European Medicines Agency
EMEA/H/C/337
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INOMAX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is INOmax?
INOmax is een gas voor inhalatie (inademing) dat de werkzame stof stikstofmonoxide bevat, verdund in stikstofgas in een concentratie van 400 deeltjes per miljoen (ppm).
Wanneer wordt INOmax voorgeschreven?
INOmax wordt gebruikt voor de behandeling van pasgeboren baby's met hypoxische ademhalingsinsufficiëntie met aanwijzingen voor pulmonale hypertensie (longfalen in samenhang met hoge bloeddruk in de longen).
Het middel wordt gebruikt in combinatie met kunstmatige beademing en met andere geneesmiddelen bij baby's geboren na een zwangerschapsduur van 34 weken of langer (tijd gerekend vanaf de conceptie).
INOmax wordt gebruikt om de zuurstofspiegels te verbeteren en de noodzaak van extracorporele membraanoxygenatie (ECMO, een techniek om buiten het lichaam het bloed van zuurstof te voorzien door middel van een apparaat dat lijkt op een hart-longmachine) te verminderen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt INOmax gebruikt?
Behandeling met INOmax moet worden toegepast onder toezicht van een arts die ervaring heeft met neonatale intensieve zorg (intensieve zorg voor pasgeborenen).
INOmax mag alleen worden gebruikt op afdelingen neonatologie waar de medewerkers zijn getraind in het gebruik van een afgiftesysteem voor stikstofmonoxide op voorschrift van een neonatoloog (specialist voor pasgeborenen).
INOmax wordt gebruikt bij baby's die kunstmatig worden beademd, bij wie de beademing is geoptimaliseerd en op voorwaarde dat de baby nog ten minste 24 uur wordt beademd.
INOmax wordt toegediend nadat het is verdund in het zuurstof/luchtmengsel dat de baby via het beademingsapparaat krijgt toegediend.
De maximale aanbevolen concentratie INOmax bedraagt 20 ppm.
Binnen 4 tot 24 uur na aanvang van de behandeling moet de dosis worden verminderd tot 5 ppm, op voorwaarde dat het bloed in de slagaderen voldoende zuurstof bevat.
Behandeling kan bij deze dosis tot maximaal 96 uur worden voortgezet, tot er verbetering in de zuurstofspiegels is opgetreden.
De behandeling mag niet abrupt worden stopgezet.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt INOmax?
De werkzame stof in INOmax, stikstofmonoxide, is een van nature in het lichaam voorkomende chemische verbinding die ervoor zorgt dat de spieren aan de binnenkant van de bloedvaten 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ontspannen.
Wanneer stikstofmonoxide via inademing wordt toegediend, kunnen de vaten in de longen uitzetten, waardoor de bloeddruk in de longvaten daalt en er gemakkelijker bloed naar het longweefsel stroomt.
Dit verbetert de zuurstoftoevoer en de afvoer van het afvalproduct kooldioxide.
Stikstofmonoxide helpt ook om bloed naar gedeelten van de long te sturen waar zich de meeste zuurstof bevindt en om ontsteking in de longen te verminderen.
Hoe is INOmax onderzocht?
Omdat stikstofmonoxide een heel bekende chemische verbinding is, heeft de firma gegevens uit de gepubliceerde literatuur gebruikt om het gebruik van INOmax te ondersteunen.
INOmax is ook bestudeerd in twee belangrijke onderzoeken bij 421 pasgeborenen uit een zwangerschap van minimaal 34 weken met pulmonale hypertensie.
In het eerste onderzoek kregen 235 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie INOmax of placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage van de pasgeborenen dat overleed of dat de eerste 120 dagen in het ziekenhuis ECMO nodig had.
In het tweede onderzoek kregen 186 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie INOmax of placebo.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage van de pasgeborenen dat ECMO nodig had.
Welke voordelen bleek INOmax tijdens de studies te hebben?
INOmax was werkzamer dan placebo.
In het eerste hoofdonderzoek overleden 52 (46%) van de 114 pasgeborenen die INOmax kregen, of hadden ECMO nodig, tegenover 77 (64%) van de 121 pasgeborenen die placebo kregen.
Dit was voornamelijk het gevolg van het feit dat ECMO minder vaak nodig was en niet zozeer van een daling van het sterftecijfer.
In het tweede hoofdonderzoek hadden 30 (31%) van de pasgeborenen die INOmax kregen, ECMO nodig, tegenover 51 (57%) van de 89 pasgeborenen die placebo kregen.
Welke risico's houdt het gebruik van INOmax in?
De meest voorkomende bijwerking van INOmax (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes).
Zie de bijsluiter voor een vollediger beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INOmax.
INOmax mag niet worden gebruikt bij baby's die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor stikstofmonoxide of voor het andere bestanddeel (stikstof).
Het mag ook niet worden toegepast bij baby's met een rechts-linksshunt of een aanzienlijke links-rechtsshunt (abnormale stroming van het bloed van de ene naar de andere harthelft).
Waarom is INOmax goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van INOmax groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van pasgeborenen uit een zwangerschap van ten minste 34 weken met hypoxische ademhalingsinsufficiëntie in combinatie met klinisch of echocardiografisch bewijs van pulmonale hypertensie.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van INOmax.
Overige informatie over INOmax:
De Europese Commissie heeft op 1 augustus 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van INOmax.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 1 augustus 2006.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is INO Therapeutics AB.
Klik hier voor het volledige EPAR voor INOmax.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/194/001
INOmax
400 ppm mol/mol
Inhalatiegas
Endotracheopulmonair gebruik
Cilinder (Alu)
10 liter
EU/1/01/194/002
INOmax
400 ppm mol/mol
Inhalatiegas
Endotracheopulmonair gebruik
Cilinder (Alu)
2 liter
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Stikstofmonoxide (NO) 400 ppm mol/mol.
