European Medicines Agency
EMEA/H/C/771
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GALVUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.).
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Galvus?
Galvus is een geneesmiddel dat de werkzame stof vildagliptine bevat en verkrijgbaar is in de vorm van ronde, lichtgele tabletten (50 mg).
Wanneer wordt Galvus voorgeschreven?
Galvus wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes (niet-insulineafhankelijke diabetes).
Het wordt gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel tegen diabetes (als 'tweeledige' behandeling’) wanneer de diabetes bij de patiënt met alleen dit andere geneesmiddel onvoldoende wordt gereguleerd.
Galvus kan worden gebruikt samen met metformine, een thiazolidinedion of een van sulfonylureum afgeleid middel (sulfonylureumderivaat).
In combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt het echter alleen voorgeschreven bij patiënten die geen metformine kunnen gebruiken.
Galvus is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Galvus gebruikt?
Bij volwassenen is de aanbevolen dosis van Galvus: • één tablet ’ s morgens en een tweede ’ s avonds, bij gebruik in combinatie met metformine of een thiazolidinedion, • één tablet ’ s morgens bij gebruik in combinatie met een sulfonylureumderivaat.
De dagelijkse dosis mag niet meer dan 100 mg (twee tabletten) bedragen.
Galvus kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Galvus wordt niet aanbevolen bij patiënten met matig ernstige of ernstige nierproblemen, waaronder patiënten met terminale nierinsufficiëntie die hemodialyse (een methode om het bloed te zuiveren) ondergaan.
Galvus wordt ook niet aanbevolen bij patiënten met leverproblemen.
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Hoe werkt Galvus?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline produceert om de glucosespiegel (suikerspiegel) in het bloed onder controle te houden of waarbij het lichaam insuline niet effectief kan gebruiken.
De werkzame stof van Galvus, vildagliptine, is een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -remmer.
De werking van Galvus berust op blokkering van de afbraak van zogeheten incretinehormonen in het lichaam.
Deze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged aan tot de aanmaak van insuline.
Vildagliptine verhoogt de spiegels van de incretinehormonen in het bloed en zet de alvleesklier zo aan tot de productie van meer insuline wanneer de bloedglucosespiegels hoog zijn.
Vildagliptine werkt niet wanneer de bloedglucosespiegel laag is.
Vildagliptine verlaagt ook de hoeveelheid glucose die door de lever wordt gemaakt, doordat het de insulinespiegels doet stijgen en de concentraties van het hormoon glucagon verlaagt.
Samen verlagen deze processen de bloedglucosespiegels en dragen ze bij aan de regulering van type 2-diabetes.
Hoe is Galvus onderzocht?
De werking van Galvus werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Galvus is ook beoordeeld in zeven belangrijke onderzoeken waaraan in totaal meer dan 4 000 patiënten met type 2-diabetes deelnamen bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende waren gereguleerd.
In drie van deze onderzoeken werd bij in totaal 2 198 patiënten die nog niet eerder voor diabetes waren behandeld, de werking van uitsluitend Galvus vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling), metformine of rosiglitazon (een thiazolidinedion).
In de andere vier onderzoeken werd de werking van Galvus, in een dosis van 50 of 100 mg per dag gedurende 24 weken, vergeleken met die van een placebo wanneer het middel werd toegevoegd aan een reeds lopende behandeling met metformine (544 patiënten), pioglitazon (een thiazolidinedion, 463 patiënten), glimepiride (een sulfonylureumderivaat, 515 patiënten) of insuline (296 patiënten).
In alle onderzoeken was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering in de bloedspiegel van een stof met de naam geglycosyleerde (versuikerde) hemoglobine (HbA1c), die een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedglucosespiegel.
Welke voordelen bleek Galvus tijdens de studies te hebben?
Galvus verlaagde in alle onderzoeken de HbA1c-waarden.
Wanneer Galvus alleen werd gebruikt, leidde dit na 24 weken tot een daling van de HbA1c-waarden met ongeveer 1% ten opzichte van een beginwaarde van ca.
8%, maar was het effect minder dan dat van metformine of rosiglitazon.
Wanneer het werd toegevoegd aan een bestaande behandeling voor type 2-diabetes, was Galvus werkzamer dan een placebo in termen van verlaging van de HbA1c-waarden.
Met metformine en met pioglitazon was de dagdosis van 100 mg werkzamer dan de dagdosis van 50 mg, met een daling van de HbA1c-waarden met 0,8 tot 1,0%.
