European Medicines Agency
EMEA/H/C/91
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FARESTON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Fareston?
Fareston is een geneesmiddel dat de werkzame stof toremifen bevat.
Het is beschikbaar in de vorm van witte ronde tabletten (60 mg).
Wanneer wordt Fareston voorgeschreven?
Fareston wordt gebruikt voor de behandeling van hormoonafhankelijke gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen na de menopauze. ‘ Gemetastaseerd’ wil zeggen dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Fareston wordt niet aanbevolen voor patiënten met oestrogeenreceptornegatieve tumoren (tumoren waarvan de kankercellen op hun celoppervlak geen receptoren hebben voor het hormoon oestrogeen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fareston gebruikt?
De aanbevolen dosis Fareston is één tablet eenmaal per dag.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gebruik van het middel bij patiënten met leverproblemen.
Hoe werkt Fareston?
De meeste vormen van borstkanker groeien in respons op het hormoon oestrogeen.
De werkzame stof in Fareston, toremifen, is een anti-oestrogeen.
Het hecht zich aan de oestrogeenreceptoren op het celoppervlak, waar het als voornaamste effect heeft dat het de werking van het hormoon blokkeert.
Hierdoor worden de tumorcellen niet door oestrogeen gestimuleerd om te groeien, zodat de groei van de tumor wordt geremd.
Hoe is Fareston onderzocht?
De werking van Fareston werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Fareston is in vier belangrijke onderzoeken bestudeerd bij 1 869 postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde borstkanker.
De effecten van Fareston werden vergeleken met die van tamoxifen (een ander anti-oestrogeen dat wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker).
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren het responspercentage (het percentage patiënten bij wie de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. tumoren op behandeling reageerden), de tijd tot progressie (de tijdsduur tot de ziekte verergerde) en overleving.
Welke voordelen bleek Fareston tijdens de studies te hebben?
De werkzaamheid van Fareston en tamoxifen was gelijkwaardig.
Uit de resultaten van de drie grootste onderzoeken blijkt dat de responspercentages, tijd tot progressie en overlevingspercentages van de patiënten die Fareston gebruikten, vergelijkbaar waren met de patiënten die tamoxifen kregen.
Dit werd bevestigd in het vierde onderzoek.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Fareston in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Fareston (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn opvliegers en zweten.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Fareston.
Fareston mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor toremifen of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Fareston mag niet gedurende langere tijd worden gebruikt door patiënten met endometriumhyperplasie (verdikking van het baarmoederslijmvlies) of met ernstige leverproblemen.
Fareston mag niet worden gebruikt bij patiënten met een verlengde ‘ QT-tijd (verstoring van de stroomvoorziening van het hart), een verstoord elektrolytenevenwicht (gewijzigde zoutenspiegels in het bloed), in het bijzonder hypokaliëmie (lage kaliumspiegel), bradycardie (een heel langzame hartslag), hartfalen (het hart kan niet genoeg bloed door het lichaam pompen) of met een voorgeschiedenis van symptomatische aritmie (abnormaal hartritme) of bij patiënten die ook andere geneesmiddelen innemen die een verlengde QT-tijd kunnen veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.
Waarom is Fareston goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat bij vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve tumoren de voordelen en risico’ s van Fareston vergelijkbaar waren met die van tamoxifen.
Het Comité heeft dan ook besloten dat de voordelen van Fareston groter zijn dan de risico’ s ervan voor de hormonale eerstelijnsbehandeling van hormoonafhankelijke gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale patiënten.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fareston.
Overige inlichtingen over Fareston:
De Europese Commissie heeft op 14 februari 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fareston verleend.
De vergunning werd verlengd op 14 februari 2001 en 14 februari 2006.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Orion Corporation.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fareston.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
2/2
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings vorm
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/96/004/001
Fareston
60 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Strip (PVC/Alu)
30 Tabletten
EU/1/96/004/002
Fareston
60 mg
Tabletten
Oral gebruik
Strip (PVC/Alu)
100 Tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fareston 60 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 60 mg toremifen (als citraat)
Hulpstoffen:
30 mg lactose per tablet.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Witte, ronde, platte tablet met schuine rand, met TO 60 op één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Eerstelijns hormonale behandeling van hormoon-afhankelijke gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale patiënten.
