European Medicines Agency
EMEA/H/C/546
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
LYRICA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Lyrica?
Lyrica is een capsule voor orale toediening (via de mond) met de werkzame stof pregabaline.
De capsules zijn wit (25 mg, 50 mg en 150 mg), wit en oranje (75 mg, 225 mg en 300 mg), oranje (100 mg) en lichtoranje (200 mg).
Wanneer wordt Lyrica voorgeschreven?
Lyrica wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met: • neuropathische pijn: dit is pijn als gevolg van zenuwbeschadiging.
Lyrica kan worden gebruikt bij perifere neuropathische pijn, zoals de pijn die voorkomt bij diabetespatiënten of bij patiënten met een herpeszosterinfectie (gordelroos), en bij centrale neuropathische pijn, zoals de pijn bij patiënten met ruggenmergletsel; • epilepsie:
Lyrica wordt gebruikt wanneer patiënten partiële epileptische aanvallen hebben die niet met hun huidige behandeling alleen onder controle kunnen worden gebracht (Lyrica wordt aan de bestaande behandeling toegevoegd: zgn. 'add-on'-behandeling); • gegeneraliseerde angststoornis: dit is een aandoening waarbij de patiënt lijdt aan langdurige buitensporige angstgevoelens en zorgen die moeilijk onder controle te krijgen zijn.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Lyrica gebruikt?
Lyrica wordt toegediend als twee of drie doses per dag en de totale dosis varieert van 150 mg tot 600 mg (maximaal) per dag.
Aanvangsdoses worden geleidelijk met een tussenpoos van 3 tot 7 dagen opgehoogd tot de werkzaamste dosis wordt bereikt.
Bij stopzetting van de behandeling moet Lyrica ook geleidelijk worden afgebouwd, over een periode van ten minste één week.
De capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bij patiënten met nierproblemen moeten lagere doses worden gebruikt.
Hoe werkt Lyrica?
Het werkzame bestanddeel in Lyrica, pregabaline, heeft dezelfde structuur als de lichaamseigen ‘ neurotransmitter’ GABA (gamma-aminoboterzuur) maar totaal andere biologisch effecten.
Neurotransmitters zijn stoffen in het lichaam die signalen doorgeven van de ene aan de andere zenuw.
Het is niet precies bekend hoe pregabaline werkt.
Het lijkt erop dat pregabaline invloed heeft op de manier waarop calciumionen zenuwcellen binnenkomen, waardoor de zenuwen in het centrale zenuwstelsel minder prikkelbaar worden en de afgifte van andere neurotransmitters afneemt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Lyrica onderzocht?
Lyrica is onderzocht in 21 studies waarin het werd vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling).
Voor neuropathische pijn werden tien studies met meer dan 3 100 patiënten uitgevoerd: in negen studies werd perifere neuropathische pijn onderzocht (ongeveer de helft van de patiënten had diabetische neuropathie en de andere helft postherpetische neuralgie) en één studie richtte zich op centrale neuropathische pijn (137 patiënten met ruggenmergletsel).
De werking van Lyrica werd gemeten aan de hand van een vragenlijst voor de pijnscore.
Met betrekking tot epilepsie werden er drie studies met 1 328 patiënten uitgevoerd en de maat voor de werking van Lyrica werd gebaseerd op het verschil in het maandelijkse aantal epileptische aanvallen voor en tijdens behandeling.
Wat betreft de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis werd in acht studies met meer dan 3 000 patiënten de werking van Lyrica bepaald aan de hand van een vragenlijst over angstgevoelens (Hamilton Anxiety Rating Scale).
In één onderzoek werd ook specifiek gekeken naar hoe lang het duurde voordat de angstgevoelens met en zonder behandeling weer terugkwamen (recidief).
Welke voordelen bleek Lyrica tijdens de studies te hebben?
In studies naar neuropathische pijn was Lyrica werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van de pijnscores.
Bij perifere neuropathische pijn vertoonde meer dan een derde van de met Lyrica behandelde patiënten een verbetering van de pijnscore met 50% of meer, ten opzichte van 18% voor de patiënten behandeld met placebo.
Bij centrale neuropathische pijn vertoonde 21,7% van de met Lyrica behandelde patiënten een verbetering van de pijnscore met 50% of meer, ten opzichte van 7,5% voor de patiënten behandeld met placebo.
Bij epilepsie verminderde Lyrica het aantal epileptische aanvallen: het percentage van met Lyrica behandelde patiënten met een verbetering met 50% of meer van hun maandelijkse aanvallen bedroeg ca.
45% bij toediening van 600 mg/dag en ca.
35% bij behandeling met 300 mg/dag, ten opzichte van ca.
10% van de patiënten behandeld met placebo.
Bij gegeneraliseerde angststoornissen was Lyrica werkzamer dan placebo: bij meer dan de helft van de met Lyrica behandelde patiënten werd een verbetering van ten minste 50% op de vragenlijst voor angstgevoelens waargenomen ten opzichte van 38% van de patiënten met placebo.
Welke risico's houdt het gebruik van Lyrica in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn duizeligheid en slaperigheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Lyrica.
Lyrica mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pregabaline of voor een van de andere bestanddelen.
Waarom is Lyrica goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Lyrica groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen, als behandeling bij volwassenen met partiële epileptische aanvallen met of zonder secundaire generalisatie, en voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis bij volwassenen.
Het Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Lyrica.
Overige informatie over Lyrica:
De Europese Commissie heeft op 6 juli 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Lyrica verleend aan Pfizer Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR van Lyrica.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2006.
©EMEA 2006
2/2
EU-procedurenummer
Fantasienaam
Sterkten
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootten
EU/1/04/279/001 EU/1/04/279/002 EU/1/04/279/003 EU/1/04/279/004 EU/1/04/279/005
Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica
25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu)
14 21 56 84 100 x 1
EU/1/04/279/006 EU/1/04/279/007 EU/1/04/279/008 EU/1/04/279/009 EU/1/04/279/010
Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica
50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu)
14 21 56 84 100 x 1
EU/1/04/279/011 EU/1/04/279/012 EU/1/04/279/013
Lyrica Lyrica Lyrica
75 mg 75 mg 75 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu)
14 56 100 x 1
EU/1/04/279/014 EU/1/04/279/015 EU/1/04/279/016
Lyrica Lyrica Lyrica
100 mg 100 mg 100 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu)
21 84 100 x 1
EU/1/04/279/017 EU/1/04/279/018 EU/1/04/279/019
Lyrica Lyrica Lyrica
150 mg 150 mg 150 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu)
14 56 100 x 1
EU/1/04/279/020 EU/1/04/279/021
Lyrica Lyrica
200 mg 200 mg
Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu)
21 84
1/3 EU/1/04/279/022
Lyrica
200 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu)
100 x 1
EU/1/04/279/023 EU/1/04/279/024 EU/1/04/279/025
Lyrica Lyrica Lyrica
300 mg 300 mg 300 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu)
14 56 100 x 1
EU/1/04/279/026 EU/1/04/279/027 EU/1/04/279/028 EU/1/04/279/029 EU/1/04/279/030 EU/1/04/279/031 EU/1/04/279/032 EU/1/04/279/033 EU/1/04/279/034 EU/1/04/279/035
Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica Lyrica
25 mg 75 mg 150 mg 300 mg 75 mg 150 mg 300 mg 225 mg 225 mg 225 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) flacon (HDPE) flacon (HDPE) flacon (HDPE) blister (PVC/alu) blister (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisters (PVC/alu)
112 (2 x 56) 112 (2 x 56) 112 (2 x 56) 112 (2 x 56) 200 200 200 14 56 100 x 1
EU/1/04/279/036
Lyrica
25 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/alu) niet geperforeerd
100
EU/1/04/279/037
Lyrica
50 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/alu) niet geperforeerd
100
EU/1/04/279/038
Lyrica
75 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/alu) niet geperforeerd
100
EU/1/04/279/039
Lyrica
100 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/alu) niet geperforeerd
100
EU/1/04/279/040
Lyrica
150 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/alu) niet geperforeerd
100
EU/1/04/279/041
Lyrica
200 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/alu) niet geperforeerd
100
EU/1/04/279/042
Lyrica
225 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/alu) niet geperforeerd
100
2/3 EU/1/04/279/043
Lyrica
300 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/alu) niet geperforeerd
100
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 25 mg pregabaline.
Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Wit, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 25” op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Neuropathische pijn
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen.
Epilepsie
Lyrica is geïndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen.
Gegeneraliseerde angststoornis
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neuropathische pijn
De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag.
Epilepsie
De behandeling met pregabaline kan worden geïnitieerd met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt.
2 Gegeneraliseerde angststoornis
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De pregabalinebehandeling kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag.
De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt.
Stopzetten van de pregabalinebehandeling
Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde stof.
Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiënten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt:
â¡ 1,23 × [140 - leeftijd (jaren)] x gewicht (kg) â¤
CLcr(ml/min) =
â¢ â¢
â¥ (x 0,85 voor vrouwen)
â£
serumcreatinine (μ mol/l)
â¥ â¦
Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren).
Bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie.
Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1).
Tabel 1:
Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie
Creatinine- Doserings-
klaring (CLcr) (ml/min)
Totale dagdosering pregabaline *
schema
Startdosering (mg/dag)
Maximum dosering (mg/dag)
≥ 60
150
600
BID of TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID of TID
≥ 15 - < 30 < 15
25
– 50 25
150 75
Eenmaal daags of BID Eenmaal daags
Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses
25
100
Enkelvoudige dosis+
* de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis
3 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiënten met nierfunctiestoornis).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiënten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben.
Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem.
Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen.
Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiënten kan doen toenemen.
Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang.
Daarom dient patiënten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiëntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep.
De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte.
Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking.
Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken.
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn,
4 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiënten die pregabaline kregen.
Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiënten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie.
Pregabaline dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd.
Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening.
Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn.
Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol.
Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring.
Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen.
Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken.
In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling.
Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiënten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten.
Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone.
Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken.
Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten.
Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
Patiënten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiënten geïncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiënten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies.
De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit.
In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiënten die pregabaline kregen en 7% bij patiënten die placebo kregen.
De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid.
In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan één patiënt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4).
Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld.