In combinatie met glimepiride resulteerde zowel de dagdosis van 100 mg als die van 50 mg in een daling met ca.
0,6%.
Patiënten bij wie een placebo aan hun bestaande behandeling werd toegevoegd, vertoonden daarentegen kleinere veranderingen in de HbA1c-waarden, variërend van een daling met 0,3% tot een stijging met 0,2%.
Hoewel toevoeging van Galvus aan een bestaande behandeling met insuline resulteerde in een sterkere daling van de HbA1c-waarden dan de placebo, was de omvang van dit effect te klein om te worden beschouwd als van betekenis zijnde voor patiënten.
Tijdens de beoordeling van het geneesmiddel heeft de firma de aanvraag voor gebruik van Galvus alleen en als toevoeging aan insuline ingetrokken.
Welke risico's houdt het gebruik van Galvus in?
De meest voorkomende bijwerking met Galvus (waargenomen bij tussen 1 - 10 op de 100 patiënten) is duizeligheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Galvus.
Galvus mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) voor vildagliptine of een van de andere bestanddelen zijn.
Het gebruik van Galvus bij patiënten met hartziekte moet beperkt blijven tot patiënten die aan een lichte vorm hiervan lijden.
Daar vildagliptine in verband is gebracht met leverproblemen, moeten patiënten alvorens een behandeling met Galvus te starten tests ondergaan om hun leverfunctie te controleren.
Tijdens de behandeling moeten deze tests regelmatig worden herhaald.
Waarom is Galvus goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Galvus bij de behandeling van type 2-diabetes groter zijn dan de risico’ s wanneer het wordt gebruikt als tweeledige orale (via de mond toegediende) behandeling in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat of een thiazolidinedion.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van Galvus te verlenen.
2/3 Overige informatie over Galvus:
De Europese Commissie heeft op 26 september 2007 een voor de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Galvus verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Galvus.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/07/414/001 EU/1/07/414/002 EU/1/07/414/003 EU/1/07/414/004 EU/1/07/414/005 EU/1/07/414/006 EU/1/07/414/007 EU/1/07/414/008 EU/1/07/414/009 EU/1/07/414/010 EU/1/07/414/018
Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus
50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al)
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten 336 (3x112) tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine.
Hulpstof: elke tablet bevat 47,82 mg watervrije lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Ronde en vlakke (diameter 8 mm) tabletten met schuine rand, wit tot lichtgeel van kleur, met de inscriptie “ NVR” aan de ene zijde en “ FB” aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Vildagliptine is geïndiceerd voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus:
Als tweevoudige therapie in combinatie met
- metformine, bij patiënten met onvoldoende controle van de glucosespiegel ondanks de
maximaal verdraagbare dosering van monotherapie met metformine,
- een sulfonylureumderivaat, bij patiënten met onvoldoende controle van de glucosespiegel
ondanks de maximaal verdraagbare dosering van een sulfonylureumderivaat en bij wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie,
- een thiazolidinedione, bij patiënten met onvoldoende controle van de glucosespiegel en bij wie
het gebruik van een thiazolidinedione geschikt is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Bij gebruik als tweevoudige combinatie met metformine of een thiazolidinedione is de aanbevolen dagdosering 100 mg vildagliptine, toegediend als één 50 mg dosis ’ s morgens en één 50 mg dosis ’ s avonds.
Bij gebruik als tweevoudige combinatie met een sulfonylureumderivaat is de aanbevolen dosering 50 mg vildagliptine eenmaal daags die 's morgens wordt ingenomen.
Bij deze patiëntengroep was de werkzaamheid van 100 mg vildagliptine per dag niet hoger dan 50 mg vildagliptine eenmaal daags.
Hogere doseringen dan 100 mg worden niet aanbevolen.
De veiligheid en werkzaamheid van vildagliptine als drievoudige orale combinatiebehandeling met metformine en een thiazolidinedione of met metformine en een sulfonylureumderivaat zijn niet vastgesteld.
Galvus kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie ook rubriek 5.2).
2 Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Een doseringsaanpassing is niet vereist voor patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (creatinineklaring ≥ 50 ml/min).
Het gebruik van Galvus wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis of bij patiënten met eindstadium nierfalen (ESRD) die hemodialyse ondergaan (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis Galvus mag niet worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde voorafgaand aan de behandeling (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen (≥ 65 jaar) Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk bij oudere patiënten.
De ervaring bij patiënten van 75 jaar of ouder is beperkt en daarom is de nodige voorzichtigheid geboden tijdens de behandeling van deze patiëntengroep (zie ook rubrieken 5.1 en 5.2).
Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) Galvus wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Galvus is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten.
Galvus mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Nierfunctiestoornis De ervaring bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis of bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, is beperkt.
Daarom wordt het gebruik van Galvus bij deze patiënten niet aanbevolen.
Leverfunctiestoornis Galvus mag niet worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling.
Leverenzym monitoring Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Leverfunctietests dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Galvus om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.
De leverfuctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Galvus, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Bij patiënten die een verhoging van de transaminasespiegels ontwikkelen, dient onder medische controle een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd om het resultaat te bevestigen en de leverfunctie dient hierna regelmatig te worden getest totdat de afwijking(en) weer het normale niveau heeft (hebben) bereikt.
Indien een AST- of ALT-verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Galvus stop te zetten.
Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Galvus te staken.
3 Na het stoppen van de behandeling met Galvus en LFT-normalisatie mag de behandeling met Galvus niet herstart te worden.
Hartfalen De ervaring met de behandeling met vildagliptine bij patiënten met congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) functionele klasse I-II is beperkt en daarom dient vildagliptine met voorzichtigheid bij deze patiënten te worden gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken bij patiënten met NYHA functionele klasse III-IV en daarom wordt het gebruik bij deze patiënten ontraden.
Huidaandoeningen Huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceraties, aan de extremiteiten van apen zijn gemeld in het niet-klinisch toxicologisch onderzoek (zie rubriek 5.3).
Hoewel huidlesies niet met een verhoogde incidentie zijn waargenomen in het klinisch onderzoek, was er beperkte ervaring bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.
Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaasvorming of ulceraties, aanbevolen, in lijn met de standaard zorg voor diabetische patiënten.
Hulpstoffen De tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen, zoals galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.
Combinatie met pioglitazon, metformine en glyburide De resultaten van onderzoeken met deze orale antidiabetica toonden geen klinisch significante farmacokinetische interacties.
Digoxine (Pgp substraat), warfarine (CYP2C9 substraat) Klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen klinisch significante farmacokinetische interacties.
Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.
Combinatie met amlodipine, ramipril, valsartan of simvastatine Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.
In deze onderzoeken zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van vildagliptine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doseringen reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Aangezien gegevens over gebruik bij mensen ontbreken, mag Galvus tijdens zwangerschap niet gebruikt worden.
Het is niet bekend of vildagliptine in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd vildagliptine in de moedermelk uitgescheiden.
Galvus dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, dienen van autorijden of het bedienen van machines af te zien.
4.8 Bijwerkingen
Veiligheidsgegevens zijn verzameld bij een totaal van 3.784 patiënten die behandeld werden met vildagliptine met een dagelijkse dosering van 50 mg (eenmaal daags) of 100 mg (50 mg tweemaal daags of 100 mg eenmaal daags) in gecontroleerde onderzoeken die tenminste 12 weken duurden.
Van deze patiënten, kregen 2.264 patiënten vildagliptine als monotherapie en 1.520 patiënten vildagliptine in combinatie met een ander geneesmiddel.
2.682 patiënten werden behandeld met 100 mg vildagliptine per dag (50 mg tweemaal daags of 100 mg eenmaal daags) en 1.102 patiënten werden behandeld met 50 mg vildagliptine eenmaal daags.
De meeste bijwerkingen tijdens deze onderzoeken waren mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.
Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, blootstellingsduur of dagelijkse dosering.
Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ≥ 3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
Zeldzame gevallen van angioedeem werden gemeld met vildagliptine, met een vergelijkbare frequentie als de controle groep.
Een hoger percentage gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine gecombineerd werd met een “ angiotensin converting enzyme” remmer (ACE remmer).
Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst, en van voorbijgaande aard onder voortgezette vildagliptine behandeling.
De bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten die behandeld werden met Galvus als monotherapie en als toevoeging aan de bestaande therapie in dubbelblind onderzoek zijn hieronder gerangschikt voor iedere indicatie volgens systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1.10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Combinatie met metformine In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine, werd geen stopgezetting vanwege bijwerkingen gemeld, noch in de vildagliptine 100 mg per dag plus metformine-, noch in de placebo + metformine behandelingsgroepen.
In klinisch onderzoek kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten die vildagliptine 100 mg per dag in combinatie met metformine namen (1%) en soms bij patiënten die een placebo + metformine (0,4%) kregen toegediend.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptine- armen.
In klinisch onderzoek veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 100 mg per dag werd toegevoegd aan metformine (+0,2 kg en -1,0 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo).
