European Medicines Agency
EMEA/H/C/860
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ISENTRESS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Isentress?
Isentress is een geneesmiddel dat de werkzame stof raltegravir bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van roze, ovale tabletten (400 mg).
Wanneer wordt Isentress voorgeschreven?
Isentress is een antiviraal middel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale middelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1), het virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Isentress wordt uitsluitend gebruikt bij patiënten die al voor hun hiv-infectie behandeld zijn, indien uit tests blijkt dat het virus zich ondanks de behandeling vermeerdert in het bloed.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Isentress gebruikt?
De behandeling met Isentress moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.
Isentress wordt eenmaal daags als één tablet ingenomen, al dan niet met voedsel.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van oudere patiënten met ernstige leverproblemen.
Hoe werkt Isentress?
Raltegravir, de werkzame stof in Isentress, is een zogenaamde integraseremmer.
Het blokkeert het enzym integrase, dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van hiv.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, kan het virus zich niet op normale wijze vermenigvuldigen, waardoor de infectie zich minder snel uitbreidt.
Als Isentress in combinatie met andere antivirale middelen wordt ingenomen, vermindert het de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het deze op een laag peil.
Isentress kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Hoe is Isentress onderzocht?
De werking van Isentress werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Aan de twee hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid van Isentress, die nog steeds in volle gang zijn en naar verwachting tot drie jaar zullen duren, nemen in totaal 699 met hiv geïnfecteerde patiënten
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. deel.
Alle patiënten gebruikten al een zogenoemde “ geoptimaliseerde achtergrondtherapie” (een combinatie van andere antivirale middelen die voor iedere patiënt zo wordt samengesteld dat de hiv- concentratie in het bloed zo veel mogelijk wordt verlaagd) en hieraan werd Isentress of placebo (een schijnbehandeling) toegevoegd.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verlaging van de hiv-concentratie in het bloed (de virale last) na 16 weken.
Welke voordelen bleek Isentress tijdens de studies te hebben?
Isentress bleek werkzamer dan placebo voor het verlagen van de virale last.
Na 16 weken had 77% van de patiënten die naast hun geoptimaliseerde achtergrondtherapie met Isentress werden behandeld een virale last van minder dan 400 kopieën per ml bloed, in vergelijking met 42% van de patiënten die bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie placebo gebruikten.
Het CHMP nam ook de onderzoeksresultaten na 24 en 48 weken in ogenschouw.
Uit deze resultaten bleek dat de waarden bij 16 weken ook na 48 weken konden worden gehandhaafd.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Isentress in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Isentress (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, opgeblazen gevoel, buikpijn, constipatie, diarree, winderigheid, misselijkheid, braken, overmatig zweten, nachtzweten, jeuk, uitslag, gewrichtspijn, zwakte, vermoeidheid en verhoogde spiegels van leverenzymen (alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase), triglyceriden (een soort vet), creatinekinase (een enzym in de spieren) en lipase (een enzym in de alvleesklier).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Isentress.
Isentress mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor raltegravir of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Net als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Isentress nemen ook last krijgen van osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Tijdens de klinische studies ontwikkelden patiënten die met Isentress werden behandeld vaker kanker dan patiënten die een geoptimaliseerde achtergrondtherapie ondergingen.
Het is niet bekend of deze kankers door Isentress werden veroorzaakt.
Waarom is Isentres goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Isentress in combinatie met andere antiretrovirale middelen groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van een hiv-1-infectie bij eerder behandelde volwassen patiënten met een aangetoonde hiv-1-replicatie ondanks een voortdurende antiretrovirale behandeling.
Deze conclusie is gebaseerd op de resultaten na 48 weken van twee studies waarin het geneesmiddel met placebo werd vergeleken.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Isentress.
Isentress heeft een “ voorwaardelijke goedkeuring” gekregen.
Dit betekent dat er meer bewijsmateriaal over het geneesmiddel wordt verwacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks alle nieuwe informatie die beschikbaar komt, beoordelen; deze samenvatting wordt dan zonodig bijgewerkt.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Isentress?
De fabrikant van Isentress zal studies opzetten om de ontwikkeling van resistentie tegen raltegravir te onderzoeken.
Overige informatie over Isentress:
De Europese Commissie heeft op 20 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Isentress verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Isentress.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
2/2
EU-nummer EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002
Fantasienaam ISENTRESS ISENTRESS
Sterkte 400 mg 400 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Flacon (HDPE) Flacon (HDPE)
Verpakkingsgrootte 60 tabletten 180 (3x60) tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout).
Hulpstof: elk tablet bevat 26,06 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, ovale tablet, aan één kant gecodeerd met '227'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van humaan-immunodeficiëntievirus (hiv-1) - infectie, bij eerder behandelde volwassen patiënten met aangetoonde hiv-1-replicatie ondanks een voortdurende antiretrovirale behandeling.
Deze indicatie is gebaseerd op gegevens over veiligheid en werkzaamheid uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 48 weken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv- infecties.
