European Medicines Agency
EMEA/H/C/833
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EFFENTORA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Effentora?
Effentora is een geneesmiddel dat de werkzame stof fentanyl bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van buccale tabletten (tabletten die oplossen in de mond), die 100, 200, 400, 600 of 800 microgram fentanyl bevatten.
Wanneer wordt Effentora voorgeschreven?
Effentora wordt voorgeschreven voor de behandeling van ‘ doorbraakpijn’ bij volwassenen met kanker die al opioïden (een groep pijnstillers waartoe onder andere morfine en fentanyl behoren) gebruiken voor langdurige kankerpijn.
Doorbraakpijn is extra, plotselinge pijn die optreedt ook al heeft de patiënt zijn gebruikelijke pijnstillers ingenomen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Effentora gebruikt?
De behandeling met Effentora moet worden ingesteld door en onder toezicht blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Effentora wordt ingenomen bij aanvang van een episode van doorbraakpijn.
Onmiddellijk nadat de tabletten uit de verpakking worden gehaald, moeten ze achterin de mond tussen het tandvlees en de wang worden geplaatst.
De tablet lost gewoonlijk binnen 14 tot 25 minuten op, waarbij de werkzame stoffen vrijkomen.
Deze worden rechtstreeks in het bloed opgenomen.
Restanten van de tablet die na 30 minuten nog niet zijn opgelost, mogen met een glas water worden doorgeslikt.
De tabletten mogen niet worden gebroken of verkruimeld, en patiënten mogen niet zuigen of kauwen op de tabletten of ze in hun geheel doorslikken.
Patiënten mogen niets eten of drinken zolang ze de tablet in hun mond hebben.
Wanneer een patiënt Effentora begint te gebruiken, moet de arts berekenen wat de passende individuele dosis is die voldoende pijnverlichting geeft zonder veel bijwerkingen.
De gebruikelijke aanvangsdosis is één tablet van 100 microgram, maar deze dosis kan verhoogd worden tot de geschikte onderhoudsdosis is bereikt.
Tijdens het verhogen van de dosis moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
De uiteindelijke individuele dosis mag niet meer dan twee tabletten zijn, maar deze dosering kan worden aangepast als een patiënt aanhoudend meer dan vier episoden van doorbraakpijn per dag heeft.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Doses hoger dan 800 microgram zijn niet onderzocht.
Na elke behandeling moet minimaal 4 uur worden gewacht voordat een volgende episode van doorbraakpijn kan worden behandeld.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Effentora?
De werkzame stof in Effentora, fentanyl, is een opioïde (een sterke pijnstiller die verwant is aan morfine).
Het is een bekende stof die al vele jaren voor het bestrijden van pijn wordt gebruikt.
In het geval van Effentora wordt fentanyl toegediend in de vorm van een buccale tablet, zodat de fentanyl via het mondslijmvlies wordt opgenomen.
Zodra het in het bloed is opgenomen, werkt fentanyl op receptoren in de hersenen en het ruggenmerg, waardoor pijn voorkomen wordt.
Hoe is Effentora onderzocht?
Omdat fentanyl al sinds jaar en dag gebruikt wordt, heeft de firma gegevens uit de wetenschappelijke literatuur en uit eigen onderzoeken overgelegd.
De werkzaamheid van Effentora bij de behandeling van doorbraakpijn is onderzocht in twee hoofdonderzoeken, waaraan werd deelgenomen door in totaal 150 volwassenen met kanker die met opioïden werden behandeld.
Aan het eerste onderzoek namen 72 patiënten deel en aan het tweede 78.
In beide onderzoeken werd iedere patiënt gedurende 10 afzonderlijke episoden van doorbraakpijn behandeld: tijdens zeven van deze episoden kreeg iedere patiënt Effentora toegediend en tijdens de drie overige episoden ontving iedere patiënt placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de intensiteit van de pijn in de eerste 30 of 60 minuten nadat de tablet was ingenomen.
Iedere patiënt gaf de intensiteit van zijn of haar pijn aan op een 11-puntsschaal.
Welke voordelen bleek Effentora tijdens de studies te hebben?
Effentora bleek in beide onderzoeken werkzamer dan placebo wat betreft het verminderen van pijn.
In het eerste onderzoek was de pijnintensiteit 30 minuten nadat de patiënten Effentora hadden gebruikt gemiddeld 3,2 punten gedaald en 2,0 punten nadat ze placebo hadden gebruikt.