Fareston is niet bestemd voor patiënten met estrogeen-receptor-negatieve tumoren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Posologie
De aanbevolen dosis bedraagt 60 mg per dag.
Nierstoornis:
Geen aanpassing van de dosis is vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Verminderde leverfunctie:
Toremifen moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie ook rubriek 5.2).
Pediatrisch gebruik Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fareston bij kinderen.
Wijze van toediening
Toremifene wordt oraal toegepast.
Torefamine kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Reeds bestaande endometriale hyperplasie en ernstige leverinsufficiëntie zijn contra-indicaties voor het langdurig gebruik van toremifen.
Overgevoeligheid voor toremifen of voor één van de hulpstoffen.
2 Zowel bij preklinisch onderzoek als bij mensen zijn veranderingen waargenomen in de elektrofysiologie van het hart na blootstelling aan toremifene, in de vorm van verlengde QT intervalUit het oogpunt van veilig toedienen van geneesmiddelen bestaat er een contra-indicatie voor toremifen bij patiënten met:
- Congenitale of gedocumenteerde bestaande QT-verlenging
- Verstoring van elektrolyten, met name bij niet-behandelde hypokalemie
- Klinisch significante bradycardie
- Klinisch significant hartfalen met verminderde werking van de linker ventricul
- Bestaande historie van symptomatisch aritmieën.
Toremifen mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen welke de QT-interval verlengen (zie ook rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Voor aanvang van de behandeling dient gynaecologisch onderzoek plaats te vinden, waarbij nauwgezet gekeken wordt naar vooraf bestaande endometrium-abnormaliteit.
Vervolgens dient gynaecologisch onderzoek tenminste één maal per jaar te worden herhaald.
Patiënten met een additioneel risico voor endometriumkanker, bijvoorbeeld patiënten die leiden aan hypertensie of diabetes, en een hoog BMI (> 30) hebben of voorgeschiedenis van hormoon-substitutietherapie hebben moeten nauwgezet worden gecontroleerd (zie ook rubriek 4.8).
Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige trombo-embolische aandoeningen mogen doorgaans niet worden behandeld met toremifen (zie ook rubriek 4.8).
Bij sommige patiënten heeft Fareston laten zien dat de verlenging van de QTc-interval van het elektrocardiogram gerelateerd is aan de dosis.
De hierna volgende informatie met betrekking tot de verlenging van de QT-interval is van speciaal belang (zie voor contra-indicaties rubriek 4.3).
Een klinische studie over QT met 5 varianten (placebo, moxifloxacin 400 mg, toremifen 20 mg, 80 mg en 300 mg) is uitgevoerd bij 250 mannelijke patiënten om de effecten van toremifen op de duur van de QT-interval te bepalen.
De resultaten van deze studie tonen een duidelijk positief effect van toremifen aan in de 80 mg-groep met een gemiddelde verlenging van 21 - 26 ms.
Ten aanzien van de 20 mg- groep is dit effect eveneens significant, volgens de ICH-richtlijnen, met een meest betrouwbare interval van 10 - 12 ms.
Deze resultaten wijzen sterk op een mogelijk belangrijk dosisafhankelijk effect.
Daar vrouwen gewoonlijk een langere baseline QTc-interval hebben in vergelijking tot mannen, zijn ze mogelijk gevoeliger voor QTc-verlengende medicatie.
Ook oudere patiënten zijn mogelijk gevoeliger voor met geneesmiddelen gerelateerde effecten op de QT-interval.
Fareston dient met terughoudendheid voorgeschreven te worden aan patiënten met bestaande pro- aritmische aandoeningen (met name oudere patiënten) zoals acute myocardiale ischemie of QT- verlenging, omdat dit kan leiden tot een toegenomen risico op ventriculaire aritmie (incl.
Torsade de pointes) en hartstilstand (zie ook rubriek 4.3).
Als tijdens de behandeling met Fareston tekenen of symptomen die wijzen op hartaritmie optreden, dient de behandeling onmiddellijk gestaakt te worden en een ECG te worden gemaakt.