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën (ARTs) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Dosering Volwassenen De aanbevolen dosering van ISENTRESS is 400 mg, tweemaal per dag met of zonder voedsel.
Het effect van voedsel op de absorptie van raltgravir is onzeker (zie rubriek 5.2).
Kauwen, fijnmaken of delen van de tabletten wordt niet aanbevolen.
Ouderen Er is beperkte informatie over het gebruik van ISENTRESS bij ouderen (zie rubriek 5.2).
Daarom moet ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten jonger dan 16 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Verminderde nierfunctie Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
2 Verminderde leverfunctie Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast.
De veiligheid en werkzaamheid van ISENTRESS zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening Oraal.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via het bloed of seksueel contact voorkomt.
Passende voorzorgsmaatregelen blijven vereist.
In het algemeen werd in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit waargenomen (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Bij patiënten met een Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) > 0 werd een hogere respons waargenomen.
Patiënten met GSS of Fenotypische Sensitiviteitsscore (PSS) =0 hadden een hogere kans op de ontwikkeling van resistentie tegen raltegravir (zie rubriek 5.1).
Raltegravir moet worden gebruikt in combinatie met minstens één ander actief geneesmiddel om het gunstige effect te versterken en om de kans op virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie tegen raltegravir te verminderen.
De veiligheid en werkzaamheid van ISENTRESS zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen gehad en moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd.
Als er bij zulke patiënten aanwijzingen zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van raltegravir bij patiënten die naast hiv ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik corticosteroïden of alcohol, ernstige immunosupressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie.
Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
3 Immuunreactiveringssyndroom Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken.
Dergelijke reacties worden gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van de CART.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en longontsteking veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii genoemd).
Eventuele inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van ISENTRESS met sterke inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijvoorbeeld rifampicine).
Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is onbekend.
Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld, maar het verband daarvan met ISENTRESS is onbekend.
Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie rubriek 4.8).
Tijdens de klinische studies bij eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten kwam kanker in de raltegravirgroep iets vaker voor dan in de groep die alleen geoptimaliseerde achtergrondtherapie kreeg.
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de mogelijkheid uit te sluiten dat gebruik van raltegravir gepaard kan gaan met een risico op kanker (zie rubriek 4.8).
ISENTRESS bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Raltegravir is geen substraat van cytochroom P450 (CYP) - enzymen, remt CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet en geeft geen inductie van CYP3A4.
Raltegravir is geen remmer van de UDP-glucuronosyltransferases (UGT’ s) 1A1 en 2B7, en raltegravir remt het door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet.
Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat ISENTRESS de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van deze enzymen of P-glycoproteïne.
Op basis van in vitro- en in vivo-onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door metabolisme via een UGT1A1-geïnduceerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit waargenomen.
De volgende informatie over geneesmiddelinteracties is gebaseerd op geometrisch gemiddelde waarden; het effect voor de individuele patiënt, kan niet exact worden voorspeld.
Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van tenofovir, hormonale anticonceptiva of midazolam.
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van raltegravir Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet ISENTRESS voorzichtig worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bv. rifampicine).
Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is onbekend.
Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis van ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.4).
De impact van andere sterke inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital,
4 op UGT1A1 is onbekend.
Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis ISENTRESS.
De gelijktijdige toediening van ISENTRESS met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen.
Minder krachtige UGT1A1-remmers (zoals indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir.
Daarnaast kan tenofovir de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor dit effect is onbekend (zie tabel 1).
In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie atazanavir en/of tenofovir, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir geven.
Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of tenofovir gebruikten was over het algemeen vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten.
Daarom is een dosisaanpassing niet nodig.
Bij gezonde proefpersonen verhoogt gelijktijdige toediening van ISENTRESS met omeprazol de plasmaconcenstraties van raltegravir.
Omdat het effect van verhoging van de maag-pH op de absorptie van raltegravir bij met hiv geïnfecteerde patiënten onzeker is, mag ISENTRESS alleen worden gebruikt met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen (zoals protonpompremmers en H2- antagonisten) als dat onontkoombaar is.
Tabel 1 Gegevens over farmacokinetische interacties Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Interactie (mechanisme, indien bekend)
Aanbeveling voor gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRAAL MIDDEL Proteaseremmers (PI)
atazanavir / ritonavir (raltegravir 400 mg 2dd)
raltegravir AUC â 41% raltegravir C12hr â 77% raltegravir Cmax â 24%
Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inhibitie)
tipranavir / ritonavir (raltegravir 400 mg 2dd)
raltegravir AUC â 24% raltegravir C12hr â 55% raltegravir Cmax â 18%
Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie) Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTIs)
efavirenz (raltegravir 400 mg 1dd)
raltegravir AUC â 36% raltegravir C12hr â 21% raltegravir Cmax â 36%
Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
5 Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovir (raltegravir 400 mg 2dd)
raltegravir AUC â 49% raltegravir C12hr â 3% raltegravir Cmax â 64%
Voor ISENTRESS of tenofovir- disoproxilfumaraat is geen dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme onbekend)
tenofovir AUC â 10% tenofovir C12hr â 13% tenofovir Cmax â 23% ANTIMICROBIËLE MIDDELEN Antimycobacterieel rifampicine (raltegravir 400 mg 1dd)
raltegravir AUC â 40% raltegravir C12hr â 61% raltegravir Cmax â 38%
Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van ISENTRESS.