6 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Bijwerkingen
Onbekende frequentie
overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden
neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen
hypoglycemie
Vaak Soms
euforie, verwarring, geïrriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie
Zelden Zenuwstelselaandoeningen
disinhibitie, toegenomen stemming,
Zeer vaak Vaak
duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coördinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie
Soms
syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel
Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen
hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn
Vaak Soms
wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming
Zelden
perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid
Onbekende frequentie
keratitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen
hyperacusis
Soms Zelden
tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie
Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen
congestief hartfalen
Soms Zelden
blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden
epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken
7 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen
ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid
Soms Zelden Onbekende frequentie
papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen
rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn
Soms Zelden Onbekende frequentie
urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden
amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken
anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem
Vaak Soms
gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes
Zelden
verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
4.9 Overdosering
Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.
De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid.
De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1).
8 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC code:
N03AX16.
Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur).
Werkingsmechanisme
Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (α 2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.
Klinische ervaring
Neuropathische pijn
Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel.
De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn.
Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID).
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode.
In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiënten en 18% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Voor patiënten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo.
Voor de patiënten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo.
In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiënten en 7% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Epilepsie
Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering.
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1.
9 Gegeneraliseerde angststoornis
Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden.
Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1.
In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiënten binnen gecontroleerde klinische studies.
Van deze patiënten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten.
Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiënten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiënten met chronische pijn.
Absorptie
Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel éénmalige als herhaalde toediening optreden.
De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op ≥ 90% en is dosis-onafhankelijk.
Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur.
De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd.
De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline.
Distributie
Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarrière passeert bij muizen, ratten en apen.
Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten.
Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg.
Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden.
Metabolisme
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd.
Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline.
Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis.
In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer.
10 Eliminatie
Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis).
Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiënten met een afgenomen nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval.
De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%).
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na éénmalige toediening.
Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen
Geslacht
Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beïnvloed door het geslacht.
Nierfunctiestoornis
De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring.
Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd).
Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiënten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd.
Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd.
Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiënten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen.
In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie.
Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van ≥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering.
Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen.
In prenatale /
11 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens.
Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen.
Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd.
Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag.
Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen.
Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geïnduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken.
Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen.
Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren.
Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten.
Juveniele ratten zijn echter gevoeliger.
Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename).
Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.
Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling.
Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maïszetmeel talk
Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide gezuiverd water
Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
12 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisters met 14, 21, 56, 84 of 112 (2 x 56) harde capsules.
100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/001-005 EU/1/04/279/026 EU/1/04/279/036
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 50 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 50 mg pregabaline.
Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Wit, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 50” op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt.
Het onderste deel is eveneens gemerkt met een zwarte band.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Neuropathische pijn
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen.
Epilepsie
Lyrica is geïndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen.
Gegeneraliseerde angststoornis
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neuropathische pijn
De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag.
Epilepsie
De behandeling met pregabaline kan worden geïnitieerd met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt.
14 Gegeneraliseerde angststoornis
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De pregabalinebehandeling kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag.
De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt.
Stopzetten van de pregabalinebehandeling
Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde stof.
Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiënten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt:
â¡ 1,23 × [140 - leeftijd (jaren)] x gewicht (kg) â¤
CLcr(ml/min) = â¢ â¢
â¥ (x 0,85 voor vrouwen)
â£
serumcreatinine (μ mol/l)
â¥ â¦
Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren).
Bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie.
Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1).
Tabel 1:
Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie
Creatinine- Doserings-
klaring (CLcr) (ml/min)
Totale dagdosering pregabaline *
schema
Startdosering (mg/dag)
Maximum dosering (mg/dag)
≥ 60
150
600
BID of TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID of TID
≥ 15 - < 30 < 15
25
– 50 25
150 75
Eenmaal daags of BID Eenmaal daags
Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses
25
100
Enkelvoudige dosis+
* de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis
15 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiënten met nierfunctiestoornis).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiënten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben.
Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem.
Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen.
Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiënten kan doen toenemen.
Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang.
Daarom dient patiënten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiëntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep.
De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte.
Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking.
Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken.
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn,
16 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiënten die pregabaline kregen.
Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiënten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie.
Pregabaline dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd.
Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening.
Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn.
Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol.
Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring.
Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen.
Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken.
In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling.
Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiënten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten.
Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone.
Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
17 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken.
Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten.
Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
Patiënten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiënten geïncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiënten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies.
De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit.
In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiënten die pregabaline kregen en 7% bij patiënten die placebo kregen.
De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid.
In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan één patiënt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4).
Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld.
18 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Bijwerkingen
Onbekende frequentie
overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden
neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen
hypoglycemie
Vaak Soms
euforie, verwarring, geïrriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie
Zelden Zenuwstelselaandoeningen
disinhibitie, toegenomen stemming
Zeer vaak Vaak
duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coördinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie
Soms
syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel
Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen
hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn
Vaak Soms
wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming
Zelden
perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid
Onbekende frequentie
keratitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen
hyperacusis
Soms Zelden
tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie
Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen
congestief hartfalen
Soms Zelden
blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden
epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken
19 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen
ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid
Soms Zelden Onbekende frequentie
papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen
rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn
Soms Zelden Onbekende frequentie
urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden
amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken
anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem
Vaak Soms
gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes
Zelden
verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
4.9 Overdosering
Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.
De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid.
De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1).
20 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC code:
N03AX16.
Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur).
Werkingsmechanisme
Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (α 2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.
Klinische ervaring
Neuropathische pijn
Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel.
De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn.
Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID).
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode.
In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaard 35% van de met pregabaline behandelde patiënten en 18% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Voor patiënten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo.
Voor de patiënten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo.
In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiënten en 7% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Epilepsie
Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering.
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1.
21 Gegeneraliseerde angststoornis
Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden.
Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1.
In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiënten binnen gecontroleerde klinische studies.
Van deze patiënten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten.
Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiënten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiënten met chronische pijn.
Absorptie
Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel éénmalige als herhaalde toediening optreden.
De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op ≥ 90% en is dosis-onafhankelijk.
Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur.
De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd.
De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline.
Distributie
Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarrière passeert bij muizen, ratten en apen.
Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten.
Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg.
Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden.
Metabolisme
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd.
Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline.
Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis.
In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer.
22 Eliminatie
Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis).
Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiënten met een afgenomen nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval.
De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%).
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na éénmalige toediening.
Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen
Geslacht
Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beïnvloed door het geslacht.
Nierfunctiestoornis
De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring.
Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd).
Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiënten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd.
Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd.
Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiënten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen.
In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie.
Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van ≥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering.
Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen.
In prenatale /
23 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens.
Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen.
Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd.
Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag.
Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen.
Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geïnduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken.
Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen.
Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren.
Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten.
Juveniele ratten zijn echter gevoeliger.
Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename).
Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.
Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling.
Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maïszetmeel talk
Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide gezuiverd water
Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
24 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisters met 14, 21, 56 of 84 harde capsules.
100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/006-010 EU/1/04/279/037
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 75 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 75 mg pregabaline.
Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Wit-oranje, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 75” op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Neuropathische pijn
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen.
Epilepsie
Lyrica is geïndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen.
Gegeneraliseerde angststoornis
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neuropathische pijn
De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag.
Epilepsie
De behandeling met pregabaline kan worden geïnitieerd met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt.
26 Gegeneraliseerde angststoornis
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De pregabalinebehandeling kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag.
De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt.
Stopzetten van de pregabalinebehandeling
Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde stof.
Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiënten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt:
[
]
â¡ 1,23 × 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤
CLcr(ml/min) =
â¢ â¢
â¥ (x 0,85 voor vrouwen)
â£
serumcreatinine (μ mol/l)
â¥ â¦
Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren).
Bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie.
Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1).
Tabel 1:
Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie
Creatinine- Doserings-
klaring (CLcr) (ml/min)
Totale dagdosering pregabaline *
schema
Startdosering (mg/dag)
Maximum dosering (mg/dag)
≥ 60
150
600
BID of TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID of TID
≥ 15 - < 30 < 15
25
– 50 25
150 75
Eenmaal daags of BID Eenmaal daags
Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses
25
100
Enkelvoudige dosis+
* de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis
27 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiënten met nierfunctiestoornis).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiënten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben.
Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem.
Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen.
Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiënten kan doen toenemen.
Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang.
Daarom dient patiënten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiëntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep.
De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte.
Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking.
Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken.
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn,
28 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiënten die pregabaline kregen.
Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiënten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie.
Pregabaline dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd.
Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening.
Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn.
Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol.
Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring.
Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen.
Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken.
In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling.
Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiënten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten.
Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone.
Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
29 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken.
Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten.
Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
Patiënten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiënten geïncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiënten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies.
De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit.
In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiënten die pregabaline kregen en 7% bij patiënten die placebo kregen.
De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid.
In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan één patiënt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4).
Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld.
30 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Bijwerkingen
Onbekende frequentie
overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden
neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen
hypoglycemie
Vaak Soms
euforie, verwarring, geïrriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie
Zelden Zenuwstelselaandoeningen
disinhibitie, toegenomen stemming
Zeer vaak Vaak
duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coördinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie
Soms
syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel
Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen
hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn
Vaak Soms
wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming
Zelden
perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid
Onbekende frequentie
keratitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen
hyperacusis
Soms Zelden
tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie
Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen
congestief hartfalen
Soms Zelden
blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden
epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken
31 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen
ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid
Soms Zelden Onbekende frequentie
papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen
rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn
Soms Zelden Onbekende frequentie
urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden
amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken
anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem
Vaak Soms
gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes
Zelden
verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
4.9 Overdosering
Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.
De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid.
De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1).
32 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC code:
N03AX16.
Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur).
Werkingsmechanisme
Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (α 2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.
Klinische ervaring
Neuropathische pijn
Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel.
De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn.
Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID).
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode.
In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiënten en 18% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Voor patiënten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo.
Voor de patiënten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo.
In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiënten en 7% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Epilepsie
Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering.
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1.
33 Gegeneraliseerde angststoornis
Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden.
Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1.
In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiënten binnen gecontroleerde klinische studies.
Van deze patiënten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten.
Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiënten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiënten met chronische pijn.
Absorptie
Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel éénmalige als herhaalde toediening optreden.
De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op ≥ 90% en is dosis-onafhankelijk.
Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur.
De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd.
De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline.
Distributie
Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarrière passeert bij muizen, ratten en apen.
Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten.
Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg.
Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden.
Metabolisme
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd.
Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline.
Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis.
In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer.
34 Eliminatie
Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis).
Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiënten met een afgenomen nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval.
De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%).
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na éénmalige toediening.
Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen
Geslacht
Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beïnvloed door het geslacht.
Nierfunctiestoornis
De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring.
Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd).
Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiënten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd.
Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd.
Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiënten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen.
In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie.
Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van ≥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering.
Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen.
In prenatale /
35 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens.
Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen.
Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd.
Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag.
Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen.
Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geïnduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken.
Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen.
Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren.
Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten.
Juveniele ratten zijn echter gevoeliger.
Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename).
Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.
Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling.
Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maïszetmeel talk
Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
36 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisters met 14, 56 of 112 (2 x 56) harde capsules.
100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd).
HDPE flacon met 200 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/011-013 EU/1/04/279/027 EU/1/04/279/030 EU/1/04/279/038
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 100 mg pregabaline.
Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Oranje, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 100” op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Neuropathische pijn
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen.
Epilepsie
Lyrica is geïndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen.
Gegeneraliseerde angststoornis
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neuropathische pijn
De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag.
Epilepsie
De behandeling met pregabaline kan worden geïnitieerd met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt.
38 Gegeneraliseerde angststoornis
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De pregabalinebehandeling kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag.
De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt.
Stopzetten van de pregabalinebehandeling
Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde stof.
Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiënten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt:
[
]
â¡ 1,23 × 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤
CLcr(ml/min) =
â¢ â¢
â¥ (x 0,85 voor vrouwen)
â£
serumcreatinine (μ mol/l)
â¥ â¦
Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren).
Bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie.
Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1).
Tabel 1:
Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie
Creatinine- Doserings-
klaring (CLcr) (ml/min)
Totale dagdosering pregabaline *
schema
Startdosering (mg/dag)
Maximum dosering (mg/dag)
≥ 60
150
600
BID of TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID of TID
≥ 15 - < 30 < 15
25
– 50 25
150 75
Eenmaal daags of BID Eenmaal daags
Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses
25
100
Enkelvoudige dosis+
* de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis
39 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiënten met nierfunctiestoornis).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiënten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben.
Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem.
Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen.
Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiënten kan doen toenemen.
Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang.
Daarom dient patiënten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiëntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep.
De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte.
Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking.
Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken.
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn,
40 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiënten die pregabaline kregen.
Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiënten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie.
Pregabaline dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd.
Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening.
Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn.
Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol.
Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring.
Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen.
Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken.
In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling.
Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiënten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten.
Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone.
Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
41 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken.
Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten.
Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
Patiënten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiënten geïncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiënten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies.
De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit.
In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiënten die pregabaline kregen en 7% bij patiënten die placebo kregen.
De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid.
In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan één patiënt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4).
Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld.
42 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Bijwerkingen
Onbekende frequentie
overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden
neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen
hypoglycemie
Vaak Soms
euforie, verwarring, geïrriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie
Zelden Zenuwstelselaandoeningen
disinhibitie, toegenomen stemming
Zeer vaak Vaak
duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coördinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie
Soms
syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel
Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen
hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn
Vaak Soms
wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming
Zelden
perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid
Onbekende frequentie
keratitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak Vertigo Zelden Hartaandoeningen
Hyperacusis
Soms Zelden
Tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie
Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen
congestief hartfalen
Soms Zelden
blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden
epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken
43 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen
ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid
Soms Zelden Onbekende frequentie
papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen
rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn
Soms Zelden Onbekende frequentie
urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden
amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken
anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem
Vaak Soms
Gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes
Zelden
verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
4.9 Overdosering
Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.
De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid.
De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1).
44 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC code:
N03A X16.
Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur).
Werkingsmechanisme
Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (α 2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.
Klinische ervaring
Neuropathische pijn
Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel.
De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn.
Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID).
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode.
In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiënten en 18% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Voor patiënten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo.
Voor de patiënten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo.
In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiënten en 7% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Epilepsie
Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering.
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1.
45 Gegeneraliseerde angststoornis
Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventiefase van 6 maanden.
Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1.
In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiënten binnen gecontroleerde klinische studies.
Van deze patiënten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten.
Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiënten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiënten met chronische pijn.
Absorptie
Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel éénmalige als herhaalde toediening optreden.
De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op ≥ 90% en is dosis-onafhankelijk.
Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur.
De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd.
De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline.
Distributie
Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarrière passeert bij muizen, ratten en apen.
Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten.
Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg.
Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden.
Metabolisme
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd.
Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline.
Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis.
In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer.
46 Eliminatie
Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis).
Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiënten met een afgenomen nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval.
De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%).
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na éénmalige toediening.
Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen
Geslacht
Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beïnvloed door het geslacht.
Nierfunctiestoornis
De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring.
Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd).
Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiënten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd.
Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd.
Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiënten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen.
In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie.
Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van ≥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering.
Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen.
In prenatale /
47 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens.
Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen.
Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd.
Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag.
Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen.
Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geïnduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken.
Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen.
Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren.
Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten.
Juveniele ratten zijn echter gevoeliger.
Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename).
Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.
Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling.
Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maïszetmeel talk
Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
48 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisters met 21 of 84 harde capsules.
100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/014-016 EU/1/04/279/039
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 150 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 150 mg pregabaline.
Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Wit, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 150” op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Neuropathische pijn
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen.
Epilepsie
Lyrica is geïndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen.
Gegeneraliseerde angststoornis
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neuropathische pijn
De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag.
Epilepsie
De behandeling met pregabaline kan worden geïnitieerd met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt.
50 Gegeneraliseerde angststoornis
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De pregabalinebehandeling kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag.
De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt.
Stopzetten van de pregabalinebehandeling
Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde stof.
Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiënten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt:
[
]
â¡ 1,23 × 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤
CLcr(ml/min) =
â¢ â¢
â¥ (x 0,85 voor vrouwen)
â£
serumcreatinine (μ mol/l)
â¥ â¦
Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren).
Bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie.
Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1).
Tabel 1:
Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie
Creatinine- Doserings-
klaring (CLcr) (ml/min)
Totale dagdosering pregabaline *
schema
Startdosering (mg/dag)
Maximum dosering (mg/dag)
≥ 60
150
600
BID of TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID of TID
≥ 15 - < 30 < 15
25
– 50 25
150 75
Eenmaal daags of BID Eenmaal daags
Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses
25
100
Enkelvoudige dosis+
* de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis
51 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiënten met nierfunctiestoornis).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiënten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben.
Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem.
Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen.
Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiënten kan doen toenemen.
Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang.
Daarom dient patiënten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiëntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep.
De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte.
Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking.
Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken.
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn,
52 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiënten die pregabaline kregen.
Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiënten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie.
Pregabaline dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd.
Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening.
Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn.
Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol.
Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring.
Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen.
Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken.
In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling.
Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiënten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten.
Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone.
Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
53 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken.
Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten.
Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
Patiënten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiënten geïncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiënten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies.
De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit.
In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiënten die pregabaline kregen en 7% bij patiënten die placebo kregen.
De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid.
In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan één patiënt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4).
Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld.
54 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Bijwerkingen
Onbekende frequentie
overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden
neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen
hypoglycemie
Vaak Soms
euforie, verwarring, geïrriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie
Zelden Zenuwstelselaandoeningen
disinhibitie, toegenomen stemming
Zeer vaak Vaak
duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coördinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie
Soms
syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel
Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen
hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn
Vaak Soms
wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming
Zelden
perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid
Onbekende frequentie
keratitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen
hyperacusis
Soms Zelden
tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie
Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen
congestief hartfalen
Soms Zelden
blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden
epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken
55 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen
ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid
Soms Zelden Onbekende frequentie
papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen
rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn
Soms Zelden Onbekende frequentie
urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden
amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken
anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem
Vaak Soms
gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes
Zelden
verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
4.9 Overdosering
Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.
De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid.
De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1).
56 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC code:
N03A X16.
Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur).
Werkingsmechanisme
Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (α 2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.
Klinische ervaring
Neuropathische pijn
Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel.
De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn.
Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID).
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode.
In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiënten en 18% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Voor patiënten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo.
Voor de patiënten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo.
In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiënten en 7% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Epilepsie
Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering.
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1.
57 Gegeneraliseerde angststoornis
Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden.
Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1.
In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiënten binnen gecontroleerde klinische studies.
Van deze patiënten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten.
Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiënten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiënten met chronische pijn.
Absorptie
Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel éénmalige als herhaalde toediening optreden.
De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op ≥ 90% en is dosis-onafhankelijk.
Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur.
De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd.
De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline.
Distributie
Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarrière passeert bij muizen, ratten en apen.
Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten.
Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg.
Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden.
Metabolisme
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd.
Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline.
Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis.
In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer.
58 Eliminatie
Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis).
Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiënten met een afgenomen nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval.
De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%).
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na éénmalige toediening.
Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen
Geslacht
Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beïnvloed door het geslacht.
Nierfunctiestoornis
De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring.
Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd).
Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiënten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd.
Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd.
Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiënten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen.
In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie.
Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van ≥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering.
Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen.
In prenatale /
59 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens.
Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen.
Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd.
Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag.
Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen.
Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geïnduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken.
Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen.
Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren.
Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten.
Juveniele ratten zijn echter gevoeliger.
Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename).
Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.
Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling.
Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maïszetmeel talk
Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide gezuiverd water
Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
60 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisters met 14, 56 of 112 (2 x 56) harde capsules.
100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd).
HDPE flacon met 200 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/017-019 EU/1/04/279/028 EU/1/04/279/031 EU/1/04/279/040
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
61 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 200 mg pregabaline.
Lyrica capsules bevatten ook lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Licht oranje, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 200” op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Neuropathische pijn
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen.
Epilepsie
Lyrica is geïndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen.
Gegeneraliseerde angststoornis
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neuropathische pijn
De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag.
Epilepsie
De behandeling met pregabaline kan worden geïnitieerd met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt.
62 Gegeneraliseerde angststoornis
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De pregabalinebehandeling kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag.
De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt.
Stopzetten van de pregabalinebehandeling
Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde stof.
Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiënten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt:
[
]
â¡ 1,23 × 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤
CLcr(ml/min) =
â¢ â¢
â¥ (x 0,85 voor vrouwen)
â£
serumcreatinine (μ mol/l)
â¥ â¦
Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren).
Bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie.
Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1).
Tabel 1:
Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie
Creatinine- Doserings-
klaring (CLcr) (ml/min)
Totale dagdosering pregabaline *
schema
Startdosering (mg/dag)
Maximum dosering (mg/dag)
≥ 60
150
600
BID of TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID of TID
≥ 15 - < 30 < 15
25
– 50 25
150 75
Eenmaal daags of BID Eenmaal daags
Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses
25
100
Enkelvoudige dosis+
* de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis
63 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiënten met nierfunctiestoornis).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiënten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben.
Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem.
Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen.
Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiënten kan doen toenemen.
Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang.
Daarom dient patiënten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiëntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep.
De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte.
Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking.
Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken.
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn,
64 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiënten die pregabaline kregen.
Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiënten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie.
Pregabaline dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd.
Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening.
Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn.
Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol.
Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring.
Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen.
Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken.
In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling.
Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiënten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten.
Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone.
Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
65 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken.
Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten.
Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
Patiënten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiënten geïncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiënten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies.
De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit.
In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiënten die pregabaline kregen en 7% bij patiënten die placebo kregen.
De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid.
In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan één patiënt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4).
Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld.
66 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Bijwerkingen
Onbekende frequentie
overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden
neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen
hypoglycemie
Vaak Soms
euforie, verwarring, geïrriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie
Zelden Zenuwstelselaandoeningen
disinhibitie, toegenomen stemming
Zeer vaak Vaak
duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coördinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie
Soms
syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel
Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen
hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn
Vaak Soms
wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming
Zelden
perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid
Onbekende frequentie
keratitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen
hyperacusis
Soms Zelden
tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie
Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen
congestief hartfalen
Soms Zelden
blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden
epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken
67 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen
ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid
Soms Zelden Onbekende frequentie
papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen
rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn
Soms Zelden Onbekende frequentie
urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden
amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken
anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem
Vaak Soms
gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes
Zelden
verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
4.9 Overdosering
Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.
De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid.
De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1).
68 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC code:
N03A X16.
Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur).
Werkingsmechanisme
Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (α 2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.
Klinische ervaring
Neuropathische pijn
Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel.
De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn.
Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID).
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode.
In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiënten en 18% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Voor patiënten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo.
Voor de patiënten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo.
In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiënten en 7% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Epilepsie
Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering.
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1.
69 Gegeneraliseerde angststoornis
Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden.
Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1.
In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiënten binnen gecontroleerde klinische studies.
Van deze patiënten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten.
Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiënten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiënten met chronische pijn.
Absorptie
Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel éénmalige als herhaalde toediening optreden.
De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op ≥ 90% en is dosis-onafhankelijk.
Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur.
De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd.
De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline.
Distributie
Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarrière passeert bij muizen, ratten en apen.
Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten.
Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg.
Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden.
Metabolisme
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd.
Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline.
Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis.
In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer.
70 Eliminatie
Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis).
Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiënten met een afgenomen nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval.
De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%).
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na éénmalige toediening.
Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen
Geslacht
Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beïnvloed door het geslacht.
Nierfunctiestoornis
De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring.
Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd).
Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiënten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd.
Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd.
Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiënten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen.
In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie.
Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van ≥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering.
Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen.
In prenatale /
71 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens.
Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen.
Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd.
Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag.
Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen.
Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geïnduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken.
Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen.
Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren.
Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten.
Juveniele ratten zijn echter gevoeliger.
Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename).
Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.
Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling.
Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maïszetmeel talk
Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
72 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisters met 21 of 84 harde capsules.
100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/020-022 EU/1/04/279/041
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
73 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 225 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 225 mg pregabaline.
Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Wit-oranje, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 225” op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Neuropathische pijn
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen.
Epilepsie
Lyrica is geïndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen.
Gegeneraliseerde angststoornis
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neuropathische pijn
De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag.
Epilepsie
De behandeling met pregabaline kan worden geïnitieerd met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt.
74 Gegeneraliseerde angststoornis
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De pregabalinebehandeling kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag.
De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt.
Stopzetten van de pregabalinebehandeling
Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde stof.
Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiënten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt:
[
]
â¡ 1,23 × 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤
CLcr(ml/min) =
â¢ â¢
â¥ (x 0,85 voor vrouwen)
â£
serumcreatinine (μ mol/l)
â¥ â¦
Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren).
Bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie.
Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1).
Tabel 1:
Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie
Creatinine- Doserings-
klaring (CLcr) (ml/min)
Totale dagdosering pregabaline *
schema
Startdosering (mg/dag)
Maximum dosering (mg/dag)
≥ 60
150
600
BID of TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID of TID
≥ 15 - < 30 < 15
25
– 50 25
150 75
Eenmaal daags of BID Eenmaal daags
Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses
25
100
Enkelvoudige dosis+
* de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis
75 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiënten met nierfunctiestoornis).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiënten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben.
Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem.
Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen.
Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiënten kan doen toenemen.
Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang.
Daarom dient patiënten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiëntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep.
De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte.
Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking.
Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken.
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn,
76 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiënten die pregabaline kregen.
Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiënten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie.
Pregabaline dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd.
Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening.
Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn.
Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol.
Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring.
Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen.
Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken.
In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling.
Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiënten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten.
Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone.
Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
77 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken.
Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten.
Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
Patiënten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiënten geïncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiënten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies.
De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit.
In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiënten die pregabaline kregen en 7% bij patiënten die placebo kregen.
De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid.
In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan één patiënt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4).
Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld.
78 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Bijwerkingen
Onbekende frequentie
overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden
neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen
hypoglycemie
Vaak Soms
euforie, verwarring, geïrriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie
Zelden Zenuwstelselaandoeningen
disinhibitie, toegenomen stemming
Zeer vaak Vaak
duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coördinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie
Soms
syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel
Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen
hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn
Vaak Soms
wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming
Zelden
perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid
Onbekende frequentie
keratitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen
hyperacusis
Soms Zelden
tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie
Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen
congestief hartfalen
Soms Zelden
blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden
epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken
79 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen
ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid
Soms Zelden Onbekende frequentie
papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen
rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn
Soms Zelden Onbekende frequentie
urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden
amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken
anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem
Vaak Soms
gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes
Zelden
verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
4.9 Overdosering
Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.
De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid.
De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1).
80 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC code:
N03A X16.
Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur).
Werkingsmechanisme
Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (α 2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.
Klinische ervaring
Neuropathische pijn
Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel.
De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn.
Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID).
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode.
In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiënten en 18% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Voor patiënten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo.
Voor de patiënten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo.
In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiënten en 7% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Epilepsie
Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering.
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1.
81 Gegeneraliseerde angststoornis
Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden.
Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1.
In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiënten binnen gecontroleerde klinische studies.
Van deze patiënten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten.
Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiënten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiënten met chronische pijn.
Absorptie
Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel éénmalige als herhaalde toediening optreden.
De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op ≥ 90% en is dosis-onafhankelijk.
Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur.
De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd.
De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline.
Distributie
Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarrière passeert bij muizen, ratten en apen.
Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten.
Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg.
Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden.
Metabolisme
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd.
Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline.
Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis.
In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer.
82 Eliminatie
Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis).
Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiënten met een afgenomen nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval.
De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%).
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na éénmalige toediening.
Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen
Geslacht
Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beïnvloed door het geslacht.
Nierfunctiestoornis
De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring.
Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd).
Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiënten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd.
Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd.
Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiënten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen.
In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie.
Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van ≥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering.
Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen.
In prenatale /
83 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens.
Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen.
Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd.
Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag.
Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen.
Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geïnduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken.
Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen.
Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren.
Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten.
Juveniele ratten zijn echter gevoeliger.
Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename).
Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.
Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling.
Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maïszetmeel talk
Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
84 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisters met 14 of 56 harde capsules.
100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/033-035 EU/1/04/279/042
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
85 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 300 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 300 mg pregabaline.
Lyrica capsules bevatten ook lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule Wit-oranje, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 300” op het onderste deel van de capsule in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Neuropathische pijn
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen.
Epilepsie
Lyrica is geïndiceerd als adjuvant-therapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen.
Gegeneraliseerde angststoornis
Lyrica is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
Lyrica kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neuropathische pijn
De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van 3 tot 7 dagen worden verhoogd tot 300 mg per dag, en indien nodig, worden verhoogd na een extra periode van 7 dagen tot een maximum dosering van 600 mg per dag.
Epilepsie
De behandeling met pregabaline kan worden geïnitieerd met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week worden verhoogd tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de maximale dosering van 600 mg per dag worden bereikt.
86 Gegeneraliseerde angststoornis
Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag, te verdelen over twee of drie gelijke giften.
De noodzaak om te behandelen dient regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden.
De pregabalinebehandeling kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na 1 week verhoogd worden tot 300 mg per dag.
Na een extra week kan de dosering verhoogd worden tot 450 mg per dag.
De maximale dosering van 600 mg per dag kan na nog een extra week worden bereikt.
Stopzetten van de pregabalinebehandeling
Indien de behandeling met pregabaline stopgezet dient te worden, is het volgens het huidige klinische gebruik aanbevolen dit geleidelijk te doen over een periode van minstens 1 week, onafhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Pregabaline wordt hoofdzakelijk uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde stof.
Aangezien de pregabalineklaring recht evenredig is met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2), dient de dosisreductie bij patiënten met een nierfunctiestoornis op individuele basis te worden bepaald overeenkomstig de creatinineklaring (CLcr), zoals aangegeven in tabel 1, waarbij de volgende formule wordt gebruikt:
[
]
â¡ 1,23 × 140 - leeftijd (jaren) x gewicht (kg) â¤
CLcr(ml/min) =
â¢ â¢
â¥ (x 0,85 voor vrouwen)
â£
serumcreatinine (μ mol/l)
â¥ â¦
Pregabaline wordt effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (50% van de stof in 4 uren).
Bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden op basis van de nierfunctie.
Naast de dagelijkse dosering, dient een aanvullende dosis te worden gegeven onmiddellijk na elke 4-uur durende hemodialysebehandeling (zie tabel 1).
