European Medicines Agency
EMEA/H/C/281
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INTRONA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is IntronA?
IntronA is een geneesmiddel dat de werkzame stof interferon alfa-2b bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infuus, in de vorm van een kant- en-klare oplossing voor injectie en in de vorm van een oplossing voor injectie in multi-dosis pen.
Deze bevatten 1 tot 50 miljoen IE (internationale eenheden) per milliliter.
Wanneer wordt IntronA voorgeschreven?
IntronA wordt gebruikt voor de behandeling van: • chronische (langdurige) hepatitis B (een leveraandoening die ontstaat door besmetting met het hepatitis B-virus) bij volwassenen; • chronische hepatitis C (een leveraandoening die ontstaat door besmetting met het hepatitis C- virus).
IntronA kan bij volwassenen op zichzelf worden gebruikt maar wordt bij voorkeur toegediend in combinatie met ribavirine (een antiviraal geneesmiddel).
Bij kinderen wordt het middel gebruikt in combinatie met ribavirine; • haarcelleukemie (een vorm van kanker van de witte bloedcellen); • chronische myelogene leukemie (CML, een andere vorm van kanker van de witte bloedcellen) bij volwassenen.
IntronA kan de eerste 12 maanden worden gebruikt in combinatie met cytarabine (een geneesmiddel tegen kanker); • multiple myeloom (een vorm van beenmergkanker).
IntronA wordt gebruikt om de afweer tegen kanker in stand te houden bij patiënten die op een eerdere behandeling met geneesmiddelen tegen kanker reageerden; • folliculair lymfoom (een vorm van kanker van het lymfeweefsel).
IntronA wordt gebruikt als add-on-middel bij de behandeling van kanker; • carcinoïde tumor (een tumor van het endocriene systeem dat hormonen aanmaakt); • kwaadaardig melanoom (een vorm van huidkanker die pigmentcellen, melanocyten genaamd, aantast).
IntronA wordt gebruikt na een operatie bij patiënten bij wie het melanoom kan terugkomen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt IntronA gebruikt?
De behandeling met IntronA moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte waarvoor het middel wordt gebruikt.
IntronA wordt in het algemeen driemaal per week 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged toegediend (om de andere dag) maar bij sommige ziekten (CML en melanoom) mag de injectie vaker worden toegediend).
Het middel wordt meestal toegediend door middel van een subcutane injectie (injectie onder de huid), maar bij melanoom kan het ook worden toegediend door middel van een intraveneus infuus (indruppeling in een ader).
De dosis en de duur van de behandeling zijn afhankelijk van de behandelde ziekte en de reactie van de patiënt.
De dosis varieert tussen 2 en 20 miljoen IE per vierkante meter lichaamsoppervlak.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
IntronA moet in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Hoe werkt IntronA?
De werkzame stof in IntronA, interferon alfa-2b, behoort tot de groep van de ‘ interferonen’.
Interferonen zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om aanvallen, zoals door virussen veroorzaakte infecties, beter te kunnen bestrijden.
De precieze manier waarop alfa- interferonen werken bij kanker en virale aandoeningen is nog niet helemaal bekend, maar men gaat ervan uit dat zij optreden als immunomodulatoren (stoffen die de werking van het afweersysteem kunnen veranderen).
Mogelijk blokkeren alfa-interferonen ook de vermenigvuldiging van virussen.
Het interferon alfa-2b in IntronA wordt vervaardigd volgens een methode die bekend staat als de ‘ recombinant-DNA-technologie’.
Het wordt aangemaakt door bacteriën die een extra gen (DNA) hebben gekregen waardoor ze interferon-alfa-2b kunnen produceren.
Het vervangende interferon-alfa- 2b werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte interferon alfa.
Hoe is IntronA onderzocht?
Omdat interferon alfa-2b in de Europese Unie (EU) eerder is gebruikt voor de behandeling van een aantal ziekten, heeft het bedrijf dat IntronA maakt, gegevens verstrekt afkomstig uit de wetenschappelijke literatuur en onderzoeken naar het gebruik van het middel in combinatie met cytarabine bij CML (745 patiënten) en naar het gebruik ervan bij kinderen met chronische hepatitis B.
Het bedrijf heeft ook informatie verstrekt van een aantal onderzoeken naar het gebruik van IntronA als op zichzelf staande behandeling of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van chronische hepatitis C.