Als gelijktijdige toediening met rifampicine
SEDATIVA
(UGT1A1-inductie)
onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.4).
midazolam (raltegravir 400 mg 2dd)
midazolam AUC â 8% midazolam Cmax â 3%
Voor ISENTRESS of midazolam is geen dosisaanpassing vereist.
ANTI-ULCERA
Deze resultaten wijzen uit dat raltegravir geen inductor of remmer van CYP3A4 is; raltegravir zal daarom naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die CYP3A4- substraten zijn.
Omeprazol (raltegravir 400 mg 1dd)
raltegravir AUC â 212% raltegravir C12hr â 46% raltegravir Cmax â 315%
Gelijktijdige toediening van protonpompremmers of andere middelen tegen ulcera kan de plasmaconcentraties van raltegravir verhogen.
Gebruik ISENTRESS niet met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen tenzij dit onontkoombaar is.
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol Norelgestromin (raltegravir 400 mg 2dd)
Ethinylestradiol AUC â 2% Ethinylestradiol Cmax â 1% Norelgestromin AUC â 14% Norelgestromin Cmax â 29%
Voor ISENTRESS of hormonale anticonceptiva (op basis van oestrogeen en/of progesteron) is geen dosisaanpassing vereist.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van raltegravir bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
ISENTRESS dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen) Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap onbedoeld ISENTRESS is toegediend, is een Antiretroviral Pregnancy Register opgezet.
Artsen worden aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
Borstvoeding Het is niet bekend of raltegravir in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Raltegravir wordt echter wel uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Bij ratten waren, bij een maternale dosis van 600 mg/kg/dag, de gemiddelde concentraties van de actieve stof in de melk ongeveer drie keer hoger dan in het maternale plasma.
Het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden bij het gebruik van ISENTRESS.
Bovendien dienen moeders die besmet zijn met hiv hun kinderen geen borstvoeding te geven om zo het risico van postnatale overdracht van hiv te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar het effect van ISENTRESS op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Maar bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar ISENTRESS deel van uitmaakte duizeligheid gemeld, wat bij sommige patiënten van invloed kan zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Eerder behandelde patiënten De veiligheidsbeoordeling van ISENTRESS bij eerder behandelde patiënten is gebaseerd op de gepoolde veiligheidsgegevens uit drie gerandomiseerde klinische onderzoeken.
In deze studies is gebruik gemaakt van de aanbevolen dosis van 400 mg tweemaal daags in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling (OBT) bij 507 patiënten, in vergelijking met 282 patiënten die placebo namen in combinatie met OBT.
Tijdens de dubbelblinde behandeling was de totale follow- up 504,1 patiëntjaren in de groep met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en 202,5 patiëntjaren in de placebogroep.
Bij patiënten in de arm met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags + OBT en de vergelijkende arm met placebo + OBT waren de meest gemelde bijwerkingen (> 10% in beide groepen) van alle intensiteiten en ongeacht de causaliteit: diarree bij respectievelijk 17,6% en 20,6%, misselijkheid bij respectievelijk 11,2% en 15,2%, hoofdpijn bij respectievelijk 10,1% en 12,4%, koorts bij respectievelijk 6,3% en 11,0% van de patiënten.
In deze gepoolde analyse waren de stopzettingspercentages van de behandeling door bijwerkingen 2,4% bij patiënten die ISENTRESS + OBT kregen en 2,8% bij de patiënten die placebo + OBT kregen.
Bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd.
Bij termen met † minstens één ernstige bijwerking staat een kruisje ().
Bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen, zijn cursief aangegeven.