Als de QTc-interval > 500 ms is, dient Fareston niet te worden toegediend.
Patiënten met gedecompenseerde hart insufficiëntie of ernstige angina pectoris dienen nauwgezet te worden gecontroleerd.
Bij het begin van de behandeling kan hypercalciëmie optreden bij patiënten met botmetastasen, en daarom moeten deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met labiele diabetes, bij patiënten met een ernstig gestoorde conditie of bij patiënten met hartfalen.
3 Fareston-tabletten bevatten lactose (30 mg per tablet).
Patiënten met zeldzame erfelijke galactose- intolerantie problemen, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een verslavend effect op de verlenging van de QT-interval tussen Fareston en de volgende geneesmiddelen en andere medicinale producten die de QTc-interval kunnen verlengen, mag niet worden uitgesloten.
Dit kan leiden tot een grotere kans op ventriculair aritmie, waaronder Torsade de pointes.
Daarom is het toedienen van Fareston in combinatie met een van de volgende medicinale producten gecontraïndiceerd (zie ook rubriek 4.3):
- geneesmiddelen die aritmie tegengaan klasse IA (zoals quinidine, hydroquinidine,
disopyramide) of
- geneesmiddelen die aritmie klasse III (zoals amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide),
- neuroleptica (zoals phenothiazines, pimozide, sertindole, haloperidol, sultopride),
- bepaalde anti-microbiële componenten (moxifloxacine, erythromycine IV, pentamidine,
geneesmiddelen tegen malaria, met name halofantrine),
- bepaalde antihistamines (terfenadine, astemizole, mizolastine),
- overige (cisapride, vincamine IV, bepridil, diphemanil).
Geneesmiddelen die de renale calcium excretie verminderen, b.v. thiazidediuretica, kunnen de kans op hypercalciëmie vergroten.
Enzyminductoren zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de snelheid van het metabolisme van toremifen doen toenemen en kunnen derhalve de steady-state concentraties in het serum verlagen.
In dergelijke gevallen kan een verdubbeling van de dagelijkse dosis noodzakelijk zijn.
Bekend is de interactie tussen anti-estrogenen en anticoagulantia van het warfarine-type, leidend tot een ernstig verlengde bloedingstijd.
Daarom moet het gelijktijdige gebruik van toremifen en dergelijke geneesmiddelen vermeden worden.
Theoretisch gezien wordt het metabolisme van toremifen geïnhibeerd door geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het enzymsysteem CYP3A, gerapporteerd als zijnde verantwoordelijk voor zijn voornaamste metabole reacties, inhiberen.
Voorbeelden van zulke middelen zijn ketoconazol en verwante antimycotica, erythromycine en troleandomycine.
Gelijktijdig gebruik van deze middelen met toremifen moet dan ook zorgvuldig worden overwogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Toremifen is bestemd voor postmenopauzale patiënten.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Fareston bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Fareston dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Bij ratten werd een verminderde toename van het lichaamsgewicht bij de nakomelingen tijdens de lactatie waargenomen.
Fareston dient niet tijdens de lactatie te worden gebruikt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Toremifene heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen 4 De meest frequente bijwerkingen zijn opvliegers, transpiratie, vaginale bloedingen, leucorroe, vermoeidheid, nausea, huiduitslag, jeuk, duizeligheid en depressie.
De bijwerkingen zijn doorgaans mild en zijn meestal het gevolg van de hormonale activiteit van toremifen.
De frequentie van de bijwerkingen zijn als volgt geclassificeerd:
Heel vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) Heel zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet bepaald worden aan de hand van de beschikbare gegevens).