Een gascilinder van 2 liter gevuld tot 155 bar (absoluut) levert 307 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15oC.
Een gascilinder van 10 liter gevuld tot 155 bar (absoluut) levert 1535 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15oC.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Inhalatiegas
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INOmax in combinatie met beademing en andere gepaste middelen is geïndiceerd voor de behandeling van pasgeborenen uit een zwangerschap van ≥ 34 weken met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie die in verband is gebracht met klinische of echocardiografische symptomen van pulmonale hypertensie om de oxygenatie te verbeteren en de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen te verminderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Stikstofmonoxide dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met intensieve verpleging van pasgeborenen.
Alleen neonatale afdelingen die voldoende zijn getraind in het gebruik van een systeem voor levering van stikstofmonoxide, mogen stikstofmonoxide toedienen.
INOmax mag alleen worden geleverd volgens een recept van een neonatoloog.
INOmax moet worden gebruikt bij beademende zuigelingen waarvan wordt verwacht dat ze langer dan 24 uur moeten worden beademd.
INOmax mag alleen worden gebruikt, nadat de beademing is geoptimaliseerd.
Hiertoe behoort het optimaliseren van het ademvolume, de drukwaarden en de longfunctie (surfactans, hoge-frequentiebeademing en positieve eindexpiratoire druk).
Dosering
INOmax mag pas worden gebruikt nadat de beademing is geoptimaliseerd, inclusief het gebruik van een surfactans.
De aanbevolen maximumdosis INOmax is 20 ppm en deze dosis mag niet worden overschreden.
Bij de kernstudies was de aanvangsdosis 20 ppm.
Zo spoedig mogelijk binnen 4-24 uur behandeling moet de dosis worden gereduceerd tot 5 ppm, mits de arteriële oxygenatie bij deze lagere dosis voldoende is.
Inhalatietherapie met stikstofmonoxide moet bij 5 ppm worden voortgezet, totdat er een zodanige verbetering in de oxygenatie van de pasgeborene is opgetreden dat de FiO2 (fractie van ingeademde lucht) < 0.60 is.
De behandeling kan maximaal 96 uur worden gegeven of totdat aan de onderliggende afname van de zuurstofverzadiging een einde is gekomen en de pasgeborene klaar is voor ontwenning van de
2 behandeling met INOmax.
De duur van de behandeling kan variëren, maar is doorgaans minder dan vier dagen.
Zie rubriek 4.4, als de pasgeborene niet op geïnhaleerde stikstofmonoxide reageert.
Ontwenning
Pogingen tot INOmax-ontwenning dienen te worden ondernomen, nadat de beademing sterk is verminderd of nadat de pasgeborene 96 uur is behandeld.
Wanneer het besluit valt om de inhalatietherapie met stikstofmonoxide te beëindigen, moet de dosis gedurende 30 minuten tot 1 uur tot 1 ppm worden verminderd.
Als er geen verandering in de oxygenatie optreedt tijdens de toediening van INOmax in een gehalte van 1 ppm, moet de FiO2 worden verhoogd met 10%, de toediening van INOmax worden onderbroken en de pasgeborene zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van hypoxemie.
Als de oxygenatie met meer dan 20% achteruitgaat, moet de toediening van INOmax met 5 ppm worden hervat en moet het staken van de toediening van INOmax pas na 12 tot 24 uur opnieuw worden overwogen.
Zuigelingen waarbij de behandeling met INOmax niet kan worden beëindigd na 4 dagen, moeten nauwkeurig worden onderzocht op andere aandoeningen.
Wijze van toediening
Stikstofmonoxide wordt door middel van beademing aan de patiënt toegediend na verdunning met een mengsel van zuurstof en lucht door middel van een goedgekeurd (met CE-keurmerk) systeem voor de toediening van stikstofmonoxide.
Het toedieningssysteem moet een constante concentratie van INOmax-inhalatiegas afgeven ongeacht het beademingsapparaat.
Bij een ‘ continuous flow’ -beademingsapparaat voor pasgeborenen kan dit worden bereikt door een kleine stroom INOmax in de inspiratietak van het beademingscircuit te infunderen.
Bij beademing van pasgeborenen met een intermitterende stroom kunnen in de concentratie van de stikstofmonoxide pieken optreden.
Het systeem voor levering van stikstofmonoxide moet van een zodanige kwaliteit zijn dat geen pieken optreden in de concentratie van stikstofmonoxide.
De concentratie van de ingeademde INOmax moet continu worden gemeten in de inspiratietak van het circuit, in de buurt van de patiënt.
De concentratie van stikstofdioxide (NO2) en de FiO2 moeten op dezelfde plek worden gemeten door middel van geijkte, goedgekeurde (met CE-keurmerk) meetapparatuur.
Ten behoeve van de veiligheid van de patiënt moeten geschikte alarmen worden ingesteld voor INOmax (± 2 ppm t.o.v. de voorgeschreven dosis), NO2 (1 ppm) en FiO2 (± 0.05).
De druk van de gascilinder met INOmax moet worden weergegeven, zodat deze tijdig kan worden vervangen zonder dat de behandeling ongewild wordt onderbroken.
Daarnaast moeten reserve gascilinders beschikbaar zijn om tijdige vervanging mogelijk te maken, en voor tijdelijke behandeling met INOmax bij handmatige beademing, bijvoorbeeld bij afzuigen, vervoer van de patiënt en bij resuscitatie.
Er dienen een reservestroombron in de vorm van accu’ s en een reservesysteem voor levering van stikstofmonoxide beschikbaar zijn voor het geval dat het systeem defect raakt of de stroom uitvalt.
De stroomvoorziening van de meetapparatuur mag niet in verband staan met het functioneren van het toedieningsapparaat.