In het tweede onderzoek was de pijnintensiteit 60 minuten na inname van Effentora 9,7 punten gedaald en na inname van placebo 4,9 punten.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Effentora in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Effentora (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn duizeligheid, misselijkheid en reacties op de plaats van toediening, waaronder pijn, zweren, irritatie, ongebruikelijke gewaarwordingen, een doof gevoel, roodheid, zwelling en vlekken.
Effentora kan ook de bijwerkingen veroorzaken die kenmerkend zijn voor andere opioïden, maar deze verminderen of verdwijnen doorgaans bij voortgezet gebruik.
De ernstigste van deze bijwerkingen zijn ademhalingsdepressie (trage of oppervlakkige ademhaling), circulatoire depressie (trage hartslag), hypotensie (lage bloeddruk) en shock (onvoldoende bloedtoevoer naar de weefsels).
Patiënten moeten zorgvuldig op deze bijwerkingen worden gecontroleerd.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Effentora.
Effentora mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor fentanyl of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin worden gebruikt bij patiënten die niet al opioïden gebruiken om de pijn onder controle te houden, die ernstige ademhalingsdepressie hebben, of die lijden aan een ernstige ziekte waarbij de werking van de longen belemmerd wordt.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een beperkte of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Waarom is Effentora goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Effentora groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Effentora.
©EMEA 2007
2/3
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Effentora te waarborgen?
De fabrikant van Effentora zal informatiemateriaal beschikbaar stellen om ervoor te zorgen dat artsen, apothekers en verpleegkundigen zich ervan bewust zijn dat het geneesmiddel kan worden misbruikt.
De fabrikant zal hun er ook op wijzen hoe het geneesmiddel veilig kan worden toegediend en wat de risico’ s zijn als fentanyl per ongeluk wordt ingenomen.
Overige informatie over Effentora:
De Europese Commissie heeft op 4 april 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Effentora verleend aan de firma Cephalon Europe.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Effentora.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/441/001
Effentora
100 microgram
Buccale tablet Buccaal tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/002
Effentora
100 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/441/003
Effentora
200 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/004
Effentora
200 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/441/005
Effentora
400 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/006
Effentora
400 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/441/007
Effentora
600 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/008
Effentora
600 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/441/009
Effentora
800 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/010
Effentora
800 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 100 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 100 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 8 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 1 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
2 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: • Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. • Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. • Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
3 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
4 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
5 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 8 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
6 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 tot < 1/10, soms ≥ 1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
7 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Maaglast Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselingsstoorn issen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
8
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvataandoening en
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatssto ornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
9 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
10 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
11 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor afgifte van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosale toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
12 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
DE oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en het in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
13 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
14 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 200 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 200 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 16 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 2 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
16 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: • Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. • Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. • Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
17 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
18 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
19 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 16 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
20 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 tot < 1/10, soms ≥ 1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
21 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Last van mijn maag Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
22
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvat- aandoeningen
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
23 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
24 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
25 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor levering van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosal toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassenen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
26 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
DE oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en de in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
27 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
28 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
29 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 400 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 400 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 16 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 4 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
30 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: • Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. • Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. • Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
31 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
32 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
33 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 16 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
34 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 tot < 1/10, soms ≥ 1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
35 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Last van mijn maag Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
36
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvat- aandoeningen
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
37 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
38 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
39 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor levering van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosal toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassenen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
40 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
De oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en de in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
41 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
42 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
43 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 600 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 600 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 16 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 6 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
44 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: • Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. • Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. • Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
45 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
46 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
47 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 16 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
48 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 tot < 1/10, soms ≥ 1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
49 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Last van mijn maag Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
50
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvat- aandoeningen
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
51 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
52 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
53 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor levering van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosal toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassenen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
54 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
De oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en de in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
55 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
56 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
57 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 800 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 800 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 16 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 8 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
58 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: • Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. • Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. • Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
59 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
60 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
61 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 16 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
62 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 tot < 1/10, soms ≥ 1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
63 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Last van mijn maag Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
64
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvat- aandoeningen
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
65 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
66 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
67 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor levering van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosal toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassenen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
68 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
De oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en de in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
69 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
70 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
71 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
72 A.
FABRIKANT(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services Ltd Seagoe Industrial Estate Craigavon Co.