Hierbij waren in totaal 2 552 behandelingsnaïeve patiënten (patiënten die nog niet eerder waren behandeld) betrokken en 345 patiënten bij wie de ziekte na eerdere behandeling met interferon was teruggekomen.
Het gebruik van IntronA in combinatie met ribavirine is ook onderzocht bij 118 behandelingsnaïeve kinderen tussen 3 en 16 jaar oud met hepatitis C.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de responspercentages in de hepatitisonderzoeken en de overlevingstijd in de kankeronderzoeken.
Welke voordelen bleek IntronA tijdens de studies te hebben?
Uit onderzoeken bleek dat IntronA werkzaam is bij de ziekten waarvoor het kan worden gebruikt.
Bij CML waren er van de patiënten die IntronA in combinatie met cytarabine kregen toegediend, na drie jaar meer in leven dan van de patiënten die alleen IntronA gebruikten.
IntronA bleek ook een voordeel te hebben bij kinderen met chronische hepatitis B.
IntronA, al dan niet toegediend in combinatie met ribavirine, bleek werkzaam te zijn bij de behandeling van hepatitis C, zowel bij behandelingsnaïeve volwassenen als bij volwassenen bij wie de ziekte was teruggekomen.
In combinatie met ribavirine was het middel ook werkzaam bij kinderen; tijdens het vervolgbezoek na een half jaar bleek dat 46% van de kinderen op de behandeling van één jaar had gereageerd.
Welke risico’ s houdt het gebruik van IntronA in?
De meest voorkomende bijwerkingen van IntronA (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn virusinfecties, faryngitis (keelpijn), anorexie (verlies van eetlust), depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit (stemmingswisselingen), hoofdpijn, verminderde concentratie, duizeligheid, hoesten, dyspnoe (ademhalingsmoeilijkheden), misselijkheid, diarree, abdominale pijn (buikpijn), alopecie (haaruitval), pruritus (jeuk), droge huid, huiduitslag, myalgie (spierpijn), artralgie (gewrichtspijn), musculoskeletale pijn (pijn in spieren en botten), reacties op de injectieplaats waaronder ontstekingen, vermoeidheid, rigor (trillingen), koorts, griepachtige symptomen, asthenie (zwakte), prikkelbaarheid en gewichtsverlies.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van IntronA.
IntronA mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor interferon alfa-2b of voor enig ander bestanddeel van het middel.
IntronA mag ook niet worden gebruikt bij:
©EMEA 2007
2/3
• patiënten met een ernstige hartaandoening; • patiënten met een ernstige nier- of leveraandoening, onder andere ten gevolge van kanker; • patiënten met epilepsie of een andere stoornis van het centraal zenuwstelsel; • patiënten met een schildklieraandoening, tenzij deze onder controle wordt gehouden; • hepatitispatiënten met levercirrose die recentelijk behandeld werden met geneesmiddelen die van invloed zijn op het immuunsysteem; • patiënten met een voorgeschiedenis van bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem of patiënten die een orgaantransplantatie hebben gekregen en middelen gebruiken die het immuunsysteem onderdrukken; • kinderen en jongeren met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, in het bijzonder ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen.
Zie de bijsluiter voor een volledige lijst met contra-indicaties voor IntronA.
Waarom is IntronA goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van IntronA groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van chronische hepatitis B en C, haarcelleukemie, CML, multiple myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïde tumor en kwaadaardig melanoom.
Het CHMP bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van IntronA.