Tabel 1:
Pregabaline doseringsaanpassingen op basis van de nierfunctie
Creatinine- Doserings-
klaring (CLcr) (ml/min)
Totale dagdosering pregabaline *
schema
Startdosering (mg/dag)
Maximum dosering (mg/dag)
≥ 60
150
600
BID of TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID of TID
≥ 15 - < 30 < 15
25
– 50 25
150 75
Eenmaal daags of BID Eenmaal daags
Aanvullende dosis na hemodialyse (mg) TID = drie aparte doses BID = twee aparte doses
25
100
Enkelvoudige dosis+
* de totale dagelijkse dosering (mg/dag) dient te worden verdeeld zoals aangegeven bij het doseringsschema om het aantal mg per inname te verkrijgen + de aanvullende dosis is een enkelvoudige supplementaire dosis
87 Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis
Bij patiënten met leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Lyrica wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij oudere patiënten kan een dosisreductie van pregabaline nodig zijn door een verminderde nierfunctie (zie patiënten met nierfunctiestoornis).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Volgens het huidige klinische gebruik kunnen diabetische patiënten die in gewicht toenemen tijdens de pregabalinebehandeling een aanpassing van hun bloedsuikerverlagende medicatie nodig hebben.
Er zijn tijdens de postmarketingervaring meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van angio-oedeem.
Pregabaline dient onmiddellijk te worden gestaakt indien zich symptomen van angio-oedeem voordoen, zoals zwellingen in het gezicht, rondom de mond of in de bovenste luchtwegen.
Bij de behandeling met pregabaline zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, wat het optreden van toevallige verwondingen (door vallen) bij oudere patiënten kan doen toenemen.
Er zijn ook post- marketing meldingen geweest van verlies van bewustzijn, verwardheid en geestelijke achteruitgang.
Daarom dient patiënten aangeraden te worden om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
In klinische studies waarin oogheelkundige testen werden uitgevoerd, was de incidentie van verminderde gezichtsscherpte en veranderingen van het gezichtsveld groter in de patiëntengroep die met pregabaline werd behandeld dan in de placebogroep.
De incidentie van fundoscopische veranderingen was groter in de placebogroep (zie rubriek 5.1).
Tijdens de postmarketingervaring zijn er ook bijwerkingen van het gezichtsvermogen gemeld, waarvan de meeste betrekking hebben op tijdelijk wazig zicht of andere veranderingen van de gezichtsscherpte.
Het staken van de behandeling met pregabaline kan resulteren in het verdwijnen of verbeteren van deze visuele symptomen.
Gevallen van nierfalen zijn gemeld en het stoppen met pregabaline vertoonde wel reversibiliteit van deze bijwerking.
Er zijn onvoldoende gegevens bekend met betrekking tot het stopzetten van anti-epileptische co- medicatie na het bereiken van een controle van de aanvallen met pregabaline in de combinatietherapie, met als doel monotherapie met pregabaline te bereiken.
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn,
88 misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van congestief hartfalen bij een aantal patiënten die pregabaline kregen.
Deze reacties werden voornamelijk gezien bij oudere cardiovasculair gecompromitteerde patiënten tijdens de pregabaline behandeling voor een neuropatische indicatie.
Pregabaline dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Stoppen met pregabaline kan de reactie vanzelf doen verdwijnen.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg, is de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd.
Dit kan toe te schrijven zijn aan het bijkomend effect van gelijktijdig toegediende medicatie (bijv. geneesmiddelen tegen spasticiteit) die nodig zijn voor deze aandoening.
Dit dient overwogen te worden bij het voorschrijven van pregabaline bij deze aandoening.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien pregabaline voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden in de urine, nagenoeg niet wordt gemetaboliseerd bij de mens (< 2% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine teruggevonden), in vitro het geneesmiddelenmetabolisme niet remt en niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is het onwaarschijnlijk dat het farmacokinetische interacties teweeg zou brengen of er onderhevig aan zou zijn.
Hiermee overeenkomend werden in in vivo studies geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen tussen pregabaline en fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, gabapentine, lorazepam, oxycodone of ethanol.
Uit populatie farmacokinetische studies bleek dat orale antidiabetica, diuretica, insuline, fenobarbital, tiagabine en topiramaat geen klinisch significant effect hadden op de pregabalineklaring.
Gelijktijdige toediening van pregabaline en de orale contraceptiva norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op de 'steady-state' farmacokinetiek van beide bestanddelen.
Pregabaline kan de effecten van ethanol en lorazepam versterken.
In gecontroleerde klinische studies resulteerden herhaalde orale doses van pregabaline gelijktijdig toegediend met oxycodone, lorazepam of ethanol niet in klinisch relevante effecten op de ademhaling.
Tijdens post-marketing ervaring zijn er meldingen geweest van ademhalingsstilstand en coma bij patiënten die pregabaline en andere CZS antidepressieve middelen gebruikten.
Pregabaline lijkt een additieve werking te hebben op de verstoring van de cognitieve en algemene motorische functie, veroorzaakt door oxycodone.
Er zijn geen specifieke farmacodynamische interactiestudies uitgevoerd bij oudere vrijwilligers.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
89 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pregabaline bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Lyrica dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken.
Het is niet bekend of pregabaline wordt uitgescheiden in humane moedermelk, het is echter wel aanwezig in de melk van ratten.
Borstvoeding wordt daarom niet aangeraden tijdens een behandeling met pregabaline.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lyrica kan een kleine tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Lyrica kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan derhalve de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
Patiënten wordt afgeraden auto te rijden, complexe machines te bedienen of risicovolle activiteiten uit te oefenen, totdat bekend is of de medicatie de bekwaamheid om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
In het klinisch onderzoeksprogramma van pregabaline waren meer dan 9000 patiënten geïncludeerd die aan pregabaline werden blootgesteld, waarvan meer dan 5000 patiënten in dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies.
De vaakst gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
De bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit.
In alle gecontroleerde studies was de discontinueringsgraad door bijwerkingen 13% bij patiënten die pregabaline kregen en 7% bij patiënten die placebo kregen.
De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van de pregabalinebehandeling waren duizeligheid en slaperigheid.
In de onderstaande tabel staan alle bijwerkingen die optraden met een incidentie groter dan die van placebo en bij meer dan één patiënt, onderverdeeld per klasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100) en zelden (< 1/1000)).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De opgesomde bijwerkingen kunnen ook verband houden met het onderliggende ziektebeeld en/of gelijktijdig toegediende medicatie.
Tijdens de behandeling van centrale neuropathische pijn veroorzaakt door letsel van het ruggenmerg was de incidentie van bijwerkingen in het algemeen, CZS-gerelateerde bijwerkingen en in het bijzonder slaperigheid verhoogd (zie 4.4).
Additionele bijwerkingen die vanuit post-marketing ervaring gemeld zijn, worden in de onderstaande lijst als onbekende frequentie cursief vermeld.
90 Orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Bijwerkingen
Onbekende frequentie
overgevoeligheid, angio-oedeem, allergische reactie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden
neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak toegenomen eetlust Soms anorexia Zelden Psychische stoornissen
hypoglycemie
Vaak Soms
euforie, verwarring, geïrriteerdheid, afgenomen libido hallucinaties, paniekaanvallen, rusteloosheid, agitatie, depressie, teneergeslagenheid, stemmingsschommelingen, depersonalisatie, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, abnormale dromen, toegenomen libido, anorgasme, apathie
Zelden Zenuwstelselaandoeningen
disinhibitie, toegenomen stemming
Zeer vaak Vaak
duizeligheid, slaperigheid ataxie, abnormale coördinatie, tremor, dysartrie, geheugenstoornis, concentratiestoornis, paresthesie
Soms
syncope, stupor, myoclonus, psychomotorische hyperactiviteit, ageusie, dyskinesie, posturale duizeligheid, intentie tremor, nystagmus, cognitieve functiestoornis, spraakstoornis, hyporeflexie, hypoesthesie, amnesie, hyperesthesie, brandend gevoel
Zelden Onbekende frequentie Oogaandoeningen
hypokinesie, parosmie, dysgrafie verlies van bewustzijn, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn
Vaak Soms
wazig zien, diplopie abnormaal zien, oogzwellingen, gezichtsvelddefecten, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, asthenopie, droge ogen, verhoogde traanvorming
Zelden
perifeer gezichtsverlies, oscillopsie, afwijkende visuele diepteperceptie, fotopsie, oogirritatie, mydriasis, strabisme, visuele helderheid
Onbekende frequentie
keratitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden Hartaandoeningen
hyperacusis
Soms Zelden
tachycardie eerste graads atrioventriculair block, sinus tachycardie, sinus bradycardie, sinus aritmie
Onbekende frequentie Bloedvataandoeningen
congestief hartfalen
Soms Zelden
blozen, warmteopwellingen hypotensie, hypertensie, perifere koudheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspnoe, droge neus Zelden
epistaxis, toegeknepen keel, nasofaryngitis, hoesten, verstopte neus, rhinitis, snurken
91 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak braken, droge mond, constipatie, flatulentie Soms abdominale distensie, gastro-oesofagale refluxaandoening, toegenomen speekselproductie, orale hypoestesie Zelden Onbekende frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen
ascites, pancreatitis, dysfagie gezwollen tong, diarree, misselijkheid
Soms Zelden Onbekende frequentie
papuleuse huiduitslag, transpireren urticaria, angstzweet Stevens-Johnson-syndroom, jeuk
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms spiercontracties, zwelling van gewrichten, spierkramp, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierstijfheid Zelden Nier- en urinewegaandoeningen
rhabdomyolyse, cervicale spasme, nekpijn
Soms Zelden Onbekende frequentie
urine incontinentie, dysurie nierfalen, oligurie urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak erectiele disfunctie Soms vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie Zelden
amenorroe, galactorroe, borstpijn, dysmenorroe, borsthypertrofie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak abnormale gang, een dronken gevoel hebben, vermoeidheid, perifeer oedeem, oedeem Soms vallen, beklemd gevoel op de borst, asthenie, dorst Zelden Onbekende frequentie Onderzoeken
anasarca, koorts, rigor, toegenomen pijn gezichtsoedeem
Vaak Soms
gewichtstoename verhoogd creatinine fosfokinase in het bloed, verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, afname van het aantal bloedplaatjes
Zelden
verhoogd glucose in het bloed, verlaagd kalium in het bloed, afname van het aantal witte bloedcellen, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsafname
Na stopzetting van korte- en langetermijnbehandelingen met pregabaline zijn abstinentieverschijnselen waargenomen bij sommige patiënten.
