European Medicines Agency
EMEA/H/C/941
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
OPRYMEA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Oprymea?
Oprymea is een geneesmiddel dat de werkzame stof pramipexol in de vorm van een base bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (rond:
0,088 mg, 0,7 en 1,1 mg; ovaal:
0,18 mg en 0,35 mg).
Oprymea is een ‘ generiek geneesmiddel’.
Dit betekent dat Oprymea gelijkwaardig is aan het ‘ referentiegeneesmiddel’ dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Sifrol (ook bekend als Mirapexin).
Klik hier voor meer informatie over generieke geneesmiddelen en het vraag- en-antwoorddocument.
Wanneer wordt Oprymea voorgeschreven?
Oprymea wordt gebruikt voor het behandelen van de symptomen van de ziekte van Parkinson, een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt.
Oprymea kan alleen of in combinatie met levodopa (een ander geneesmiddel voor de ziekte van Parkinson) worden gebruikt in elk stadium van de ziekte, met inbegrip van de latere stadia, wanneer levodopa minder effectief wordt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Oprymea gebruikt?
Oprymea-tabletten moeten met water worden doorgeslikt, met of zonder voedsel.
De aanvangsdosis bedraagt 0,088 mg driemaal daags.
De dosis moet elke vijf tot zeven dagen worden verhoogd tot de verschijnselen onder controle zijn zonder dat er bijwerkingen optreden die niet te verdragen zijn.
De maximale dagelijkse dosis bedraagt driemaal daags 1,1 mg.
Oprymea moet minder vaak worden toegediend bij patiënten die problemen met hun nieren hebben.
Als de behandeling om welke reden dan ook wordt stopgezet, moet de dosis geleidelijk aan worden afgebouwd.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Oprymea?
De werkzame stof in Oprymea, pramipexol, is een dopamineagonist, die de werking van dopamine nabootst.
Dopamine is een boodschapperstof in de delen van de hersenen die beweging en coördinatie aansturen.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson beginnen de cellen die dopamine produceren, af te sterven en neemt de hoeveelheid dopamine in de hersenen af.
De patiënten verliezen geleidelijk aan
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. het vermogen om hun bewegingen betrouwbaar te controleren.
Pramipexol stimuleert de hersenen zoals dopamine dat zou doen, zodat de patiënt zijn bewegingen kan controleren en minder klachten en verschijnselen van de ziekte van Parkinson heeft, zoals bevingen, stijfheid en traagheid van de bewegingen.
Hoe is Oprymea onderzocht?
Oprymea is een generiek geneesmiddel en de onderzoeken bestonden daarom uitsluitend uit tests waarmee moest worden aangetoond dat het middel bio-equivalent is aan het referentiemiddel (dus dat het geneesmiddel dezelfde concentratie werkzame stof in het lichaam produceert).
Welke risico’ s houdt het gebruik van Oprymea in?
Oprymea is een generiek geneesmiddel en bio-equivalent aan het referentiemiddel en de baten en risico’ s van het middel worden dus geacht hetzelfde te zijn.
Waarom is Oprymea goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Oprymea van vergelijkbare kwaliteit is als Sifrol, en daarmee bio-equivalent.
Daarom was het CHMP van mening dat, net zoals voor Sifrol, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Oprymea.
Overige informatie over Oprymea:
De Europese Commissie heeft op 12 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Oprymea verleend aan de firma Krka, d.d., Novo mesto.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Oprymea.
Het volledige EPAR voor het referentiemiddel staat eveneens op de website van het EMEA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/469/001 EU/1/08/469/002 EU/1/08/469/003 EU/1/08/469/004 EU/1/08/469/005 EU/1/08/469/006 EU/1/08/469/007 EU/1/08/469/008 EU/1/08/469/009 EU/1/08/469/010 EU/1/08/469/011 EU/1/08/469/012 EU/1/08/469/013 EU/1/08/469/014 EU/1/08/469/015 EU/1/08/469/016 EU/1/08/469/017 EU/1/08/469/018 EU/1/08/469/019 EU/1/08/469/020 EU/1/08/469/021 EU/1/08/469/022 EU/1/08/469/023 EU/1/08/469/024 EU/1/08/469/025
Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea Oprymea
0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.088 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.18 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 0.7 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg 1.10 mg
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik Voor oraal gebruik
doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie) doordrukstrip (Al/Al folie)
20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten 20 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 100 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,088 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,125 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).
Let op:
In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.
Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Alle tabletten zijn wit.
Sterkte (mg zout)
Uiterlijk
0,125
rond, met schuine randen, code "P6" aan één zijde van de tablet
Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of “ on-off” schommelingen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.
Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.
Zolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.
Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week
Dosis (mg base)
Totale dagdosering (mg base)
Dosis (mg zout)
Totale dagdosering (mg zout)
1 2 3
3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35
0,264 0,54 1,1
3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5
0,375 0,75 1,50
2
Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.
Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).
Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.
In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).
Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.
In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.
Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.
Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.
Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).
Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.
Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:
Bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).
Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.
Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.
Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.
De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.
De mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.
Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
3 4.3 Contra indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.
Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.
Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.
Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.
Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.
Patiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.
Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).
Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.
Patiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.
Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.
Patiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risico’ s.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.
Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.
Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.
Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).
Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.
De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.
De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.
4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.
Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.
Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.
Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.
Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.
Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.
Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.
Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.
Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.
Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.
In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.
Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.
Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.
Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.
Patiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)
5 4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.
Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.
63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.
De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).
Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.
Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.
Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).
Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.
De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.
De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.
Tabel 1:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Zenuwstelsel aandoeningen
Duizeligheid Dyskinesie
15,5 12,9
Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen
Misselijkheid Hypotensie
17,2 12,6
Tabel 2:
Vaak voorkomende bijwerkingen (≥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Psychische stoornissen
Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid
3,5 3,0 6,6 8,2
Zenuwstelsel aandoeningen
Slaperigheid Hoofdpijn
8,6 6,5
Maagdarmstelsel aandoeningen
Obstipatie
5,5
6 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen
Vermoeidheid
6,1
Perifeer oedeem
1,9
Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).
Zie ook rubriek 4.4.
Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).
Patiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.
Over het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.
4.9 Overdosering
Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering.
De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.
Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.
Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.
Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.
Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.
Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.
In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.
Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.
Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.
Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.
Van deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.
In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.
In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.
In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het opt reden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.
Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).
De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger
7 in de titratiefase met pramipexol.
Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.
Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.
De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.
Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.
De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).
Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).
Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.
Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.
Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.
De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.
De eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.
In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.
Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.
Het potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.
Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.
Pramipexol was niet genotoxisch.
In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.
Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.
Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.
In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.
Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muiz en en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.
8 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (Al/Al folie):
20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 tabletten:
EU/1/08/469/001 30 tabletten:
EU/1/08/469/002 60 tabletten:
EU/1/08/469/003 90 tabletten:
EU/1/08/469/004 100 tabletten:
EU/1/08/469/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12/9/2008
10.
DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,18 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,25 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).
Let op:
In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.
Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Alle tabletten zijn wit.
Sterkte (mg zout) 0,25
Uiterlijk ovaal, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code “ P7” op beide helften aan één zijde van de tablet
Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of “ on-off” schommelingen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.
Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.
Zolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.
Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week
Dosis (mg base)
Totale dagdosering (mg base)
Dosis (mg zout)
Totale dagdosering (mg zout)
1 2 3
3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35
0,264 0,54 1,1
3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5
0,375 0,75 1,50
10
Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.
Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).
Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.
In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).
Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.
In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.
Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.
Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.
Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).
Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.
Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:
Bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).
Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.
Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.
Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.
De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.
De mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.
Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
11 4.3 Contra indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.
Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.
Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.
Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.
Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.
Patiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.
Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).
Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.
Patiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.
Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.
Patiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risico’ s.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.
Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.
Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.
Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).
Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopa minerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.
De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.
De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.
12 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.
Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.
Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.
Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.
Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.
Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.
Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.
Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.
Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.
Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.
In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.
Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.
Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.
Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.
Patiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)
13 4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.
Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.
63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.
De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).
Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.
Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.
Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).
Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.
De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.
De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.
Tabel 1:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Zenuwstelsel aandoeningen
Duizeligheid Dyskinesie
15,5 12,9
Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen
Misselijkheid Hypotensie
17,2 12,6
Tabel 2:
Vaak voorkomende bijwerkingen (≥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Psychische stoornissen
Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid
3,5 3,0 6,6 8,2
Zenuwstelsel aandoeningen
Slaperigheid Hoofdpijn
8,6 6,5
Maagdarmstelsel aandoeningen
Obstipatie
5,5
14 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen
Vermoeidheid
6,1
Perifeer oedeem
1,9
Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).
Zie ook rubriek 4.4.
Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).
Patiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.
Over het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.
4.9 Overdosering
Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering.
De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.
Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.
Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.
Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.
Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.
Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.
In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.
Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.
Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.
Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.
Van deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.
In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.
In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.
In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.
Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).
De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger
15 in de titratiefase met pramipexol.
Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.
Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.
De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.
Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.
De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).
Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).
Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.
Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.
Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.
De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.
De eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.
In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.
Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.
Het potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.
Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.
Pramipexol was niet genotoxisch.
In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.
Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.
Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.
In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.
Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.3 Lijst van hulpstoffen
Mannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.
16 6.4 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (Al/Al folie):
20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 tabletten:
EU/1/08/469/006 30 tabletten:
EU/1/08/469/007 60 tabletten:
EU/1/08/469/008 90 tabletten:
EU/1/08/469/009 100 tabletten:
EU/1/08/469/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12/9/2008
10.
DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,35 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,5 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).
Let op:
In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.
Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Alle tabletten zijn wit.
Sterkte (mg zout) Uiterlijk 0,5 ovaal, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code “ P8” op beide helften aan één zijde van de tablet
Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of “ on-off” schommelingen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.
Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.
Zolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.
Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week
Dosis (mg base)
Totale dagdosering (mg base)
Dosis (mg zout)
Totale dagdosering (mg zout)
1 2 3
3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35
0,264 0,54 1,1
3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5
0,375 0,75 1,50
18
Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse int ervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.
Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).
Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.
In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).
Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.
In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.
Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.
Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.
Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).
Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.
Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:
Bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).
Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.
Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.
Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.
De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.
De mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.
Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
19 4.3 Contra indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.
Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.
Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.
Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.
Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.
Patiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.
Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).
Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.
Patiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.
Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.
Patiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risico’ s.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.
Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.
Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.
Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).
Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.
De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.
De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.
20 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.
Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.
Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.
Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.
Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.
Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.
Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.
Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.
Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.
Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.
In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.
Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.
Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.
Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.
Patiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)
21 4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.
Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.
63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.
De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).
Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.
Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.
Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).
Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.
De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.
De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.
Tabel 1:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Zenuwstelsel aandoeningen
Duizeligheid Dyskinesie
15,5 12,9
Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen
Misselijkheid Hypotensie
17,2 12,6
Tabel 2:
Vaak voorkomende bijwerkingen (≥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Psychische stoornissen
Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid
3,5 3,0 6,6 8,2
Zenuwstelsel aandoeningen
Slaperigheid Hoofdpijn
8,6 6,5
Maagdarmstelsel aandoeningen
Obstipatie
5,5
22 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen
Vermoeidheid
6,1
Perifeer oedeem
1,9
Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).
Zie ook rubriek 4.4.
Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).
Patiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.
Over het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.
4.9 Overdosering
Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering.
De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.
Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.
Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.
Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.
Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.
Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.
In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.
Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.
Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.
Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.
Van deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.
In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.
In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.
In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.
Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).
De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger
23 in de titratiefase met pramipexol.
Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.
Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.
De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.
Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.
De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).
Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).
Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.
Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.
Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.
De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.
De eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.
In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.
Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.
Het potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.
Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.
Pramipexol was niet genotoxisch.
In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.
Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.
Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.
In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.
Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.5 Lijst van hulpstoffen
Mannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.
24 6.6 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (Al/Al folie):
20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 tabletten:
EU/1/08/469/011 30 tabletten:
EU/1/08/469/012 60 tabletten:
EU/1/08/469/013 90 tabletten:
EU/1/08/469/014 100 tabletten:
EU/1/08/469/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12/9/2008
10.
DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,7 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol base (overeenkomend met 1 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).
Let op:
In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.
Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Alle tabletten zijn wit.
Sterkte (mg zout) 1,0
Uiterlijk rond, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden, code “ P9” op beide helften aan één zijde van de tablet
Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of “ on-off” schommelingen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.
Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.
Zolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.
Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week
Dosis (mg base)
Totale dagdosering (mg base)
Dosis (mg zout)
Totale dagdosering (mg zout)
1 2 3
3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35
0,264 0,54 1,1
3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5
0,375 0,75 1,50
26
Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.
Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).
Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.
In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).
Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.
In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.
Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.
Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.
Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).
Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.
Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:
Bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).
Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.
Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.
Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.
De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.
De mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.
Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
27 4.3 Contra indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.
Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.
Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.
Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.
Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.
Patiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.
Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).
Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.
Patiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.
Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.
Patiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risico’ s.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.
Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.
Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.
Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).
Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.
De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.
De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.
28 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.
Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.
Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.
Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.
Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.
Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie s ysteem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.
Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.
Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.
Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.
Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.
In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.
Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.
Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.
Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.
Patiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)
29 4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.
Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.
63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.
De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).
Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.
Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.
Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).
Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.
De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.
De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.
Tabel 1:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Zenuwstelsel aandoeningen
Duizeligheid Dyskinesie
15,5 12,9
Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen
Misselijkheid Hypotensie
17,2 12,6
Tabel 2:
Vaak voorkomende bijwerkingen (≥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Psychische stoornissen
Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid
3,5 3,0 6,6 8,2
Zenuwstelsel aandoeningen
Slaperigheid Hoofdpijn
8,6 6,5
Maagdarmstelsel aandoeningen
Obstipatie
5,5
30 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen
Vermoeidheid
6,1
Perifeer oedeem
1,9
Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).
Zie ook rubriek 4.4.
Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).
Patiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.
Over het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.
4.9 Overdosering
Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering.
De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.
Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.
Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.
Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.
Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.
Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.
In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.
Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.
Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.
Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.
Van deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.
In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.
In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.
In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.
Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).
De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger
31 in de titratiefase met pramipexol.
Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.
Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.
De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.
Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.
De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).
Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).
Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.
Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.
Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.
De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.
De eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.
In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.
Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.
Het potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.
Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.
Pramipexol was niet genotoxisch.
In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.
Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.
Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.
In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.
Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.
32 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (Al/Al folie):
20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 tabletten:
EU/1/08/469/016 30 tabletten:
EU/1/08/469/017 60 tabletten:
EU/1/08/469/018 90 tabletten:
EU/1/08/469/019 100 tabletten:
EU/1/08/469/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12/9/2008
10.
DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu
33 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 1,1 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol base (overeenkomend met 1,5 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).