5 Tabel 1
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Galvus 100 mg per dag in combinatie met metformine in dubbelblind onderzoek (N=208)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
Combinatie met een sulfonylureumderivaat In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 50 mg per dag plus een sulfonylureumderivaat, was de totale incidentie van stopzetting vanwege bijwerkingen 0,6% in de vildagliptine 50 mg plus sulfonylureumderivaat- t.o.v.
0% in de placebo + sulfonylureumderivaat behandelingsgroep.
In klinisch onderzoek was de incidentie van hypoglykemie wanneer vildagliptine 50 mg eenmaal daags werd toegevoegd aan glimepiride, 1,2% versus 0,6% voor een placebo + glimepiride.
Er werd geen ernstige hypoglykemie gemeld in de vildagliptine-armen.
In klinisch onderzoek veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 50 mg per dag werd toegevoegd aan glimepiride (-0,1 kg en -0,4 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo).
Tabel 2
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Galvus 50 mg in combinatie met een sulfonylureum derivaat in dubbelblind onderzoek (N=170)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Nasofaryngitis
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Vaak
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Asthenie
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
Combinatie met een thiazolidinedione In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus een thizolidinedione werd er geen melding gedaan van stopzetting als gevolg van bijwerkingen.
Hetzelfde geldt voor vildagliptine 100 mg per dag plus een thiazolidinedione en placebo plus een thiazolidinedione.
In klinisch onderzoek kwam hypoglykemie soms voor bij patiënten die dagelijks vildagliptine + pioglitazon kregen (0,6%), maar vaak bij patiënten die een placebo + pioglitazon (1,9%) kregen toegediend.
Er werd geen ernstige hypoglykemie gemeld in de vildagliptine armen.
In het add-on onderzoek met pioglitazon was de absolute toename van het lichaamsgewicht met placebo en Galvus 100 mg per dag respectievelijk 1,4 en 2,7 kg.
6 Wanneer 100 mg vildagliptine per dag aan de maximale dosis van een basisbehandeling pioglitazon (45 mg eenmaal daags) toegevoegd werd, was de incidentie van perifeer oedeem 7,0%, in vergelijking met 2,5% voor alleen een basisbehandeling pioglitazon.
Tabel 3
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Galvus 100 mg per dag in combinatie met een thiazolidinedione in dubbelblind onderzoek (N=158)
Zenuwstelselaandoeningen
Soms Soms
Hoofdpijn Asthenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Gewichtstoename Hypoglykemie
Vaataandoeningen
Zeer vaak
Perifeer oedeem
Bovendien, in vergelijkende monotherapieonderzoeken met vildagliptine was de algemene incidentie van stopzetting als gevolg van bijwerkingen niet hoger voor patiënten op vildagliptine in een dosering van 100 mg per dag (0,3%) dan voor placebo (0,6%) of comparatoren (0,5%).
In vergelijkende, gecontroleerde monotherapieonderzoeken kwam hypoglykemie soms voor, gerapporteerd bij 0,4% (7 van 1.955) van de patiënten behandeld met vildagliptine 100 mg per dag, in vergelijking met 0,2% (2 van 1.082) van de patiënten in de groepen die een actieve comparator of placebo kregen toegediend, terwijl er geen serieuze of ernstige bijwerkingen werden gemeld.
In klinische onderzoeken veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 100 mg per dag werd toegediend als monotherapie (-0,3 kg en -1,3 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo).
Tabel 4
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Galvus 100 mg per dag als monotherapie in dubbelblind onderzoek (N=1.855)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoglykemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden Zeer zelden
Ontsteking van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Bloedvataandoeningen
Soms
Perifeer oedeem
4.9 Overdosering
De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosering bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen Galvus kregen toegediend.
Bij een dosering van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte paresthesie van voorbijgaande aard, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
Bij doseringen van 600 mg meldde één proefpersoon oedeem aan
7 voeten en handen en verhogingen van de concentraties van creatinefosfokinase (CPK), aspartaataminotransferase (AST), C-reactieve eiwit (CRP) en myoglobine.
Drie andere proefpersonen meldden oedeem ter hoogte van de voeten met in twee gevallen paresthesie.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder behandeling na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Therapie In het geval van een overdosering, wordt ondersteunende therapie aanbevolen.
Vildagliptine is niet dialyseerbaar.
De belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) kan echter wel door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmers, ATC-code:
A10BH02
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve DPP-4- remmer.
