European Medicines Agency
EMEA/H/C/593
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
XYREM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Xyrem?
Xyrem is een orale oplossing (drankje) die de werkzame stof natriumoxybaat bevat (500 mg/ml).
Wanneer wordt Xyrem voorgeschreven?
Xyrem wordt gebruikt voor de behandeling van narcolepsie met kataplexie bij volwassen patiënten.
Narcolepsie is een slaapstoornis die zich kenmerkt door overmatige slaperigheid overdag.
Kataplexie is een symptoom van narcolepsie, waarbij tijdens bepaalde sterke emoties, zoals boosheid, angst, blijdschap, lachen of verbazing, de spierspanning plotseling wegvalt.
Hierbij kunnen patiënten ook het bewustzijn verliezen.
Omdat het aantal narcolepsiepatiënten klein is, wordt de aandoening als ‘ zeldzaam’ beschouwd.
Xyrem kreeg op 3 februari 2003 dan ook de status van ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij zeldzame aandoeningen).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Xyrem gebruikt?
De behandeling met Xyrem moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van slaapstoornissen.
Vanwege het misbruikpotentieel van natriumoxybaat moeten artsen nagaan of patiënten een geschiedenis hebben van misbruik van geneesmiddelen.
De aanbevolen dosis is 4,5 tot 9 g natriumoxybaat per dag, verdeeld in twee gelijke doses.
De maximale dagelijkse dosis is 9 g.
De aanbevolen begindosis is twee doses van 2,25 g (4,5 ml) per dag.
De dosis kan hierna worden bijgesteld.
Er wordt een periode van minimaal één tot twee weken tussen de dosisbijstellingen aangeraden, afhankelijk van de respons van de patiënt.
De begindosis moet worden gehalveerd voor patiënten met leverproblemen.
Patiënten die nierproblemen hebben, wordt aangeraden een natriumarm dieet te volgen.
Patiënten die Xyrem nemen, moeten het gebruik van alcohol vermijden, aangezien hierdoor de werking van het middel wordt versterkt.
Xyrem wordt geleverd met een doseerspuit voorzien van schaalverdeling en een maatbekertje.
Voorafgaand aan inname moet iedere afgepaste dosis Xyrem worden overgebracht in het maatbekertje en te worden verdund met water.
De eerste dosis wordt ingenomen bij het naar bed gaan minimaal 2 tot 3 uur na het eten.
De tweede dosis wordt 2,5 tot 4 uur later ingenomen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Xyrem?
De werkzame stof in Xyrem, natriumoxybaat, is een zogenaamd CZS-depressivum (een middel met een kalmerend effect op het centrale zenuwstelsel).
De precieze werking van de stof is niet bekend, maar er wordt aangenomen dat de stof zich bindt aan specifieke receptormoleculen op het oppervlak van bepaalde cellen in de hersenen.
Dit leidt tot veranderingen in de activiteit van de hersenen die tot een versterking van de ‘ delta’ (langzame) hersengolven en een verbetering van de nachtslaap leiden.
Als Xyrem vóór de nachtrust wordt ingenomen, wordt de diepe slaap versterkt en de slaaptijd ’ s nachts verlengd, terwijl het aantal slaapaanvallen overdag wordt beperkt.
Hierdoor worden de symptomen van narcolepsie verminderd.
Hoe is Xyrem onderzocht?
De werkzaamheid van Xyrem voor de behandeling van narcolepsie is vastgesteld in vier onderzoeken waarbij in totaal 707 patiënten betrokken waren.
Tijdens alle onderzoeken werd Xyrem in een dagelijkse dosis van tussen de 3 en 9 g toegediend en werd het middel vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
Tijdens het eerste onderzoek (136 patiënten) werd het effect van Xyrem op het aantal kataplexieaanvallen gedurende een behandelingsduur van 4 weken onderzocht.
Bij het tweede onderzoek waren 56 patiënten betrokken die al gedurende 6 maanden met Xyrem waren behandeld.
De patiënten werden ingedeeld in een groep waarbij de behandeling met natriumoxybaat in de vaste dosis werd gecontinueerd, of in een placebogroep.
Voor dit onderzoek werd de frequentie van de kataplexieaanvallen gedurende 2 weken bijgehouden.
In de andere twee onderzoeken (516 patiënten) werden de effecten van Xyrem onderzocht op de buitensporige slaperigheid overdag en andere symptomen van narcolepsie.