Volgens de arbeidswetgeving in de meeste landen is de bovenste blootstellingslimiet voor personeel aan stikstofmonoxide gelijk aan 25 ppm gedurende 8 uur (30 mg/m3) en is de overeenkomstige limiet voor NO2 2-3 ppm (4-6 mg/m3).
Training in toediening
Hier volgen de belangrijkste aspecten die bij het trainen van ziekenhuispersoneel moeten worden behandeld.
Juiste opstelling en aansluitingen
- Aansluitingen op de gascilinder en het beademingscircuit
Bediening
3
- Controleprocedure vóór gebruik (een reeks stappen die moeten worden uitgevoerd vlak voordat
met de behandeling van een patiënt wordt begonnen, om te garanderen dat het systeem goed functioneert en NO2 uit het systeem is verwijderd)
- Het apparaat instellen op de juiste toe te dienen concentratie van stikstofmonoxide
- Het instellen van de boven- en ondergrenzen voor alarmsignalen bij de NO-, NO2- en O2-
monitors
- Het gebruik van een reservesysteem voor handmatige toediening
- Procedures voor het correct verwisselen van gascilinders en het zuiveringssysteem
- Alarmsignalen voor foutopsporing
- IJking van de NO-, NO2- en O2-monitors
- Procedures voor maandelijkse controle op het functioneren van het systeem
Informatie ter bewaking van de methemoglobinewaarde (MetHb)
Van pasgeborenen is bekend dat de activiteit van MetHb-reductase bij hen lager is dan bij volwassenen.
De methemoglobinewaarde moet binnen één uur na het starten van de INOmax- behandeling worden gemeten door middel van een analysator die op betrouwbare wijze onderscheid kan maken tussen foetale hemoglobine en methemoglobine.
Als de methemoglobinewaarde > 2.5% is, moet de dosis INOmax worden verminderd en moet toediening van reductiemiddelen worden overwogen, bijvoorbeeld methyleenblauw.
Hoewel het ongebruikelijk is dat de methemoglobinewaarde significant stijgt als de concentratie aan het begin laag was, is het toch verstandig om de methemoglobinemeting om de een of twee dagen te herhalen.
Informatie ter bewaking van de stikstofdioxideconcentratie
Vlak voordat met de behandeling van een patiënt wordt begonnen, moet de juiste procedure worden gevolgd om NO2 uit het systeem te verwijderen.
De NO2-concentratie moet zo laag mogelijk worden gehouden en altijd < 0.5 ppm.
Als de NO2 > 0.5 ppm bedraagt, moet het toedieningssysteem op defecten worden gecontroleerd, de NO2-analysator opnieuw worden geijkt en de INOmax en/of FiO2, waar mogelijk, worden verminderd.
Als er een onverwachte wijziging in de INOmax-concentratie optreedt, moet het toedieningssyteem op defecten worden gecontroleerd en de analysator opnieuw worden geijkt.
4.3 Contra-indicaties
Pasgeborenen waarvan bekend is dat ze een rechts-links-hartshunt of een aanzienlijke links-rechts- hartshunt hebben.
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstof
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als 4-6 uur na het begin van de behandeling met INOmax de klinische respons onvoldoende wordt geacht, dient het volgende te worden overwogen.
Voor patiënten die in een ander ziekenhuis moeten worden opgenomen, moet de beschikbaarheid van stikstofmonoxide tijdens het vervoer worden verzekerd om te voorkomen dat hun conditie achteruitgaat bij plotselinge stopzetting van de toediening van INOmax.
Redding, zoals met extracorporale membraanoxygenatie waar dit beschikbaar is, moet worden overwogen, als verdere verslechtering optreedt of de patiënt niet vooruitgaat, aan de hand van criteria die van de plaatselijke omstandigheden afhangen.
Tijdens klinische onderzoeken is geen werkzaamheid van NO-inhalatiegas aangetoond bij patiënten met congenitale hernia diaphragmatica.
4 Stopzetting van behandeling:
De INOmax-toediening mag niet plotseling worden gestopt, omdat dit kan leiden tot een verhoging van de bloeddruk in de longarteriën en/of achteruitgang van de bloedoxygenatie (PaO2).
Achteruitgang van de oxygenatie en verhoging van de bloeddruk in de longarteriën kunnen ook optreden bij kinderen die niet lijken te reageren op INOmax.
Ontwenning van geïnhaleerde stikstofmonoxide dient voorzichtig te gebeuren.
Voor patiënten die naar andere inrichtingen worden vervoerd voor aanvullende behandeling en bij wie NO-inhalatie dient te worden voortgezet, dienen regelingen te worden getroffen om continue voorziening van NO-inhalatiegas tijdens het vervoer te garanderen.
De arts dient naast het bed toegang te hebben tot reservesystemen voor de toediening van stikstofmonoxide.
Een groot deel van de stikstofmonoxide voor inhalatie wordt systemisch geabsorbeerd.
De eindproducten van stikstofmonoxide die in de systemische circulatie terechtkomen, bestaan voornamelijk uit methemoglobine en nitraat.
De methemoglobinegehalten in het bloed dienen te worden gemeten (zie 4.2).
In gasmengsels die stikstofmonoxide en O2 bevatten, wordt snel NO2 gevormd.
Stikstofmonoxide kan op deze wijze ontsteking en beschadiging van de luchtwegen veroorzaken.
De dosis stikstofmonoxide moet worden verminderd als de concentratie van NO2 boven 0.5 ppm uitstijgt.
In het geval van een links-rechts-shunt zou behandeling met inhalatie van stikstofmonoxide hartinsufficiëntie kunnen verergeren.
Dit gebeurt als gevolg van door geïnhaleerde stikstofmonoxide opgewekte, ongewenste pulmonale vasodilatatie, wat leidt tot een verdere toename van de reeds bestaande pulmonale hyperperfusie.