Armagh BT63 5UA Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen en op bijzonder medisch voorschrift verkrijgbaar geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder ven de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, als beschreven in 1.2 weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgezet is en functioneert voordat en terwijl dit product op de markt is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is gehouden de studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten uit te voer die uiteengezet zijn in het farmacovigilantieplan, als overeengekomen in versie 1.2 van het plan voor risicobeheersing weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het risicobeheersingsplan.
Conform de richtlijn van de CHMP voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het herzien risicobeheersingsplan tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport te worden ingediend.
Voorts dien een herzien risicobeheersingsplan te worden ingediend • Wanneer nieuwe informatie ontvangen is dat van invloed kan zijn op de actuele veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of activiteiten ter minimalisering van risico's • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisering) • Op veerzoek van de EMEA
73 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
74 A.
ETIKETTERING
75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 100 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 100 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
76 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 100
77 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 100 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 200 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 200 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
79 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 200
80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 200 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 400 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 400 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
82 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 400
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 400 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 600 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 600 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
85 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 600
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 600 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 800 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 800 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
88 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 800
89 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 800 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
90 B.
BIJSLUITER
91 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Effentora 100 microgram buccale tabletten Effentora 200 microgram buccale tabletten Effentora 400 microgram buccale tabletten Effentora 600 microgram buccale tabletten Effentora 800 microgram buccale tabletten Fentanyl
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Effentora en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Effentora gebruikt 3.
Hoe wordt Effentora gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Effentora 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EFFENTORA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Effentora is een geneesmiddel voor pijnverlichting dat ook wel een opioïd wordt genoemd, en dat wordt gebruikt voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassen patiënten met kanker die al andere opioïden gebruiken voor hun continue kankerpijn (24 uur per dag).
Doorbraakpijn is extra, plotselinge pijn die optreedt ook al hebt u uw gebruikelijke pijnverlichtende opioïd -geneesmiddelen ingenomen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EFFENTORA GEBRUIKT
Gebruik Effentora niet als: • u niet elke dag in een regelmatig schema, gedurende minimaal een week, een aan u voorgeschreven opioïde geneesmiddel tegen pijn hebt gebruikt voor het beheersen van uw aanhoudende pijn.
Als u deze geneesmiddelen niet hebt gebruikt, mag u Effentora niet gebruiken, omdat het het risico dat uw ademhaling gevaarlijk langzaam en/of oppervlakkig wordt, of zelfs stopt, kan vergroten. • u allergisch (overgevoelig) bent voor fentanyl of voor één van de andere bestanddelen van Effentora. • u lijdt aan ernstige ademhalingsproblemen of ernstige obstructieve longaandoeningen.
Wees extra voorzichtig met Effentora Als een van de hierna volgende situaties op u van toepassing is, licht dan uw arts of apotheker in voordat u begint met het gebruik van Effentora. • Uw andere opioïde pijnmedicatie die u voor uw constante kankerpijn gebruikt is nog niet gestabiliseerd. • U lijdt aan een aandoening die een effect heeft op uw ademhaling (zoals astma, een piepende ademhaling of kortademigheid). • U hebt hoofdletsel.
92 • U hebt een uitzonderlijk langzame hartslag of andere hartproblemen. • U hebt lever- of nierproblemen, omdat deze organen invloed hebben op de manier waarop uw lichaam het geneesmiddel afbreekt. • U hebt weinig vloeistof in de bloedsomloop of een lage bloeddruk.
Inname/Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker voordat u met Effentora begint, of u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, met name de volgende middelen: • Elk geneesmiddel dat u normaal gesproken slaperig kan maken (een sederend effect kan hebben) zoals slaappillen, geneesmiddelen die angst behandelen, antihistaminen of kalmeringsmiddelen. • Elk geneesmiddel dat een effect kan hebben op de manier waarop uw lichaam Effentora afbreekt, zoals ritonavir, nelfinavir, amprenavir en fosamprenavir (geneesmiddelen die helpen bij het onder controle houden van een hiv-infectie) of andere zogenaamde CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol of fluconazol (worden gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties), troleandomycine, claritromycine of erytromycine (geneesmiddelen voor de behandeling van bacteriële infecties), aprepitant (wordt gebruikt bij ernstige misselijkheid) en diltiazem en verapamil (geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk of hartziekten). • Geneesmiddelen die monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) worden genoemd (worden gebruikt bij een ernstige depressie) of wanneer u deze in de afgelopen twee weken hebt gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Effentora met voedsel en drank • Effentora mag voor of na, maar niet tijdens de maaltijden worden gebruikt.