Let op:
In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zoutvorm.
Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Alle tabletten zijn wit.
Sterkte (mg zout)
Uiterlijk
1,5
rond, met schuine randen, breukgleuf aan beide zijden.
Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van 0,088/0,125 mg tablet).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Oprymea is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of “ on-off” schommelingen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziekte van Parkinson De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.
Aanvang van de behandeling Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd met een aanvangsdosis van 0,264 mg base (0,375 mg zout) per dag en dan iedere 5-7 dagen te worden verhoogd.
Zolang de patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.
Oplopend doseringsschema OPRYMEA Week
Dosis (mg base)
Totale dagdosering (mg base)
Dosis (mg zout)
Totale dagdosering (mg zout)
1 2 3
3 x 0,088 3 x 0,18 3 x 0,35
0,264 0,54 1,1
3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5
0,375 0,75 1,50
34
Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.
Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).
Onderhoudsbehandeling De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen.
In de drie belangrijke studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).
Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.
In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid van levodopa wordt beoogd.
Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met Oprymea, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.
Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.
Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).
Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.
Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:
Bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van Oprymea te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).
Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van Oprymea te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.
Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van Oprymea te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.
Dat wil dus zeggen wanneer een creatinineklaring afneemt met 30%, dient tevens de dagdosering van Oprymea met 30% te worden verlaagd.
De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis inden de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassingen van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.
De mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Oprymea is echter niet onderzocht.
Dosering bij kinderen en adolescenten Oprymea wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
35 4.3 Contra indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij het voorschrijven van Oprymea aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.
Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-antagonisten en levodopa.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie van Oprymea.
Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.
Pramipexol is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.
Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met Oprymea.
Patiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met Oprymea.
Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij deze patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubrieken 4.7 en 4.8).
Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder Oprymea, voor de ziekte van Parkinson.
Patiënten en (thuis)verzorgers dienen er zich dan ook van bewust te zijn dat gedragsveranderingen kunnen optreden.
Vermindering van de dosis/geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.
Patiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel overweegt tegen de risico’ s.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.
Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.
Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.
Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken behandeling (zie rubriek 4.2).
Berichten in de literatuur wijzen erop dat behandeling van andere indicaties met dopaminerge geneesmiddelen kan resulteren in augmentatie.
De augmentatie heeft betrekking op het eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.
De frequentie van augmentatie na langer gebruik van Oprymea en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.
36 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.
Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.
Aangezien anticholinergica voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans op een interactie gering.
Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.
Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van pramipexol met ongeveer 34% af.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.
Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantidine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.
Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met Oprymea worden gegeven.
Als Oprymea in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van Oprymea wordt verhoogd.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Oprymea dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.
Omdat de behandeling met Oprymea de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.
Uitscheiding van Oprymea is niet onderzocht bij vrouwen.
In ratten bleek de concentratie van aan werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.
Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient Oprymea indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.
Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Oprymea kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.
Hallucinaties en slaperigheid kunnen voorkomen.
Patiënten die met Oprymea worden behandeld en slaperigheid en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ondervinden, moeten worden geïnstrueerd niet te rijden of zich bezig te houden met activiteiten waarbij zij zichzelf of anderen door een verminderde alertheid in gevaar zouden kunnen brengen met als gevolg een ernstige verwonding of de dood (bijvoorbeeld het bedienen van machines) totdat deze terugkerende episodes en slaperigheid verdwenen zijn (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8)
37 4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van Oprymea: abnormale dromen, verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hypotensie, toegenomen eetlust (eetaanval, hyperfagie), slapeloosheid, libido stoornissen, misselijkheid, perifeer oedeem, paranoia; pathologisch gokken, hyperseksualiteit en ander abnormaal gedrag; slaperigheid, gewichtstoename, plotseling opkomen van slaap; jeuk en uitslag en andere overgevoeligheden.
Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebogecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met Oprymea en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.
63% van de patiënten uit de Oprymea groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld 5%) bij de behandeling met Oprymea dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.
De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).
Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.
Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als Oprymea te snel getitreerd wordt.
De meest voorkomende (≥ bijwerkingen bij patiënten met andere indicaties die behandeld werden 5%) met pramipexol waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.
Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7 en 7,3%).
Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in placebogecontroleerde trials.
De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 1% of meer van de patiënten die met pramipexol werden behandeld en die significant vaker werden vermeld bij de pramipexol groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.
De meerderheid van de veel voorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.
Tabel 1:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Zenuwstelsel aandoeningen
Duizeligheid Dyskinesie
15,5 12,9
Maagdarmstelsel aandoeningen Vaataandoeningen
Misselijkheid Hypotensie
17,2 12,6
Tabel 2:
Vaak voorkomende bijwerkingen (≥ - < 10%) 1% Systeem orgaanklasse
Bijwerking
Pramipexol N= 1.923 (%)
Psychische stoornissen
Abnormale dromen Verwardheid Hallucinaties Slapeloosheid
3,5 3,0 6,6 8,2
Zenuwstelsel aandoeningen
Slaperigheid Hoofdpijn
8,6 6,5
Maagdarmstelsel aandoeningen
Obstipatie
5,5
38 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen
Vermoeidheid
6,1
Perifeer oedeem
1,9
Pramipexol wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).