Het verdient daarom aanbeveling vóór de toediening van stikstofmonoxide pulmonale arteriële katheterisatie of een echocardiografisch onderzoek naar de centrale hemodynamiek uit te voeren.
Uit dieronderzoek is gebleken dat NO interactie kan vertonen met de hemostase, wat leidt tot een langere bloedingstijd.
Gegevens over volwassen mensen zijn tegenstrijdig en er heeft geen toename van het aantal bloedingsproblemen plaatsgevonden bij gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken bij pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap lijdend aan ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie.
Er is niet aangetoond dat te vroeg geboren (< 34 weken) zuigelingen baat hebben bij INOmax.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd.
Een klinisch significante interactie met andere geneesmiddelen die bij de behandeling van ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie worden gebruikt, kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden uitgesloten.
De kans bestaat dat NO-donors, inclusief natriumnitroprusside en nitroglycerine, samen met INOmax een additief effect kunnen uitoefenen op het risico van het ontstaan van methemoglobinemie.
INOmax is veilig toegediend samen met tolazoline, dopamine, dobutamine, steroïden, oppervlakteactieve stoffen en hoge- frequentiebeademing.
Er zijn proefondervindelijke aanwijzingen dat zowel stikstofmonoxide als stikstofdioxide chemisch kunnen reageren met oppervlakteactieve stoffen, inclusief oppervlakteactieve proteïnen.
Er bestaat een verhoogd risico van de vorming van methemoglobine, als gelijktijdig met stikstofmonoxide geneesmiddelen worden toegediend waarvan bekend is dat daardoor de methemoglobinegehalten kunnen toenemen (bijv. alkylnitraten en sulfonamides).
Stoffen waarvan bekend is dat ze hogere methemoglobinegehalten veroorzaken, moeten daarom tijdens behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide behoedzaam worden gebruikt.
Prilocaïne kan, ongeacht of dit oraal, parenteraal of lokaal wordt toegediend, methemoglobinemie veroorzaken.
De nodige voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer tegelijk met INOmax prilocaïnehoudende geneesmiddelen worden toegediend.
In de aanwezigheid van zuurstof wordt stikstofmonoxide snel geoxideerd tot derivaten die toxisch zijn voor het bronchiale epithelium en het alveolair-capillaire membraan.
NO2 is de voornaamste verbinding die ontstaat, en tijdens behandeling met stikstofmonoxide dient het NO2-gehalte lager dan
5 0.5 ppm te zijn in het NO-doseringsgebied beneden 20 ppm.
Als op welk moment dan ook het NO2- gehalte uitstijgt boven 1 ppm, moet de NO-dosis onmiddellijk worden verlaagd.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over het meten van NO2.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende data beschikbaar over het gebruik van stikstofmonoxide bij zwangere vrouwen.
Het mogelijke risico voor mensen in onbekend.
INOmax is niet bedoeld voor volwassenen.
Passieve blootstelling van mensen aan stikstofmonoxide tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding moet worden vermeden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
Het ontstaan van methemoglobinemie > 5% is waargenomen ondanks toediening met gepaste concentraties.
Bij pasgeborenen is de MetHb-reductaseactiviteit lager.
Daarom is de kans groter dat methemoglobinemie ontstaat.
Snelle rebound-reacties, zoals versterkte pulmonale vasoconstrictie en hypoxemie, na plotselinge stopzetting van behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide zijn beschreven, die resulteerden in cardiopulmonale shock.
De patiënt dient te worden behandeld met een verhoogde FiO2 en/of door hervatting van de behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide.
Indien mogelijk dient de behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide te worden voortgezet, totdat de eraan ten grondslag liggende ziekte is verdwenen.
In gasmengsels die stikstofmonoxide en O2 bevatten, wordt snel NO2 gevormd.
NO2 kan op deze wijze ontsteking en beschadiging van de luchtwegen veroorzaken.
Er zijn ook aanwijzingen uit proefdierenonderzoek dat blootstelling aan een lage concentratie NO2 de gevoeligheid van de luchtwegen voor infectie kan verhogen.
Bij één klinisch onderzoek (NINOS) kwamen de behandelingsgroepen overeen wat betreft de incidentie en ernst van intracraniale bloedingen, stadium-IV-bloedingen, periventriculaire leukomalacie, herseninfarcten, convulsies waarvoor behandeling met anticonvulsiva nodig was, longbloedingen of maag-darmbloedingen.
In de onderstaande tabel staan de bijwerkingen van INOmax die optraden bij ten minste 5% van de patiënten die INOmax kregen toegediend tijdens het CINRGI-onderzoek.
Geen van de verschillen bij deze bijwerkingen waren statistisch significant wanneer patiënten die NO inhaleerden vergeleken werden met patienten die een placebo ontvingen.
De frequenties zijn als volgt geclassificeerd: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1.000), zeer zelden (< 10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
6 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Trombocytopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Hypokaliëmie Bloedvataandoeningen Vaak:
Hypotensie Ademhalingsstelsel-,borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Atelactasis Lever- en galaandoeningen Vaak:
Bilirubinemie
Postautorisatieveiligheidsonderzoek In het kader van het postautorisatieveiligheidsonderzoek zijn de volgende bijwerkingen gemeld: hoofdpijn gerelateerd aan omgevingsblootstelling, hypotensie gerelateerd aan acuut staken van het geneesmiddel, hypoxemie gerelateerd aan acuut staken van het geneesmiddel en doseringsfouten gerelateerd aan het toedieningssysteem.
4.9 Overdosering
Overdosering van INOmax zal zich manifesteren in de vorm van verhogingen van de gehalten van methemoglobine en NO2.
Een verhoogd NO2-gehalte kan acute longschade veroorzaken.
Een verhoogd methemoglobinemiegehalte verlaagt het zuurstofleveringsvermogen van de circulatie.