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide 1) en GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucose- afhankelijke insuline verkregen.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2 diabetes verbeterde de merkers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de maaltijd tolerantietest.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert de glucosespiegels niet.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
De sterkere verhoging in de insuline/glucagon verhouding tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP-1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Een totaal van 5.759 patiënten met type 2-diabetes nam deel in 13 dubbelblinde, placebo- of actief gecontroleerde klinische onderzoeken met een behandelingsduur van tenminste twaalf weken.
In deze onderzoeken werden 3.784 patiënten behandeld met een dagelijkse dosering vildagliptine 50 mg eenmaal daags (n=1.102), 50 mg tweemaal daags (n=2.027) of 100 mg eenmaal daags (n=655).
Het aantal mannelijke en vrouwelijke patiënten die vildagliptine 50 mg eenmaal daags of 100 mg per dag kregen, was 2.069 respectievelijk 1.715.
Het aantal patiënten die met vildagliptine 50 mg eenmaal daags of 100 mg per dag werden behandeld en die 65 jaar of ouder waren, bedroeg 664 en 121 patiënten waren 75 jaar of ouder.
In deze onderzoeken werd vildagliptine toegediend als monotherapie bij geneesmiddel-naïeve patiënten met type 2-diabetes of in combinatie bij patiënten die met andere antidiabetische geneesmiddelen onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht.
8 Vildagliptine verbeterde in het algemeen de controle van de glucosespiegel als het gebruikt werd als monotherapie of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat, een thiazolidinedion of met insuline.
Dit was af te leiden uit de klinisch significante verlagingen in HbA1c vanaf de uitgangswaarde tot het eindpunt van het onderzoek (zie Tabel 5).
In klinische onderzoeken was de mate van HbA1c reducties met vildagliptine groter bij patiënten met hogere HbA1c uitgangswaarden.
In een dubbelblind gecontroleerd onderzoek gedurende 52 weken verminderde vildagliptine (50 mg tweemaal daags) de uitgangswaarde-HbA1c met 1% in vergelijking met 1,6% voor metformine (getitreerd tot 2 g/dag), statistische non-inferioriteit werd niet bereikt.
Bij patiënten die werden behandeld met vildagliptine werden significant minder bijwerkingen van het maagdarmstelsel gemeld in vergelijking tot de met metformine behandelde patiënten.
Uit een dubbelblind gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken werd vildagliptine (50 mg tweemaal daags) vergeleken met rosiglitazon (8 mg eenmaal daags).
De gemiddelde verlagingen waren -1,20% voor vildagliptine en -1,48% voor rosiglitazon bij patiënten met een gemiddelde uitgangswaarde-HbA1c van 8,7%.
Bij patiënten die behandeld werden met rosiglitazon, werd een gemiddelde gewichtstoename (+1,6 kg) waargenomen terwijl zij die vildagliptine kregen, geen gewichtstoename (-0,3 kg) vertoonden.
De incidentie van perifeer oedeem was lager in de vildagliptine-groep dan in de rosiglitazon groep (2,1% vs.
4,1% respectievelijk).
Tabel 5
Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van vildagliptine in placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken en in add-on combinatietherapie onderzoeken (primaire werkzaamheid ITT populatie)
Placebo-gecontroleerde
Gemiddelde Gemiddelde
Voor placebo
monotherapieonderzoeken
uitgangswaarde HbA1c
verandering vanaf de uitgangswaarde van HbA1c (%) in week 24
gecorrigeerde gemiddelde verandering van HbA1c (%) in week 24 (95%CI)
Onderzoek 2301:
Vildagliptine 50 mg tweemaal daags (N=90)
8,6
-0,8
-0,5 * (-0,8, -0,1)
Onderzoek 2384:
Vildagliptine 50 mg tweemaal daags (N=79)
8,4
-0,7
-0,7 * (-1,1, -0,4)
* p < 0,05 voor vergelijking versus placebo Add-on- / combinatieonderzoeken Vildagliptine 50 mg tweemaal daags + metformine (N=143)
8,4
-0,9
-1,1 * (-1,4, -0,8)
Vildagliptine 50 mg per dag + glimepiride (N=132)
8,5
-0,6
-0,6 * (-0,9, -0,4)
Vildagliptine 50 mg tweemaal daags + pioglitazon (N=136)
8,7
-1,0
-0,7 * (-0,9, -0,4)
* p < 0,05 voor vergelijking versus placebo + comparator
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand werd vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%).
De grootte van deze verandering was echter niet
9 klinisch significant en Galvus kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in “ steady state” na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, wat op een extravasculaire verdeling wijst.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste uitscheidingsweg voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosering).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosering), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosering).