Zie ook rubriek 4.4.
Pramipexol kan geassocieerd worden met libidoveranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).
Patiënten behandeld met dopamine-agonisten voor de ziekte van Parkinson, waaronder pramipexol, vooral bij hoge doseringen, is gemeld dat ze tekenen van pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit vertonen.
Over het algemeen was dit reversibel na beëindiging van de behandeling.
4.9 Overdosering
Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering.
De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.
Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.
Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centrale zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.
Voor behandeling van een overdosis kunnen algemeen ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC code N04BC05.
Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.
Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.
In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.
Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.
Klinische trials ziekte van Parkinson Oprymea verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.
Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I-IV.
Van deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.
In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van Oprymea gedurende ongeveer 6 maanden aan.
In open vervolgonderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.
In een 2 jaar durende gecontroleerde dubbel blinde klinische studie stelde de uitgangsbehandeling met pramipexol significant het optreden van bewegingsstoornissen uit en verminderde het voorkomen ervan in vergelijking met de uitgangsbehandeling met levodopa.
Dit vertraagde optreden van bewegingsstoornissen met pramipexol dient te worden afgewogen tegen de verbetering in de bewegingscoördinatie met levodopa (zoals gemeten met de gemiddelde verandering in de UPDRS-score).
De totale incidentie van hallucinaties en slaperigheid was in het algemeen hoger
39 in de titratiefase met pramipexol.
Er was echter geen significant verschil in de onderhoudsfase.
Deze zaken dienen te worden overwogen wanneer een behandeling met pramipexol wordt ingezet bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeer d.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels worden tussen 1 en 3 uur bereikt.
De absorptiesnelheid neemt af door voedsel inname, de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.
Pramipexol vertoont lineaire kinetiek en een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels.
De plasma eiwitbinding van pramipexol bij de mens is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume is hoog (400 l).
Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel aangetroffen (ongeveer het 8-voudige van de plasmaspiegels).
Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.
Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.
Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl in minder dan 2% in de feces wordt aangetroffen.
De totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale klaring is ongeveer 400 ml/min.
De eliminatie halfwaardetijd (t ½) varieert van 8 uur in jongeren tot 12 uur in ouderen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies naar de toxiciteit van herhaalde toegediende doses toonden aan dat pramipexol functionele effecten tot gevolg had die waarschijnlijk het gevolg zijn van een overdreven farmacodynamisch effect van het middel, voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en in de vrouwelijke voortplantingsorganen.
In de cavia werden afname in diastolische en systolische bloeddruk en in de hartfrequentie waargenomen.
Bij de aap werd duidelijke en tendens naar hypotensie gezien.
Het potentiële effect van pramipexol op de voortplanting is onderzocht in ratten en konijnen.
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder.
Vanwege de selectie van proefdieren en het beperkte aantal parameters dat is onderzocht, zijn de bijwerkingen van pramipexol op de zwangerschap en op de mannelijke vruchtbaarheid niet volledig opgehelderd.
Pramipexol was niet genotoxisch.
In een studie naar de carcinogeniteit ontwikkelden mannelijke ratten hyperplasieën van de Leydig cellen en adenomen.
Dit wordt toegeschreven aan het prolactine- inhiberende effect van pramipexol.
Deze bevinding is niet klinisch relevant voor de mens.
In dezelfde studie werd gevonden dat pramipexol in doses van 2 mg/kg (van het zout) en hoger gepaard ging met retinale degeneratie in albino ratten.
Deze laatste bevinding is niet waargenomen in gepigmenteerde ratten en ook niet in een studie van 2 jaar naar carcinogeniteit in albino muizen en ook niet in een andere diersoort waarmee onderzoek is gedaan.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol, maïszetmeel, voorverstijfseld maïszetmeel, Povidon K25, colloidaal kiezelzuur (watervrij), magnesiumstearaat.
40 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrips (Al/Al folie):
20, 30, 60, 90 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
Elk ongebruikt product of afvalmateriaal dient verwerkt te worden volgens de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 tabletten:
EU/1/08/469/021 30 tabletten:
EU/1/08/469/022 60 tabletten:
EU/1/08/469/023 90 tabletten:
EU/1/08/469/024 100 tabletten:
EU/1/08/469/025
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12/9/2008
10.
DATUMVAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agenschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu
41 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
42 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Krka, d.d., Novo mesto Š marješ cesta 6 ka 8501 Novo mesto Slovenië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ï· ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie DescPhSys 000001/15 (13 oktober 2008), gepresenteerd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en functioneert voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is
PSURs
Het schema voor indienen van de PSUR’ s voor Oprymea tabletten dient het schema van het referentie geneesmiddel te volgen.