U mag wat water drinken voordat u Effentora gebruikt om uw mond wat vochtiger te maken, maar u mag niet eten of drinken zolang u dit geneesmiddel in uw mond hebt. • U mag geen grapefruitsap drinken terwijl u Effentora gebruikt, omdat dit de manier waarop uw lichaam Effentora afbreekt, kan beïnvloeden. • Drink geen alcohol terwijl u Effentora gebruikt.
Dit kan het risico op het doormaken van gevaarlijke bijwerkingen verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Effentora mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij u dit met uw arts hebt besproken.
U mag Effentora niet gebruiken tijdens de bevalling, omdat fentanyl een ademhalingsdepressie bij de pasgeboren baby kan veroorzaken.
Fentanyl kan in de moedermelk terechtkomen en kan bij de baby die borstvoeding krijgt bijwerkingen veroorzaken.
Gebruik Effentora niet als u borstvoeding geeft, tenzij u dit met uw arts hebt besproken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U moet met uw arts bespreken of het voor u na het gebruik van Effentora veilig is om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines als u: zich slaperig of duizelig voelt; wazig of dubbel ziet; of problemen hebt om u te concentreren.
Het is belangrijk dat u weet hoe u op Effentora reageert voordat u voertuigen bestuurt of machines bedient.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Effentora Elke tablet Effentora 100 microgram bevat 8 mg natrium.
Elke tablet Effentora 200 microgram, Effentora 400 microgram, Effentora 600 microgram en Effentora 800 microgram bevat 16 mg natrium.
U moet hier rekening mee houden als u een natriumbeperkt dieet gebruikt en hierover advies vragen aan uw arts.
3.
HOE WORDT EFFENTORA GEBRUIKT
93 Wanneer u een tablet in uw mond plaatst, dan lost het zich op en het geneesmiddel wordt via de bekleding van uw mond, de slijmvliezen, in uw bloed opgenomen.
Door het geneesmiddel op deze manier in te nemen, kan het snel worden geabsorbeerd, waardoor uw doorbraakpijn snel kan worden verlicht.
Dosering en frequentie Wanneer u voor het eerst begint met het gebruik van Effentora, dan zal uw arts samen met u zoeken naar de dosis die uw doorbraakpijn verlicht.
Het is heel belangrijk dat u Effentora nauwkeurig volgens de instructies van uw arts gebruikt.
De aanvangsdosis is 100 microgram.
Bij het bepalen van wat de juiste dosis voor u is, kan uw arts u instrueren meer dan één tablet per episode in te nemen.
Nadat de arts samen met u de juiste dosis heeft vastgesteld, neemt u bij een episode van doorbraakpijn 1 tablet.
Als uw doorbraakpijn na 30 minuten niet verbeterd is, gebruik dan op dat moment niet meer dan 1 tablet Effentora extra.
Neem contact op met uw arts als de vastgestelde dosis Effentora uw doorbraakpijn niet verlicht.
Uw arts beslist of uw dosering moet worden veranderd.
Wacht minimaal 4 uur voordat u een nieuwe episode van doorbraakpijn met Effentora behandelt.
U moet het uw arts onmiddellijk laten weten als u Effentora meer dan viermaal per dag gebruikt, omdat hij dan de behandeling van uw aanhoudende pijn misschien moet veranderen.
Wanneer uw aanhoudende pijn weer onder controle is, kan het zijn dat uw arts uw dosis Effentora moet aanpassen.
Voor de meest effectieve verlichting is het belangrijk dat u uw arts informeert over uw pijn en hoe Effentora voor u werkt, zodat de dosis zonodig kan worden aangepast.
Verander niet zelf de dosis Effentora of de dosis van andere geneesmiddelen tegen de pijn.
Elke verandering in de dosering moet wel door uw arts worden voorgeschreven en worden bewaakt.
Als u niet zeker bent van de juiste dosis, of als u vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts.
Inname van het geneesmiddel • Open het blistervakje wanneer u klaar bent voor het gebruik van de tablet.
De tablet moet onmiddellijk worden gebruikt zodra het uit het blistervakje is verwijderd. • Haal een van de blistervakjes los van de blisterstrip door deze bij de perforaties los te scheuren. • Buig het blistervakje op de aangegeven lijn om. • Haal de achterkant van de blisterverpakking los zodat de tablet vrij komt.
Probeer NIET om de tablet door het blistervakje heen te duwen, omdat hierdoor de tablet beschadigd kan raken.
