de tijd die verstrijkt bij bewaren in een polyvinyl reservoir na reconstitutie.
Het is belangrijk dat de aanbevelingen in rubriek 4.2 nauwgezet gevolgd worden.
Verwijdering Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
16 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/07/424/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eertse verlening van de vergunning:
19 november 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
17 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN)
DER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE
VERVAARDIGING
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Wyeth Lederle S.p.A.
Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 1.0 van Module 1.8.1. van de indiening van de registratieaanvraag, ter plaatse is en dat het functioneert vóór en tijdens de periode dat het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zich om studies en aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten uit te voeren, zoals in het ‘ Pharmacovigilance Plan’ uiteen is gezet, en zoals overeengekomen in versie 1.7 van het ‘ Risk Management Plan’ (RMP) in Module 1.8.2. van de indiening van de registratieaanvraag en elke volgende actualisatie van het RMP goedgekeurd door de CHMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het geactualiseerde RMP tegelijk te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
In aanvulling hierop dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend • Als nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed heeft op de huidige Veiligheidsspecificatie, Pharmacovigilance Plan of risicoverlagende activiteiten • Binnen 60 dagen van een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of risicoverlagende) mijlpaal die wordt bereikt • Op verzoek van de EMEA
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TORISEL 25 mg/ml concentraat en verdunningsmiddel voor oplossing voor infusie.
Temsirolimus.
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon met 1,2 ml TORISEL 25 mg/ml concentraat bevat 30 mg temsirolimus.
Na de eerste verdunning van TORISEL 25 mg/ml concentraat met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel is de temsirolimusconcentratie 10 mg/ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van het concentraat zijn: watervrij ethanol, all-rac-α -tocoferol (E 307) (E 307), propyleenglycol, watervrij citroenzuur (E 330).
Het verdunningsmiddel bevat: polysorbaat 80 (E433), macrogol 400 en watervrij ethanol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat en verdunningsmiddel voor oplossing voor infusie:
Inhoud:
Eén injectieflacon met 1,2 ml TORISEL concentraat voor oplossing voor infusie.
Eén injectieflacon met 2,2 ml verdunningsmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning en toevoeging aan infusie.
De 1,2 ml concentraat moet verdund worden met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel voordat de dosis wordt toegevoegd aan een 9 mg/ml (0.9%) natriumchlorideoplossing voor injectie.
Voor gebruik en voor verdunningsinstructies de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat alcohol.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
22 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het verdunde product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/424/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
IINJECTIEFLACON CONCENTRAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
TORISEL 25 mg/ml concentraat.
Temsirolimus. i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
VOOR GEBRUIK VERDUNNEN.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,2 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast (2ºC-8ºC)
Niet invriezen.
Bewaren in de buitenverpakking.
24 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
IINJECTIEFLACON VERDUNNINGSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Verdunningsmiddel voor TORISEL. i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Zie bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,2 ml.
6.
OVERIGE
Bevat:
Polysorbaat 80 (E 433), macrogol 400 en watervrij ethanol.
25 B.
BIJSLUITER
26 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
TORISEL 25 mg/ml concentraat en verdunningsmiddel voor oplossing voor infusie Temsirolimus
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit geneesmiddel wordt toegediend.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is TORISEL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u TORISEL krijgt toegediend 3.
Hoe wordt TORISEL toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u TORISEL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS TORISEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
TORISEL wordt gebruikt als initiële behandeling van uitgezaaide nierkanker.
TORISEL is een selectieve remmer van mTOR (“ mammalian Target Of R apamycine) dat de tumorcelgroei en -deling blokkeert.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TORISEL KRIJGT TOEGEDIEND
Gebruik TORISEL niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor temsirolimus, voor polysorbaat 80 of voor één van de
andere bestanddelen van TORISEL.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sirolimus (gebruikt om te voorkomen dat het lichaam
getransplanteerde nieren afstoot), aangezien sirolimus vrijkomt in het lichaam bij gebruik van temsirolimus.
Wees extra voorzichtig met TORISEL
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor antihistaminica of als u antihistaminica niet kunt
innemen vanwege andere medische redenen.
- Als u verhoogd cholesterol heeft, TORISEL kan triglyceriden en/of cholesterol verhogen.
Dit
kan behandeling met lipideverlagende middelen vereisen (geneesmiddelen die gebruikt worden om cholesterol in het bloed te verlagen).