7 Frequenties worden gedefinieerd als vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) en niet bekend (kunnen niet worden bepaald aan de hand van de beschikbare gegevens).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
genitale herpes†, folliculitis, herpes simplex, infectie met herpesvirus, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
anemie wegens ijzergebrek
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
soms soms
geneesmiddelenovergevoeligheid† centrale obesitas, verminderde eetlust, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, meer eetlust
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid in het midden van de nacht, slaapstoornis
niet bekend
suïcidale gedachten, suïcidaal gedrag (vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen)
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
duizeligheid, hoofdpijn
soms
carpaaltunnelsyndroom, aandachtsstoornis, duizeligheid bij houdingsverandering, dysgeusie, hypersomnie, hypo-esthesie, lethargie, neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, spanningshoofdpijn, tremoren
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms soms
visusstoornis vertigo
Hartaandoeningen
soms
palpitaties, ventriculaire extrasystoles
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dysfonie, epistaxis, neusverstopping, faryngeaal erytheem
8
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
opgezwollen buik, buikpijn, constipatie, diarree, winderigheid, misselijkheid, braken
soms
gastritis†, last van de buik, pijn in de bovenbuik, pijn in de anus, droge mond, dyspepsie, oprispingen, gastro-oesofageale reflux, glossitis, odynofagie, pijn in de mond, acute pancreatitis, maagzweer, rectale bloeding, last van de maag
Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
soms vaak
hepatitis† hyperhidrose, 's nachts zweten, pruritus, uitslag
soms
acné, dermatitis acneiforme, droge huid, erytheem, ingevallen gezicht, lipoatrofie, verkregen lipodystrofie, lipohypertrofie, prurigo, gegeneraliseerde pruritus, maculaire uitslag, maculopapulaire uitslag, uitslag bij pruritus, xeroderma
niet bekend
Stevens Johnson syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
artralgie
soms
rugpijn, spieratrofie, musculoskeletale pijn, myalgie, myositis, pijn in de extremiteiten, tendinitis
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
nierfalen†, interstitiële nefritis, nefrolithiase, nycturie, pollakisurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiestoornis, gynaecomastie, menopauzale verschijnselen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
pijn op de borst, rillingen, oedeem in het gezicht, meer vetweefsel, het warm hebben, zich schrikachtig voelen, pyrexie, xerose
9
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) Onderzoeken
vaak
verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaatamino- transferase, verhoogde triglyceriden in het bloed, verhoogd serumcreatininekinase, verhoogde lipase
soms
verlaagde absolute neutrofiele telling, verhoogde bloedamylase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedglucose, verhoogd BUN, nuchter bloedglucose verhoogd, glucose aanwezig in urine, verhoogd HDL, verhoogd LDL, minder trombocyten, positief op rode bloedcellen in urine, gewichtstoename, minder witte bloedcellen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties †
soms
onbedoelde overdosis†
met minstens één ernstige bijwerking
Kankers zijn gemeld bij eerder behandelde patiënten die begonnen met ISENTRESS met OBT.
In een aantal gevallen ging het om een recidiverende kanker.
De types en frequenties van specifieke kankervormen waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie (veel patiënten hadden een CD4-celtelling van minder dan 50 cellen/mm3 en bij de meeste patiënten was de diagnose aids al eerder gesteld).
De kankervormen waren onder meer Kaposi- sarcoom, lymfoom, plaveiselcelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom en anale kanker.
De meeste patiënten hadden andere risicofactoren voor kanker waaronder tabaksgebruik, papillomavirus en een actieve infectie met het hepatitis B-virus.
Het is onbekend of deze diagnoses van kanker te maken hadden met het gebruik van ISENTRESS (zie rubriek 4.4.).
Bij proefpersonen die met ISENTRESS werden behandeld werden voor het creatine kinase laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen.
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld, maar het verband van deze bijwerkingen met ISENTRESS is onbekend.
Bij patiënten met een verhoogd risico op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet ISENTRESS met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie daarvan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus In fase III-onderzoeken mochten patiënten met een gelijktijdige chronische actieve infectie met hepatitis B en/of hepatitis C (N = 113/699 ofwel 16,2%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) meedoen op voorwaarde dat het AST, ALT en alkalische fosfatase niet hoger waren dan 5 keer de normale bovengrens.
In het algemeen was het veiligheidsprofiel van ISENTRESS bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B-en/of hepatitis C-virus gelijk aan die van patiënten zonder hepatitis B-en/of hepatitis C-virus.
Laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger die een verslechtering t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het AST, ALT of totaal bilirubine traden op bij respectievelijk
10 31%, 31% en 16% van met raltegravir behandelde gecoïnfecteerde proefpersonen tegen respectievelijk 9%, 8% en 8% van alle andere met raltegravir behandelde proefpersonen.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met ISENTRESS.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen, zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maagdarmkanaal, gebruik van klinische controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende therapie, indien nodig.
Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische toepassingen toegediend wordt als kaliumzout.
De mate waarin ISENTRESS dialyseerbaar is, is onbekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, Andere antiretrovirale middelen, ATC-code:
J05AX08
Werkingsmechanisme Raltegravir is een integrase strand transfer inhibitor die actief is tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1).
Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase, een hiv- gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie.
Remming van de integrase voorkomt de covalente insertie of integratie van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom.
Hiv-genomen die niet integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antivirale activiteit in vitro Bij concentraties van 31 ± 20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95% (IC95) van de hiv-1- replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke T- lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
Bovendien remde raltegravir de virusreplicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke perifere mononucleaire bloedcellen geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van hiv-1, waaronder isolaten die resistent waren voor transcriptaseremmers en proteaseremmers.
Resistentie De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties.
De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H), aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R), samen met één of meerdere andere integrasemutaties.
Deze kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de gevoeligheid voor raltegravir.
Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen.
Op grond van voorlopige gegevens bestaat er kans op de ontwikkeling van in ieder geval enige mate van kruisresistentie tussen raltegravir en andere integraseremmers.
Klinische ervaring Werkzaamheid van ISENTRESS bij eerder behandelde patiënten In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (nog lopende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter onderzoeken) worden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's, 11 NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen.
Voor de randomisatie werd de OBT door de onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de groep met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en de placebogroepen waren vergelijkbaar.
