European Medicines Agency
EMEA/H/C/109
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
RILUTEK
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is RILUTEK?
RILUTEK is een geneesmiddel dat de werkzame stof riluzole bevat.
Het is verkrijgbaar als witte, capsulevormige tabletten van 50 mg.
Wanneer wordt RILUTEK voorgeschreven?
RILUTEK wordt gebruikt bij patiënten met amyotrofische lateraalsclerose (ALS).
ALS is een motore- neuronziekte die leidt tot zwakte, spierverlies en verlamming, doordat de zenuwcellen die prikkels doorgeven aan de spieren, worden afgebroken.
RILUTEK wordt gebruikt om de duur van het leven van de patiënt te verlengen of om te zorgen dat de patiënt langer zonder mechanische beademing kan.
RILUTEK mag niet worden gebruikt door patiënten die aan enige andere motore-neuronziekte lijden.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt RILUTEK gebruikt?
De behandeling met RILUTEK mag alleen worden gestart door een specialist die ervaring heeft met de behandeling van motore-neuronziekten.
Bij volwassenen en ouderen wordt 100 mg per dag toegediend (50 mg om de twaalf uur).
Het gebruik van RILUTEK wordt niet aanbevolen bij kinderen en patiënten met een nieraandoening, en het middel mag niet worden voorgeschreven bij patiënten met een leveraandoening.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Ho werkt RILUTEK?
De werkzame stof in RILUTEK, riluzole, heeft een effect op het zenuwstelsel.
De precieze werking van riluzole bij ALS is onbekend.
Men vermoedt dat de afbraak van zenuwcellen bij motore- neuronziekten wordt veroorzaakt door een teveel aan glutamaat, een neurotransmitter (een stof die betrokken is bij de overdracht van prikkels tussen de zenuwcellen).
Riluzole remt de afgifte van glutamaat, wat mogelijk helpt voorkomen dat de zenuwcellen beschadigd raken.
Hoe is RILUTEK onderzocht?
De werkzaamheid van RILUTEK werd vergeleken met die van placebo (schijnbehandeling) tijdens drie onderzoeken waarbij in totaal 1 282 patiënten betrokken waren.
Een van de onderzoeken vond plaats onder oudere patiënten (ouder dan 75) en onder patiënten in een vergevorderd stadium van de ziekte.
Bij alle onderzoeken werd gedurende 18 maanden 50, 100 of 200 mg RILUTEK per dag toegediend.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de gemiddelde overlevingsduur.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Welke voordelen bleek RILUTEK tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten die RILUTEK gebruikten was de gemiddelde overlevingsduur significant langer dan bij patiënten die placebo kregen toegediend.
Uit de gecombineerde resultaten van de drie onderzoeken die gedurende 18 maanden werden uitgevoerd, kwam naar voren dat de gemiddelde overlevingsduur van patiënten die 100 mg RILUTEK per dag kregen toegediend, ongeveer twee maanden langer was dan bij patiënten die placebo kregen toegediend.
50 mg RILUTEK per dag bleek niet werkzamer te zijn dan placebo en 200 mg per dag was niet werkzamer dan 100 mg per dag.
In de laatste stadia van ALS was het middel niet werkzamer dan placebo.
Welke risico’ s houdt het gebruik van RILUTEK in?
De meest voorkomende bijwerkingen van RILUTEK (bij meer dan een op de tien patiënten) zijn misselijkheid, asthenie (zwakte) en abnormale leverfunctietesten (verhoogd leverenzymgehalte).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van RILUTEK.
RILUTEK mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor riluzole of voor enig ander bestanddeel van het middel.
RILUTEK mag niet worden gebruikt door patiënten met een leveraandoening of een abnormaal hoog leverenzymgehalte.
RILUTEK mag ook niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Waarom is RILUTEK goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van RILUTEK groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met amyotrofische lateraalsclerose gericht op het verlengen van de duur van het leven of de tijd tot mechanische beademing noodzakelijk is.