- Als u geopereerd moet worden, als u recentelijk een grote operatie heeft ondergaan, of als u een
nog niet genezen wond van een operatie heeft, dient u dit aan uw arts te vertellen voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend, aangezien TORISEL het risico op problemen met wondgenezing kan verhogen.
- Als u van plan bent gevaccineerd te worden tijdens de behandeling met TORISEL, kan de
vaccinatie minder effectief zijn.
Het gebruik van vaccinaties tijdens de behandeling met TORISEL dient vermeden te worden.
- Als u eerder nierfalen of nierproblemen heeft gehad.
- Als u eerder leverproblemen heeft gehad.
- Als u een kind bent of een jongvolwassene jonger dan18 jaar, zal uw arts de beoogde voordelen
afwegen tegen een mogelijk risico.
27
- Als u ouder bent dan 65 jaar heeft u waarschijnlijk meer kans op het krijgen van bepaalde
bijwerkingen waaronder zwelling van het gezicht of longontsteking.
- Als u een tumor in uw hersenen heeft of in de ruggenwervel, of als u antistollingsmiddelen
inneemt (zoals warfarine), heeft u een verhoogde kans op een hersenbloeding.
TORISEL kan ook
- de hoeveelheid glucose in uw bloed verhogen en diabetes mellitus verergeren.
Dit kan
resulteren in de behoefte aan insuline en/of orale middelen tegen diabetes.
Vertel uw arts als u overmatig dorst heeft of als u vaker en meer moet plassen.
- uw afweersysteem verzwakken; daarom loopt u het risico op een infectie als u TORISEL neemt.
- kortademigheid, hoest en koorts veroorzaken.
Vertel uw arts als u deze verschijnselen ervaart.
- de kans op een beroerte (hersenbloeding) verhogen.
- staar veroorzaken als het samen met interferon-α wordt ingenomen (dit is een middel dat
gebruikt wordt bij de behandeling van hepatitis en kanker).
- ernstige allergische reacties veroorzaken.
Vertel uw arts als u ademhalingsmoeilijkheden heeft
en/of gezichtszwelling.
Gebruik van TORISELmet andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen kunnen een wisselwerking aangaan met de afbraak of omzetting van TORISEL.
In het bijzonder, dient u uw arts te informeren als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- Proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van HIV)
- Antibiotica (waaronder rifampine) of antischimmel geneesmiddelen (waaronder ketoconazol)
gebruikt om infecties te behandelen
- Nefazodon of selectieve serotonine heropnameremmers gebruikt voor de behandeling van
depressie
- Anti-epileptische geneesmiddelen, waaronder carbamazepine, fenytoine en fenobarbital
- Rifabutine, gebruikt om infecties bij mensen met HIV en andere aandoeningen te behandelen
- Kruidengeneesmiddelen of natuurlijke middelen die Sint Janskruid (Hypericum perforatum)
bevatten, gebruikt voor de behandeling van milde neerslachtigheid
- Angiotensine Converterend Enzym (ACE) - remmers, gebruikt voor de behandeling van
verhoogde bloeddruk of andere cardiovasculaire aandoeningen (zoals enalapril, ramipril, lisinopril) amfifiele geneesmiddelen, gebruikt voor de behandeling van hartaritmieën (zoals amiodaron) of statines gebruikt voor de behandeling van een hoog cholesterolgehalte.
Gebruik van TORISEL met voedsel en drank
- Grapefruitsap kan de concentraties van TORISEL in het bloed verhogen en dient vermeden te
worden.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
TORISEL is niet onderzocht bij zwangere vrouwen en mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Het is belangrijk dat u uw arts vertelt of u zwanger bent of dat u van plan bent zwanger te worden voordat u TORISEL krijgt.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen zwangerschap te voorkomen door tijdens de behandeling met TORISEL gebruik te maken van een effectieve manier van geboorteregeling.
Mannen met vruchtbare partners dienen medisch verantwoorde anticonceptie te gebruiken tijdens behandeling met TORISEL.
Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met TORISEL, aangezien dit geneesmiddel de groei en ontwikkeling van de baby belemmert.
Vraag uw arts om advies voordat u uw baby borstvoeding geeft, aangezien het niet bekend is of TORISEL in de borstvoeding overgaat.
28 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht naar de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Echter, de zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid en gevoel van misselijkheid en braken.