• Verwijder de tablet uit het blistervakje en plaats de tablet onmiddellijk in zijn geheel boven een molaar (een van de achterste grote kiezen) tussen de wang en het tandvlees (zoals op de foto is aangegeven).
Probeer de tabletten niet te verkruimelen of te splijten.
94 • U mag niet op de tablet bijten, zuigen of kauwen en de tablet niet inslikken, omdat dit minder pijnverlichting tot gevolg heeft dan wanneer u de tablet gebruikt zoals is aangegeven. • De tablet moet tussen de wang en het tandvlees worden gehouden totdat het is opgelost, wat gewoonlijk ongeveer 14 tot 25 minuten duurt. • Het kan zijn dat u een licht bubbelend gevoel tussen uw wang en tandvlees ervaart terwijl de tablet zich oplost. • Indien er na 30 minuten nog stukjes van de tablet achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
Wat u moet doen als u meer van Effentora heeft gebruikt dan u zou mogen • De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid, misselijkheid en duizeligheid.
Als u zich erg duizelig, of erg slaperig gaat voelen voordat de tablet volledig is opgelost, spoel dan uw mond met water en spuug de overblijvende stukjes van de tablet meteen uit in een wastafel of toilet. • Een ernstige bijwerking van Effentora is een langzame en/of oppervlakkige ademhaling.
Dit kan optreden als uw dosis Effentora te hoog is of als u te veel Effentora gebruikt.
Als dit zich voordoet, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
Wat u moet doen als iemand per ongeluk Effentora heeft gebruikt Als u denkt dat iemand per ongeluk Effentora heeft gebruikt, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
Probeer de persoon wakker te houden totdat de arts of een ambulance is gearriveerd.
Als iemand per ongeluk Effentora heeft gebruikt, kan deze persoon dezelfde bijwerkingen ervaren als in de rubriek 'Wat u moet doen als u meer van Effentora heeft gebruikt dan u zou mogen' staat beschreven.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Effentora te gebruiken Als de doorbraakpijn er nog steeds is, kunt u Effentora gebruiken zoals door uw arts is voorgeschreven.
Als de doorbraakpijn is gestopt, neem dan geen Effentora meer in tot aan de volgende episode met doorbraakpijn.
Als u stopt met het gebruik van Effentora U moet met Effentora stoppen wanneer u het niet langer nodig hebt.
U moet doorgaan met het gebruik van uw normale opioïde medicatie voor de behandeling van uw aanhoudende pijn en u kunt contact opnemen met uw arts om na te gaan of u de juiste dosis daarvan gebruikt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Effentora bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u een van deze dingen opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
De ernstigste bijwerkingen van Effentora zijn een oppervlakkige ademhaling, een lage bloeddruk en shock.
Als u erg slaperig wordt of als u een langzame en/of oppervlakkige ademhaling hebt, dan moeten u of uw verzorger onmiddellijk contact opnemen met uw arts en om noodhulp vragen.
95 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treffen meer dan 1 op de 10 gebruikers): • duizeligheid • zich misselijk voelen • op de plaats waar de tablet wordt aangebracht: pijn, zweren, irritatie, een doof gevoel, gevoelsverlies, roodheid, zwelling of vlekken
Vaak voorkomende bijwerkingen (treffen 1 tot 10 op de 100 gebruikers): • desoriëntatie, zich opgetogen voelen • abnormale smaak • slaperigheid, verdoving, overmatige vermoeidheid, hoofdpijn, beven • braken, obstipatie, ontsteking in de mond, droge mond, diarree • jeuk, overmatig transpireren
Soms voorkomende bijwerkingen (treffen 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) • pijnlijke keel, ophoping van pus onder de huid in de mond • abnormale witte cellen in het bloed, daling van het aantal witte cellen in het bloed, daling van het aantal cellen die helpen bij het stollen van het bloed, daling van het aantal rode bloedcellen • gevoelens: zich angstig, nerveus, verward, abnormaal, schrikachtig of traag voelen; dingen zien of horen die niet echt zijn, niet kunnen slapen, verminderd bewustzijn, concentratieproblemen, denkproblemen, een doof gevoel, verlies van balans, migraine, bewegingsstoornis, duizeligheid, spraakproblemen, oorsuizen, last van het oor • visusstoornis of wazig zien, rood oog, een abnormaal gevoel in het oog, lichtflitsen zien • ongebruikelijk snelle of langzame hartslag, opvliegers, verhoogde bloeddruk • kortademigheid • een of meer van de volgende problemen in de mond: zweren, gevoelsverlies, ongemak, blaren, ongebruikelijke kleur, aandoening van de weke delen, aandoening van de tong, pijnlijke tong of blaren of zweren op de tong, pijn aan het tandvlees, gebarsten of droge lippen, spruw in de mond, tandaandoening, kiespijn • brandend maagzuur, verlies van eetlust, last van de maag, indigestie, maagpijn, ontsteking van de slokdarm • koud zweet, gezwollen gezicht, uitslag, jeuk over het hele lichaam, haarverlies, broze nagels, spierpijn, spiertrekkingen, spierzwakte, rugpijn, zwakte, zich niet goed voelen, last van de borst, dorst, koude rillingen, het koud hebben, het warm hebben, vallen, problemen met plassen • onthoudingssyndroom
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EFFENTORA
Het pijnverlichtende geneesmiddel in Effentora is zeer sterk en kan levensbedreigend zijn als dit per ongeluk door een kind wordt ingenomen.