Er zijn geen aanwijzingen dat RILUTEK een therapeutisch effect heeft op motoriek, longfunctie, fasciculaties (onwillekeurige samentrekkingen van kleine spierbundels), spierkracht en motorische symptomen of dat het middel in de laatste stadia van ALS werkzaam is.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van RILUTEK.
Overige informatie over RILUTEK:
De Europese Commissie heeft op 10 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van RILUTEK verleend aan de firma Aventis Pharma S.A.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 10 juni 2001 en 10 juni 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor RILUTEK.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings-weg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/96/010/001
Rilutek
50 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (Opaque PVC/aluminium)
56 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RILUTEK 50 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg riluzol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet De tabletten zijn capsulevormig, wit en eenzijdig gegraveerd met "RPR 202".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
RILUTEK wordt toegepast om de duur van het leven of de tijd tot mechanische beademing te verlengen bij patiënten met amyotrofische lateraalsclerose (ALS).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat RILUTEK bij patiënten met ALS de duur van overleving verlengt (zie rubriek 5.1.).
Onder overleving wordt verstaan: patiënten die in leven zijn, niet geïntubeerd voor mechanische beademing en zonder tracheotomie.
Er zijn geen aanwijzingen dat RILUTEK een therapeutisch effect heeft op motoriek, longfunctie, fasciculaties, spierkracht en motorische symptomen.
Voor RILUTEK is niet aangetoond dat het tijdens de late stadia van ALS werkzaam is.
De veiligheid en werkzaamheid van RILUTEK is alleen onderzocht bij ALS.
Daarom dient RILUTEK niet in enige andere motore-neuronziekte te worden gebruikt.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met RILUTEK dient alleen te worden gestart door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van motore-neuronziekten.
De aanbevolen dagelijkse dosis voor volwassenen of bejaarden is 100 mg (50 mg elke 12 uur).
Van hogere dagelijkse doses mag geen significant beter resultaat worden verwacht.
Speciale patiëntengroepen
Kinderen:
RILUTEK wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid van riluzol bij neurodegeneratieve ziekten bij kinderen of adolescenten.
Patiënten met verminderde nierfunctie:
RILUTEK wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met verminderde nierfunctie omdat onderzoeken met herhaalde doses niet bij deze patiëntengroep zijn verricht.
(zie rubriek 4.4.).
Ouderen: op basis van de farmacokinetische gegevens, zijn er geen speciale instructies voor het gebruik van RILUTEK bij deze patiëntengroep.
2 Patiënten met verminderde leverfunctie: zie rubriek 4.3., rubriek 4.4 en rubriek 5.2..
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Leveraandoeningen of transaminasen-uitgangswaarden van meer dan 3 maal de bovenste grens van de normaalwaarden.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Verminderde leverfunctie:
Riluzol dient met voorzichtigheid te worden voorgeschreven bij patiënten met een anamnese van afwijkende leverfunctie, of bij patiënten met licht verhoogde serumtransaminasen (ALT/SGPT; AST/SGOT tot 3 maal de bovenste grens van de normaalwaarden (ULN)), bilirubine- en/of gamma- glutamyl transferase (γ -GT) - waarden.
Het gebruik van riluzol dient te worden nagelaten bij verhoogde uitgangswaarden van verschillende leverfunctietesten (met name bij verhoogd bilirubine) (zie rubriek 4.8.).
Vanwege het risico op hepatitis dienen serumtransaminasen, met inbegrip van ALT, vóór en tijdens de therapie met riluzol te worden bepaald.
ALT dient tijdens de eerste 3 maanden van de behandeling iedere maand te worden bepaald, daarna iedere 3 maanden gedurende de rest van het eerste jaar en vervolgens periodiek.
Bij patiënten bij wie verhoogde ALT - spiegels optreden dienen ALT- spiegels frequenter te worden bepaald.
Indien de ALT - spiegels tot 5 maal de ULN stijgen, moet de riluzoltherapie worden gestaakt.