Daarom wordt het aanbevolen niet te gaan rijden direct na de behandeling.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van TORISEL Dit geneesmiddel bevat ethanol (alcohol), equivalent aan 17,6 ml bier, 7,3 ml wijn per dosis.
Het is schadelijk voor hen die lijden aan alcoholisme.
Dit moet in acht worden genomen bij zwangeren of vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en groepen met een hoog risico zoals patiënten met leveraandoeningen of epilepsie.
3.
HOE WORDT TORISEL TOEGEDIEND
TORISEL zal altijd bereid en via een intraveneuze infusie (in uw ader) toegediend worden door een arts of een andere medisch deskundige.
TORISEL 25 mg/ml concentraat dient te worden verdund met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel voordat het wordt toegevoegd aan een 9 mg/ml (0.9%) natriumchlorideoplossing voor injectie (zie verdunningsinstructies aan het einde van deze bijsluiter).
De aanbevolen dosering is eenmaal per week 25 mg als druppelinfuus gedurende 30 tot 60 minuten.
Ongeveer 30 minuten voorafgaand aan uw dosis TORISEL dient aan u een antihistaminicum per injectie direct in uw ader worden gegeven (om een allergische reactie op TORISEL te proberen te voorkomen).
Behandeling met TORISEL dient te worden voortgezet totdat u niet langer meer gebaat bent bij de behandeling of totdat onaanvaardbare bijwerkingen optreden.
Wat u moet doen als u meer van TORISEL heeft toegediend gekregen of als u een dosis heeft gemist
Aangezien dit geneesmiddel door een medisch deskundige wordt bereid en toegediend, is het onwaarschijnlijk dat u teveel toegediend krijgt.
Als u hierover twijfels heeft of als u denkt dat u een dosis heeft gemist, vertel dit dan direct aan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan TORISEL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende ernstige bijwerkingen die optreden bij meer dan 1 op de 10 patiënten die met TORISEL behandeld werden, zijn:
- Verlaging van de hoeveelheid witte bloedcellen in het bloed, waardoor u een verhoogde kans heeft
op infecties.
Vaak voorkomende ernstige bijwerkingen die optreden bij meer dan 1 op de 100 patiënten die met TORISEL behandeld werden, zijn:
- Bloedstolsels in de aderen.
- Allergische (overgevoeligheids-)infusiereacties (waaronder enkele levensbedreigende en zeldzame
fatale reacties [zeldzaam is minder dan 1 op de 1000 patiënten]).
U dient uw arts onmiddellijk te
29 informeren als verschijnselen van angio-oedeem optreden.
Deze verschijnselen zijn zwelling van het gezicht, de tong en de keelholte en moeite met ademhalen.
- Verlaging van de hoeveelheid bloedcellen die helpen bij de bloedstolling.
- Pleurale effusie (vocht rond de longen).
De volgende bijwerkingen en frequenties kwamen voor bij patiënten die met TORISEL werden behandeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die optreden bij meer dan 1 op de 10 patiënten zijn:
Algeheel gevoel van zwakte, zwelling als gevolg van het vasthouden van vocht, pijn (waaronder buikpijn, rugpijn, borstpijn en gewrichtspijn), gevoel van ziekte of ziek zijn (misselijkheid en braken), diarree, koorts, keelpijn, zweertjes en ontsteking in de mond en/ of het maagdarmkanaal, hoest, neusbloeding, loopneus, huiduitslag, jeuk, aandoening aan de nagels, acne, droge huid, anorexia, kortademigheid, lage hoeveelheid kalium in het bloed (dat spierzwakte kan veroorzaken), laag aantal rode bloedcellen, hoog bloedsuikergehalte, hoog cholesterol en andere bloedvetten, abces, infecties, urineweginfecties, abnormale nierfunctie (waaronder nierfalen), smaakverandering.
Vaak voorkomende bijwerkingen die optreden bij minder dan 1 op de 10 patiënten, maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten zijn:
Roodheid en zwelling van het tandvlees, pijn in de mond (waaronder zweertjes in de mond), opgeblazen gevoel in de maag, verhoogde bloeddruk, roodheid en zwelling van de weefsels rond de ogen, waaronder waterige ogen, smaakverlies, roodheid en zwelling van de haarzakjes in de huid, allergische (overgevoeligheids) reacties, ernstige afschilfering van de huid, en problemen met genezing na een operatie.