Hierbij werd alleen Xyrem ingenomen of werd het middel gebruikt als aanvulling op de vaste dosis Modafinil (een stimulerend geneesmiddel voor de behandeling van narcolepsie), waarmee patiënten al behandeld werden.
De primaire parameter voor vaststelling van de werkzaamheid was buitengewone slaperigheid overdag.
Welke voordelen bleek Xyrem tijdens de studies te hebben?
Xyrem bleek werkzamer dan placebo voor de vermindering van symptomen.
Tijdens het eerste onderzoek kon met een dagelijkse dosis van 9 g de frequentie van de kataplexieaanvallen per week met 16,1 worden verlaagd (van 23,5 naar 8,7), in vergelijking met een wekelijkse daling van 4,3 per week bij patiënten die met placebo werden behandeld.
Uit het tweede onderzoek bleek dat kataplexieaanvallen ook na langdurig gebruik van Xyrem blijvend konden worden voorkomen: er was gedurende 2 weken geen sprake van een verandering in de frequentie van de aanvallen bij patiënten die Xyrem bleven gebruiken in vergelijking met een stijging van 21,0 bij patiënten die waren overgestapt op placebo.
Xyrem bleek ook effectief voor de vermindering van slaapaanvallen overdag, zowel bij patiënten die naast Xyrem het middel Modafinil bleven gebruiken als bij patiënten die alleen Xyrem innamen.
Welke risico’ s houdt het gebruik van Xyrem in?
De meest voorkomende bijwerkingen die bij de inname van Xyrem worden gerapporteerd (bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn duizeligheid, hoofdpijn en misselijkheid.
Misselijkheid komt vaker bij vrouwen voor dan bij mannen.
Xyrem kan ook tot ademhalingsdepressie (ademproblemen) leiden.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Xyrem.
Xyrem mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) kunnen reageren op natriumoxybaat of één van de overige bestanddelen.
Het middel mag niet worden toegepast bij patiënten
met
‘ succinaat-semialdehyde-dehydrogenase-deficiëntie’
(een
zeldzame
stofwisselingsziekte) of bij patiënten die worden behandeld met opioïden (zoals sommige pijnstillers) of barbituraten (zoals sommige verdovingsmiddelen en medicijnen tegen aanvallen [stuipen]).
Vanwege het zeer bekende misbruikpotentieel van natriumoxybaat, moet de behandelende arts zijn patiënten tijdens de behandeling met Xyrem goed in de gaten houden.
Waarom is Xyrem goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Xyrem voor de behandeling van narcolepsie met kataplexie bij volwassen patiënten groter zijn dan de risico’ s.
Hoewel een dosis van 9 g het meest werkzaam bleek, traden er bij deze dosis veel bijwerkingen op.
Om deze reden heeft het CHMP een begindosis van 4,5 g per dag aanbevolen.
Omdat de werkzame dosis erg dicht bij de dosis ligt waarbij ernstige bijwerkingen kunnen
©EMEA 2007
2/3
optreden, mag een dosisverhoging alleen door een gekwalificeerde specialist in de behandeling van slaapstoornissen worden doorgevoerd.
Het CHMP bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Xyrem.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Xyrem te waarborgen?
Het bedrijf dat Xyrem produceert, zal het risico op misbruik van Xyrem verlagen met behulp van voorlichtingsmateriaal voor medewerkers in de gezondheidszorg en patiënten, door een strenge controle van de distributie van het geneesmiddel en door toezicht te houden op het gebruik.
Overige informatie over Xyrem:
De Europese Commissie heeft op 13 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Xyrem verleend aan de firma UCB Pharma Ltd.
De samenvatting van de adviezen van het Comité voor weesgeneesmiddelen voor Xyrem is hier beschikbaar.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Xyrem.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer EU/1/05/312/001
Fantasienaam Xyrem
Sterkte 500 mg/ml
Farmaceutische vorm Drank
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Fles (PET)
Inhoud 500 mg/ml
Verpakkingsgrootte 1 fles 1 10 ml doseerhulpmiddel met maatverdeling
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xyrem 500 mg/ml drank.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml Xyrem bevat 500 mg natriumoxybaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
De drank is helder tot iets melkachtig.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van narcolepsie met kataplexie bij volwassen patiënten.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een gekwalificeerde specialist in de behandeling van slaapstoornissen en moet onder diens begeleiding blijven.