Er is geen ervaring met het verminderen van de dosering of het opnieuw toedienen bij patiënten bij wie zich een verhoging van ALT heeft ontwikkeld tot 5 maal de ULN.
Het wordt afgeraden riluzol opnieuw toe te dienen aan deze patiënten.
Neutropenie:
Patiënten dienen erop te worden gewezen dat zij aandoeningen die gepaard gaan met koorts aan hun arts moeten melden.
Bij melding van aandoeningen die gepaard gaan met koorts dient de arts direct het aantal witte bloedcellen te controleren en in geval van neutropenie de behandeling met riluzol te staken (zie rubriek 4.8.).
Verminderde nierfunctie:
Er zijn geen onderzoeken met herhaalde doses uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen klinische onderzoeken verricht om de interacties van riluzol met andere geneesmiddelen te beoordelen.
In vitro onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van humane microsomale leverpreparaten, wijzen erop dat CYP 1A2 het voornaamste isozyme is dat betrokken is bij het initiële oxidatieve metabolisme van riluzol.
Remmers van CYP 1A2 (b.v. coffeïne, diclofenac, diazepam, nicergoline, clomipramine, imipramine, fluvoxamine, fenacetine, theofylline, amitriptyline en chinolonen) kunnen mogelijk de snelheid van eliminatie van riluzol verminderen, terwijl inductoren van CYP 1A2 (b.v. sigarettenrook, op houtskool geroosterd voedsel, rifampicine en omeprazol) de snelheid van eliminatie van riluzol kunnen verhogen.
3 4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
RILUTEK is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) bij zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Bij zwangere vrouwen ontbreekt klinische ervaring met riluzol.
RILUTEK is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of riluzol bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor mogelijke duizeligheid of vertigo, en hen moet worden aangeraden niet te rijden of machines te gebruiken als deze symptomen zich voordoen.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
In ALS patiënten die behandeld werden met riluzol in fase III klinisch onderzoek, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen asthenie, misselijkheid en abnormale lverfunctietesten.
Bijwerkingen gerangschikt onder de onderstaande frequenties, zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan geen schatting worden gegeven met de beschikbare data).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: anemie Niet bekend: ernstige neutropenie (zie rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen Soms: anafylactische reactie, angioedeem
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, duizeligheid, orale paresthesie en slaperigheid
Hartaandoeningen Vaak: tachycardie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid Vaak: diarree, buikpijn, braken Soms: pancreatitis
Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: abnormale leverfunctietesten *.
Verhoogd alanine aminotransferase werd meestal waargenomen binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling met riluzol; dit was meestal tijdelijk van aard en de spiegels keerden terug naar een tweemaal lagere ULN na 2 tot 6 maanden terwijl de behandeling werd voortgezet.
Deze verhogingen kunnen in verband worden gebracht met geelzucht.
Tijdens klinische onderzoeken onder patiënten (n = 20) met een ALT-verhoging van 5 maal de ULN werd de behandeling gestaakt en keerden de spiegels in de meeste gevallen binnen 2 tot 4 maanden terug naar minder dan tweemaal de ULN-spiegel (zie rubriek 4.4).
Niet bekend: hepatitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: asthenie Vaak: pijn
4 * De onderzoeksresultaten toonden aan dat abnormale leverfunctietesten vaker voorkwamen bij Aziatische patiënten – 3,2% (194/5995) bij Aziatische patiënten ten opzichte van 1,8% (100/5641) bij Kaukasische patiënten.
4.9.
Overdosering
In geïsoleerde gevallen zijn neurologische en psychiatrische symptomen, acute toxische encefalopathie met stupor, coma en methemoglobinemie waargenomen.
In geval van overdosering is de behandeling symptomatisch en ondersteunend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het centrale zenuwstelsel, ATC code:
N07XX02.
Alhoewel de pathogenese van amyotrofische lateraalsclerose (ALS) niet volledig opgehelderd is, zijn er aanwijzingen dat glutamaat (de primaire prikkelopwekkende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel) een rol speelt bij celdood tijdens de ziekte.