Systeemorgaan Heel vaak klasse
Vaak
Soms
Zelden
Heel zelden
Benigne of maligne neoplasma en niet gedifferentieer d (o.a. cystis en poliepen)
endometrium- kanker
Verstoring van stofwisseling en voedingspatro on
verlies van eetlust
Psychische stoornissen
depressie
slapeloosheid
Stoornissen van zenuwstelsel
duizeligheid
hoofdpijn
Stoornissen van gezichtsvermo gen
voorbijgaande opaciteit van comea
Evenwichtsorg aan- en ooraandoening en
vertigo
Bloedvataando opvliegers eningen
thrombo- embolische gevallen
Ademhalingsst elsel-, borstkas- en mediastinumaa ndoeningen
dyspnoe
Stoornissen van maag- darmstelsel
misselijkheid, braken
constipatie
Aandoeningen aan lever en galblaas
verhoging van transaminase s
geelzucht
5
Huid- en transpiratie onderhuidsaan doeningen
huiduitslag, jeuk
alopecie
Stoornissen van voortplantings systeem en borst
bloeding van de uterus leukorroe
endometriale hypertrofie
endometriale polyps
endometriale hyperplasie
Algemene aandoeningen en toedieningspla atsstoornissen
moeheid oedeem
gewichtstoena me
Trombo-embolische gevallen omvatten diepe veneuze trombose, thromboflebitis en longembolie (zie ook rubriek 4.4).
Toremifen behandeling is geassocieerd met wijzigingen in leverenzymwaarden (verhoging van transaminases) en in zeer zeldzame gevallen met ernstigere leverfunctie-afwijkingen (geelzucht).
Enkele gevallen van hypercalciëmie zijn gemeld bij patiënten met botmetastasen tijdens het begin van de toremifen behandeling.
Als gevolg van het hormonaal (partieel oestrogeen) effect van toremifen kan tijdens de behandeling een endometriumhypertrofie ontstaan.
Er bestaat een risico op verhoogde endometrium veranderingen, waaronder hyperplasie, poliepen en kanker.
Dit kan het gevolg zijn van het onderliggende mechanisme/oestogene stimulatie (zie ook rubriek 4.4).
Fareston verlengt de QT-interval in relatie tot de dosis (zie ook rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
In studies met gezonde vrijwilligers werden bij een dagelijkse dosis van 680 mg vertigo, hoofdpijn en duizeligheid waargenomen.
In het geval van overdosering moet rekening gehouden worden met de dosis-gerelateerde mogelijkheid tot QTc-intervalverlenging van Fareston.
Er is geen specifiek antidotum en de behandeling is symptomatisch.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-oestrogenen, ATC code:
L02BA02
Toremifen is een niet-steroïde trifenylethyleenderivaat.
Zoals andere middelen van deze klasse, b.v. tamoxifen en clomifen, bindt toremifen zich aan estrogeenreceptoren en kan afhankelijk van de duur van de behandeling, de diersoort, het geslacht, het doelorgaan en de geselecteerde variabelen estrogene, anti-estrogene of beide activiteiten vertonen.
Doorgaans vertonen niet-steroïde trifenylethyleenderivaten evenwel een overwegend anti-estrogene activiteit bij ratten en bij de mens en een estrogene activiteit bij muizen.
6 Bij postmenopauzale borstkanker-patiënten gaat de behandling met toremifengepaard met een matige afname in serumcholesterol- en “ Low Density Lipoprotein” (LDL) concentraties.
Toremifen bindt specifiek aan estrogeen receptoren, competitief met oestradiol, en inhibeert estrogeen- geïnduceerde stimulatie van de DNA synthese en de cel-replicatie.
In bepaalde experimentele kankers en/of bij gebruik van hoge doses, vertoont toremifen antitumorale effecten welke niet estrogeen- afhankelijk zijn.
Het antitumor effect van toremifen in borstkanker is voornamelijk te wijten aan het anti-estrogeen effect, hoewel andere mechanismen (veranderingen in oncogene expressie, groeifactor secretie, inductie van apoptosis en invloed op de celcycluskinetiek) ook kunnen betrokken zijn bij het antitumoraal effect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie
Toremifen wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
Piekconcentraties in het serum worden binnen 3 uur (spreiding 2-5) verkregen.
De inname van voedsel heeft geen invloed op de mate van absorptie maar kan de piekconcentraties met 1,5-2 uur uitstellen.
De veranderingen als gevolg van de inname van voedsel zijn klinisch niet significant.
Distributie De serumconcentratiecurve kan beschreven worden door een bi-exponentiële vergelijking.
De halfwaardetijd van de eerste fase (distributie) bedraagt 4 uur (spreiding 2-12) en van de tweede fase (eliminatie) 5 dagen (spreiding 2-10).