43 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
44 A.
ETIKETTERING
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
46 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/001
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,088 mg
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
48 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/002
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,088 mg
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
50 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/003
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,088 mg
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
52 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/004
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,088 mg
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,088 mg pramipexol overeenstemmend met 0,125 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
54 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/005
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,088 mg
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER / (Al/Al)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,088 mg tabletten Pramipexol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
57 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/006
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,18 mg
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
59 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/007
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,18 mg
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
61 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/008
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,18 mg
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
63 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/009
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,18 mg
64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,18 mg pramipexol overeenstemmend met 0,25 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
65 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/010
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,18 mg
66 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER / (Al/Al)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,18 mg tabletten Pramipexol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
68 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/011
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,35 mg
69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
70 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/012
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,35 mg
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
72 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/013
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,35 mg
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
74 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/014
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,35 mg
75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,35 mg pramipexol overeenstemmend met 0,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
76 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/015
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,35 mg
77 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER / (Al/Al)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,35 mg tabletten Pramipexol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
79 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/016
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,7 mg
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
81 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/017
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,7 mg
82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
83 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/018
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,7 mg
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
85 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/019
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,7 mg
86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 0,7 mg pramipexol overeenstemmend met 1 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
87 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/020
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 0,7 mg
88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER / (Al/Al)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 0,7 mg tabletten Pramipexol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
89 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
90 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/021
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 1,1 mg
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
92 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/022
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 1,1 mg
93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
94 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/023
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 1,1 mg
95 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
96 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/024
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 1,1 mg
97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS voor blisters
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 1,1 mg pramipexol overeenstemmend met 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De tabletten bevatten ook mannitol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië ka
98 12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/469/025
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Oprymea 1,1 mg
99 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER / (Al/Al)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
100 B.
BIJSLUITER
101 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Oprymea 0,088 mg tabletten Oprymea 0,18 mg tabletten Oprymea 0,35 mg tabletten Oprymea 0,7 mg tabletten Oprymea 1,1 mg tabletten Pramipexol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven, geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Oprymea en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Oprymea inneemt 3.
Hoe wordt Oprymea ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Oprymea 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS OPRYMEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Oprymea behoort tot de dopamine-agonisten, een groep geneesmiddelen die de dopaminereceptoren in de hersenen stimuleren.
Stimulatie van de dopaminereceptoren veroorzaakt hersenimpulsen die de bewegingen van het lichaam helpen controleren.
Oprymea wordt gebruikt om de verschijnselen van de ziekte van Parkinson te behandelen.
Oprymea wordt alleen of in combinatie met het geneesmiddel levodopa gegeven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U OPRYMEA INNEEMT
Neem Oprymea niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor pramipexol, of één van de andere bestanddelen van de
tabletten (zie rubriek 6, “ Aanvullende informatie”).
Wees extra voorzichtig met Oprymea Vertel het uw arts als u medische klachten of verschijnselen heeft (gehad) of krijgt, in het bijzonder als het gaat om één van onderstaande klachten of verschijnselen:
- nieraandoening
- hallucinaties (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn).
De meeste hallucinaties zijn
visueel.
- dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen)
Als u gevorderde ziekte van Parkinson heeft en ook levodopa inneemt, kunt u dyskinesie ontwikkelen tijdens het optitreren van Oprymea.
- slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval
- gedragsveranderingen (bv. ziekelijk gokken), toegenomen libido (bv. verhoogd seksueel
verlangen), eetaanvallen.
- psychose (bv. vergelijkbaar met symptomen van schizofrenie).
102
- visusstoornissen.
Uw ogen dienen regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Oprymea.
- Ernstige hart- of bloedvataandoeningen.
Uw bloeddruk dient regelmatig te worden
gecontroleerd, vooral bij de start van de behandeling.
Dit is om orthostatische hypotensie te vermijden (plotselinge bloeddrukverlaging bij het opstaan).
Kinderen en adolescenten Het wordt niet aangeraden Oprymea te gebruiken bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen, kruidenpreparaten en voedingssupplementen die u zonder doktersvoorschrift kunt verkrijgen.
U dient het gelijktijdig gebruik van Oprymea met antipsychotica te vermijden.
Pas op als u de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- cimetidine (wordt gebruikt voor de behandeling van overmatig maagzuur en maagzweren)
- amantadine (kan worden gebruikt tegen de ziekte van Parkinson)
Als u levodopa gebruikt, wordt aangeraden de dosering van levodopa te verlagen als u start met de behandeling met Oprymea.
Pas op als u andere geneesmiddelen gebruikt die u kan kalmeren (een sederend efect hebben) of als u alcohol gebruikt.
In deze gevalen kan Oprymea uw vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken beïnvloeden.