Verondersteld wordt dat riluzol werking bezit door remming van glutamaatprocessen.
Het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Klinische onderzoeken
In een onderzoek kregen 155 patiënten willekeurig dagelijks 100 mg (2 maal daags 50 mg) riluzol toegediend of een placebo, met een follow-up-periode van 12 tot 21 maanden.
Overleving, zoals gedefinieerd in de tweede paragraaf van rubriek 4.1, was significant verlengd bij de patiënten die riluzol kregen toegediend in vergelijking met de patiënten in de placebogroep.
De mediane overlevingsduur bedroeg 17,7 maanden versus 14,9 maanden voor riluzol respectievelijk placebo.
In een onderzoek, uitgevoerd om de dosering te bepalen, werden 959 patiënten met ALS willekeurig ingedeeld in één van vier behandelingsgroepen (50, 100, 200 mg per dag of een placebo) die gedurende een periode van 18 maanden werden gevolgd.
Patiënten behandeld met dagelijks 100 mg riluzol leefden significant langer dan patiënten die placebo kregen toegediend.
Het effect van 50 mg per dag was statistisch niet significant beter in vergelijking tot placebo en het effect van 200 mg per dag was in wezen vergelijkbaar met dat van 100 mg per dag.
De mediane overlevingsduur bedroeg respectievelijk 16,5 maanden versus 13,5 maanden voor riluzol 100 mg/dag en placebo.
In een onderzoek met parallel-groepen, uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van riluzol aan te tonen bij patiënten in een vergevorderd stadium van de ziekte, verschilde binnen de riluzolgroep overlevingsduur en motoriek niet significant van die binnen de placebogroep.
In deze studie had de meerderheid van de patiënten een vitale capaciteitsratio van minder dan 60%.
In een dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van riluzol vast te stellen bij Japanse patiënten, kregen 204 patiënten willekeurig 100 mg/dag (2 maal daags 50 mg) riluzol of placebo toegediend met een follow-up periode van 18 maanden.
In deze studie, werd de werkzaamheid vastgesteld op basis van het onvermogen om alleen te lopen, functieverlies van de bovenste ledematen, tracheostomie, behoefte aan kunstmatige beademing, sondevoeding of overlijden.
Tracheostomie-vrije overleving bij patiënten die behandeld werden met riluzol verschilde niet significant van placebo.
Echter, de betrouwbaarheid van deze studie om verschillen tussen de behandelgroepen te ontdekken was gering.
Meta-analyse van deze studie en de
5 hierboven beschreven studies laat een minder opvallend effect op de overleving zien voor riluzol ten opzichte van placebo alhoewel de verschillen statistisch gezien significant blijven.
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van riluzol zijn onderzocht bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een eenmalige orale toediening van 25 tot 300 mg en na herhaalde orale toediening van 25 tot 100 mg, 2 maal daags.
Plasmaspiegels nemen lineair toe met de dosis.
Het farmacokinetisch profiel is onafhankelijk van de dosis.
Bij herhaalde toediening (50 mg riluzol bid, gedurende 10 dagen), stijgt de plasmaspiegel van onveranderd riluzol tot ongeveer het 2-voudige en een steady-state wordt bereikt in minder dan 5 dagen.
Absorptie Riluzol wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen 60 tot 90 minuten bereikt (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/ml).
Ongeveer 90% van de dosis wordt geabsorbeerd.
De absolute biologische beschikbaarheid van riluzol is 60 ± 18%.
De snelheid en de mate van absorptie verminderen als riluzol wordt ingenomen tijdens vetrijke maaltijden (44% daling Cmax; 17% daling AUC).
Distributie Riluzol wordt over het gehele lichaam verdeeld en passeert de bloed-hersenbarrière.
Het verdelingsvolume is ongeveer 245 ± 69 l (3,4 l/kg).