Patiënten hadden eerder gemiddeld 12 antiretrovirale middelen gedurende gemiddeld 10 jaar gekregen.
In de OBT werd een mediaan van 4 ARTs gebruikt.
Resultaten analyses na 48 weken Blijvende resultaten in week 48 voor patiënten op de aanbevolen dosis ISENTRESS 400 mg tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in tabel 2.
Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten op week 48
BENCHMRK 1 en 2 gepoold Parameter Percentage HIV-RNA < 400 kopieën/ml (95%-BI)
ISENTRESS 400 mg 2dd + OBT (N = 462)
Placebo + OBT (N = 237)
Alle patiënten† Kenmerken bij baseline‡
72 (68, 76)
37 (31, 44)
HIV-RNA > 100.000 kopieën/ml ≤ 100.000 kopieën/ml CD4-telling ≤ 50 cellen/mm3 > 50 en ≤ 200 cellen/mm3 > 200 cellen/mm3 Sensitiviteitsscore (GSS) §
62 (53, 69) 82 (77, 86) 61 (53, 69) 80 (73, 85) 83 (76, 89)
17 (9, 27) 49 (41, 58) 21 (13, 32) 44 (33, 55) 51 (39, 63)
0 1 2 en hoger Percentage HIV-RNA < 50 kopieën/ml (95%-BI)
52 (42, 61) 81 (75, 87) 84 (77, 89)
8 (3, 17) 40 (30, 51) 65 (52, 76)
Alle patiënten† Kenmerken bij baseline ‡
62 (57, 67)
33 (27, 39)
HIV-RNA > 100,000 kopieën / ml ≤ 100,000 kopieën / ml CD4-telling ≤ 50 cellen/mm3 > 50 en ≤ 200 cellen/mm3 > 200 cellen/mm3 Sensitiviteitsscore (GSS) §
48 (40, 56) 73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59, 74) 76 (68, 83)
16 (8, 26) 43 (35, 52) 20 (12, 31) 39 (28, 50) 44 (32, 56)
0 1 2 en hoger
45 (35, 54) 67 (59, 74) 75 (68, 82)
3 (0, 11) 37 (27, 48) 59 (46, 71)
BENCHMRK 1 en 2 gepoold Parameter Gemiddelde verandering CD4-celtelling (95%-BI), cellen/mm3
ISENTRESS 400 mg 2dd + OBT (N = 462)
Placebo + OBT (N = 237)
Alle patiënten‡ Kenmerken bij baseline ‡
109 (98, 121)
45 (32, 57)
HIV-RNA > 100,000 kopieën / ml ≤ 100,000 kopieën / ml CD4-telling ≤ 50 cellen/mm3
126 (107, 144) 100 (86, 115) 121 (100, 142)
36 (17, 55) 49 (33, 65) 33 (18, 48)
12
> 50 en ≤ 200 cellen/mm3 > 200 cellen/mm3 §
104 (88, 119) 104 (80, 129)
47 (28, 66) 54 (24, 84)
Sensitiviteitsscore (GSS)
81 (55, 106)
11 (4, 26)
†
1 2 en hoger
113 (96, 130) 125 (105, 144)
44 (24, 63) 76 (48, 103)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald.
Aantal (%) patiënten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval worden vermeld. ‡ Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml.
Voor gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen. § De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totaal aantal orale ARTs in OBT waarvoor het virale isolaat van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen.
Gebruik van enfuvirtide in OBT bij enfuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT.
Het gebruik van darunavir in OBT bij darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
Raltegravir bereikte bij 61,7% van de patiënten in week 16 en 62,1% in week 48 een virologische response (uitgaande van Not Completer=Failure) van hiv-RNA < 50 kopieën/ml.
Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 48 een virale rebound.
Factoren in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet minstens één krachtig werkzaam middel.
Langetermijngegevens over de werkzaamheid van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags bij eerder, tot 48 weken lang behandelde patiënten zijn ook beschikbaar uit het dose-findingonderzoek fase II (protocol 005).
In week 24 behield 71% van de patiënten die ISENTRESS 400 mg 2dd kregen een hiv-RNA < 400 kopieën/ml en 56% behield een hiv-RNA < 50 kopieën/ml.
Gedurende een behandeling tot 48 weken behield 64% van de patiënten die ISENTRESS 400 mg tweemaal daags kregen een hiv-1 RNA van < 400 kopieën/ml en behield 46% ook een hiv-RNA van < 50 kopieën/ml.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde “ voorwaardelijke toelating ”.
Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 3 uur na toediening.
De AUC en Cmax van raltegravir nemen dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 1600 mg.
De C12 u van raltegravir neemt dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 1600 mg.
Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.
Met een tweemaaldaagse dosering wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen ongeveer de eerste 2 dagen na toediening.
Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en Cmax; er zijn aanwijzingen voor enige cumulatie in de C12 u.
De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir is niet vastgesteld.
ISENTRESS kan met of zonder voedsel worden toegediend.
In de grootschalige onderzoeken naar veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel toegediend.
Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13% ten opzichte van toediening op de nuchtere maag.