De basale metabole parameters (CL en V) konden wegens het ontbreken van een intraveneuze studie niet bepaald worden.
Toremifen bindt zich in hoge mate (meer dan 99,5%) aan serumeiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.
Toremifen vertoont een lineaire serumkinetiek bij orale dagelijkse doses tussen 11 en 680 mg.
De gemiddelde steady-state concentratie van toremifen bedraagt 0,9 µg/ml (spreiding 0,6-1,3) bij de aanbevolen dosis van 60 mg/dag.
Metabolisme Toremifen wordt sterk gemetaboliseerd.
In het menselijke serum is het N-demethyltoremifen de belangrijkste metaboliet met een gemiddelde halfwaardetijd van 11 dagen (spreiding 4-20).
De steady- state concentraties zijn ongeveer tweemaal hoger in vergelijking met toremifen.
Het vertoont een vergelijkbare anti-estrogene activiteit maar een zwakkere antitumorale activiteit dan toremifen.
Het wordt in nog grotere mate dan toremifen aan plasma-eiwitten gebonden en de eiwitgebonden fractie bedraagt meer dan 99,9%.
Drie minder belangrijke metabolieten werden in menselijk serum aangetroffen:
(deaminohydroxy)-toremifen, 4-hydroxytoremifen, en N, N-didemethyltoremifen.
Hoewel deze substanties theoretisch interessante hormonale effecten vertonen, zijn de concentraties bij behandeling met toremifen te laag om enig belangrijk biologisch belang te hebben.
Uitscheiding Toremifen wordt hoofdzakelijk in de vorm van metabolieten met de faeces uitgescheiden.
Een enterohepatische circulatie kan worden verwacht.
Ongeveer 10% van de toegediende dosis wordt via de urine in de vorm van metabolieten geëlimineerd.
Wegens de langzame eliminatie worden de steady-state concentraties in het serum na 4 tot 6 weken bereikt.
Eigenschappen bij patiënten
De klinische antitumorale werkzaamheid en de serumconcentraties zijn niet positief gecorreleerd bij de aanbevolen dosis van 60 mg per dag.
Geen informatie met betrekking tot een polymorf metabolisme is beschikbaar.
Een enzymcomplex, waarvan bekend is dat het verantwoordelijk is voor het metabolisme van toremifen bij de mens, is het
7 cytochroom P450-dependent hepatic mixed function oxidase.
De belangrijkste metabole weg, de N- demethylering wordt hoofdzakelijk door het CYP3A gemedieerd.
De farmacokinetiek van toremifen was onderzocht in een open studie met vier parallelle groepen van tien patiënten: normale vrijwilligers, patiënten met verminderde (gemiddeld AST 57 E/l - gemiddeld ALT 76 E/l - gemiddeld gamma GT 329 E/l) of geactiveerde leverfunctie (gemiddeld AST 25 E/l - gemiddeld ALT 30 E/l - gemiddeld gamma GT 91 E/l - patiënten behandeld met epileptica) en patiënten met verminderde nierfunctie (creatinine:
176 µmol/l).
In deze studie was de kinetiek van toremifen bij patiënten met verminderde nierfunctie niet significant gewijzigd in vergelijking met normale vrijwilligers.
De eliminatie van toremifen en zijn metabolieten was significant verhoogd bij patiënten met geactiveerde leverfunctie en verminderd bij patiënten met verminderde leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit van toremifen is laag en de LD50 bij ratten en muizen is meer dan 2000 mg/kg.
Bij herhaalde toxiciteitstudies is een dilatatie van de maag de overlijdensoorzaak bij ratten.
In acute en chronische toxiciteitstudies zijn de meeste bevindingen gerelateerd met de hormonale effecten van toremifen.
De andere bevindingen zijn niet toxicologisch significant.
Toremifen vertoonde geen genotoxiciteit en werd niet carcinogeen bevonden bij ratten.
Bij muizen induceren estrogenen ovariële en testiculaire tumoren evenals hyperostose en osteosarcomen.
Toremifen heeft een soortspecifiek estrogeen-achtig effect bij muizen en veroorzaakt soortgelijke tumoren.