In vitro gegevens van humane niermicrosomen suggereren dat de nier één van de belangrijkste organen kan zijn die bijdragen tot de hydrolyse van vildagliptine in de belangrijkste inactieve metaboliet, LAY151.
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptine wordt niet door CYP 450- enzymen kwantificeerbaar omgezet.
Als gevolg verwacht men niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
Uit gegevens van in vitro onderzoeken bleek dat vildagliptine geen remmer/induceerder is van de CYP 450-enzymen.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosering in de urine uitgescheiden en 15% van de dosering in de feces aangetroffen.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosering na orale toediening.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen is de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine 41 respectievelijk 13 l/ uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
De eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Lineariteit / niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie- versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer doseringproportionele wijze toe over het therapeutische doseringbereik.
Kenmerken bij patiënten Geslacht Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet door geslacht beïnvloed.
Leeftijd Bij gezonde oudere proefpersonen (≥ 70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaal daags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet door leeftijd beïnvloed.
Leverfunctiestoornissen Het effect van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van vildagliptine is onderzocht bij patiënten met lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornissen, gebaseerd op de Child-Pugh scores (gerangschikt als 6 voor een lichte, tot 12 voor een ernstige functiestoornis) in vergelijking met gezonde proefpersonen.
De blootstelling aan vildagliptine na een enkele dosering bij patiënten met lichte en matige leverfunctiestoornissen nam af (20% respectievelijk 8%) terwijl de blootstelling aan vildagliptine bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen met 22% toenam.
De maximale verandering (toename of afname) in de blootstelling aan vildagliptine is ~30% en wordt klinisch niet
10 relevant geacht.
Er was geen correlatie tussen de ernst van de leverziekte en de veranderingen in de blootstelling aan vildagliptine.
Nierfunctiestoornissen Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Ras Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van grote invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Vertragingen van de intracardiale pulsgeleiding zijn waargenomen bij honden met een geen- effectdosering van 15 mg/ kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de longen is waargenomen bij ratten en muizen.
De geen-effectdosering bij ratten was 25 mg/ kg (vijfvoudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en bij muizen 750 mg/ kg (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte of slijmerige feces, diarree en, bij hogere doseringen, bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
Een geen-effectniveau is niet vastgesteld.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden voor stoornissen m. b. t. de vruchtbaarheid, reproductief vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryo-foetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
Een verhoogde incidentie van golvende ribben is waargenomen bij ratten in samenhang met een verminderd lichaamsgewicht bij het moederdier bij een geen-effect dosering van 75 mg/ kg (tienvoudige menselijke blootstelling).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effectdosering van 50 mg/ kg (9-voudige menselijke blootstelling).
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Er zijn alleen gegevens gevonden in samenhang met maternale toxiciteit bij ≥ 150 mg/ kg waaronder een tijdelijke vermindering in lichaamsgewicht en verlaagde motorische activiteit in de F1 generatie.
Er is een tweejarig onderzoek naar carcinogeniteit uitgevoerd bij ratten met orale doseringen tot 900 mg/ kg (ca.
200 keer de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosering).
Er werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniteit is uitgevoerd bij muizen met orale doseringen tot 1.000 mg/ kg.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosering van 500 mg/ kg (59-voudige menselijke blootstelling) respectievelijk 100 mg/ kg (16-voudige menselijke blootstelling).
De verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen veronderstelt geen significant risico voor de mens.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en zijn belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gerapporteerd bij doseringen ≥ 5 mg/ kg/ dag.
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
Bij 5 mg/ kg/ dag (ongeveer het equivalent aan menselijke AUC blootstelling bij de 100 mg dosering) werden alleen blaren waargenomen.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Schilferende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde
11 histopathologische verandering werden waargenomen bij doseringen ≥ 20 mg/ kg/ dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC blootstelling bij de 100 mg dosering).
Necrotische wonden aan de staart werden waargenomen bij ≥ 80 mg/ kg/ dag.
Het huidletsel was niet omkeerbaar bij apen die met 160 mg/ kg/ dag werden behandeld gedurende een 4-weekse herstelperiode.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrije lactose Microkristallijne cellulose Natrium zetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/ Aluminium (PA/ Al/ PVC/ /Al) blisterverpakking.