De C12u van raltegravir was na een maaltijd met matige hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66% hoger en de Cmax was 5% hoger.
Toediening van raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en Cmax met ongeveer een factor 2 en 13 verhoogde de C12u met een factor 4,1.
Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk 46% en 52%; de C12u bleef in essentie ongewijzigd.
Voedsel lijkt de farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de nuchtere maag.
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C12u in BENCHMRK 1 en 2 was de variatie coëfficiënt (VC) voor de variabiliteit tussen proefpersonen 212% en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122%.
Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Verdeling Raltegravir wordt voor ongeveer 83% gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het concentratiebereik van 2 tot 10 μ M.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
Metabolisme en uitscheiding De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere α - fase - halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt.
Na toediening van een orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32% van de dosis uitgescheiden in de feces en de urine.
In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals waargenomen in preklinisch dieronderzoek.
In de urine werden twee componenten, namelijk raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk ongeveer 9 en 23% van de dosis.
De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde ongeveer 70% van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het plasma was raltegravirglucuronide.
Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso- enzymselectieve chemische remmers en UDP-glucuronsyltransferases (UGT’ s) met expressie van cDNA tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van raltegravirglucuronide.
De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van raltegravir bij mensen door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met * 28 / * 28-genotype en 27 proefpersonen met het wild- type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de geometrisch gemiddelde ratio van de C12u was 1,91 (1,43; 2,55).
Dosisaanpassing wordt niet nodig geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Speciale populaties
Kinderen De farmacokinetiek van raltegravir bij kinderen is niet vastgesteld.
Ouderen Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 71 jaar, met maar enkele (8) proefpersonen ouder dan 65 jaar) geen klinisch significant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir.
Geslacht, ras en BMI Er was geen sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen door geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).
Nierfalen Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute.
Er was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2).
Omdat de mate waarin ISENTRESS kan worden gedialyseerd onbekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden vermeden.
14 Leverfunctiestoornissen Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidatie.
Er was geen sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen.
Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en toxische effecten op de ontwikkeling, zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en konijnen.
Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen niet op bijzondere gevaren voor de mens.
Mutageniteit Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij in-vitro microbiële mutagenesetests (Ames-test), in-vitro alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en in-vitro en in-vivo chromosoom-aberratietests.
Carcinogeniteit Op dit moment worden er carcinogeniteitsonderzoeken op lange termijn (2 jaar) voor raltegravir bij knaagdieren uitgevoerd, maar deze zijn nog niet voltooid.
Onderzoek naar toxische effecten In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet teratogeen.
Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben werd waargenomen bij rattenjongen van drachtige ratten die zijn blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24u.
Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 3,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24u (zie rubriek 4.6).
Soortgelijke bevindingen waren er niet bij konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
- microkristallijne cellulose
- lactosemonohydraat
- watervrij tweebasisch calciumfosfaat
- hypromellose 2208
- poloxamer 407
- natriumstearylfumaraat
- magnesiumstearaat
Filmlaag
- polyvinylalcohol
- titaandioxide (E 171)
- polyethyleenglycol 3350
- talk
- rood ijzeroxide (E 172)
- zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
15 6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar:
1 fles van 60 tabletten, en een multipack met 3 flessen van 60 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste verlening van de vergunning:
20 december 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
16 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
17 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39 Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals is beschreven in versie 3 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen.
Risicobeheersplan De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 3 van het risicobeheersplan (Risk Management Plan – RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend • Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers)mijlpaal • Als de EMEA daarom verzoekt
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
18 De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten daarvan worden bij de behandeling van de aanvraag voor een hernieuwing meegewogen in de beoordeling van risico's en gunstige effecten.
Gebied Klinisch
Omschrijving Ter ondersteuning van de risico-voordeelafweging heeft de aanvrager de CHMP gegevens over veiligheid en werkzaamheid na 48 weken uit het lopende fase III-protocol 018 (A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Antiretroviral Activity of MK-0518 in Combination With an Optimized Background Therapy (OBT), Versus Optimized Background Therapy Alone, in HIV-Infected Patients With Documented Resistance to at Least 1 Drug in Each of the 3 Classes of Licensed Oral Antiretroviral Therapies) en protocol 019 (A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Antiretroviral Activity of MK-0518 in Combination With an Optimized Background Therapy (OBT), Versus Optimized Background Therapy Alone, in HIV- Infected Patients With Documented Resistance to at Least 1 Drug in Each of the 3 Classes of Licensed Oral Antiretroviral Therapies) ter beoordeling voorgelegd.
Einddatum Onder beoordeling
Klinisch
De registratiehouder verplicht zich de CHMP te voorzien van een gedetailleerd en specifiek plan om resistentie te signaleren, met frequente rapportage-intervallen.
31-Oct-2008
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doosje voor losse verpakkingen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
22 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ISENTRESS
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doosje voor grootverpakkingen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking met 180 (3 flessen van 60) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
24 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ISENTRESS
25 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ISENTRESS 400 mg – etikettering op losse flacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
26 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ISENTRESS 400 mg – etikettering op flacon voor grootverpakkingen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderdeel van een grootverpakking met drie flessen, elk met 60 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
28 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
29 B.
BIJSLUITER
30 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ISENTRESS 400 mg tabletten raltegravir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. • Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ISENTRESS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u ISENTRESS inneemt 3.