Vanwege het zeer bekende misbruikpotentieel van natriumoxybaat dienen artsen patiënten te evalueren op een geschiedenis van drugsmisbruik (zie rubriek 4.4).
De aanbevolen begindosis is 4,5 g natriumoxybaat per dag verdeeld in twee gelijke doses van 2,25 g/dosis.
Het effect van de dosis dient te worden afgesteld op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4) tot maximaal 9 g/dag, verdeeld in twee gelijke doses van 4,5 g/dosis, door de dosis naar boven of naar beneden bij te stellen in stappen van 1,5 g/dag (d.w.z.
0,75 g/dosis).
Er wordt een periode van minimaal één tot twee weken tussen de dosisverhogingsstappen aangeraden.
De dosis van 9 g/dag dient niet te worden overschreden, vanwege het mogelijke optreden van ernstige symptomen bij doseringen van 18 g/dag of meer (zie rubriek 4.4).
Xyrem wordt geleverd met een doseerspuit met een inhoud van 10 ml en twee maatbekertjes met een inhoud van 90 ml.
Voorafgaand aan inname dient iedere dosis Xyrem te worden verdund met 60 ml water.
Eénmalige doses van 4,5 g dienen niet te worden gegeven, tenzij de patiënt hieraan voorafgaand op dit doseringsniveau was ingesteld.
Aangezien voedsel de biologische beschikbaarheid van natriumoxybaat aanzienlijk vermindert, dienen patiënten tenminste enkele uren (2-3 uur) voor het naar bed gaan, en het innemen van de eerste dosis Xyrem, te eten.
Patiënten dienen de tijd tussen het eten en het innemen van de eerste dosis zoveel mogelijk hetzelfde te houden.
Gebruik van Xyrem Xyrem dient oraal te worden ingenomen bij het naar bed gaan en vervolgens weer 2,5 tot 4 uur later.
Het wordt aangeraden beide doses Xyrem op hetzelfde tijdstip bij het naar bed gaan klaar te maken.
2 Xyrem wordt geleverd met een doseerspuit voorzien van schaalverdeling en maatbekertjes met kindveilige dop.
Voorafgaand aan inname dient iedere afgepaste dosis Xyrem te worden overgebracht in het maatbekertje en te worden verdund met 60 ml water.
Stopzetting van de behandeling met Xyrem
De effecten van stopzetting van de behandeling met natriumoxybaat zijn niet systematisch beoordeeld in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 4.4).
Indien de patiënt gedurende meer dan 14 opeenvolgende dagen stopt met de medicatie, dient instellen weer opnieuw te beginnen met de laagste dosis.
Patiënten met leverfunctiestoornis
De begindosis dient te worden gehalveerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis en de respons op dosisverhogingsstappen dient nauwlettend te worden geobserveerd (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Patiënten met een gestoorde nierfunctie dienen een dieetadvies te overwegen om de inname van natrium te verminderen (zie rubriek 4.4).
Bejaarde patiënten
Bejaarde patiënten dienen nauwlettend te worden geobserveerd op tekenen van een gestoorde motorische en/of cognitieve functie bij het innemen van natriumoxybaat (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld en daarom wordt het gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar niet aangeraden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natriumoxybaat of voor één van de hulpstoffen.
Natriumoxybaat is gecontra-indiceerd bij patiënten met succinaat semialdehyde dehydrogenase (SSADH-) deficiëntie.
Natriumoxybaat is gecontra-indiceerd bij patiënten die worden behandeld met opiaten of barbituraten.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Xyrem heeft het potentieel om een ademhalingsdepressie te veroorzaken.
Misbruikpotentieel en afhankelijkheid Het werkzame bestanddeel in Xyrem is natriumoxybaat, het natriumzout van gamma hydroxyboterzuur (GHB), een actief bestanddeel met een CZS-depressieve werking en met een zeer bekend misbruikpotentieel.
Artsen dienen patiënten te beoordelen op een geschiedenis van drugsmisbruik en dergelijke patiënten nauwgezet te volgen.
Er zijn gevallen gerapporteerd van verslaving na illegaal gebruik van GHB in frequent herhaalde doses (18 tot 250 g/dag) die boven het therapeutische dosisbereik liggen.
Hoewel er geen duidelijk bewijs van optreden van verslaving is bij patiënten die natriumoxybaat in therapeutische doses nemen, kan deze mogelijkheid niet worden uitgesloten.