De volgende voorvallen zijn gemeld: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepsyndroom, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
De patiënt dient hiervan op de hoogte gebracht te worden bij het begin van de behandeling.
Wat betreft de stopzetting van een langdurige behandeling met pregabaline zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie en ernst van de abstinentieverschijnselen in verhouding tot de gebruiksduur en de dosering van pregabaline.
4.9 Overdosering
Bij overdoses tot 15 gram werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.
De meest gemelde bijwerkingen die tijdens post-marketing ervaring zijn geobserveerd bij inname van een overdosis pregabaline waren somnolentie, verwardheid, agitatie en rusteloosheid.
De behandeling van een overdosis met pregabaline dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen en kan indien nodig hemodialyse bevatten (zie rubriek 4.2, Tabel 1).
92 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-epileptica, ATC code:
N03A X16.
Het werkzame bestanddeel pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog ((S) - 3-(aminomethyl)- 5-methylhexaanzuur).
Werkingsmechanisme
Pregabaline bindt zich aan een auxiliaire subeenheid (α 2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [3H] -gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.
Klinische ervaring
Neuropathische pijn
Werkzaamheid is aangetoond in studies met diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie en ruggenmergletsel.
De werkzaamheid is niet bestudeerd in andere modellen van neuropathische pijn.
Pregabaline is onderzocht in 10 gecontroleerde klinische studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering (BID) en in studies die tot 8 weken duurden met een driemaal daagse dosering (TID).
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
In klinische studies naar zowel perifere als centrale neuropathische pijn die tot 12 weken duurden, werd een pijnreductie waargenomen in week 1 en deze bleef behouden gedurende de volledige behandelingsperiode.
In gecontroleerde klinische studies naar perifere neuropathische pijn ervaarde 35% van de met pregabaline behandelde patiënten en 18% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Voor patiënten die geen slaperigheid ervaarden, werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo.
Voor de patiënten die slaperigheid ervaarden, reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo.
In gecontroleerde klinische studies naar centrale neuropathische pijn ervaarde 22% van de met pregabaline behandelde patiënten en 7% van de patiënten op placebo een verbetering van 50% in de pijnscore.
Epilepsie
Pregabaline is onderzocht in 3 gecontroleerde studies van 12 weken met zowel een tweemaal daagse (BID) als driemaal daagse (TID) dosering.
Over het algemeen waren de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor de BID en TID doseringsschema’ s gelijk.
Een vermindering in aanvalsfrequentie werd waargenomen in week 1.
93 Gegeneraliseerde angststoornis
Pregabaline is onderzocht in 6 gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden.
Een verlichting van de symptomen van GAD, zoals weergegeven door de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), werd waargenomen in week 1.
In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de HAM-A totale score van baseline tot eindpunt.
In gecontroleerde studies werd bij een groter gedeelte van de patiënten die met pregabaline werden behandeld in vergelijking met de patiënten die placebo kregen wazig zicht gemeld, dat in een meerderheid van de gevallen bij het voortzetten van de dosering vanzelf verdween.
Oogheelkundige testen (inclusief gezichtsscherptetesten, uitgebreide gezichtsveldstesten en uitgebreid fundoscopisch onderzoek) zijn uitgevoerd bij meer dan 3600 patiënten binnen gecontroleerde klinische studies.
Van deze patiënten was de gezichtsscherpte gereduceerd bij 6,5% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 4,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Veranderingen van het gezichtsveld werden waargenomen bij 12,4% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten.
Fundoscopische veranderingen werden geobserveerd bij 1,7% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 2,1% van de met placebo behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De steady-state farmacokinetiek van pregabaline is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers, patiënten met epilepsie die anti-epileptica gebruiken en patiënten met chronische pijn.
Absorptie
Pregabaline wordt snel opgenomen indien toegediend op een nuchtere maag met piekplasma- concentraties die binnen 1 uur na zowel éénmalige als herhaalde toediening optreden.
De orale biologische beschikbaarheid van pregabaline wordt geschat op ≥ 90% en is dosis-onafhankelijk.
Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen de 24 tot 48 uur.
De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij toediening met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25-30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur wordt vertraagd.
De toediening van pregabaline met voedsel heeft evenwel geen klinisch significante invloed op de mate van absorptie van pregabaline.
Distributie
Uit preklinische studies is gebleken dat pregabaline de bloed-hersenbarrière passeert bij muizen, ratten en apen.
Pregabaline passeert de placenta bij ratten en is aanwezig in de melk van lacterende ratten.
Het schijnbare verdelingsvolume van pregabaline na orale toediening bij de mens bedraagt ongeveer 0,56 l/kg.
Pregabaline wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden.
Metabolisme
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd.
Na een dosis van radioactief gemerkt pregabaline wordt ongeveer 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine als onveranderd pregabaline.
Het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline, de belangrijkste metaboliet van pregabaline die in de urine wordt teruggevonden, was verantwoordelijk voor 0,9% van de dosis.
In preklinische studies waren er geen aanwijzingen voor racemisatie van het S-enantiomeer van pregabaline tot het R-enantiomeer.
94 Eliminatie
Pregabaline wordt voornamelijk renaal uit de systemische circulatie geklaard als onveranderde stof.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De plasmaklaring en renale klaring van pregabaline zijn recht evenredig met de creatinineklaring (zie rubriek 5.2 Nierfunctiestoornis).
Een aanpassing van de dosering is nodig bij patiënten met een afgenomen nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van pregabaline is lineair over het aanbevolen dagelijkse doseringsinterval.
De inter-individuele farmacokinetische variabiliteit voor pregabaline is laag (< 20%).
De farmacokinetiek na herhaalde toediening is voorspelbaar op basis van de gegevens na éénmalige toediening.
Daarom is het niet noodzakelijk om routinematig de plasmaconcentraties van pregabaline te monitoren.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen
Geslacht
Klinische studies tonen aan dat de plasmaconcentraties van pregabaline niet klinisch significant worden beïnvloed door het geslacht.
Nierfunctiestoornis
De klaring van pregabaline is recht evenredig met de creatinineklaring.
Daarnaast wordt pregabaline doeltreffend verwijderd uit het plasma door haemodialyse (na een 4 uur durende haemodialyse zijn plasma pregabalineconcentraties tot ongeveer 50% gereduceerd).
Omdat renale eliminatie de voornaamste eliminatieweg is, is dosisreductie en een extra toediening na afloop van de haemodialyse bij patiënten met nierfunctiestoornissen noodzakelijk (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Aangezien pregabaline geen significante metabolisatie ondergaat en voornamelijk wordt uitgescheiden als onveranderde stof in de urine, wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie een significante verandering van de pregabaline plasmaconcentraties teweeg zou brengen.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
De klaring van pregabaline lijkt af te nemen bij hogere leeftijd.
Deze afname in klaring van oraal ingenomen pregabaline komt overeen met de afname van de creatinineklaring bij hogere leeftijd.
Vermindering van de dosis van pregabaline kan nodig zijn bij patiënten die op basis van hun leeftijd een verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2, tabel 1).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In gebruikelijke farmacologische veiligheidsstudies bij dieren werd pregabaline goed verdragen bij klinisch relevante doseringen.
In herhaalde dosis toxiciteitsstudies bij ratten en apen werden effecten op het CZS waargenomen waaronder hypoactiviteit, hyperactiviteit en ataxie.
Een verhoogde incidentie van retinale atrofie, frequent waargenomen bij oude albinoratten, werd gezien na langdurige blootstelling aan pregabaline van ≥ 5 maal de gemiddelde humane blootstelling bij toediening van de maximaal aanbevolen klinische dosering.
Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen.
In prenatale /
95 postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens.
Pregabaline is niet genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks van in vitro en in vivo testen.
Bij ratten en muizen werden twee-jaar durende carcinogeniteitsstudies met pregabaline uitgevoerd.
Bij ratten werden geen tumoren waargenomen bij blootstellingen tot 24 maal de gemiddelde humane blootstelling bij de maximale aanbevolen klinische dosis van 600 mg/dag.
Bij muizen werd geen toegenomen incidentie van tumoren gevonden bij blootstellingen gelijk aan de humane blootstelling, maar een toegenomen incidentie van hemangiosarcoom werd waargenomen bij hogere blootstellingen.
Bij het niet-genotoxische mechanisme van pregabaline-geïnduceerde tumorvorming bij muizen zijn veranderingen in de bloedplaatjes en een geassocieerde proliferatie van endotheelcellen betrokken.
Gebaseerd op korte en beperkte lange termijn klinische gegevens waren deze veranderingen in de bloedplaatjes niet aanwezig bij ratten of mensen.
Er zijn geen aanwijzingen die een geassocieerd risico voor de mens suggereren.
Bij juveniele ratten verschilde de toxiciteit kwalitatief niet van deze waargenomen bij volwassen ratten.
Juveniele ratten zijn echter gevoeliger.
Bij therapeutische blootstellingen waren er aanwijzingen voor centrale klinische verschijnselen van hyperactiviteit en tandenknarsen en enkele groeiveranderingen (voorbijgaande onderdrukking van de gewichtstoename).
Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.
Een afgenomen akoestische schrikreactie werd geobserveerd bij juveniele ratten 1 tot 2 weken na blootstelling van > 2 maal de humane therapeutische blootstelling.
Negen weken na blootstelling was dit effect niet meer te observeren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat maïszetmeel talk
Capsulewand: gelatine titaniumdioxide (E171) natriumlaurylsulfaat anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide gezuiverd water rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt: schellak zwart ijzeroxide (E172) propyleenglycol natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
96 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisters met 14, 56 of 112 (2 x 56) harde capsules.
100 x 1 harde capsules in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
100 harde capsule PVC/Aluminium blisterverpakking (niet-geperforeerd).
HDPE flacon met 200 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/023-025 EU/1/04/279/029 EU/1/04/279/032 EU/1/04/279/043
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
06/07/2004 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
97 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
98 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer GmbH Arzneimittelwerk, Gödecke, Mooswaldallee 1, D-79090 Freiburg, Duitsland.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
De registratiehouder verbindt zich de studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren, zoals opgesomd in het Farmacovigilantie Plan.