Bloedtesten die aantonen dat de werking van de lever verandert, lage hoeveelheid fosfaat in het bloed, verhoogde bloedstolling (waaronder trombose in de aderen, longembolie), bovenste luchtweginfecties, longontsteking, longfibrose, verminderd aantal witte bloedcellen, verminderd aantal lymfocyten.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Soms voorkomende bijwerkingen die optreden bij minder dan 1 op de 100 patiënten, maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten zijn:
Pericardiale effusie (vocht rond het hart waarbij drainage noodzakelijk kan zijn en wat een effect kan hebben op het rondpompen van het bloed).
5.
HOE BEWAART U TORISEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik TORISEL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van de injectieflacon en op de doos.
De eerste twee getallen verwijzen naar de maand; de volgende vier nummers verwijzen naar het jaar.
Bewaren in de koelkast (2ºC – 8ºC).
Niet invriezen.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Na de eerste verdunning van TORISEL 25 mg/ ml met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel, kan het mengsel gedurende 24 uur beneden 25ºC bewaard worden en het dient tot verdere verdunning tegen licht beschermd te worden.
30 Na verdere verdunning van het concentraat-verdunningsmiddelmengsel met natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, kan het mengsel gedurende 6 uur beneden 25ºC bewaard worden en het dient tegen licht beschermd te worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat TORISEL
Het werkzame bestanddeel is temsirolimus.
Elke injectieflacon met 1,2 ml TORISEL 25 mg/ ml concentraat bevat 30 mg temsirolimus.
De andere bestanddelen van TORISEL zijn watervrij ethanol, all-rac-α -tocoferol (E 307), propyleenglycol, en watervrij citroenzuur (E 330).
Het verdunningsmiddel bevat polysorbaat 80 (E 433), macrogol 400, en watervrij ethanol.
Hoe ziet TORISEL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
TORISEL is een concentraat voor infusie geleverd met een verdunningsmiddel.
Het concentraat is een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
Het verdunningsmiddel is een heldere tot licht troebele, lichtgele tot gele oplossing.
De oplossingen zijn absoluut vrij van zichtbare deeltjes.
Elke verpakking van TORISEL bevat een injectieflacon met 1,2 ml concentraat en een injectieflacon met 2,2 ml verdunningsmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Wyeth Lederle S. p. A.
Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania, Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
31 België/ Belgique/ Belgien Luxembourg/ Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S. A. / N. V.
Tél/ Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Č eská republika Wyeth Whitehall Czech s. r. o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
Danmark Wyeth Danmark Tlf: +45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B. V.
Tel: +31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: +49 180 229 93 84 Fax: +49 251 204 1128
Polska Wyeth Sp. z o. o.
Tel: +48 22 457 1000 Fax: +48 22 457 1001
España Wyeth Farma S. A.
Tel: +34 91 334 65 65 Fax: +34 91 663 65 53 France Wyeth Pharmaceuticals France Tél: +33 1 41 02 70 00 Fax: +33 1 41 02 70 10
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: +351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11 Slovenská republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizač ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: +353 1 449 3500 Fax: +353 1 449 3522
Suomi/ Finland Wyeth Puh/ Tel: +358 20 7414 870 Fax: +358 20 7414 879
Ísland Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000 Fax: +354 540 8001
Sverige Wyeth AB Tel: +46 8 470 3200 Fax: +46 8 730 0666
Italia Wyeth Lederle S. p. A.
Tel: +39 06 927151 Fax: +39 06 23325555
Norge Wyeth Tlf: +47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Ελλάδα Wyeth Hellas A. E. B. E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: +44 845 367 0098 Fax: +44 1628 414802
Κύπρος Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ / Eesti/ Latvija/ Lietuva/ Österreich / România/ Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/ Tãlr: +43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/ Fakss/ Faksas/ Fax: +43 1 89 114600
32 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Tijdens het verwerken en voorbereiden van mengsels, dient TORISEL tegen overmatig kunstlicht en zonlicht te worden beschermd.
Infuuszakken en houders die met TORISEL in contact komen moeten van glas, polyolefine of polyethyleen gemaakt zijn.
Infuuszakken en medische hulpmiddelen van polyvinylchloride (PVC) dienen niet gebruikt te worden voor de toediening van bereidingen die polysorbaat 80 bevatten, aangezien polysorbaat 80 DEHP uit PVC loogt.
Verdunning
TORISEL 25 mg/ ml concentraat moet verdund worden met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel voordat het wordt toegevoegd aan een 9 mg/ ml (0.9%) natriumchlorideoplossing voor injectie.