Effentora moet buiten het bereik en zicht van kinderen worden gehouden. • Gebruik Effentora niet na de uiterste op de blisterverpakking en op de buitenverpakking vermelde gebruiksdatum. • Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. • Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Effentora
96 De werkzame stof is fentanyl.
Elke tablet bevat: • 100 microgram fentanyl (als citraat) • 200 microgram fentanyl (als citraat) • 400 microgram fentanyl (als citraat) • 600 microgram fentanyl (als citraat) • 800 microgram fentanyl (als citraat) De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumzetmeelglycolaat type A, natriumwaterstofcarbonaat, watervrij natriumcarbonaat, watervrijcitroenzuur, magnesiumstearaat.
Hoe ziet Effentora er uit en wat is de inhoud van de verpakking De buccale tabletten zijn plat, met een ronde schuine rand, waarbij bij Effentora 100 microgram aan de ene kant een 'C' in de tablet is gestanst, en aan de andere kant een' 1 ', bij Effentora 200 microgram een' 2 ', bij Effentora 400 microgram een' 4 ', bij Effentora 600 microgram een' 6 ', bij Effentora 800 microgram een' 8 '.
Elke blisterverpakking bevat 4 buccale tabletten, die worden geleverd in dozen van 4 of 28 buccale tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny 94700 Maisons-Alfort Frankrijk
Fabrikant:
Almac Pharma Services Ltd.
Almac House 20 Seagoe Industrial Estate Craigavon Co.
Armagh BT63 5QD Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of bel het volgende nummer:
België/Belgique/Belgien Cephalon B.V.
Tél/Tel: + 31 497 55 10 50 ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Cephalon Europe TeÐ».: + 31 88 00 26 770 Č eská republika Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 773 Danmark Cephalon Europe Tlf: +31 88 00 26 785 Deutschland Cephalon GmbH Tel: + 49 89 89 55 70 0
Luxembourg/Luxemburg Cephalon B.V.
Tél/Tel: + 31 497 55 10 50 Magyarország Cephalon Europe Tel.: + 31 88 00 26 780 Malta Cephalon (UK) Limited Tel: + 44 1438 765100 Nederland Cephalon B.V.
Tel: + 31 497 55 10 50 Norge Cephalon Europe Tlf: + 31 88 00 26 782
97 Eesti Österreich Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 775 Ελλάδα Cephalon Europe Τηλ: + 31 88 00 26 771 España Cephalon Pharma, S.L.
Tel: + 34 93 567 78 80 France Cephalon France Tél: + 33 1 49 81 81 81 Ireland Cephalon Pharma (Ireland) Limited Tel: + 44 800 783 4869 Ísland Cephalon Europe Sími: + 31 88 00 26 786 Italia Cephalon S.r.l.
Tel: + 39 06 591935231 Κύπρος Cephalon Europe Τηλ: + 31 88 00 26 772 Latvija Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 776 Lietuva Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 777
Cephalon GmbH Tel: + 49 89 89 55 70 0 Polska Cephalon Sp.z.o.o.
Tel.: + 48 22 50 40 890 Portugal Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 778 România Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 779 Slovenija Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 781 Slovenská republika Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 774 Suomi/Finland Cephalon Europe Puh/Tel: + 31 88 00 26 784 Sverige Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 783 United Kingdom Cephalon (UK) Limited Tel: + 44 800 783 4869
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
98