Bij klinische onderzoeken zijn NO2-gehalten > 3 ppm of methemoglobinegehalten > 7% behandeld door de dosis INOmax te verlagen of de toediening van INOmax te staken.
Methemoglobinemie die niet verdwijnt na verlaging van het INOmax-gehalte of na stopzetting van de toediening van INOmax, kan worden behandeld met intraveneuze vitamine C, intraveneus methyleenblauw of bloedtransfusie, afhankelijk van de klinische situatie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere producten voor beademingssystemen, ATC-code:
R07 AX
Stikstofmonoxide is een verbinding die door veel lichaamscellen wordt geproduceerd.
Het verslapt de gladde vaatspieren door zich te verbinden met het haeme-deel van guanylaatcyclase in het cytosol, guanylaatcyclase te activeren en de intracellulaire gehalten van cyclische guanosine-3,5-monofosfaat te verhogen, wat resulteert in vasodilatatie.
Wanneer stikstofmonoxide wordt geïnhaleerd, veroorzaakt het pulmonale vasodilatatie.
INOmax schijnt de partiële druk van de arteriële zuurstof (PaO2) te verhogen door longvaten in de longdelen waar meer gaswisseling plaatsvindt te dilateren, waardoor de pulmonale bloedstroom wordt herverdeeld vanaf longdelen met een lage verhouding tussen gaswisseling en perfusie naar gebieden met normale verhoudingen daartussen.
Persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN) treedt op als primair ontwikkelingsdefect of als aandoening die secondair is aan andere ziekten zoals meconiumaspiratie, pneumonie, sepsis, hyaliene-membraanziekte, congenitale hernia diaphragmatica (CDH) en pulmonale hypoplasie.
In deze situaties is de longvaatweerstand hoog, wat leidt tot hypoxemie secondair aan rechts-links-shunting van bloed via de openstaande ductus arteriosus en foramen ovale.
Bij pasgeborenen met PPHN verbetert INOmax de oxygenatie (zoals blijkt uit sterke verhoging van de PaO2).
7 De werkzaamheid van INOmax is onderzocht bij pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie als gevolg van allerlei oorzaken.
Tijdens het NINOS-onderzoek zijn 235 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie gerandomiseerd om 100% O2 toegediend te krijgen met (n=114) of zonder (n=121) stikstofmonoxide, de meesten met een aanvangsdosis van 20 ppm, waarbij ontwenning met lagere doses plaatsvond voorzover mogelijk, met een mediane blootstellingsduur van 40 uur.
Het doel van dit dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek was te bepalen of geïnhaleerde stikstofmonoxide het optreden van overlijden en/of de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen zou verminderen.
Bij pasgeborenen die niet volledig reageerden op 20 ppm, werd gekeken hoe ze reageerden op 80 ppm stikstofmonoxide of controlegas.
De gecombineerde incidentie van overlijden en/of de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen (het prospectief gedefinieerde primaire eindpunt) liet een significant beter resultaat zien bij de met stikstofmonoxide behandelde groep (46% tegenover 64%, p=0.006).
De gegevens wezen er verder op dat de hogere dosis stikstofmonoxide geen extra baat opleverde.
Bij de twee groepen traden de beschreven bijwerkingen in soortgelijke frequenties van incidentie op.
Bij vervolgonderzoeken op een leeftijd van 18-24 maanden waren bij de twee groepen de bevindingen wat betreft geestelijke, motorische, audiologische en neurologische aspecten soortgelijk.
Tijdens het CINRGI-onderzoek zijn 186 pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie gerandomiseerd om hetzij INOmax (n=97) hetzij stikstofgas (placebo; n=89) toegediend te krijgen met een aanvangsdosis van 20 ppm, waarbij ontwenning tot 5 ppm plaatsvond in 4 tot 24 uur, met een mediane blootstellingsduur van 44 uur.
Het prospectief gedefinieerde primaire eindpunt was de toepassing van extracorporale membraanoxygenatie.
In de groep die INOmax kreeg toegediend, hoefde bij significant minder pasgeborenen extracorporale membraanoxygenatie te worden toegepast dan in de controlegroep (31% tegenover 57%, p < 0.001).
Bij de met INOmax behandelde groep was de oxygenatie significant verbeterd, gemeten aan de hand van PaO2, OI en de alveolair-arteriële gradiënt (p < 0.001 voor alle parameters).
Van de 97 met INOmax behandelde patiënten, werd bij 2(2%) de toediening van de onderzoeksmedicatie stopgezet vanwege een methemoglobinegehalte > 4%.
Bij de twee onderzochte groepen waren de frequentie en het aantal bijwerkingen soortgelijk.
Stikstofmonoxide reageert chemisch met zuurstof tot stikstofdioxide.
Stikstofmonoxide heeft een ongepaard elektron, wat het molecuul reactief maakt.
In biologisch weefsel kan stikstofmonoxide samen met waterstofperoxide (O2-) peroxynitriet vormen, een onstabiele verbinding waardoor weefselschade kan optreden door verdere redoxreacties.
Bovendien vertoont stikstofmonoxide affiniteit voor metalloproteïnen en het kan ook reageren met SH-groepen in eiwitvormende nitrosylverbindingen.
De klinische significantie van de chemische reactiviteit van stikstofmonoxide in weefsel is onbekend.
Tijdens onderzoeken is gebleken dat stikstofmonoxide reeds bij een concentratie van 1 ppm in de luchtwegen pulmonaire farmacodynamische effecten vertoont.
8 5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van stikstofmonoxide is bij volwassenen bestudeerd.
Stikstofmonoxide wordt na inhalatie systemisch geabsorbeerd.
Het grootste deel ervan gaat door het bed van longcapillairen, waarin het zich verbindt met hemoglobine dat voor 60-100% verzadigd is met zuurstof.