Inname van Oprymea met voedsel en drank Wees voorzichtig als u alcohol gebruikt gedurende de behandeling met Oprymea.
Oprymea kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De tabletten dienen met water te worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te raken.
Uw arts zal dan met u bespreken of u Oprymea moet blijven innemen.
Het effect van Oprymea op het ongeborenkind is onbekend.
Neem Oprymea daarom niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dat adviseert.
Oprymea dient niet te worden ingenomen tijdens het geven van borstvoeding.
Oprymea kan de melkproductie remmen.
Ook kan het in de moedermelk terecht komen en zo uw baby bereiken.
Als behandeling met Oprymea noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestopt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Oprymea kan waanvoorstellingen (zien, horen of voelen van dingen die er niet zijn) veroorzaken.
Als u hier last van krijgt dient u niet te rijden of machines te gebruiken.
Oprymea is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, in het bijzonder bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Als u deze bijwerkingen ervaart mag u niet rijden en geen machines bedienen.
Vertel het uw arts als dit gebeurt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Oprymea Oprymea tabletten bevatten mannitol.
Dit kan mild laxerend (stoelgang bevorderend) effect hebben.
103 3.
HOE WORDT OPRYMEA INGENOMEN
Neem Oprymea altijd exact volgens de instructies van uw arts in.
Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering.
Ziekte van Parkinson De dagelijkse dosering dient verdeeld over 3 gelijke doses te worden ingenomen.
Gedurende de eerste week is de gebruikelijke dosering driemaal daags één tablet Oprymea 0,088 mg (overeenkomend met 0,264 mg prapexol base (=0,375 mg pramipexol zout) per dag):
1e week Aantal tabletten Totale dagdosering (mg)
drie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,088 mg 0,264
Dit zal iedere 5 tot 7 dagen op advies van uw arts controle zijn (onderhoudsdosering).
worden verhoogd totdat de verschijnselen onder
2 e week
3 e week
Aantal tabletten
drie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,18 mg OF
driemaal per dag 1 tablet Oprymea 0,35 mg OF
Totale dagdosering (mg)
drie
maal per dag 2 tabletten Oprymea 0,088 mg 0,54
driemaal per Oprymea
dag 2 tabletten 0,18 mg 1,1
De gebruikelijke onderhoudsdosering is 1,1 mg per dag.
Uw dosering kan echter nog verder worden verhoogd.
Indien nodig, kan uw arts de dosering verhogen tot maximaal 3,3 mg pramipexol per dag.
Een lagere onderhoudsdosering dan drie Oprymea tabletten per dag is ook mogelijk.
Laagste onderhoudsdosering
Hoogste onderhoudsdosering
Aantal tabletten
drie maal per dag 1 tablet Oprymea 0,088 mg
drie maal per dag 1 tablet Oprymea 1,1 mg
Totale dagdosering (mg)
0,264
3,3
U kunt Orypmea innemen met of zonder voedsel.
Slik de tabletten met water.
Patiënten met een nieraandoening Indien u een matige tot ernstige nieraadoening heeft, zal uw arts u een lagere dosering voorschrijven.
In dat geval zult u slechts éénmaal of tweemaal per dag de tabletten innemen.
Als u een matige nieraandoening heeft zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet Oprymea 0,088 mg tweemaal per dag zijn.
Bij een ernstige nieraandoening zal de gebruikelijke aanvangsdosering slechts 1 tablet Oprymea 0,088 mg per dag zijn.
Wat u moet doen als u meer van Oprymea heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen,
- neem dan direct contact op met uw arts of de eerste hulppost van het dichtstbijzijnde ziekenhuis
voor advies.
- kunt u last krijgen van overgeven, rusteloosheid of een van de andere bijwerkingen zoals
beschreven in hoofdstuk 4 “ Mogelijke bijwerkingen”.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Oprymea in te nemen Maakt u zich geen zorgen.
Neem de vergeten dosis niet meer in maar ga gewoon door met het innemen van de volgende dosis op het juiste tijdstip.
Probeer niet de vergeten dosis in te halen.
104 Als u stopt met het innemen van Oprymea Stop niet met Oprymea zonder eerst met uw arts te overleggen.
Als u moet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, zal uw arts de dosis geleidelijk verlagen.
Dit vermindert het risico op het verergeren van de verschijnselen.
Als u aan de ziekte van Parkinson lijdt dient u niet abrupt te stoppen met de behandeling met Oprymea.
Ineens stoppen kan er toe leiden dat u last krijgt van een zogeheten maligne neuroleptisch syndroom.
Deze aandoening kan een ernstig risico voor de gezondheid zijn.