Bij de bereiding van de oplossing dient het volgende tweestapsproces aseptisch te worden uitgevoerd volgens de lokale richtlijnen voor het omgaan met cytotoxische/ cytostatische geneesmiddelen:
STAP 1:
VERDUNNING VAN TORISEL 25 MG/ ML CONCENTRAAT MET HET MEEGELEVERDE VERDUNNINGSMIDDEL Trek 1,8 ml van het meegeleverde verdunningsmiddel op.
Injecteer de 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel in de injectieflacon met TORISEL 25 mg/ ml concentraat die 30 mg temsirolimus bevat (1,2 ml concentraat).
Meng het verdunningsmiddel met het concentraat goed door de injectieflacon om te keren.
Er moet voldoende tijd gegeven worden om de luchtbellen te laten verdwijnen.
De oplossing dient helder tot licht troebel, kleurloos tot lichtgeel tot geel te zijn en volledig vrij van zichtbare deeltjes.
Eén injectieflacon met 1,2 ml TORISEL 25 mg/ ml concentraat bevat 30 mg temsirolimus:. als 1,2 ml concentraat met 1,8 ml van het opgetrokken verdunningsmiddel wordt gemengd, wordt een totaal volume van 3,0 ml verkregen en de concentratie van temsirolimus zal 10 mg/ ml zijn.
Het concentraat- verdunningsmiddel-mengsel is stabiel beneden 25°C gedurende maximaal 24 uur.
STAP 2:
TOEVOEGING VAN HET CONCENTRAAT-VERDUNNINGSMIDDEL-MENGSEL AAN EEN NATRIUMCHLORIDE-INFUSIE Trek de benodigde hoeveelheid van het concentraat-verdunningsmiddel-mengsel (dat 10 mg/ ml temsirolimus bevat)uit de injectieflacon op: dwz.
2,5 ml voor een temsirolimus dosis van 25 mg.
Voeg het opgetrokken volume snel toe aan 250 ml 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor injectie om adequate menging te garanderen..
Het mengsel dient door middel van inversie van de zak of fles gemengd te worden, onder het voorkomen van overmatig schudden, omdat dit schuim kan veroorzaken.
33 De verkregen oplossing dient, als de oplossing en het reservoir dit toelaten, voorafgaand aan toediening visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring.
Het TORISEL mengsel in natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie, dient tegen overmatig kunstlicht en zonlicht te worden beschermd.
Toediening • Toediening van de finale verdunde oplossing dient binnen 6 uur voltooid te zijn nadat TORISEL het eerst aan de natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%)-oplossing voor injectie was toegevoegd. • TORISEL wordt eenmaal per week gedurende 30-60 minuten per infusie toegediend.
Toediening onder gebruikmaking van een infusiepomp verdient de voorkeur om zeker te zijn van een nauwkeurige afgifte van het geneesmiddel.
• Geschikte materialen voor toediening, moeten gemaakt zijn van glas, polyolefine of polyethyleen om overmatig verlies van geneesmiddel te voorkomen en om de extractiesnelheid van DEHP te verminderen.
De materialen voor toediening dienen te bestaan uit non-DEHP, non-PVC infuuslijnen met een geschikt filter.
Voor toediening wordt een in-line polyethersulfone filter met een poriegrootte van niet meer dan 5 micron aanbevolen om de mogelijkheid dat deeltjes groter dan 5 micron worden geinfuseerd te vermijden.
Indien de beschikbare toedieningsset geen ingebouwd in-line fiter heeft, dient een filter aan het einde van de set te worden toegevoegd (dwz. een eind-filter) voordat het mengsel de ader van de patiënt bereikt.
Verschillende eind-filters kunnen worden gebruikt, variërend in filterporiegrootte van 0,2 micron tot 5 micron.
Gebruik van zowel een in-line als een eind-filter wordt niet aanbevolen. •
• TORISEL bevat na verdunning polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van DEHP uit PVC verhoogt.
Met deze incompatibiliteit dient rekening te worden gehouden tijdens de bereiding en toediening van TORISEL, inclusief de tijd die verstrijkt bij bewaren in een polyvinylchloride reservoir na reconstitutie.
Het is belangrijk dat de aanbevelingen in rubrieken 4.2 en 6.6 van de SPC nauwgezet gevolgd worden.
Verwijdering Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
34