3 Onderdrukking CZS Gecombineerd gebruik van alcohol of een ander CZS-depressivum met natriumoxybaat kan resulteren in versterking van de CZS-depressieve werkingen van natriumoxybaat.
Patiënten dienen daarom te worden gewaarschuwd voor het gebruik van alcohol in combinatie met natriumoxybaat.
Patiënten met porfyrie Natriumoxybaat wordt onveilig geacht bij patiënten met porfyrie, aangezien bij dieren of in-vitro systemen werd aangetoond dat het porphyrogeen is.
Ademhalingsdepressie Natriumoxybaat heeft ook het potentieel om ademhalingsdepressie te veroorzaken.
Bij een vastende gezonde proefpersoon zijn na een éénmalige inname van 4,5 g (tweemaal de aanbevolen aanvangsdosering) apnoe en ademhalingsdepressie waargenomen.
Patiënten dienen gevraagd te worden naar tekenen van een depressie van het CZS of de ademhaling.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een onderliggende ademhalingsstoornis.
Circa 80% van de patiënten die tijdens klinische onderzoeken natriumoxybaat kregen, bleven CZS- stimulerende middelen gebruiken.
Of dit de ademhaling ‘ s nachts beïnvloedde is niet bekend.
Voordat de dosis natriumoxybaat wordt verhoogd (zie rubriek 4.2), dienen de voorschrijvende artsen zich ervan bewust te zijn dat slaapapnoe voorkomt bij tot 50% van de patiënten met narcolepsie.
Benzodiazepines Gelet op de mogelijkheid van een toegenomen risico op ademhalingsstoornissen dient het gelijktijdige gebruik van benzodiazepines en Xyrem te worden vermeden.
Neuropsychiatrische voorvallen Patiënten kunnen verward raken tijdens de behandeling met natriumoxybaat.
Als dit gebeurt, dienen zij volledig te worden geëvalueerd en dient een gepaste interventie op individuele basis te worden overwogen.
Andere neuropsychiatrische voorvallen omvatten psychose, paranoia, hallucinaties en agitatie.
Het optreden van gedachtestoornissen en/of abnormaal gedrag, wanneer patiënten worden behandeld met natriumoxybaat, vereist een zorgvuldige en onmiddellijke evaluatie.
Het optreden van depressie wanneer patiënten worden behandeld met natriumoxybaat, vereist een zorgvuldige en onmiddellijke evaluatie.
Patiënten met een depressieve aandoening en/of suïcidepoging in hun anamnese, dienen extra nauwlettend te worden geobserveerd wat betreft het optreden van depressieve symptomen tijdens het gebruik van natriumoxybaat.
Als een patiënt last krijgt van urine- of faecesincontinentie tijdens de therapie met natriumoxybaat, dient de voorschrijvende arts vervolgonderzoeken te overwegen om onderliggende etiologieën uit te sluiten.
Er is melding gemaakt van slaapwandelen bij patiënten die in klinische onderzoeken met natriumoxybaat werden behandeld.
Het is onduidelijk of sommige of al deze aanvallen overeenkomen met echt somnambulisme (een parasomnia die zich voordoet tijdens de non-REM slaap) of met een andere specifieke medische aandoening.
Het risico van letsel of zelfbeschadiging dient in gedachten te worden gehouden bij iedere patiënt met slaapwandelen.
Daarom dienen de aanvallen van slaapwandelen volledig te worden geëvalueerd en dienen passende interventies te worden overwogen.
Gebruik van natrium Patiënten die natriumoxybaat gebruiken, hebben een extra dagelijkse inname van natrium die varieert van 0,82 g (voor een dosis van 4,5 g/dag Xyrem) tot 1,6 g (voor een dosis van 9 g/dag Xyrem).
Bij de behandeling van patiënten met hartfalen, hypertensie of gecompromitteerde nierfunctie dient een dieetadvies te worden overwogen om de inname van natrium te verminderen (zie rubriek 4.2).
4 Patiënten met een gecompromitteerde leverfunctie Patiënten met een gecompromitteerde leverfunctie hebben een verhoogde eliminatiehalfwaardetijd en systemische blootstelling aan natriumoxybaat (zie rubriek 5.2).
De begindosis dient daarom te worden gehalveerd bij dergelijke patiënten en de respons op dosisverhogingsstappen dient nauwlettend te worden geobserveerd (zie rubriek 4.2).