De symptomen zijn onder andere:
- akinesie (verlies van spierbeweging)
- stijve spieren
- koorts
- onstabiele bloeddruk
- tachycardie (verhoogde hartslag)
- verwardheid
- verminderd bewustzijn (bv. coma)
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Oprymea bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De bijwerkingen zijn onderverdeeld in de volgende frequenties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
bij meer dan 1 op de 10 patiënten bij 1 tot 10 op de 100 patiënten bij 1 tot 10 op de 1000 patiënten bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
U kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen (onafhankelijk van de indicatie):
Zeer vaak:
- dyskinesie (bv. abnormale, ongecontroleerde bewegingen van de ledematen)
- duizeligheid
- misselijkheid (zich ziek voelen)
- hypotensie (lage bloeddruk)
Vaak:
- Hallucinaties (zien, horen en voelen van dingen die er niet zijn)
- Verwardheid
- Veranderingen in het slaappatroon, zoals slapeloosheid (insomnia) en slaperigheid
- Vermoeidheid
- Overmatige vochtophoping, gewoonlijk in de benen (perifeer oedeem)
- Hoofdpijn
- Abnormaal dromen
- Obstipatie (verstopping)
Soms:
- Paranoia (bv. overmatige angst voor het eigen welzijn)
- Waanideeën
- Overmatige slaperigheid overdag en plotseling in slaap vallen
- Hyperkinesie (meer bewegen en niet stil kunnen zitten)
- Gewichtstoename
- Verhoogd seksueel verlangen (bv. verhoogd libido)
- Allergische reacties (bv. uitslag, jeuk, overgevoeligheid)
105 Met onbekende frequentie:
- Ziekelijk gokken, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson die hoge doses Oprymea
innemen
- Hyperseksualiteit
- Abnormaal gedrag
- Meer eten (eetaanvallen, vraatzucht)
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U OPRYMEA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Oprymea niet meer na de datum die vermeld staat op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar in de originele verpakking om de tabletten tegen het licht te beschermen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming va het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Oprymea
- Het werkzame bestanddeel is prampexol.
Elke Oprymea tablet bevat respectievelijk 0,088 mg,
0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg of 1,1 mg pramipexol base (als 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg of 1,5 mg pramipexol dihydrochloride monohydraat).
- De andere bestanddelen zijn mannitol, maïszetmeel, watervrij colloïdaal kiezelzuur en
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Oprymea er uit en wat is de inhoud van de verpakking Oprymea 0,088mg tabletten zijn wit, rond, met schuine randen en ingegraveerd met een code “ P6” aan één zijde, zonder deelstreep.
Oprymea 0,18 mg tabletten zijn wit, ovaal, met schuine randen en ingegraveerd met een code “ P7 op beide helften aan één zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden.
De tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden.
Oprymea 0,35 mg zijn wit, ovaal, met schuine randen en ingegraveerd met een code “ P8” op beide helften aan één zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden.
De tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden.
Oprymea 0,70 mg zijn wit, rond, met schuine randen en ingegraveerd met een code “ P9” op beide helften aan één zijde van de tablet, voorzien van een deelstreep aan beide zijden.
De tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden.
Oprymea 1,1 mg zijn wit, rond, met schuine randen, voorzien van een deelstreep aan beide zijden.
Oprymea is verkrijgbaar in doordrukstrips met 10 tabletten per strip in doosjes van 20, 30, 60, 90 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen KRKA, d. d., Novo mesto, Š marješ cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveniê ka
106 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de locale vertegenwoordiger va n de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52
Luxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52
Ð Ð» Ð°Ð¸
Ñ Ð³Ñ Ñ Ð ÐµÑÐ°Ð¸ÐµÑÐ² Ð½ KRKA Ð² ÑÐ³ÑÑ
Magyarország
ÑÐ´ÑÐ²ÑÐ»ÑÐ¾ Ð° Ð Ð»Ð°Ð¸ TeÐ» + 359 (02) 962 34 50
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
.:
Tel.: + 361 (0) 355 8490
Č eská republika KRKA Č s.r.o.
Malta
R, Tel: + 420 (0) 221 115 150
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 46 8 643 67 66
Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Nederland KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 32 3 321 63 52 (BE)
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0)6 597 365
Österreich TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060
Ε λδ λά α Polska KRKA, d.d., Novo mesto Τ λ + 30 210 9581143
KRKA Polska Sp.z.o.o
η:
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
España KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 34 (0)61 5089 809
Portugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
France KRKA, d.d., Novo mesto Tél: + 32 3 321 63 52 (BE)
România KRKA, d.d., Novo mesto ReprezentanÅ£ pentru România a Tel: + 402 (0)1 310 66 05
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 46 8 643 67 66
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland KRKA Sverige AB Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 39 069448827
Suomi/Finland KRKA Sverige AB Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Κύ ρς
πο KRKA, d.d., Novo mesto Τ λ + 30 (0)210 9581143 (EL)
Sverige KRKA Sverige AB
η:
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
107 Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 371 (0)733 8610
United Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 46 8 643 67 66
Lietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 370 5 236 27 40
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Agentschap voor Geneesmiddelen (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
108