De eiwitbinding van riluzol, voornamelijk aan serumalbumine en lipoproteïnen, is ca.
97%.
Metabolisme In het plasma wordt voornamelijk onveranderd riluzol aangetroffen dat uitgebreid wordt gemetaboliseerd via cytochroom P450, gevolgd door glucuronidatie.
In in vitro onderzoek met humane leverpreparaten werd aangetoond dat cytochroom P450 1A2 het belangrijkste iso-enzym is dat bij het metabolisme van riluzol een rol speelt.
De metabolieten die zijn geïdentificeerd in de urine zijn drie fenolderivaten, één ureido-derivaat en onveranderd riluzol.
De primaire metabole route voor riluzol is initiële oxidatie via cytochroom P450 1A2, resulterend in N- hydroxy-riluzol (RPR112512), het voornaamste actieve metaboliet van riluzol.
Dit metaboliet wordt snel geconjugeerd tot O-en N-glucuroniden.
Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 9 tot 15 uur.
Riluzol wordt voornamelijk via de urine uitgescheiden.
Langs deze weg wordt ca.
90% van de dosis uitgescheiden.
Meer dan 85% van de metabolieten in de urine waren glucuroniden.
Slechts 2% van de riluzol-dosis was als onveranderde stof terug te vinden in de urine.
Speciale patiëntengroepen
Patiënten met verminderde nierfunctie: er is geen significant verschil in farmacokinetische parameters tussen patiënten met matige tot ernstige chronische nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 10 en 50 ml.min-1) en gezonde vrijwilligers na éénmalige orale dosis van 50 mg riluzol.
Ouderen: de farmacokinetische parameters van riluzol worden bij ouderen (> 70 jaar) na het toedienen van meerdere doseringen (behandeling gedurende 4,5 dag met 2x daags 50 mg riluzol) niet beïnvloed.
Patiënten met verminderde leverfunctie: na éénmalige orale dosis van 50 mg neemt de AUC van riluzol met ongeveer factor 1,7 toe bij patiënten met lichte chronische leverinsufficiëntie en met ongeveer factor 3 bij patiënten met matige chronische leverinsufficiëntie.
6 Etnische groepen: klinisch onderzoek om de farmacokinetiek van riluzol en de metaboliet N- hydroxyriluzol na herhaalde orale toediening tweemaal daags gedurende 8 dagen aan 16 gezonde Japanse en 16 Kaukasische volwassen mannen te evalueren, toonde een lagere blootstelling van riluzol (Cmax 0,85 [90% CI 0,68 – 1,08] and AUC inf.
0,88 [90% CI 0,69 – 1,13]) aan bij de Japanse patiënten en een gelijknamige blootstelling aan de metaboliet.
De klinische relevantie van deze resultaten is niet bekend.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Riluzol liet bij de rat en bij de muis geen enkel carcinogeen potentieel zien.
Standaard genotoxiciteitstesten uitgevoerd met riluzol waren negatief.
Testen met de voornaamste actieve metaboliet van riluzol gaven een positieve uitslag in twee in vitro testen.
Intensief testen in zeven andere standaard in vitro of in vivo tests lieten geen genotoxisch potentieel van de metaboliet zien.
Op basis van deze data, en rekening houdend met de negatieve testen op de carcinogenesis van riluzol in de muis en rat, wordt het genotoxische effect van deze metaboliet als niet relevant beschouwd bij mensen.
Verlagingen van de parameters van rode bloedcellen en/ of veranderingen van leverparameters werden inconsistent waargenomen in subacute en chronische toxiciteitsstudies bij ratten en apen.
Bij honden werd hemolytische anemie waargenomen.
In één toxiciteitsstudie werd met een hogere incidentie de afwezigheid van corpora lutea waargenomen in de ovaria van de behandelde vrouwelijke ratten vergeleken met de controlegroep.
Deze geïsoleerde bevinding werd niet in enige andere studie of diersoort waargenomen.
Al deze bevindingen werden waargenomen bij doseringen die 2-10 maal hoger waren dan de humane dosering van 100 mg/ dag.