Hoe wordt ISENTRESS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ISENTRESS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ISENTRESS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is ISENTRESS ISENTRESS werkt tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Dit is het virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt ISENTRESS
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd.
Daardoor kan het virus zich vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam.
ISENTRESS verhindert de werking van dit enzym.
Samen met andere geneesmiddelen kan ISENTRESS de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de 'virale belasting' genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen.
Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer beter werken.
Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Het kan zijn dat ISENTRESS deze effecten niet bij alle patiënten heeft.
ISENTRESS kan de hiv-infectie niet genezen.
Wanneer moet ISENTRESS worden gebruikt ISENTRESS wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met hiv en die niet voldoende reageren op hun huidige antiretrovirale geneesmiddelen.
Uw arts heeft ISENTRESS voorgeschreven om uw hiv-infectie te helpen beheersen.
ISENTRESS geneest de hiv-infectie niet.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ISENTRESS INNEEMT
Neem ISENTRESS niet in • als u allergisch (overgevoelig) bent voor raltegravir of voor één van de andere bestanddelen van de tabletten (vermeld in 6.
Aanvullende informatie).
31 Wees extra voorzichtig met ISENTRESS Onthoud dat ISENTRESS de hiv-infectie niet geneest.
Dit houdt in dat u infecties of andere aandoeningen die gepaard gaan met hiv nog steeds kunt krijgen.
Als u ISENTRESS gebruikt, moet u uw arts regelmatig blijven bezoeken.
ISENTRESS is niet voor gebruik bij kinderen en adolescenten.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen lengte en gewicht) kunnen enkele van de mogelijk meerdere risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Tekenen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en schouder) en moeilijk bewegen.
Als u één van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat direct aan uw arts zeggen.
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts zeggen.
Uw arts kan bezien hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij/zij besluit of u ISENTRESS kunt gebruiken.
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon met hiv.
Het is niet aangetoond dat de inname van ISENTRESS de kans op het doorgeven van hiv aan anderen door seksueel contact of contact met bloed vermindert.
Neem direct contact op met uw arts wanneer u verschijnselen van infectie krijgt.
Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen hiv verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen.
Aangenomen wordt dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het in staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Als u bij gebruik van ISENTRESS onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren krijgt, neem dan direct contact op met uw arts.
Als u kanker heeft, of te horen heeft gekregen dat u risico op kanker heeft, of als u een verdacht gezwel in uw lichaam heeft, moet u dat uw arts zeggen (zie rubriek 4 van deze bijsluiter).
Inname met andere geneesmiddelen ISENTRESS kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Van raltegravir is niet bekend of het een belangrijk effect heeft op de concentratie in het bloed van andere middelen tegen hiv.
Ook is niet bekend of andere middelen tegen hiv de hoeveelheid raltegravir in het bloed in belangrijke mate zouden beïnvloeden.
Maar naarmate er meer ervaring met het gebruik met raltegravir komt, zal daar naar verwachting meer informatie over beschikbaar komen.
Als u momenteel één van de volgende middelen gebruikt of onlangs gebruikt heeft, moet u dat uw arts of apotheker zeggen: • rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van infecties zoals tuberculose) • middelen tegen maagzweren of zuurbranden (zoals omeprazol, cimetidine, ranitidine) • alle andere middelen, met of zonder voorschrift
Inname van ISENTRESS met voedsel en drank ISENTRESS kan met of zonder voedsel of drank worden ingenomen.
32 Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft, bespreek dit dan met uw arts voordat u ISENTRESS inneemt.
Vertel het uw arts onmiddellijk wanneer u zwanger raakt.
• ISENTRESS wordt niet aangeraden bij zwangerschap, omdat het niet is onderzocht bij zwangere vrouwen. • Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby’ s door moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken.
Bespreek met uw arts wat de beste manier is om uw baby te voeden.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Gebruik geen machines of rijd niet als u zich duizelig voelt na inname van ISENTRESS.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ISENTRESS ISENTRESS bevat lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT ISENTRESS INGENOMEN
Volg bij het innemen van ISENTRESS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen.
Hoeveel moet u innemen • De gebruikelijke dosis ISENTRESS is 1 tablet (400 mg) via de mond tweemaal daags. • Aanbevolen wordt niet op de tabletten te kauwen, deze fijn te maken of te delen. • U kunt ISENTRESS met of zonder voedsel of drank innemen. • Verander uw dosis ISENTRESS niet of stop de inname ervan niet zonder dit eerst met uw arts te overleggen.
Wat u moet doen als u meer van ISENTRESS heeft ingenomen dan u zou mogen Neem niet meer tabletten dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen.
Neem contact op met uw arts, wanneer u te veel tabletten heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ISENTRESS in te nemen • Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem het dan in wanneer u eraan denkt. • Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met uw normale schema. • Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis ISENTRESS in te halen.