Verkrijgbaar in verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 of 336 tabletten en in multiverpakkingen die 336 (3x112) tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 414/ 001-010 EU/ 1/ 07/ 414/ 018
12 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26.09.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0 (17 juni 2008), voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3 (1 november 2007) van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient de bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd • Wanneer nieuwe informatie werd ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risicobeperkende activiteiten kunnen beïnvloeden • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende) mijlpaal • Op verzoek van de EMEA
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten vildagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
18 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 414/ 001 EU/ 1/ 07/ 414/ 002 EU/ 1/ 07/ 414/ 003 EU/ 1/ 07/ 414/ 004 EU/ 1/ 07/ 414/ 005 EU/ 1/ 07/ 414/ 006 EU/ 1/ 07/ 414/ 007 EU/ 1/ 07/ 414/ 008 EU/ 1/ 07/ 414/ 009 EU/ 1/ 07/ 414/ 010
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Galvus 50 mg
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten vildagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
336 tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen, die elk 112 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 414/ 018
336 tabletten (3x112)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Galvus 50 mg
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten vildagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen, die elk 112 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 414/ 018
336 tabletten (3x112)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Galvus 50 mg
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten vildagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Galvus 50 mg tabletten Vildagliptine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Galvus en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Galvus inneemt 3.
Hoe wordt Galvus ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Galvus 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GALVUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Galvus behoort tot de geneesmiddelengroep die “ orale antidiabetica” wordt genoemd.
Galvus wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes.
Het wordt gebruikt wanneer de diabetes niet door een dieet of lichaamsbeweging alleen kan worden gecontroleerd.
Het helpt om de bloedglucosespiegel te controleren.
Type 2-diabetes ontwikkelt zich wanneer het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt of wanneer de door het lichaam aangemaakte insuline niet zo goed werkt als deze zou moeten.
Het kan ook ontstaan wanneer het lichaam te veel glucagon produceert.
Insuline is een stof die helpt de bloedglucosespiegel te verlagen, met name na het eten.
Glucagon is een stof die de suikerproductie door de lever op gang brengt waardoor de bloedglucosespiegel stijgt.
De alvleesklier maakt beide stoffen aan.
Galvus werkt door de alvleesklier meer insuline en minder glucagon te laten produceren en helpt hierdoor de bloedglucosespiegel onder controle te houden.
Uw arts schrijft u Galvus voor in combinatie met bepaalde andere antidiabetesgeneesmiddelen die u al gebruikt om de diabetes onder controle te houden als één geneesmiddel niet voldoende is om uw bloedglucosespiegel te regelen.
Ook als u nu begint met het gebruik van een geneesmiddel voor uw diabetes, is het belangrijk om het dieet of de oefeningen te blijven volgen die uw arts u aanbevolen heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GALVUS INNEEMT
Neem Galvus niet in • als u allergisch (overgevoelig) bent voor vildagliptine of voor één van de andere bestanddelen van Galvus (zie rubriek 6:
Aanvullende informatie).
Als u denkt dat u allergisch bent voor
26 vildagliptine of een van de andere bestanddelen van Galvus, gebruik dit geneesmiddel dan niet en raadpleeg uw arts.
Wees extra voorzichtig met Galvus Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg uw arts voordat u Galvus inneemt. • als u type 1-diabetes heeft (d. w. z. uw lichaam produceert geen insuline). • als u lijdt aan een matige of ernstige nierziekte. • als u nierdialyse ondergaat. • als u lijdt aan een leverziekte. • als u lijdt aan hartfalen.
Als u voorheen Galvus heeft ingenomen maar de behandeling moest stoppen vanwege bijwerkingen (leverziekte), mag u Galvus niet opnieuw gebruiken.
Diabetische huidafwijkingen zijn een bekende complicatie van diabetes.
U wordt aangeraden om de aanbevelingen voor huid- en voetverzorging op te volgen die door uw arts of verpleegkundige gegeven zijn.
U wordt ook aangeraden extra aandacht te besteden aan het nieuw voorkomen van blaren of zweren tijdens gebruik van Galvus.
Indien dit gebeurt, raadpleeg dan direct uw arts.
Galvus wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van Galvus wenst te wijzigen indien u andere geneesmiddelen neemt (zoals geneesmiddelen die thiazides, corticosteroïden worden genoemd, schildklierproducten en bepaalde producten met werking op het zenuwstelsel).
Inname van Galvus met voedsel en drank U kunt Galvus met of zonder voedsel innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden dienen hun arts te raadplegen alvorens Galvus te gebruiken.
U mag Galvus niet nemen tijdens uw zwangerschap.
Het is niet bekend of Galvus overgaat in de moedermelk.