Vruchtbaarheidonderzoek bij ratten heeft een lichte daling aangetoond in de reproduktie-activiteit en de vruchtbaarheid bij doseringen van 15 mg/ kg/ dag (die hoger is dan de therapeutische dosering), mogelijk als gevolg van sedatie en lethargie.
Bij zwangere ratten is passage van 14C-riluzol via de placenta naar de foetus waargenomen.
Bij ratten veroorzaakte riluzol een daling van het percentage zwangerschappen en het aantal innestelingen bij blootstellingsniveau’ s van tenminste 2 maal hoger dan de systemische blootstelling van mensen die klinisch behandeld worden.
In voortplantingsstudies bij dieren zijn geen misvormingen waargenomen.
Bij zogende ratten werd 14C-riluzol in de moedermelk aangetroffen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Kern:
Calciumwaterstoffosfaat, watervrij; Microkristallijne cellulose; Colloïdaal siliciumdioxide, watervrij; Magnesiumstearaat; Croscarmellosenatrium.
Coating:
Hypromellose; Macrogol 6000; Titaandioxide (E171).
7 6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3.
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Tabletten zijn verpakt in ondoorzichtige PVC/ aluminium doordrukstrips.
Een verpakking bevat 56 tabletten (4 doordrukstrips met elk 14 tabletten).
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S. A.
20 avenue Raymond Aron F-92165 Antony Cedex Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 010/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
10 juni 1996 Datum van laatste hernieuwing:
10 juni 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiègne, Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
• ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal om de twee jaar een Periodic Safety Update Report indienen, tenzij anders besloten door de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).
10 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
11 A.
ETIKETTERING
12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RILUTEK 50 mg filmomhulde tabletten riluzol
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg riluzol
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/ jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
13 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, F-92165 Antony Cedex, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 010/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
RILUTEK
14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
PVC/ ALUMINIUM BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RILUTEK 50 mg filmomhulde tabletten riluzol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/ jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Charge {nummer}
5.
OVERIGE
15 B.
BIJSLUITER
16 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER RILUTEK 50 mg filmomhulde tabletten Riluzol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is RILUTEK en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u RILUTEK innneemt 3.
Hoe wordt RILUTEK ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u RILUTEK 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS RILUTEK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is RILUTEK
Het werkzame bestanddeel van RILUTEK is riluzol.
Riluzol werkt op het zenuwstelsel.
Waarvoor wordt RILUTEK gebruikt
RILUTEK wordt gebruikt bij patiënten met amyotrofische lateraalsclerose (ALS).
ALS is een bepaalde aandoening van het zenuwstelsel, waarbij de zenuwcellen die de spieren aansturen, worden aangetast.
Dit leidt tot zwakte en achteruitgang van de bouw en functie van de spier en spierverlamming.
De afbraak van zenuwcellen bij zenuwziekte kan veroorzaakt worden door een te hoge glutamaat- spiegel (een chemische stof) in de hersenen en het ruggenmerg.
RILUTEK stopt de afgifte van glutamaat, wat helpt bij de preventie van zenuwcelbeschadiging.
Raadpleeg uw arts voor meer informatie over ALS en over de reden dat dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U RILUTEK INNEEMT
Neem RILUTEK niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor riluzol of voor één van de andere bestanddelen van
RILUTEK,
- als u een leveraandoening of verhogingen van bepaalde leverenzymen (transaminasen) heeft,
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
17 Wees extra voorzichtig met RILUTEK Vertel uw arts:
- als u leverproblemen heeft: geel worden van de huid of het oogwit (geelzucht), jeuk over het
hele lichaam, ziek gevoel, ziek zijn
- als uw nieren niet goed werken
- als u koorts heeft: dit kan te maken hebben met de afname van het aantal witte bloedcellen,
waardoor een verhoogd risico op een infectie bestaat
- als u onder de 18 jaar bent.
