European Medicines Agency
EMEA/H/C/776
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DAFIRO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Dafiro?
Dafiro is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Het is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:
5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:
5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:
10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).
Wanneer wordt Dafiro voorgeschreven?
Dafiro wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat onder controle kan worden gebracht door het innemen van ofwel amlopidine ofwel valsartan. ‘ Essentieel’ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Dafiro gebruikt?
Dafiro-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.
De te gebruiken dosering van Dafiro is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.
Eventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).
Hoe werkt Dafiro?
Dafiro bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Beide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.
Beide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.
Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
Amlodipine is een calciumkanaalblokker.
Amlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.
Wanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.
Amlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.
Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Valsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hoe is Dafiro onderzocht?
Aangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.
Er zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.
In twee studies (waaraan zo’ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
In twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.
In de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.
In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
De bloeddruk werd gemeten in ‘ millimeters kwik’ (mmHg).
Het bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Dafiro gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.
Welke voordelen bleek Dafiro tijdens de studies te hebben?
De combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.
In de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.
Bij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.
Bij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Dafiro in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Dafiro.
Dafiro mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.
Waarom is Dafiro goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Dafiro groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Dafiro.
Overige informatie over Dafiro:
De Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Dafiro verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Dafiro.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Pharmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/371/027 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033 EU/1/06/371/034 EU/1/06/371/035 EU/1/06/371/036
Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro
5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met “ NVR” op de ene zijde en “ NV” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Dafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.
Dafiro 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.
Dafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
2 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
3 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Dafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
6 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
7 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Dafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
8 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of “ substance P” teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
9 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico – hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar – werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Dafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 10 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.
Tot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½ß ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het “ steady-state” verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
11 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en “ casts”, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
12 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/371/027 EU/1/06/371/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met “ NVR” op de ene zijde en “ ECE” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Dafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.
Dafiro 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.
Dafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
15 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
16 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Dafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
17 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
18 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
19 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
20 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Dafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
21 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of “ substance P” teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
22 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico – hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar – werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Dafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 23 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.
Tot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½ß ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het “ steady-state” verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
24 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en “ casts”, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
25 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030 EU/1/06/371/035
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Licht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met “ NVR” op de ene zijde en “ UIC” op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Dafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.
Dafiro 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Dafiro 5 mg/160 mg.
Dafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
28 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
29 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Dafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
30 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
31 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
32 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
33 Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Dafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
34 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of “ substance P” teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan
35 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico – hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar – werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Dafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de 36 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.
Tot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½ß ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het “ steady-state” verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
37 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en “ casts”, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
38 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
39 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033 EU/1/06/371/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
40 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
42 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43 A.
ETIKETTERING
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/372/027
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/80 mg
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/80 mg
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
49 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/80 mg
50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
52 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/160 mg
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
54 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/160 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 5 mg/160 mg
57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
59 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 10 mg/160 mg
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
61 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 10 mg/160 mg
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
63 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/371/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dafiro 10 mg/160 mg
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
65 B.
BIJSLUITER
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.
Hoe wordt Dafiro ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dafiro 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. − Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die “ calciumkanaalblokkers” wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. − Valsartan behoort tot een groep van stoffen die “ angiotensine II-receptorantagonisten” wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Dafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT
Neem Dafiro niet in − als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. − als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. − als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. − als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). − tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie “ Zwangerschap en borstvoeding”.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.
67 Wees extra voorzichtig met Dafiro − als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). − als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook “ plaspil” wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). − als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). − als u lever- of nieraandoeningen heeft. − als u een aandoening heeft van de bijnier, ook “ primair hyperaldosteronisme” genoemd. − als u te maken heeft gehad met hartfalen. − als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (“ aorta of mitralis stenose”) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (“ obstructieve hypertrofische cardiomyopathie” genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Dafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek “ Zwangerschap en borstvoeding”).
Het gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: − lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); − kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; − anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; − nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die “ vasodilatoren” (vaatverwijders) worden genoemd; − geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.
Dafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
68 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT DAFIRO INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. − Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur ’ s morgens. − Neem de tabletten in met een glas water. − U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
69 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DAFIRO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
70 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dafiro − De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. − De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met “ NVR” op de ene zijde en “ NV” op de andere zijde.
Dafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
71
Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S.A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
72 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.
Hoe wordt Dafiro ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dafiro 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. − Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die “ calciumkanaalblokkers” wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. − Valsartan behoort tot een groep van stoffen die “ angiotensine II-receptorantagonisten” wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Dafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT
Neem Dafiro niet in − als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. − als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. − als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. − als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). − tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie “ Zwangerschap en borstvoeding”.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.
73 Wees extra voorzichtig met Dafiro − als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). − als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook “ plaspil” wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). − als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). − als u lever- of nieraandoeningen heeft. − als u een aandoening heeft van de bijnier, ook “ primair hyperaldosteronisme” genoemd. − als u te maken heeft gehad met hartfalen. − als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (“ aorta of mitralis stenose”) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (“ obstructieve hypertrofische cardiomyopathie” genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Dafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek “ Zwangerschap en borstvoeding”).
Het gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: − lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); − kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; − anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; − nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die “ vasodilatoren” (vaatverwijders) worden genoemd; − geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.
Dafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
74 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT DAFIRO INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. − Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur ’ s morgens. − Neem de tabletten in met een glas water. − U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
75 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DAFIRO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
76 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dafiro − De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. − De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met “ NVR” op de ene zijde en “ ECE” op de andere zijde.
Dafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
77
Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S.A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
78 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.
Hoe wordt Dafiro ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dafiro 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. − Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die “ calciumkanaalblokkers” wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. − Valsartan behoort tot een groep van stoffen die “ angiotensine II-receptorantagonisten” wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Dafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT
Neem Dafiro niet in − als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. − als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. − als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. − als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). − tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie “ Zwangerschap en borstvoeding”.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.
79 Wees extra voorzichtig met Dafiro − als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). − als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook “ plaspil” wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). − als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). − als u lever- of nieraandoeningen heeft. − als u een aandoening heeft van de bijnier, ook “ primair hyperaldosteronisme” genoemd. − als u te maken heeft gehad met hartfalen. − als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (“ aorta of mitralis stenose”) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (“ obstructieve hypertrofische cardiomyopathie” genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Dafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek “ Zwangerschap en borstvoeding”).
Het gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: − lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); − kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; − anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; − nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die “ vasodilatoren” (vaatverwijders) worden genoemd; − geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.
Dafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
80 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT DAFIRO INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. − Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur ’ s morgens. − Neem de tabletten in met een glas water. − U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
81 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DAFIRO
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
82 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dafiro − De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. − De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met “ NVR” op de ene zijde en “ UIC” op de andere zijde.
Dafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Ð¢ÐµÐ».: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Č eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
83
Eesti Österreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Laboratorios Dr.
Esteve, S.A.
Tel: +34 93 446 60 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
84