Overige informatie over IntronA:
De Europese Commissie heeft op 9 maart 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van IntronA verleend aan de firma SP Europe.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 9 maart 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor IntronA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/001
IntronA
1 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (1 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/002
IntronA
3 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (3 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/003
IntronA
3 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (3 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/99/127/004
IntronA
5 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (5 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/005
IntronA
5 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (5 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/99/127/006
IntronA
10 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/007
IntronA
10 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/99/127/008
IntronA
10 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
10 injectieflacons + 10 ampullen + 10 injectiesets1
EU/1/99/127/009
IntronA
18 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (18 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
1/5 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/010
IntronA
30 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (30 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/011
IntronA
3 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (6 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
EU/1/99/127/012
IntronA
3 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (6 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieset2
EU/1/99/127/013
IntronA
3 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (6 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 injectiesets2
EU/1/99/127/014
IntronA
3 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (6 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 12 injectiesets2
EU/1/99/127/015
IntronA
5 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
EU/1/99/127/016
IntronA
5 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieset2
EU/1/99/127/017
IntronA
5 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (10 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 injectiesets2
EU/1/99/127/018
IntronA
5 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (10 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 12 injectiesets2
EU/1/99/127/019
IntronA
10 miljoen IU/ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
2/5 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/020
IntronA
10 miljoen IU/ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieset2
EU/1/99/127/021
IntronA
10 miljoen IU/ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 injectiesets2
EU/1/99/127/022
IntronA
10 miljoen IU/ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 12 injectiesets2
EU/1/99/127/023
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
EU/1/99/127/024
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 6 injectiesets 4
EU/1/99/127/025
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
2 injectieflacons
EU/1/99/127/026
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons
EU/1/99/127/027
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
EU/1/99/127/028
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 6 injectiesets4
EU/1/99/127/029
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
2 injectieflacons
3/5 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/030
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons
EU/1/99/127/031
IntronA
18 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (15 miljoen IU/ml)
1 pen + 12 injectiesets3
EU/1/99/127/032
IntronA
18 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (15 miljoen IU/ml)
2 pennen + 24 injectiesets3
EU/1/99/127/033
IntronA
18 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (15 miljoen IU/ml)
8 pennen + 96 injectiesets3
EU/1/99/127/034
IntronA
30 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (25 miljoen IU/ml)
1 pen + 12 injectiesets3
EU/1/99/127/035
IntronA
30 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (25 miljoen IU/ml)
2 pennen + 24 injectiesets3
EU/1/99/127/036
IntronA
30 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (25 miljoen IU/ml)
8 pennen + 96 injectiesets3
EU/1/99/127/037
IntronA
60 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (50 miljoen IU/ml)
1 pen + 12 injectiesets3
EU/1/99/127/038
IntronA
60 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (50 miljoen IU/ml)
2 pens + 24 injectiesets3
EU/1/99/127/039
IntronA
60 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (50 miljoen IU/ml)
8 pennen + 96 injectiesets3
EU/1/99/127/040
IntronA
1 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (1 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 12 ampullen + 12 injectiesets1
EU/1/99/127/041
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
2 injectieflacons + 12 injectiesets4
4/5 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/042
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 72 injectiesets4
EU/1/99/127/043
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
2 injectieflacons + 12 injectiesets4
EU/1/99/127/044
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 72 injectiesets4
1 injectieset = injectiespuit + 2 injectienaalden + reinigingsdoekje 2 injectieset = injectiespuit + injectienaald + reinigingsdoekje 3 injectieset = injectienaald + reinigingsdoekje 4 injectieset = injectiespuit + injectienaald + 2 reinigingsdoekjes
5/5
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 1 miljoen IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 1 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E.coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 1 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT) - spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 2 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 ° C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/mm3, granulocyten < 1.000/mm3, trombocyten < 100.000/mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/mm3), ernstige neutropenie (< 750/mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
3 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
4 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/3/4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
5 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis 6 werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
7 Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
8 Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
9 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
10 Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/m² / week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m² / week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen 11 licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (ï³ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (ï³ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis *, virale infectie * Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden: § Psychische aandoeningen
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit *, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
Soms:
Zeer zelden:
Perifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Mononeuropathieën, coma§
Zeer vaak:
Troebel zicht
12
Vaak:
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe *, hoesten * Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus *, droge huid *, rash *, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd) §, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
13 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
* Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
14 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/AST (SGPT / SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (ï³ 1/100, < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/10) - Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
15 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor de leeftijd) §
16 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
17 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
18 HCV-genotype
I
I/R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C95-132/I95-143 C95-132/I95-143
C/I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ml
3%
27%
29%
Genotype 2/3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
19 Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/kg / IntronA 150c µg/week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende
20 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
21 Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
22 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 1 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 1 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
23 Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 001 EU/ 1/ 99/ 127/ 040
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
24 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 3 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 25 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
26 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
27 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
28 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie,
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis 29 werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
30 Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is 31 behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
32 HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden 33 gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
34 Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden: § Psychische aandoeningen
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
35
Soms:
Perifere neuropathie Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Mononeuropathieën, coma§
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
36 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
37 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
38 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
39 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
40 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
41 HCV-genotype
I
I/ R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C 95-132/I95-143 C95-132/I95-143
C/ I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
42
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
43 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
44 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
45 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
24 mg poeder (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).