Het gebruik van RILUTEK wordt niet aanbevolen in kinderen,
omdat er geen informatie beschikbaar is over deze populatie.
Indien één van de hierboven genoemde waarschuwingen op u van toepassing is of als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts; die zal een besluit nemen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag RILUTEK NIET innemen als u zwanger bent, vermoedt dat u zwanger bent of als u borstvoeding geeft.
Als u denkt dat u zwanger bent of van plan bent borstvoeding te geven, raadpleeg dan uw arts voordat u RILUTEK inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag een voertuig besturen of gereedschap of machines bedienen, tenzij u last heeft van duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd heeft nadat u dit geneesmiddel heeft ingenomen.
3.
HOE WORDT RILUTEK INGENOMEN
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 1 tablet.
De tabletten dienen elke dag via de mond te worden ingenomen op hetzelfde tijdstip iedere 12 uur (bijvoorbeeld ‘ s morgens en ‘ s avonds).
Wat u moet doen als u meer van RILUTEK heeft ingenomen dan u zou mogen Wanneer u teveel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling (EHBO).
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten RILUTEK in te nemen Indien u vergeten bent een tablet in te nemen, neem deze tablet dan niet in, maar neem de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan RILUTEK bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
BELANGRIJK Vertel uw arts onmiddellijk
- als u koorts (temperatuurverhoging) heeft, omdat RILUTEK de aantallen witte bloedcellen kan
verlagen.
Uw arts kan een bloedmonster bij u afnemen om het aantal witte bloedcellen te controleren.
Witte bloedcellen zijn belangrijk om infecties tegen te gaan.
18
- Als u één van de volgende symptomen heeft: geel worden van de huid of het oogwit
(geelzucht), jeuk over het hele lichaam, ziek gevoel, ziek zijn.
Dit kunnen tekenen zijn van een leveraandoening (hepatitis).
Om zeker te weten dat deze symptomen niet bij u optreden, kan uw arts regelmatig bloedtesten afnemen tijdens het gebruik van RILUTEK.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) van RILUTEK zijn:
- Vermoeidheid
- ziek gevoel
- verhoogde gehaltes van bepaalde leverenzymen (transaminasen) in het bloed.
Vaak voorkomende bijwerkingen (tussen de 1 op de 10 en 1 op de 100 patiënten) van RILUTEK zijn: -
duizeligheid - doof gevoel of tintelingen in de -
- duizeligheid -
doof gevoel of tintelingen
- duizeligheid - doof gevoel of tintelingen in de -
braken
mond -
slaperigheid - versnelde hartslag - d
- slaperigheid -
versnelde hartslag
- slaperigheid - versnelde hartslag -
diarree
-
hoofdpijn - buikpijn -
- hoofdpijn -
buikpijn
- hoofdpijn - buikpijn -
pijn
Soms voorkomende bijwerkingen (tussen de 1 op de 100 en 1 op de 1000 patiënten) van RILUTEK zijn:
- anemie
- allergische reacties
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U RILUTEK?
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik RILUTEK niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de doordrukstrip.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat RILUTEK
- Het werkzaam bestanddeel is riluzol.
- De andere bestanddelen zijn:
Kern: watervrij calciumwaterstoffosfaat, microkristallijne cellulose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, croscarmellosenatrium.
Coating: hypromellose, macrogol 6000, titaandioxide (E171).
Hoe ziet RILUTEK er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De tabletten zijn filmomhuld, capsulevormig en wit.
Elke tablet bevat 50 mg riluzol en is eenzijdig gegraveerd met "RPR 202".
RILUTEK is verkrijgbaar in een verpakking van 56 tabletten (4 doordrukstrips met elk 14 tabletten) die oraal ingenomen dienen te worden.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, F- 92165 Antony Cedex, Frankrijk
19 Fabrikant Sanofi Winthrop Industrie, 56, Route de Choisy au Bac, F-60205 Compiègne, Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ð¢ÐµÐ».: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Č eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis l’ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
20 Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
21