Bij deze mate van zuurstofverzadiging verbindt stikstofmonoxide zich voornamelijk met oxyhemoglobine tot methemoglobine en nitraat.
Bij een geringe mate van zuurstofverzadiging kan stikstofmonoxide zich verbinden met deoxyhemoglobine, waarbij tijdelijk nitrosylhemoglobine ontstaat, dat na blootstelling aan zuurstof wordt omgezet in stikstofoxiden en methemoglobine.
Binnen het pulmonale systeem kan stikstofmonoxide zich verbinden met zuurstof en water tot respectievelijk stikstofdioxide en nitriet, die reageren met oxyhemoglobine waarbij methemoglobine en nitraat ontstaan.
De in de systemische circulatie terechtkomende eindproducten van stikstofmonoxide bestaan dus voornamelijk uit methemoglobine en nitraat.
Bij pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie is de aard van methemoglobine onderzocht als functie van de tijd en het NO-gehalte waaraan het was blootgesteld.
De methemoglobinegehalten namen gedurende de eerste 8 uur van blootstelling aan stikstofmonoxide toe.
De gemiddelde methemoglobinegehalten bleven bij de placebogroep en bij de 5 ppm- en 20 ppm- INOmax-groepen beneden 1%, maar bereikten ongeveer 5% bij de 80 ppm-INOMax-groep.
Methemoglobinegehalten > 7% werden alleen bereikt bij patiënten die 80 ppm INOMax ontvingen; deze vormden 35% van de groep.
De gemiddelde tijd waarin bij deze 13 patiënten de methemoglobinegehalten hun hoogste niveau bereikten, was 10 ± 9 (SD) uur (mediaan, 8 uur), maar bij één patiënt kwam het methemoglobinegehalte pas na 40 uur boven 7%.
Nitraat is geïdentificeerd als de voornaamste NO-metaboliet die in de urine wordt uitgescheiden; deze maakt > 70% uit van de geïnhaleerde NO-dosis.
Renale klaring van nitraat uit het plasma vindt plaats met snelheden die ongeveer overeenkomen met de snelheid van de glomerulusfiltratie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoeken met enkelvoudige doses bij knaagdieren geven aan dat de letale dosis rond 300 ppm stikstofmonoxide of hoger ligt.
Uit onderzoeken met herhaalde doses is gebleken dat knaagdieren blootstelling aan stikstofmonoxide kunnen overleven, totdat de NO-gehalten worden bereikt die gedurende lange tijd op een niveau van rond 250 ppm blijven.
Gevallen van overlijden als gevolg hiervan zijn secundair aan anoxie als gevolg van verhoogde methemoglobinegehalten.
Bij dieren die stierven aan NO-blootstelling werden methemoglobinewaarden hoger dan 30% gemeten.
Het herstel van methemoglobinemie verloopt snel; er is volledig herstel binnen 24 uur beschreven.
Bij concentraties van 80 ppm waren er geen ‘ waarneembare’ effecten ten gevolge van blootstelling aan NO.
Uit onderzoek bij honden kan worden afgeleid dat de dodelijke concentratie rond 640 ppm NO gedurende 4 uur ligt, terwijl blootstelling aan 320 ppm NO niet dodelijk is.
In beperkt onderzoek bij konijnen en bij de mens is vastgesteld dat geïnhaleerde stikstofmonoxide de bloedingstijd ongeveer verdubbelt.
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar toxiciteit voor de reproductie of naar carcinogeniteit.
Mutageniteit.
Bij allerlei onderzoeken met stikstofmonoxide naar genotoxiciteit is gebleken dat stikstofmonoxide in bepaalde testsystemen genotoxische effecten teweeg kan brengen.
Zoals beschreven in rubriek 5.1 kan een deel van deze toxiciteit worden veroorzaakt door peroxynitriet.
Vanwege de onvermijdelijke aanwezigheid van NO2 bij hoge NO-gehalten is het echter niet duidelijk
9 of deze effecten worden veroorzaakt door NO of NO2, omdat van NO2 bekend is dat het genotoxisch werkt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Stikstof
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Alle apparatuur, inclusief koppelingen, slangen en circuits, die wordt gebruikt voor de toediening van stikstofmonoxide, moet zijn vervaardigd van materiaal dat compatibel is met het gas.
Met het oog op corrosie kan het toeleveringssysteem in twee zones worden onderverdeeld:
1) van het gascilinderventiel tot de bevochtiger (droog gas) en 2) van de bevochtiger naar de uitgang (vochtig gas dat NO2 kan bevatten).
Uit testen blijkt dat droge NO-mengsels compatibel zijn met de meeste materialen.
In aanwezigheid van stikstofdioxide en vocht ontstaat echter een agressieve atmosfeer.
Onder metalen materialen kan alleen roestvrij staal worden aanbevolen.
Polymeren waarvan bekend is dat ze kunnen worden gebruikt in systemen voor toediening van stikstofmonoxide, zijn onder meer polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP).
Butylrubber, polyamide en polyurethaan mogen niet worden gebruikt.
Polytrifluorchloorethyleen, hexafluorpropeen- vinylidencopolymeer en polytetrafluorethyleen zijn uitgebreid gebruikt met zuivere stikstofmonoxide en andere corrosieve gassen.
Ze werden als zodanig inert beschouwd dat verder testen niet noodzakelijk was.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Alle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.
Bewaar gascilinders binnen in goed geventileerde ruimten of buiten in geventileerde schuren waar ze afgeschermd zijn tegen regen en direct zonlicht.
Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.
De installatie van een leidingsysteem voor stikstofmonoxide met een toevoerbatterij van gascilinders, een vast netwerk en eindpunten is verboden.
Opslag in de ziekenhuisapotheek De gascilinders moeten worden bewaard in een luchtige, schone en afgesloten ruimte, uitsluitend bestemd voor de opslag van medicinale gassen.