Verpakkingsgrootten van 6.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 3 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml 46 (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 002 EU/ 1/ 99/ 127/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
47 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 5 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 48 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
49 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
50 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
51 Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
52 Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of 53 diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten
54 geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
55 HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
56 Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst 57 gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
58
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering Soms:
Perifere neuropathie Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Mononeuropathieën, coma§
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
59 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
60 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
61 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
62 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
63 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
64 HCV-genotype
I
I/ R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
C/ I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
65
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
66 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46%) *
Genotype 1 (n=92)
33 (36%) *
Genotype 2/3/4 (n=26) * Aantal (%) patiënten
21 (81%) *
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
67 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
68 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond geduren de 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
24 mg poeder (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).
Verpakkingsgrootten van 6.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 5 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De 69 eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 004 EU/ 1/ 99/ 127/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
70 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 71 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
72 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
73 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
74 Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
75 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 76 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
77 Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de
78 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
79 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan 80 de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden: § Psychische aandoeningen
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
Soms:
Zeer zelden:
Perifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
81
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
82 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
83 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
84 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
85 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
86 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
87 HCV-genotype
I
I/ R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
C/ I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
88
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
89 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
90 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
91 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1 en 10.
Of
24 mg poeder (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).
Verpakkingsgrootten van 6.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 10 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De 92 eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 006 EU/ 1/ 99/ 127/ 007 EU/ 1/ 99/ 127/ 008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
93 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 18 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 94 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
95 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
96 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 97 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
98 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 99 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
100 Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de
101 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
102 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan 103 de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden: § Psychische aandoeningen
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
Soms:
Zeer zelden:
Perifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
104
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
105 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
106 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
107 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
108 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
109 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
110 HCV-genotype
I
I/ R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
C/ I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
111
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
112 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/kg/dag in
3 MIE/m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC *
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
* AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE.uur/ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
113 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
114 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 18 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
115 GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
116 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 30 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV- RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 117 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
118 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
119 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
120 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
121 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 1 22 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
123 Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de 124 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
125 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
126 4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
127 Psychische aandoeningen§ Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
Soms:
Zeer zelden:
Perifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Mononeuropathieën, coma§
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
128 Lever- en galaandoeningen Vaak:
Hepatomegalie Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus
129 erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
130 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Psychische stoornissen§
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
131 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
132 Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
133 De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
134 Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende
135 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
136
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
137 Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 ° C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 30 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 30 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
138 Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/ 127/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
139 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 3 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
140 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
141 Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
142 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
143 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
144 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 145 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 146 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 147 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
148 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
149 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
150 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
151 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 152 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
153 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
154 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
155 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
156 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
157 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
158 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
159 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
160 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
161 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 011 EU/ 1/ 99/ 127/ 012 EU/ 1/ 99/ 127/ 013 EU/ 1/ 99/ 127/ 014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
162 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 5 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
163 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
164 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
165 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon- alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
166 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
167 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 168 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 169 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 170 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
171 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
172 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
173 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
174 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 175 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
176 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
177 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
178 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
179 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
180 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
181 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
182 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
183 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
184 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 015 EU/ 1/ 99/ 127/ 016 EU/ 1/ 99/ 127/ 017 EU/ 1/ 99/ 127/ 018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
185 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 10 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1 ml oplossing.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
186 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
187 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
188 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 189 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
190 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 191 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 192 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 193 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
194 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
195 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
196 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
197 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 198 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
199 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
200 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
201 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
202 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
203 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
204 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
205 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
206 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
207 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 019 EU/ 1/ 99/ 127/ 020 EU/ 1/ 99/ 127/ 021 EU/ 1/ 99/ 127/ 022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
208 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, multi-dosis injectieflacon, bevat 18 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA- technologie, in 3 ml oplossing.
Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 209 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
210 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
211 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 212 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
213 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 214 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 215 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun 216 tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
217 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
218 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
219 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
220 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 221 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
222 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
223 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
224 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
225 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
226 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
227 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
228 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na de eerste opening van de verpakking:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking 229 3 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.
Of
3 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
230 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 023 EU/ 1/ 99/ 127/ 024 EU/ 1/ 99/ 127/ 025 EU/ 1/ 99/ 127/ 026 EU/ 1/ 99/ 127/ 041 EU/ 1/ 99/ 127/ 042
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
231 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, multi-dosis injectieflacon, bevat 25 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA- technologie, in 2,5 ml oplossing.
Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 232 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
233 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
234 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
235 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
236 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 237 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 238 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 239 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
240 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
241 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
242 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
243 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 244 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
245 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
246 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
247 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
248 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
249 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
250 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
251 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na de eerste opening van de verpakking:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking 252 2,5 ml oplossing (overeenkomend met 25 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.
Of
2,5 ml oplossing (overeenkomend met 25 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
253 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 027 EU/ 1/ 99/ 127/ 028 EU/ 1/ 99/ 127/ 029 EU/ 1/ 99/ 127/ 030 EU/ 1/ 99/ 127/ 043 EU/ 1/ 99/ 127/ 044
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
254 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 18 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.
Eén ml bevat 15 miljoen IE interferon-alfa-2b.
De pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
255 Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Multi-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
256 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
257 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
258 Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
259 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 260 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 261 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 262 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
263 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
264 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
265 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
266 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 267 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
268 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
269 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
270 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
ribavirine (één
HCV-genotype
I I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
I/ R N=505 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml
25%
33%
45%
271 Genotype 1
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
272 Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
273 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
274 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
275 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,2 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.
Haal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.
Een nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.
Na ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.
Een maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.
Er worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.
Leg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
276 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 031 EU/ 1/ 99/ 127/ 032 EU/ 1/ 99/ 127/ 033
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
277 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 30 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.
Eén ml bevat 25 miljoen IE interferon-alfa-2b.
De pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
278 Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Multi-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
279 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
280 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de
281 aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien
282 zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
283 Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet 284 behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
285 Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en
286 progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
287 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
288 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
289 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 290 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
291 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
292 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
293 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
ribavirine (één
HCV-genotype
I I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
I/ R N=505 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml
25%
33%
45%
294 Genotype 1
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
295 Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
296 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
297 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
298 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,2 ml oplossing (overeenkomend met 30 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.
Haal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.
Een nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.
Na ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.
Een maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.
Er worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.
Leg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 034 EU/ 1/ 99/ 127/ 035 EU/ 1/ 99/ 127/ 036
299 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
300 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 60 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.
De pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
Eén ml bevat 50 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
301 Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met “ carcinoïdsyndroom”.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Multi-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
302 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
303 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de
304 aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien
305 zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
306 Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet 307 behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
308 Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en
309 progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
310 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
311 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
312 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 313 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
314 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
315 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
316 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
ribavirine (één
HCV-genotype
I I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
I/ R N=505 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml
25%
33%
45%
317 Genotype 1
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
318 Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
319 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
320 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
321 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,2 ml oplossing (overeenkomend met 60 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.
Haal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie “ Hoe IntronA zelf toe te dienen”).
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.
Een nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.
Na ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.
Een maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.
Er worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.
Leg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 037 EU/ 1/ 99/ 127/ 038 EU/ 1/ 99/ 127/ 039
322 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
323 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
324 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
SP (Brinny) Company Innishannon, County Cork Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
325 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
326 A.
ETIKETTERING
327 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 1 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 1 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
328 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 001 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 040 12 injectieflacons met poeder
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 1 MIE poeder
329 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 1 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
330 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 3 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
331 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 002 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 003 6 injectieflacons met poeder
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 3 MIE poeder
332 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 3 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
333 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 5 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
334 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 004 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 005 6 injectieflacons met poeder
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 5 MIE poeder
335 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 5 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
336 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 10 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel 10 injectieflacons met poeder, 10 ampullen met oplosmiddel, 10 injectiespuiten, 20 injectienaalden en 10 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
337 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 006 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 007 6 injectieflacons met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 008 10 injectieflacons met poeder
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 10 MIE poeder
338 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 10 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
339 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 18 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
340 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 009
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 18 MIU poeder
341 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 18 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
18 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
342 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 30 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
343 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 010
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 30 MIE poeder
344 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 30 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of voor infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
345 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon, ampul met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor IntronA Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
346 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
347 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 011 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 012 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 013 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 014 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 3 MIU oplossing
348 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 miljoen IE/ 0,5 ml
6.
OVERIGE
349 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
350 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 015 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 016 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 017 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 018 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 5 MIE oplossing
351 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 miljoen IE/ 0,5 ml
6.
OVERIGE
352 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
353 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 019 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 020 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 021 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 022 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 10 MIE oplossing
354 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 miljoen IE/ 1 ml
6.