U mag Galvus niet gebruiken indien u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt na de inname van Galvus, ga dan niet autorijden en/ of bedien geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Galvus Galvus bevat het bestanddeel lactose (melksuiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT GALVUS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Galvus nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen Het aantal Galvus tabletten dat u moet innemen hangt af van uw gesteldheid.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Galvus tabletten u precies dient in te nemen.
27 De gebruikelijke dosering van Galvus is: • 50 mg per dag als één dosering 's morgens indien u Galvus gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, genaamd een sulfonylureumderivaat, of • 100 mg per dag als 50 mg 's morgens en 50 mg ’ s avonds indien u Galvus gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, genaamd metformine of een glitazon.
Uw arts zal Galvus in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen om uw bloedglucosespiegel onder controle te houden voorschrijven.
Wanneer en hoe moet u Galvus innemen • Neem dit geneesmiddel 's morgens of ’ s morgens en 's avonds in. • Slik de tabletten met wat water door.
Hoelang moet u Galvus innemen • U moet Galvus elke dag innemen zolang als uw arts u heeft voorgeschreven.
Het kan zijn dat u deze behandeling langere tijd dient te volgen. • Uw arts zal regelmatig uw toestand controleren om te zien of de behandeling het gewenste effect heeft. • Stop niet met het innemen van Galvus tenzij uw arts dit aangeeft.
Als u vragen heeft over hoelang u dit geneesmiddel moet innemen, raadpleeg dan uw arts.
Wat u moet doen als u meer van Galvus heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel Galvus tabletten heeft ingenomen of iemand anders heeft het geneesmiddel ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Mogelijk heeft u medische zorg nodig.
Als u een arts moet raadplegen of naar het ziekenhuis gaat, neem dan de verpakking van het geneesmiddel mee.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Galvus in te nemen Als u ben vergeten een dosering in te nemen, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Neem de volgende dosering op het gebruikelijke tijdstip in.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosering, sla dan de gemiste dosering over.
Neem geen dubbele dosering om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Galvus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties die als volgt zijn gedefinieerd: • zeer vaak: voorkomend bij meer dan 1 op de 10 patiënten, • vaak: voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 patiënten, • soms: voorkomend bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten, • zelden: voorkomend bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten, • zeer zelden: voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten, • niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Sommige verschijnselen hebben directe medische aandacht nodig:
U dient te stoppen met het gebruik van Galvus en onmiddellijk uw arts te bezoeken wanneer u de volgende bijwerkingen ervaart: • Angioedeem (zelden):
Verschijnselen omvatten zwelling van het gezicht, tong of keel, problemen met slikken, problemen met ademen, plotseling optreden van huiduitslag of netelroos, die op een reactie kunnen duiden die “ angioedeem” wordt genoemd. • Leverziekte (hepatitis) (zelden):
Verschijnselen omvatten gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust of donkerkleurige urine, die kunnen duiden op een leverziekte (hepatitis).
28 Andere bijwerkingen Sommige patiënten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Galvus met metformine: • Vaak: trillen, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, lage bloedsuiker • Soms: vermoeidheid
Sommige patiënten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Galvus met een sulfonylureumderivaat: • Vaak: trillen, hoofdpijn, duizeligheid, gevoel van zwakte, lage bloedsuiker • Soms: verstopping • Zeer zelden: keelpijn, lopende neus
Sommige patiënten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Galvus met een glitazon: • Vaak: gewichtstoename, gezwollen handen, enkels of voeten (oedeem) • Soms: hoofdpijn, zwakte, lage bloedsuiker
Sommige patiënten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Galvus alleen: • Vaak: duizeligheid • Soms: hoofdpijn, verstopping, gezwollen handen, enkels of voeten (oedeem), gewrichtspijn, lage bloedsuiker • Zeer zelden: keelpijn, lopende neus, koorts
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GALVUS
• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Gebruik Galvus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blister en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. • Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. • Gebruik Galvus niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of zichtbare tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Galvus • Het werkzaam bestanddeel is vildagliptine.
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine. • De andere bestanddelen zijn: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (type A) en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Galvus er uit en wat is de inhoud van de verpakking Galvus 50 mg zijn ronde en vlakke tabletten, wit tot lichtgeel van kleur, met de inscriptie “ NVR” aan de ene zijde en “ FB” aan de andere zijde.
Galvus 50 mg tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 of 336 tabletten en in multiverpakkingen die 336 (3x112) tabletten bevatten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht in uw land.
29 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
30 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
31