Men postuleert dat deze bevindingen weinig relevantie hebben voor de veiligheid bij de mens, waar toremifen hoofdzakelijk als een anti-estrogeen werkt.
Non-klinische in vitro en in vivo studies hebben het potentieel aangetoond van toremifen en zijn metaboliet om hartrepolarisatie te verlengen en dit kan worden toegedicht aan de blokkering van hERG-kanalen.
In vivo, veroorzaakten hoge plasmaconcentraties bij apen een verlenging van 24% in QTc, wat overeenkomt met de bevindingen van QTc bij mensen.
Eveneens dient te worden opgemerkt dat de Cmax waargenomen bij apen (1800 ng/ml) tweevoudig is vergeleken met de gemiddelde Cmax waargenomen bij mensen bij een dagelijkse dosis van 60 mg.
Studies naar het actiepotentiaal in een geprepareerd konijnenhart hebben aangetoond dat toremifen cardiale elektrofysiologische veranderingen teweeg brengen die zich beginnen te ontwikkelen bij concentraties welke ongeveer het tienvoudige bedragen vergeleken met de berekende vrije therapeutische plasmawaarde bij mensen.
8 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Maïszetmeel Lactose Povidon Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Cellulose, microkristallijn Silica, colloïdaal watervrij
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities..
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Groen PVC folie en aluminiumfolie-blister in een kartonnen doos.
Verpakkingsgrootte 30 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Geen specifieke vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Finland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/004/001 EU/1/96/004/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14 februari 1996 14 februari 2006 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 Januari 2001
Gedetailleerde informatie over dit medicinale product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
10 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
ORION Corporation Orion Pharma Tengströminkatu 8 FIN-20360 Turku Finland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
• ANDERE VOORWAARDEN
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS 30 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FARESTON 60 -mg tabletten toremifen (als citraat)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat 60 mg Toremifen (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Excipients: bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten 100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
15 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ORION CORPORATION Orionintie 1 FIN-02200 ESPOO Finland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/004/001 EU/1/96/004/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij nummer
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Tekst Op Blisterverpakking
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Fareston 60 mg
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FARESTON 60 mg tabletten toremifen
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat 60 mg Toremifen (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Excipients: bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten 100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
17 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ORION CORPORATION Orionintie 1 FIN-02200 ESPOO Finland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/004/001 EU/1/96/004/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij nummer
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Tekst Op Blisterverpakking
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Fareston 60 mg
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fareston 60 mg toremifen
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ORION CORPORATION
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij nummer
19 B.
BIJSLUITER
20 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fareston 60 mg tablet toremifen
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u strat met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nog nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet
door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking
optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fareston en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fareston inneemt 3.
Hoe wordt Fareston ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fareston 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FARESTON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fareston bevat de actieve substantie toremifen, een anti-estrogeen.
Fareston wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde typen van borsttumoren bij postmenopauzale vrouwen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FARESTON INNEEMT
Gebruik FARESTON niet:
- als u een verdikking van het baarmoederslijmvlies heeft
- als u een ernstige leveraandoening heeft
- als u bent geboren met een conditie of deze hebt gehad met bepaalde elektrocardiogram (ECG,
elektrische hartopname) veranderingen
- een verkeerde zoutbalans in het bloed hebt, met name lage concentraties potassium in het bloed
(hypokalemie) dat op dit moment niet door een behandeling wordt gecorrigeerd,
- een hele trage hartslag hebt (bradycardie),
- een hartafwijking hebt,
- een geschiedenis met abnormale hartritmes hebt (aritmie),
- of als u andere medicijnen gebruikt die bepaalde ECG-afwijkingen veroorzaken (zie de rubriek
"Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen").
Dat komt doordat Fareston een bepaalde verandering in het ECG kan veroorzaken die een verlenging is van de QT- interval, ofwel vertraagde geleiding van elektrische signalen.
Wees extra voorzichtig met FARESTON: als u onstabiele diabetes of een ernstig verslechterde conditie heeft. -als u een voorgeschiedenis heeft van diepe veneuze trombose of longembolie of bepaalde afwijkingen in het hartritme (zie "Gebruik FARESTON niet"), mag u doorgaans Fareston niet gebruiken.