Er dient een up-to-date gemaakt Risk Management Plan verstrekt te worden volgens de CHMP- richtlijn betreffende Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
99 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
100 A.
ETIKETTERING
101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENSTE VERPAKKINGSETIKET OP MULTIPACKS (2 x 56 HARDE CAPSULES) VERPAKT IN FOLIE (INCLUSIEF DE BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 25 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 25 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 (2 verpakkingen van 56) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
102 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/026
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos met blisterverpakking (14, 21, 56, 84, 100 en 56 (deel van een multipack)) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 25 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 25 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 25 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules 21 harde capsules 56 harde capsules 84 harde capsules 100 harde capsules 56 harde capsules (deel van een multipack) 100 x 1 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
104 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/001-005 EU/1/04/279/026 EU/1/04/279/036
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lyrica 25 mg
105 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (14, 21, 56, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 25 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 25 mg harde capsules Pregabaline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd {als MAH logo}
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (14, 21, 56, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 50 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 50 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 50 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules 21 harde capsules 56 harde capsules 84 harde capsules 100 harde capsules 100 x 1 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
107 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/006-010 EU/1/04/279/037
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lyrica 50 mg
108 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (14, 21, 56, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 50 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 50 mg harde capsules Pregabaline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd {als MAH logo}
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
109 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE VERPAKKINGSETIKET OP MULTIPACKS (2 x 56 HARDE CAPSULES) VERPAKT IN FOLIE (INCLUSIEF DE BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 75 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 75 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 (2 verpakkingen van 56) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
110 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/027
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
111 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterverpakking (14, 56, 100 en 56 (deel van een multipack)) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 75 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 75 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 75 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules 56 harde capsules 100 harde capsules 56 harde capsules (deel van een multipack) 100 x 1 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
112 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/011-013 EU/1/04/279/027 EU/1/04/279/038
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lyrica 75 mg
113 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (14, 56 of 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 75 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 75 mg harde capsules Pregabaline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd {als MAH logo}
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Primaire flaconverpakking voor 75 mg harde capsules – verpakking van 200
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 75 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 75 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
200 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
115 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/030
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
116 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (21, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 100 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 100 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 100 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules 84 harde capsules 100 harde capsules 100 x 1 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
117 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/014-016 EU/1/04/279/039
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lyrica 100 mg
118 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (21, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 100 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 100 mg harde capsules Pregabaline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd {als MAH logo}
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE VERPAKKINGSETIKET OP MULTIPACKS (2 x 56 HARDE CAPSULES) VERPAKT IN FOLIE (INCLUSIEF DE BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 150 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 150 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 (2 verpakkingen van 56) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
120 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/028
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterverpakking (14, 56, 100 en 56 (deel van een multipack)) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 150 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 150 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 150 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules 56 harde capsules 100 harde capsules 56 harde capsules (deel van een multipack) 100 x 1 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
122 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/017-019 EU/1/04/279/028 EU/1/04/279/040
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lyrica 150 mg
123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (14, 56 of 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 150 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 150 mg harde capsules Pregabaline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd {als MAH logo}
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Primaire flaconverpakking voor 150 mg harde capsules – verpakking van 200
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 150 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 150 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
200 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
125 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/031
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
126 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (21, 84 of 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 200 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 200 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN) Elke harde capsule bevat 200 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules 84 harde capsules 100 harde capsules 100 x 1 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
127 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/020-022
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lyrica 200 mg
128 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (21, 84 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 200 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 200 mg harde capsules Pregabaline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd {als MAH logo}
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
129 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterverpakking (14, 56 of 100 en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 225 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 225 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 225 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules 56 harde capsules 100 harde capsules 100 x 1 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
130 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/033-035 EU/1/04/279/042
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lyrica 225 mg
131 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (14, 56 en 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 225 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 225 mg harde capsules Pregabaline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd {als MAH logo}
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE VERPAKKINGSETIKET OP MULTIPACKS (2 x 56 HARDE CAPSULES) VERPAKT IN FOLIE (INCLUSIEF DE BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 300 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 300 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 (2 verpakkingen van 56) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
133 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/029
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
134 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met blisterverpakking (14, 56, 100 en 56 (deel van een multipack)) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 300 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 300 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 300 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules 56 harde capsules 100 harde capsules 56 harde capsules (deel van een multipack) 100 x 1 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Veiligheidsverzegeling Niet gebruiken indien deze verpakking reeds geopend is
135 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/023-025 EU/1/04/279/029 EU/1/04/279/043
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Lyrica 300 mg
136 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking (14, 56 of 100) en geperforeerde eenheidsblisterverpakking (100) voor 300 mg harde capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 300 mg harde capsules Pregabaline
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd {als MAH logo}
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
137 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Primaire flaconverpakking voor 300 mg harde capsules – verpakking van 200
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LYRICA 300 mg harde capsules Pregabaline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 300 mg pregabaline
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat lactosemonohydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
200 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
138 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/279/032
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
139 B.
BIJSLUITER
140 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
LYRICA 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 en 300 mg harde capsules (Pregabaline)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is LYRICA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u LYRICA inneemt 3.
Hoe wordt LYRICA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u LYRICA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS LYRICA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
LYRICA behoort tot de groep van geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van epilepsie, neuropathische pijn en gegeneraliseerde angststoornis (GAD).
De veiligheid en doeltreffendheid van pregabaline bij patiënten jonger dan 18 jaar met perifere en centrale neuropathische pijn, epilepsie en gegeneraliseerde angststoornis zijn niet vastgesteld.
Perifere en centrale neuropathische pijn:
LYRICA wordt gebruikt bij de behandeling van langdurige pijnen die veroorzaakt worden door beschadigingen van de zenuwen.
Diverse ziekten zoals diabetes of gordelroos (zona) kunnen perifere neuropathische pijn veroorzaken.
Pijnwaarnemingen kunnen worden beschreven als heet, brandend, kloppend, schietend, stekend, scherp, kramp, pijnlijk, tintelend, gevoelloos, slapend.
Perifere en centrale neuropathische pijn kan ook gepaard gaan met stemmingswisselingen, slaapstoornissen, vermoeidheid en kan invloed hebben op het lichamelijke en sociale functioneren en de totale kwaliteit van leven.
Epilepsie:
LYRICA wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde vormen van epilepsie bij volwassenen (partiële aanvallen met of zonder secondaire gegeneraliseerde aanvallen).
Uw arts zal u LYRICA voorschrijven ter ondersteuning van de behandeling van uw epilepsie, indien uw huidige geneesmiddelen uw toestand niet onder controle houden.
U dient LYRICA bovenop uw huidige behandeling in te nemen.
LYRICA is niet bestemd om alleen te worden gebruikt, maar dient altijd te worden gebruikt in combinatie met andere anti-epileptica (geneesmiddelen gebruikt bij epilepsie).
Gegeneraliseerde angststoornis:
LYRICA wordt gebruikt bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis (GAD).
De symptomen van GAD zijn langdurige en overmatige angst en bezorgdheid die moeilijk controleerbaar zijn.
GAD kan ook rusteloosheid of een gevoel van spanning of irritatie veroorzaken, of kan ervoor zorgen dat je je snel vermoeid voelt, je moeilijk kunt concentreren, je niets meer kunt herinneren of lichtgeraakt bent, of kan spierspanning of slaapstoornissen veroorzaken.
Dit is verschillend van de stress en de spanning in het dagelijkse leven.
141 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U LYRICA INNEEMT
Neem LYRICA niet in − als u allergisch (overgevoelig) bent voor pregabaline of voor één van de andere bestanddelen van Lyrica.
Wees extra voorzichtig met LYRICA Bij een aantal patiënten die LYRICA gebruiken, zijn symptomen gemeld die wijzen op een allergische reactie.
Deze symptomen omvatten zwelling van het gezicht, lippen, tong en keel maar ook verspreide huiduitslag.
U dient onmiddellijk contact op te nemen met uw arts indien één van deze reacties bij u optreedt.
Bij het gebruik van LYRICA zijn duizeligheid en slaperigheid opgetreden, waardoor het optreden van ongelukken (vallen) bij oudere patiënten kan toenemen.
Wees daarom voorzichtig totdat u gewend bent aan het effect dat dit geneesmiddel zou kunnen hebben.
LYRICA kan in verband worden gebracht met wazig zicht of andere veranderingen van het gezichtsvermogen.
U dient het onmiddellijk aan uw arts te vertellen indien u veranderingen van uw gezichtsvermogen opmerkt.
Bij bepaalde diabetespatiënten die in gewicht toenemen tijdens de behandeling met pregabaline kan een aanpassing van hun diabetesmedicatie noodzakelijk zijn.
Bepaalde bijwerkingen zoals slaperigheid kunnen vaker voorkomen, omdat patiënten met ruggenmergletsel andere geneesmiddelen kunnen gebruiken om bijvoorbeeld pijn of spasticiteit te behandelen.
Deze geneesmiddelen hebben dezelfde bijwerkingen als pregabaline en de ernst van deze bijwerkingen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik.
Er zijn bij sommige patiënten tijdens het gebruik van Lyrica meldingen geweest van congestief hartfalen; meestal waren dit oudere patiënten met hart- en vaataandoeningen.
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel dient u uw arts te vertellen als u in het verleden last hebt gehad van een hartaandoening.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Voordat u een nieuw geneesmiddel in combinatie met LYRICA inneemt, moet u dit met uw arts bespreken.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
LYRICA en bepaalde andere geneesmiddelen kunnen elkaar beïnvloeden (interactie).
Bij inname met bepaalde andere geneesmiddelen kan LYRICA bepaalde bijwerkingen van deze geneesmiddelen versterken, zoals ademhalingsstilstand en coma.
Duizeligheid, slaperigheid en concentratievermindering kunnen verergeren als LYRICA samen met geneesmiddelen wordt toegediend die: − oxycodone (gebruikt als pijnstiller) − lorazepam (gebruikt bij de behandeling van angst) of − alcohol bevatten.
LYRICA kan gelijktijdig met orale contraceptiva worden gebruikt.
Gebruik van LYRICA met voedsel en drank LYRICA capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen geen alcohol te drinken tijdens het gebruik van LYRICA.