Als u stopt met het innemen van ISENTRESS Het is belangrijk dat u ISENTRESS precies zo inneemt zoals uw arts het u heeft verteld.
Stop niet met het gebruik ervan, want: • het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op de juiste momenten van de dag.
Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken.
Het verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook “ geneesmiddelenresistentie” genoemd). • Wanneer uw voorraad ISENTRESS bijna op is, haal dan nieuwe bij uw arts of apotheek.
Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet voor korte tijd.
Bij een korte onderbreking in gebruik van het geneesmiddel kan de hoeveelheid virus in uw bloed toenemen.
Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor ISENTRESS wordt en moeilijker te behandelen wordt.
33 Als u nog vragen heeft over het gebruik van ISENTRESS, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ISENTRESS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 100 gebruikers): • moeilijk slapen • duizelig gevoel; hoofdpijn • opgezwollen buik; buikpijn; verstopping; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of darm; zich ziek voelen; braken • buitensporig zweten, 's nachts zweten; jeuk; verschillende soorten huiduitslag • gewrichtspijn • vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte • verhoogde uitslagen van leveronderzoeken; meer vet in het bloed; meer spierenzymen in het bloed; bloedonderzoek waaruit beschadiging van de alvleesklier blijkt.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 van de 1000 gebruikers): • herpesinfectie of virusaandoening door herpes; ontsteking van de haarwortels; gordelroos; griep; huidinfecties door virus of bacteriën • bloedarmoede door te weinig ijzer • allergische reactie • zwaarlijvigheid rond de buik; minder eetlust; diabetes, abnormale insulinewaarden; meer cholesterol en vetten in het bloed; meer eetlust • abnormaal dromen; zich angstig voelen; gevoelens van diep verdriet en onwaardigheid • pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij snelle houdingsverandering; gestoorde smaakgewaarwording; meer slaperigheid; minder gevoel of gevoeligheid, vooral in de huid; gevoel van moeheid, slaperigheid, of lusteloosheid; gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of benen; tintelingen of gevoelloosheid van de handen of voeten; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven • problemen met zien • gevoel van draaierigheid • hartkloppingen; snelle of onregelmatige hartslag • ruwe, rasperige of geforceerde stem; neusbloeding; neusverstopping; geïrriteerde keel • maagontsteking; pijn in de bovenbuik; pijn in de anus; droge mond; verstopping; boeren; zuurbranden; rode, pijnlijke tong; pijn bij slikken; pijn in de mond; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of bovenste deel van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis • ontsteking van de lever • acné; roodheid van de huid; ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam of het gezicht; verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; droge huid • rugpijn; minder spieren; pijn in de botten/spieren; pijn, gevoeligheid of zwakte van spieren, niet veroorzaakt door lichaamsbeweging; ontsteking van de spieren; pijn in armen of benen; peesontsteking • bepaalde soorten nierproblemen; nierstenen; 's nachts plassen; vaak plassen • erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen • pijn op de borst; rillingen; zwelling van gelaat; het warm hebben; zich schrikachtig voelen; koorts; droogheid of abnormale droogheid van de huid of slijmvliezen • minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen), meer enzym uit de speekselklieren of alvleesklier; bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoog bloedsuiker; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename
34 • reactie op het geneesmiddel, meer geneesmiddel innemen dan aanbevolen
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): • ernstige huidreacties • zelfmoordgedachten en zelfmoordpogingen
Tijdens behandeling met ISENTRESS zijn er meldingen gedaan van onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren.
Bij patiënten die ISENTRESS gebruikten, is kanker gemeld.
Het is niet bekend of deze kankers door ISENTRESS werden veroorzaakt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ISENTRESS
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Gebruik ISENTRESS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ISENTRESS Het werkzame bestanddeel is raltegravir.
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kaliumzout).
De andere bestanddelen zijn: lactosemonohyraat, microkristallijne cellulose, watervrij tweebasisch calciumfosfaat, hypromellose 2208, poloxamer 407, natriumstearylfumaraat en magnesiumstearaat.
Daarnaast bevat de filmlaag de volgende niet-werkzame bestanddelen: polyvinylalcohol, titaandioxide (E 171), polyethyleenglycol 3350, talk, rood ijzeroxide (E 172) en zwart ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet ISENTRESS er uit en wat is de inhoud van de verpakking De filmomhulde tablet is ovaal van vorm, roze, met de ingeslagen code “ 227” aan één kant.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar:
1 fles van 60 tabletten, en een multipack met 3 flessen van 60 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is:
De fabrikant van het product is:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
35
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39, Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck.com
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐµÑÐº Ð¨Ð°ÑÐ¿ Ð¸ ÐÐ¾ÑÐ¼ ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Č eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org.sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com
Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Eλλάδα BIANEΞ Α .Ε Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 ISENTRESS@msd.es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
36 Ísland Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000 ISmail@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ι talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Κύπρος Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija SIA “ Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com.
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com
Lietuva UAB “ Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Aan dit geneesmiddel is "voorwaardelijke toelating" gegeven.
Dit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel.
Het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
37