Raadpleeg uw arts alvorens behandeling met Fareston:
21 -als u botmetastasen (uitzaaiingen van een tumor naar het bot) heeft, kan het begin van de behandeling hypercalciëmie (verhoogde concentratie calcium in het bloed) optreden, daarom moet het calciumgehalte gecontroleerd worden. -raadpleeg uw arts of er bij u gynaecologisch onderzoek dient plaats te vinden aan het begin en met regelmatige tussenpozen terwijl u Fareston gebruikt.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
De dosis van sommigen van deze moeten misschien worden aangepast terwijl u met Fareston behandeld wordt.
Deze zijn: diuretica (waterafdrijvende middelen) van het thiazidetype, anticoagulantia (antistollingsmiddelen) van het warfarine type, bepaalde anti-epileptica (geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie b.v. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), bepaalde antimycotica (antischimmelmiddelen zoals ketoconazole) en bepaalde antibiotica (zoals erythromycine en troleandomycine).
Houd bij Fareston rekening met het volgende:
Als u Fareston en andere geneesmiddelen gebruikt die uw hart beïnvloeden, bestaat er een verhoogd risico op verandering van uw hartslag.
Gebruik Fareston daarom niet in combinatie met de volgende geneesmiddelen: • anti-aritmische zoals quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone, sotalol, defetilide, ibutilide, • neuroleptica zoals fenothiazines, pimozide, sertindole, haloperidol, sultopride • bepaalde antimicrobieële agenten (moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidine, antimalaria met name halofantrine), • bepaalde antihistaminics (terfenadine, astemizole, mizolastine), • overige (cispride, intraveneus vincamine, bepridil, diphemanil.
Wanneer u wordt opgenomen in het ziekenhuis of wanneer u een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven, vertel uw arts dan dat u Fareston neemt.
Zwangerschap en borstvoeding:
Fareston is bestemd voor postmenopauzale vrouwen.
Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of tijdens de borstvoeding.
Fareston Heeft geen invloed op de rijvaardigheid of de bediening van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Fareston
Fareston bevat lactose (30 mg per tablet).
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT FARESTON INGENOMEN
Volg bij inname van Fareston nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
De gebruikelijke dosering is één 60 mg tablet per dag, oraal ingenomen.
Fareston kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Wat u moet doen als u meer van Fareston heeft ingenomen dan u zou mogen:
22 Waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
Symptomen van overdosering kunnen duizeligheid en hoofdpijn zijn.
Wat u moet doen als u Fareston vergeet te gebruiken:
Indien een dosis niet werd genomen, neem de volgende tablet zoals gewoonlijk en zet de behandeling voort zoals aanbevolen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Indien verschillende doses niet werden genomen, stel uw arts op de hoogte en volg zijn aanwijzingen op.
Als u stopt met inname van Fareston
De behandeling met Fareston mag alleen gestopt worden op advies van uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fareston bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen kunnen met een bepaalde frequentie optreden, die als volgt zijn gedefinieerd:
Heel vaak: beïnvloedt meer dan 1 op de 10 gebruikers.
Vaak: beïnvloedt 1 tot 10 van elke 100 gebruikers Soms: beïnvloedt 1 tot 10 van elke 1000 gebruikers Zelden: beïnvloedt 1 tot 10 van elke 10.000 gebruikers Heel zelden: beïnvloedt minder dan 1 op elke 10.000 gebruikers Onbekend: de frequentie kan niet worden afgeleid uit de beschikbare gegevens.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn: opvliegers, zweten.
Veel voorkomende bijwerkingen zijn: vermoeidheid, oedeem (zwelling), misselijkheid, overgeven, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, depressie, vaginale bloedingen, witte vloed.
Soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn, gewichtstoename, slaapstoornissen, kortademigheid, verstopping, verlies van eetlust, omkeerbare zichtproblemen, trombo-embolische aandoeningen.
Zelden voorkomende bijwerkingen zijn:
Vertigo, endometriale poliepen, toename van levertransaminase.
Zeer zeldzame bijwerkingen zijn: veranderingen van het baarmoederslijmvlies (endometrium), endomatriale kanker, alopecia, voorbijgaande opaciteit van cornea, geelzucht.