OVERIGE
355 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b in 3 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie 1 multi-dosis injectieflacon 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 multi-dosis injectieflacons 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 12 multi-dosis injectieflacons 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
356 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 023 1 multi-dosis injectieflacon EU/ 1/ 99/ 127/ 024 1 multi-dosis injectieflacon 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 025 2 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 041 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 026 12 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 042 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 18 MIE oplossing
357 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
18 miljoen IE/ 3 ml
6.
OVERIGE
358 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 25 miljoen IE interferon-alfa-2b in 2,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 multi-dosis injectieflacon 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 multi-dosis injectieflacons 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 12 multi-dosis injectieflacons 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
359 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 027 1 multi-dosis injectieflacon EU/ 1/ 99/ 127/ 028 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 029 2 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 043 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 030 12 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 044 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 25 MIE oplossing
360 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
25 miljoen IE/ 2,5 ml
6.
OVERIGE
361 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén pen bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
362 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 031 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 032 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 033 8 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 18 MIE pen
363 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket pen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
18 miljoen IE/ pen
6.
OVERIGE
364 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen multi-dosis pen interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén pen bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
365 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 034 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 035 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 036 8 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 30 MIE pen
366 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket pen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 miljoen IE/ pen
6.
OVERIGE
367 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén pen bevat 60 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
368 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 037 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 038 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 039 8 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 60 MIE pen
369 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket pen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
60 miljoen IE/ pen
6.
OVERIGE
370 B.
BIJSLUITER
371 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
372 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 373 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
374 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
375 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
376 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
377 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
378 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 1 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootte van 1 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
379 Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
380 Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
381 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
382 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
383 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
384 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 385 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
386 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
387 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
388 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
389 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
390 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 3 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.
IntronA is beschikbaar in twee verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met
water voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie
en 6 ampullen met water voor injecties Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
391 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Österreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
392 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
393 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
394 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
395 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
396 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 397 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
398 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
399 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
400 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
401 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
402 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 5 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.
IntronA is beschikbaar in twee verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met
water voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie
en 6 ampullen met water voor injecties Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
403 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Österreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
404 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
405 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
406 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
407 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
408 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 409 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
410 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
411 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
412 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
413 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
414 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 10 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.
IntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met
water voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie
en 6 ampullen met water voor injecties
- Verpakking van 10 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of
infusie, 10 ampullen met water voor injecties, 10 injectiespuiten, 20 injectienaalden en 10 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest
415 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Österreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
416 Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
417 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
418 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
419 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
420 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 421 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
422 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
423 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
424 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
425 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
426 Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
427 Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
428 Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
429 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
430 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
431 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
432 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 433 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
434 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
435 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
436 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
437 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
438 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 30 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
439 Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
440 Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
441 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
442 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
443 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
444 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 445 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
446 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
447 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
448 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 449 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 3 miljoen IE in een injectieflacon
voor eenmalig gebruik.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakking van 1, 6 of 12.
Een injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 450 Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
451 España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
452 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 1 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
453 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
454 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
455 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 456 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
457 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
458 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
459 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 460 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 5 miljoen IE in een injectieflacon
voor eenmalig gebruik.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakking van 1, 6 of 12.
Een injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 461 Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
462 España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
463 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 1 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
464 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
465 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
466 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 467 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
468 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
469 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
470 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 471 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 10 miljoen IE in een injectieflacon
voor eenmalig gebruik.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakking van 1, 6 of 12.
Een injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 472 Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
473 España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
474 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 2 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
475 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
476 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
477 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 478 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
479 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
480 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
481 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 482 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Eenmaal geopend, kan het product maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE in een multi-dosis
injectieflacon.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
- Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in zes verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon
- Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 injectieflacons
- Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 12 injectieflacons
- Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
483 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
484 Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
485 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 1 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij gebruik van IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
1,5
0,5
3
1
6
1,5
9
2
12
2,5
15
3
18
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
486 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
487 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
488 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 489 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
490 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
491 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
492 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 493 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Eenmaal geopend, kan het product maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 25 miljoen IE in een multi-dosis
injectieflacon.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
- Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in zes verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon
- Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 injectieflacons
- Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 12 injectieflacons
- Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
494 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
495 Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
496 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 1 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij gebruik van IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
2,5
0,5
5
1
10
1,5
15
2
20
2,5
25
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
497 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
498 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
499 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 500 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
501 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis
502 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten):
503 pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
504 Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.
De pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.
Afhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.
Gooi die op geschikte wijze en veilig weg.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE/ pen.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.
De pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
IntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:
IntronA, 18 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:
- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
505 Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
506 France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
507 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een IntronA multi-dosis pen;
- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Gebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.
Gebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.
Figuren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.
De belangrijkste onderdelen zijn de volgende:
- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.
- De kleurcodestreep bruin en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze
met de dop naar boven wordt gehouden.
- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de
dosisaanduiding op de schacht.
Buitenste naaldkap Dop
Naald
Dop schaalverdeling Rubberen membraan
Binnenste naaldkap Naald
Reservoir
Dosisaanduiding
Pen schacht
Kleurcode Drukknop
Drukknop schaalverdeling
Afdekplaatje
Figuur A
Figuur B
508 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.
Wanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:
Controleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.
Niet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.
Verwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.
Pen schacht
Drukknop
Rubberen membraan
Figuur C
Verwijder het afdekplaatje van de injectienaald.
Denk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).
Figuur D
Druk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).
Schroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).
Figuur E
Figuur F
509 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).
Verwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).
Bewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.
Figuur G
Figuur H
De pen is nu
gebruiksklaar.
Aangezien zich een kleine hoeveelheid
lucht kan ophopen in de
injectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.
Men noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.
Houd de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.
Tik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).
Reservoir
Figuur I
Houd de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.
Figuur J
Houd de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).
510 Figuur K
Als u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.
Opmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.
Plaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de ‘ driehoek’ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.
Figuur L
De pen is nu klaar om de dosis in te stellen.
Houd bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.
Hierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.
Om de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.
Draai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.
U zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.
Om de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:
Aantal “ draaien” en “ klikken”
Overeenkomstige doses (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 18 miljoen IE/ pen:
1 volledige draai (5 klikken)
1,5
6 klikken
1,8
7 klikken
2,1
8 klikken
2,4
9 klikken
2,7
2 volledige draaien (10 klikken)
511
3
Figuur M
11 klikken
3,3
12 klikken
3,6
13 klikken
3,9
14 klikken
4,2
3 volledige draaien (15 klikken)
4,5
16 klikken
4,8
17 klikken
5,1
18 klikken
5,4
19 klikken
5,7
4 volledige draaien (20 klikken)*
6
*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.
De pen is ontworpen om een volume van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
De schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).
Voor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.
Voor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.
U kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.
Figuur N
Zorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).
Als u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.
Zodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.
512 Figuur O
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Neem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.
Druk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).
Figuur P
Houd de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.
Plaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).
Figuur Q
513 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.
Verwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).
Figuur R
Figuur S
Plaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.
Leg de pen vervolgens terug in de koelkast.
Figuur T
514 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
515 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 516 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
517 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis
518 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
519 Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
520 (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.
De pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.
Afhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.
Gooi die op geschikte wijze en veilig weg.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 30 miljoen IE/ pen.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.
De pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
IntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:
IntronA, 30 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:
- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
521 Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park
Slovenija Dunajska 22
522 Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
523 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een IntronA multi-dosis pen;
- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Gebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.
Gebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.
Figuren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.
De belangrijkste onderdelen zijn de volgende:
- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.
- De kleurcodestreep blauw en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze
met de dop naar boven wordt gehouden.
- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de
dosisaanduiding op de schacht.
Buitenste naaldkap Dop
Naald
Dop schaalverdeling Rubberen membraan
Binnenste naaldkap Naald
Reservoir
Dosisaanduiding
Pen schacht
Kleurcode Drukknop
Drukknop schaalverdeling
Afdekplaatje
Figuur A
Figuur B
524 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.
Wanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:
Controleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.
Niet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.
Verwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.
Pen schacht
Drukknop
Rubberen membraan
Figuur C
Verwijder het afdekplaatje van de injectienaald.
Denk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).
Figuur D
Druk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).
Schroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).
Figuur E
Figuur F
525 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).
Verwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).
Bewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.
Figuur G
Figuur H
De pen is nu
gebruiksklaar.
Aangezien zich een kleine hoeveelheid
lucht kan ophopen in de
injectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.
Men noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.
Houd de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.
Tik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).
Reservoir
Figuur I
Houd de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.
Figuur J
Houd de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).
526 Figuur K
Als u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.
Opmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.
Plaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de ‘ driehoek’ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.
Figuur L
De pen is nu klaar om de dosis in te stellen.
Houd bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.
Hierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.
Om de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.
Draai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.
U zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.