In deze opslagruimte moet een afzonderlijke ruimte worden gereserveerd voor de opslag van gascilinders met stikstofmonoxide.
Opslag op de geneeskundige afdeling De gascilinder moet worden bewaard op een daartoe uitgeruste plaats met voorzieningen om de gascilinder in de verticale stand te houden.
Vervoer van cilinders De gascilinders moeten worden vervoerd met geschikt materieel ter bescherming tegen schokken en vallen.
10 Bij vervoer van patiënten onder behandeling met INOmax tussen of binnen ziekenhuizen, moet de gascilinder zodanig worden vastgezet dat deze verticaal blijft staan, niet kan vallen en de gastoelevering niet onverhoopt wordt gewijzigd.
Let tevens speciaal op bevestiging van de drukregelaar, zodat ongewilde defecten kunnen worden voorkomen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium gascilinder van 2 liter Aluminium gascilinder van 10 liter
Aluminium gascilinder van 2 liter en 10 liter (herkenbaar aan de witte kleur, met aquamarijne bovenkant) gevuld onder een druk van 155 bar, voorzien van een roestvrijstalen, positieve restdrukklep met specifieke uitgangskoppeling.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Instructies voor het gebruik van INOmax
Om alle mogelijke incidenten te voorkomen, moeten de volgende aanwijzingen in absolute zin worden opgevolgd.
- Materiaal moet voorafgaand aan gebruik op een goede staat worden gecontroleerd
- de gascilinders moeten bij bewaring worden vastgezet, zodat zij niet onverhoopt kunnen vallen
- het ventiel mag niet worden geforceerd
- een gascilinder waarvan het ventiel niet is beschermd door een dop of huls, mag niet worden
gebruikt
- gebruik een specifieke aansluiting met een schroefdraad van 30 mm en speciaal voor medisch
gebruik, die voldoet aan ISO 5145 en een drukregelaar heeft met een drukafgifte ten minste gelijk aan 1.5 keer de werkdruk (155 bar) van de gascilinder
- de drukregelaar moet voorafgaand aan elk gebruik worden gespoeld met een mengsel van
stikstof/stikstofmonoxide om te voorkomen dat NO2 wordt ingeademd
- een defect ventiel mag niet worden gerepareerd
- de drukregelaar mag niet worden aangedraaid met een tang, omdat dit de pakking kan
verbrijzelen
Instructie voor afvoer van de gascilinder
Als de gascilinder leeg is, mag deze niet worden weggegooid.
Lege gascilinders worden door de leverancier opgehaald.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002
11 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
1 augustus 2001 Datum van de laatste hernieuwing:
1 augustus 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
AGA Medical Zone Industrielle de Limay Porcheville 2, avenue Ozanne 78440 Gargenville Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
2 Liter
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
INOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstofmonoxide.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
INOmax bevat 400 ppm mol/mol stikstofmonoxide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens stikstof.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Een gascilinder van 2 liter gevuld met 155 bar (absoluut) levert 307 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15°C.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Endotracheopulmonair gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Zorg dat de ouder of voogd de indicaties en waarschuwingen in de bijsluiter heeft gelezen en zich daarvan bewust is vóór de toediening van het middel aan zijn/haar zuigeling.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(maand/jaar)
17 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Alle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.
Bewaar gascilinders in goed geventileerde ruimten.
Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi gebruikte gascilinders niet weg.
Alle gascilinders moeten worden teruggebracht naar de leverancier voor verwijdering.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/194/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partijnummer:
XXXXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
18 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
10 Liter
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
INOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstofmonoxide.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
INOmax bevat 400 ppm mol/mol stikstofmonoxide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens stikstof.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Een gascilinder van 10 liter gevuld met 155 bar (absoluut) levert 1535 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15°C.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Endotracheopulmonair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Zorg dat de ouder of voogd de indicaties en waarschuwingen in de bijsluiter heeft gelezen en zich daarvan bewust is vóór de toediening van het middel aan zijn/haar zuigeling.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(maand/jaar)
19 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Alle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.
Bewaar gascilinders in goed geventileerde ruimten.
Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi gebruikte gascilinders niet weg.
Alle gascilinders moeten worden teruggebracht naar de leverancier voor verwijdering.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/194/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partijnummer:
XXXXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstof monoxide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts van uw baby.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in het geval er een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts van uw baby.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INOmax en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat de behandeling van uw baby met INOmax begint 3.
Hoe wordt uw baby met INOmax behandeld 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INOmax 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INOmax EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INOmax is een gasmengsel voor inhalatie
INOmax wordt gebruikt bij de behandeling van pasgeboren baby's met onvoldoende functionerende longen gepaard gaande met een hoge bloeddruk in de longen, een aandoening die bekend staat als hypoxische ademhalingsinsufficiëntie.
Wanneer het wordt ingeademd, kan stikstofmonoxide de bloedstroom door de longen verhogen, wat kan bijdragen aan het verhogen van de hoeveelheid zuurstof die het bloed van uw baby bereikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT DE BEHANDELING VAN UW BABY MET INOmax BEGINT
Gebruik INOmax niet
- Als uw baby allergisch (overgevoelig) is voor stikstofmonoxide of voor één van de andere
bestanddelen van INOmax.
- INOmax mag niet worden gegeven aan baby’ s met een afwijkende bloedsomloop in het hart.
Gebruik van INOmax samen met andere geneesmiddelen
De arts beslist wanneer uw baby met INOmax en met andere geneesmiddelen moet worden behandeld, en zal hier tijdens de behandeling zorgvuldig toezicht op houden.
Sommige geneesmiddelen kunnen het vermogen van het bloed om zuurstof te transporteren beïnvloeden.