Raadpleeg direct uw arts als u een van de volgende symptomen waarneemt: zwelling of gevoeligheid in uw kuit, onverklaarbare kortademigheid of plotselinge pijn op de borst, vaginale bloeding of veranderingen in de vaginale afscheiding.
Fareston vergroot de QTc-interval afhankelijk van de dosis.
Daardoor zijn veranderingen in het elektrocardiogram (verlenging QTc-interval, arhytmia) mogelijke bijwerkingen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
5.
HOE BEWAART U FARESTON
23 Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Fareston niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geen speciale instructies voor opslag.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fareston
- De werkzame stof is toremifen; elk tablet bevat 60 mg (als citraat).
- De andere hulpstoffen zijn maïszetmeel, lactose, povodon, natriumzetmeelglycolaat,
microkristallijne cellulose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
Hoe zit Fareston er uit en de inhoud van de verpakking
Witte, rondplatte tabletten met schuine rand met op één zijde “ TO60”:
Groen PVC folie en aluminiumfolie-blister in een kartonnen doos.
Verpakkingsgrootte 30 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Finland
Fabrikant:
Orion Corporation Orion Pharma Tengströminkatu 8 FIN-20360 Turku Finland
24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel: +32 2 650 1711
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Tel: +358 10 4261
Magyarország Orion Pharma Kft.
Xenter13 Irodaház, Pap Károly u.
4-6 VII. emelet H-1139 Budapest Tel: +36 1 239 9095
Č eská republika Orion-yhtymä Oyj Zelený pruh 95/97 140 00 Praha Tel: +420 227 027 263
Malta Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Tel: +358 10 4261
Danmark Orion Pharma A/S Møllevej 9 DK-2990 Nivå Tel: + 45 49 12 6600
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 24 88911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstraße 4 85716 Unterschleißheim Tel: +49 89 31 701 -0
Norge Orion Pharma AS Gjerdrumsvei 8 Pb.
4366 Nydalen NO-0402 Oslo Tel: + 47 40 00 42 10
Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Lastekodu tn.5-24 EE-10115 Tallinn Tel: +372 6 616 863
Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraßer Hauptstraße 99/Top 2 A A-1030 Wien Tel: +43 1 71120-0
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Τηλ: +30 210 98 97300
Polska Orion Oyj S.A.
Przedstawicielstwo w Polsce Ul.
Parandowskiego 19 PL-01-699 Warszawa Tel: + 48 22 8333177, 8321036
España Schering-Plough, S.A.
Edificio Amura C/Cantabria, 2-3a Planta E-28108 Alcobendas (Madrid) Tel: + 34 91 567 3000
Portugal Rue Agualva dos Açores 16 PT-2735-557 Agualva Cacem Tel: +351 21 433 9300
25 France Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger F-75003 Paris
România Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Tel: +358 10 4261
Ireland Orion Pharma (Ireland) Ltd c/o Allphar Services Ltd.
Belgard Road Tallaght IRL-Dublin 24 Tel: + 353 1 404 16 00
Slovenija Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Tel: +358 10 4261
Ísland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: +354 535 7000
Slovenská republika Orion-yhtymä Oyj Ruž ová dolina 6 821 08 Bratislava 2 Tel. +421 2 5022 1215
Italia Schering-Plough S.p.A Via fratelli Cervi snc Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39 02 21018.1
Suomi/Finland Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo/Esbo Tel: +358 10 4261
Κύπρος Μ .Σ.
Ιακωβίδης & Σία Λτδ Οδός Αγίου Νικολάου 8, CY-1055 Λευκωσία Τηλ.: +357-22 757.188
Sverige Orion Pharma AB Djupdalsvägen 7 SE-192 30 Sollentuna Tfn: + 46 8 623 6440
Latvija Orion Corporation Orion Pharma pā rstā vniecī ba Bauskas iela 58-244 LV-1004 Rī ga Tel.: +371 67455563
United Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd Oaklea Court 22 Park Street, Newbury Berkshire, RG14 1EA Tel.: + 44 1635 520 300
Lietuva UAB Orion Pharma Kubiliaus str.
6 LT-08234 Vilnius Tel. +370 5 276 9499
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op MM-JJJJ.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.eu.int /.
26