Om de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:
Aantal “ draaien” en “ klikken”
Overeenkomstige doses (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 30 miljoen IE/ pen:
1 volledige draai (5 klikken)
2,5
6 klikken
3
7 klikken
3,5
8 klikken
4
9 klikken
4,5
2 volledige draaien (10 klikken)
527
5
Figuur M
11 klikken
5,5
12 klikken
6
13 klikken
6,5
14 klikken
7
3 volledige draaien (15 klikken)
7,5
16 klikken
8
17 klikken
8,5
18 klikken
9
19 klikken
9,5
4 volledige draaien (20 klikken)*
10
*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.
De pen is ontworpen om een volume van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
De schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).
Voor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.
Voor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.
U kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.
Figuur N
Zorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).
Als u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.
Zodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.
528 Figuur O
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Neem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.
Druk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).
Figuur P
Houd de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.
Plaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).
Figuur Q
529 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.
Verwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).
Figuur R
Figuur S
Plaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.
Leg de pen vervolgens terug in de koelkast.
Figuur T
530 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
531 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie “ Gebruik IntronA niet”).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 532 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
533 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis
534 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
535 Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (“ rood oog”), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
536 Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.
De pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.
Afhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.
Gooi die op geschikte wijze en veilig weg.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 60 miljoen IE/ pen.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.
De pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
IntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:
IntronA, 60 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:
- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
537 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐ¹ÑÑ ÐÐ°ÑÐº Ð¢ÑÐµÐ¹Ð´ Ð¦ÐµÐ½ÑÑÑ ÐÑÐ».
„Ð .Ð .ÐÐ°Ð¿ÑÐ°ÑÐ¾Ð²” 53Ð, ÐµÑ.
2 BG-Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1407 Ð¢ÐµÐ».: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Č eská republika Ke Š tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Österreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
Taś mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
538 España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Ş os.
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 Bucureş ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ísland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος Οδός Αγίου Νικολάου, 8 CY-1055 Λευκωσία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 Rī ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva Kę stuč io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
539 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een IntronA multi-dosis pen;
- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Gebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.
Gebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.
Figuren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.
De belangrijkste onderdelen zijn de volgende:
- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.
- De kleurcodestreep roze en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze
met de dop naar boven wordt gehouden.
- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de
dosisaanduiding op de schacht.
Buitenste naaldkap Dop
Naald
Dop schaalverdeling Rubberen membraan
Binnenste naaldkap Naald
Reservoir
Dosisaanduiding
Pen schacht
Kleurcode Drukknop
Drukknop schaalverdeling
Afdekplaatje
Figuur A
Figuur B
540 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.
Wanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:
Controleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.
Niet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.
Verwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.
Pen schacht
Drukknop
Rubberen membraan
Figuur C
Verwijder het afdekplaatje van de injectienaald.
Denk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).
Figuur D
Druk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).
Schroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).
Figuur E
Figuur F
541 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).
Verwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).
Bewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.
Figuur G
Figuur H
De pen is nu
gebruiksklaar.
Aangezien zich een kleine hoeveelheid
lucht kan ophopen in de
injectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.
Men noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.
Houd de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.
Tik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).
Reservoir
Figuur I
Houd de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.
Figuur J
Houd de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).
542 Figuur K
Als u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.
Opmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.
Plaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de ‘ driehoek’ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.
Figuur L
De pen is nu klaar om de dosis in te stellen.
Houd bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.
Hierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.
Om de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.
Draai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.
U zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.
Om de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:
Aantal “ draaien” en “ klikken”
Overeenkomstige doses (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 60 miljoen IE/ pen:
1 volledige draai (5 klikken)
5
6 klikken
6
7 klikken
7
8 klikken
8
9 klikken
9
543
2 volledige draaien (10 klikken)
10
11 klikken
11
12 klikken
12
13 klikken
13
14 klikken
14
Figuur M
3 volledige draaien (15 klikken)
15
16 klikken
16
17 klikken
17
18 klikken
18
19 klikken
19
4 volledige draaien (20 klikken)*
20
*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.
De pen is ontworpen om een volume van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 5 miljoen IE 12 doses leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
De schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).
Voor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.
Voor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.
U kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.
Figuur N
Zorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).
Als u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.
Zodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.
544 Figuur O
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Neem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.
Druk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).
Figuur P
Houd de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.
Plaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).
Figuur Q
545 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.
Verwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).
Figuur R
Figuur S
Plaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.
Leg de pen vervolgens terug in de koelkast.
Figuur T
546