142 Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
LYRICA mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij uw arts anders oordeelt.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen doeltreffende anticonceptie te gebruiken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u tijdens het gebruik van LYRICA toch zwanger wordt, denkt dat u zwanger bent of zwanger zou willen worden.
Het is niet aanbevolen om borstvoeding te geven tijdens het gebruik van LYRICA, omdat niet bekend is of LYRICA in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt tijdens de borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het gebruik van LYRICA kan leiden tot duizeligheid, slaperigheid en verminderde concentratie.
U mag geen voertuigen besturen, machines bedienen of andere risicovolle activiteiten uitvoeren, totdat duidelijk is of dit geneesmiddel uw vermogen om bovengenoemde taken uit te voeren, al dan niet beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van LYRICA Raadpleeg uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt, indien uw arts u verteld heeft dat u bepaalde suikers niet kunt verdragen.
3.
HOE WORDT LYRICA INGENOMEN
Volg bij het innemen van LYRICA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zal bepalen welke dosis voor u geschikt is.
LYRICA is uitsluitend bestemd voor oraal gebruik.
Perifere en centrale neuropathische pijn, epilepsie of gegeneraliseerde angststoornis:
Neem het aantal capsules dat door uw arts is voorgeschreven.
De dosering is aangepast aan u en uw ziektebeeld en zal in het algemeen liggen tussen 150 en 600 mg per dag.
Uw arts zal u vertellen dat u ofwel tweemaal ofwel driemaal per dag LYRICA moet innemen.
Voor tweemaal per dag neemt u LYRICA éénmaal ’ s ochtends en éénmaal ’ s avonds in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Voor driemaal per dag neemt u LYRICA éénmaal ’ s ochtends, éénmaal ’ s middags en éénmaal ’ s avonds in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Als u de indruk heeft dat de werking van LYRICA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Als u een oudere patiënt bent (ouder dan 65 jaar), dient u LYRICA in de gebruikelijke dosering in te nemen, behalve als u problemen met uw nieren heeft.
Het is mogelijk dat uw arts u een ander doseringsschema en/of andere dosering voorschrijft als u nierproblemen heeft.
Neem de capsule in z’ n geheel in met water.
Neem LYRICA in totdat uw arts u vertelt dat u kunt stoppen.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en tieners (jonger dan 18 jaar) zijn niet vastgesteld en daarom mag pregabaline niet worden gebruikt in deze leeftijdsgroep.
143 Wat u moet doen als u meer van LYRICA heeft ingenomen dan u zou mogen:
Neem contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde Eerste Hulp Dienst van een ziekenhuis.
Neem uw doosje of flacon met LYRICA capsules mee.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten LYRICA in te nemen Het is belangrijk om uw LYRICA capsules elke dag regelmatig op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, doe dit dan zo spoedig mogelijk als u eraan denkt, behalve als het tijd is voor uw volgende dosis.
In dat geval neemt u gewoon de volgende dosis in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van LYRICA Stop niet met het innemen van LYRICA, tenzij uw arts u dit adviseert.
Als uw behandeling wordt stopgezet, dient dit geleidelijk te gebeuren over een periode van minstens 1 week.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
U moet weten dat er bij u bepaalde bijwerkingen kunnen optreden na het stoppen met de lange- en kortetermijnbehandelingen met pregabaline.
Deze bijwerkingen bestaan uit: slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, griepachtige symptomen, zenuwachtigheid, depressie, pijn, zweten en duizeligheid.
Op dit moment is het niet duidelijk of deze symptomen vaker voorkomen of ernstiger worden als u pregabaline voor een langere tijd gebruikt.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan LYRICA bijwerkingen hebben, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die zeer vaak, bij meer dan 1 persoon op 10, kunnen voorkomen zijn hieronder opgesomd:
• duizeligheid, vermoeidheid
Bijwerkingen die vaak, bij meer dan 1 persoon op 100, kunnen voorkomen zijn hieronder opgesomd:
• verhoogde eetlust • gevoel van verrukking, verwarring, veranderde seksuele interesse, geïrriteerdheid • aandachtsstoornissen, onhandigheid, geheugenverlies, ongecontroleerde trillingen of bevingen, spraakstoornissen, tintelend gevoel • wazig zien, dubbel zien • draaierigheid • droge mond, obstipatie, braken, winderigheid • erectieproblemen • zwelling van de ledematen, een dronken gevoel hebben, abnormale gang • gewichtstoename
Bijwerkingen die soms, bij meer dan 1 persoon op 1000, kunnen voorkomen zijn hieronder opgesomd:
• verlies van eetlust • veranderd zelfbesef, rusteloosheid, depressie, agitatie, stemmingsveranderingen, toegenomen slapeloosheid, moeilijk op woorden kunnen komen, hallucinaties, abnormale dromen, paniekaanvallen, onverschilligheid
144 • moeite met denken, gevoelloosheid, ongewone oogbewegingen, spastische bewegingen, afgenomen reflexen, hyperactiviteit, duizelig worden bij opstaan, gevoelige huid, smaakverlies, brandend gevoel, trillingen bij bewegen, afgenomen bewustzijn, flauwvallen • droge ogen, gezwollen ogen, oogpijn, zwakke ogen, waterige ogen • versnelde hartslag • blozen, opvliegers • ademhalingsmoeilijkheden, droge neus • opgezwollen buik, toegenomen speekselproductie, brandend maagzuur, gevoelloos rond de mond • transpireren, huiduitslag • spiertrekkingen, gewrichtszwellingen, spierkrampen, spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in de ledematen, spierstijfheid • moeilijk of pijnlijk urineren, incontinentie • zwakheid, vallen, dorst, beklemd gevoel op de borst
Bijwerkingen die zelden, bij minder dan 1 persoon op 1000, voorkomen zijn hieronder opgesomd:
• lage bloeddruk, koude handen en voeten, hoge bloeddruk • hoest, verstopte neus • spierbeschadiging • pijn op de borst, (tijdelijk) wegblijven van de menstruatie • hoge bloedsuikerspiegel • toegenomen gevoeligheid voor geluid • hartritmestoornissen • nierfalen, verminderde uitscheiding van urine
Andere reacties die gemeld zijn na het in de handel brengen zijn hartfalen; verlies van bewustzijn; overgevoeligheids- en allergische reacties (die kunnen bestaan uit: opgezwollen gezicht, gezwollen tong, moeilijkheden met ademen, jeuk, ontsteking van de ogen (keratitis) en een ernstige huidreactie gekenmerkt door uitslag, blaren, vervelling van de huid en pijn), geestelijke achteruitgang, achterblijven van urine in de blaas ten gevolge van een gestoorde blaaslediging, diarree, hoofdpijn enmisselijkheid.
U dient onmiddellijk medisch advies in te winnen als u merkt dat uw tong of gezicht begint op te zwellen of als uw huid rood wordt en er blaarvorming of vervelling begint op te treden.
Bepaalde bijwerkingen zoals slaperigheid kunnen vaker voorkomen, omdat patiënten met ruggenmergletsel andere geneesmiddelen kunnen gebruiken om bijvoorbeeld pijn of spasticiteit te behandelen.
Deze geneesmiddelen hebben dezelfde bijwerkingen als pregabaline en de ernst van deze bijwerkingen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U LYRICA
Houd LYRICA buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik LYRICA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
145 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat LYRICA
- Het werkzame bestanddeel is pregabaline.
Elke harde capsule bevat 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100
mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg of 300 mg pregabaline.
- De andere bestanddelen zijn: lactosemonohydraat, maïszetmeel, talk, gelatine, titaniumdioxide
(E171), natriumlaurylsulfaat, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, zwarte inkt (die schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol en kaliumhydroxide bevat) en water.
- De 75, 100, 200, 225 en 300 mg capsules bevatten tevens rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet LYRICA er uit en de inhoud van de verpakking
− LYRICA 25 mg capsules zijn witte harde capsules, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 25” op het onderste deel van de capsule. − LYRICA 50 mg capsules zijn witte harde capsules, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 50” op het onderste deel van de capsule.
Het onderste deel van de capsule is gemerkt met een zwarte band. − LYRICA 75 mg capsules zijn wit-oranje harde capsules, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 75” op het onderste deel van de capsule. − LYRICA 100 mg capsules zijn oranje harde capsules, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 100” op het onderste deel van de capsule. − LYRICA 150 mg capsules zijn witte harde capsules, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 150” op het onderste deel van de capsule. − LYRICA 200 mg capsules zijn licht oranje harde capsules, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 200” op het onderste deel van de capsule. − LYRICA 225 mg capsules zijn wit- licht oranje harde capsules, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 225” op het onderste deel van de capsule. − LYRICA 300 mg capsules zijn wit-oranje harde capsules, met opdruk “ Pfizer” op het bovenste deel en “ PGN 300” op het onderste deel van de capsule.
LYRICA is beschikbaar in zeven verpakkingsgrootten vervaardigd uit PVC met aluminiumfolie aan de rugzijde: een verpakking van 14 capsules met 1 blisterstrip, een verpakking van 21 capsules met 1 blisterstrip, een verpakking van 56 capsules met 4 blisterstrips, een verpakking van 84 capsules met 4 blisterstrips, een verpakking van 100 capsules met 10 blisterstrips, een verpakking van 112 (2 x 56) capsules en een geperforeerde eenheidsblisterverpakking van 100 x 1 capsules.
LYRICA is tevens beschikbaar in een HDPE flacon met 200 capsules voor de 75, 150 en 300 mg sterktes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Pfizer GmbH Arzneimittelwerk, Gödecke, Mooswaldallee 1, D-79090 Freiburg, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
146 België/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑÐºÑÐµÐ¼Ð±ÑÑÐ³ Ð¡ÐÐ Ð, ÐÐ»Ð¾Ð½ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Magyarország PFIZER Kft.
Tel. + 36 1 488 37 00
Č eská republika Pfizer spol s.r.o.
Tel: ï¨ +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21220174
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)721 6101 9000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Ελλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: + 1800 633 363
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruž nica za svetovanje s področ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386/1/52 11 400
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizač ná zlož ka Tel: +421– 2– 3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh. / Tel: +358 (0)9 43 00 40
147 Κύπρος GEO.
PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiā le Latvijā Tel: +371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1737 331111
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
148