INOmax 400 ppm inhalatiegas mag alleen samen met geneesmiddelen genaamd 'stikstofoxide-donors' worden toegediend, als ervoor wordt gezorgd dat het bloed voldoende zuurstof kan transporteren.
Deze noodzaak bestaat ongeacht of de geneesmiddelen via de mond, als injectie of zelfs als huidcrème wordt toegediend.
Er dient bijvoorbeeld voorzichtigheid te worden betracht wanneer INOmax gelijktijdig met prilocaïnehoudende geneesmiddelen wordt gegeven.
Vertel uw arts wanneer uw baby andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
22 3.
HOE WORDT UW BABY MET INOmax BEHANDELD
De arts van uw baby zal beslissen over de juiste dosis van INOmax en zal INOmax aan de longen van uw baby toedienen via een systeem dat is ontworpen voor het toedienen van stikstofmonoxide.
Met dit toedieningssysteem wordt ervoor gezorgd dat de juiste hoeveelheid stikstofmonoxide wordt toegediend.
De toegediende hoeveelheden stikstofmonoxide en zuurstof zullen continu worden gemeten.
INOmax wordt aan uw baby toegediend met behulp van een goedgekeurd (van een CE-merk voorzien) toedieningssysteem voor het leveren van stikstofmonoxide.
Dit systeem levert de voorgeschreven concentratie stikstofmonoxide aan de longen van uw baby door INOmax direct voor toediening te verdunnen met een zuurstof/luchtmengsel.
Voor de veiligheid van uw baby zijn leveringssystemen die bedoeld zijn voor de toediening van INOmax uitgerust met apparatuur waarmee de hoeveelheid stikstofmonoxide, stikstofdioxide en zuurstof die aan de longen van uw baby wordt geleverd constant wordt gemeten.
De arts van uw baby zal vaststellen hoelang uw baby met INOmax moet worden behandeld.
Als uw baby stopt met gebruik van INOmax
Aan het eind van de behandeling zal de arts van uw baby de aan uw baby toegediende dosis INOmax geleidelijk verlagen.
De behandeling met INOmax mag niet plotseling worden beëindigd, zodat de circulatie in de longen van uw baby zich kan aanpassen aan zuurstof/lucht zonder INOmax.
Dus als de behandeling van uw baby met INOmax bijna kan worden beëindigd, wordt de geleidelijke vermindering van de hoeveelheid INOmax die aan uw baby wordt toegediend door de arts van uw baby bewaakt.
Bekend is dat lage bloeddruk kan ontstaan wanneer INOmax plotseling wordt gestaakt zonder dat de dosis eerst wordt verlaagd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INOmax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De arts van uw baby zal uw baby nauwkeurig onderzoeken op alle mogelijke bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen worden toegeschreven aan een zeer hoge concentratie stikstofmonoxide die het bloed van uw baby bereikt, of bijwerkingen die worden toegeschreven aan de vorming van stikstofdioxide:
• Als te veel stikstofmonoxide in het bloed van uw baby komt, kan het vermogen van zijn/haar bloed om zuurstof te transporteren achteruitgaan.
Mocht dit gebeuren, dan zal de arts van uw baby direct de toegediende dosis stikstofmonoxide verlagen en het bloed van uw baby zal dan weer zuurstof kunnen transporteren.
• Bij combinatie van stikstofmonoxide en zuurstof ontstaat een stof genaamd stikstofdioxide.
Er bestaat verband tussen ontsteking en beschadiging van de luchtwegen en stikstofdioxide; de hoeveelheid stikstofdioxide dient zo laag mogelijk te worden gehouden.
Bovendien, hoewel zowel stikstofmonoxide als de aanwezigheid van stikstofdioxide bij een hoge stikstofmonoxideconcentratie weefselbeschadiging kunnen veroorzaken, is niet bekend wat het klinisch belang hiervan op lange termijn is.
Daarom zal de arts van uw baby dit potentiële risico mee
23 afwegen tegen de directe voordelen die de behandeling op korte termijn met INOmax kunnen bieden en de arts zal de toegediende dosis stikstofmonoxide zorgvuldig bewaken.
Bijwerkingen die bij de toediening van INOmax optreden, zijn een te laag zuurstofgehalte van het bloed als de behandeling plotseling wordt gestaakt, een te lage bloeddruk, bloed in de urine, een hoog bloedsuikergehalte, bloedvergiftiging en infecties, inclusief huidinfecties.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in het geval u een bijwerking constateert die niet in deze bijsluiter wordt vermeld, ook al heeft uw baby het ziekenhuis reeds verlaten, raadpleeg dan de arts van uw baby.
5.
HOE BEWAART U INOmax
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik INOmax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Alle voorschriften over de omgang met gascilinders onder druk moeten worden opgevolgd.
De specialisten van het ziekenhuis houden toezicht op de opslag ervan.
Gascilinders moeten worden opgeslagen in goed-geventileerde ruimten of in geventileerde schuren waar ze worden beschermd tegen regen en direct zonlicht.
Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.
Opslag in de ziekenhuisapotheek De gascilinders moeten worden bewaard in een luchtige, schone en afgesloten ruimte, uitsluitend bestemd voor de opslag van medicinale gassen.
In deze opslagruimte moet een afzonderlijke ruimte worden gereserveerd voor de opslag van gascilinders met stikstofmonoxide.
Opslag op de geneeskundige afdeling De gascilinder moet worden bewaard op een daartoe uitgeruste plaats met voorzieningen om de cilinder in de verticale stand te houden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INOmax
Het werkzaam bestanddeel is stikstofmonoxide.
Het andere bestanddeel is stikstof.
Hoe ziet INOmax er uit en de inhoud van de verpakking
INOmax is verkrijgbaar in aluminium gascilinders van 2 liter en 10 liter.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden
24 Fabrikant AGA Medical Zone Industrielle de Limay Porcheville 3, avenue Ozanne 78440 Gargenville Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op.
25