Bejaarden Er is zeer beperkte ervaring met natriumoxybaat bij bejaarden.
Daarom dienen bejaarde patiënten nauwlettend te worden geobserveerd op tekenen van een gestoorde motorische en/of cognitieve functie bij het innemen van natriumoxybaat.
Kinderen en adolescenten Veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld, daarom wordt het gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar niet aangeraden.
Patiënten met epilepsie Bij patiënten die werden behandeld met natriumoxybaat zijn convulsies waargenomen.
Bij patiënten met epilepsie is de veiligheid en werkzaamheid van natriumoxybaat niet vastgesteld en daarom wordt het gebruik ervan niet aangeraden.
Terugslag met tegenovergestelde effecten en ontwenningssyndroom De effecten van stopzetting van de behandeling met natriumoxybaat zijn niet systematisch beoordeeld in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Bij sommige patiënten kan kataplexie met een grotere frequentie terugkomen na het stopzetten van de therapie met natriumoxybaat; dit kan echter te wijten zijn aan de normale variabiliteit van de ziekte.
Hoewel de ervaring in klinische onderzoeken met natriumoxybaat bij narcolepsie-/kataplexiepatiënten in therapeutische doses geen duidelijk bewijs laat zien van een ontwenningssyndroom, werden in zelden voorkomende gevallen voorvallen als slapeloosheid, hoofdpijn, angstgevoelens, duizeligheid, slaapstoornis, slaperigheid, hallucinatie en psychotische stoornissen waargenomen na het stopzetten van de behandeling met GHB.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gecombineerd gebruik van alcohol met natriumoxybaat kan resulteren in versterking van de CZS- depressieve werking van natriumoxybaat.
Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor het gebruik van alcoholische dranken in combinatie met natriumoxybaat.
Natriumoxybaat dient niet worden gebruikt in combinatie met kalmerende hypnotica of andere CZS- depressiva.
Geneesmiddelinteractie-onderzoeken bij gezonde volwassenen lieten geen farmacokinetische interacties tussen natriumoxybaat en protriptyline hydrochloride (een antidepressivum), zolpidem tartraat (een hypnoticum) en modafinil (een stimulerend middel) zien.
De farmacodynamische interacties met deze geneesmiddelen zijn echter niet beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van omeprazole (een geneesmiddel dat de maag-pH verandert) heeft geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van natriumoxybaat.
De dosis van natriumoxybaat hoeft daarom niet te worden aangepast, wanneer dit gelijktijdig wordt toegediend met protonpompremmers.
In vitro-onderzoeken met gepoolde humane levermicrosomen duiden erop dat natriumoxybaat geen significant remmende werking heeft op de activiteiten van de humane iso-enzymen (zie rubriek 5.2).
Aangezien natriumoxybaat wordt gemetaboliseerd door GHB dehydrogenase is er een mogelijk risico van interactie met geneesmiddelen die dit enzym stimuleren of remmen (b.v. valproaat, fenytoïne of ethosuximide).
Er zijn geen interactie-onderzoeken uitgevoerd bij menselijke proefpersonen.
5 Natriumoxybaat is gelijktijdig toegediend met CZS-stimulerende middelen bij circa 80% van de patiënten in klinische onderzoeken.
Of dit de ademhaling ‘ s nachts beïnvloedde is niet bekend.
Antidepressiva zijn gebruikt bij de behandeling van kataplexie.
Een mogelijk additief effect van antidepressiva en natriumoxybaat kan niet worden uitgesloten.
Wanneer natriumoxybaat gelijktijdig wordt toegediend met tricyclische antidepressiva neemt de kans op bijwerkingen toe.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap.
Onderzoek bij dieren wijst geen teratogeniciteit uit, maar zowel in studies met ratten als honden werd embryonale letaliteit gezien (zie rubriek 5.3).
Er bestaan onvoldoende gegevens over het gebruik van natriumoxybaat tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Beperkte gegevens afkomstig uit het tweede en derde trimester van zwangere patiënten duiden niet op malformatieve of foetale/neonatale toxiciteit van natriumoxybaat.
Tijdens de zwangerschap wordt natriumoxybaat niet aanbevolen.
Borstvoeding Het is niet bekend of natriumoxybaat wordt uitgescheiden in moedermelk.
Aanbevolen wordt natriumoxybaat niet te gebruiken tijdens het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Natriumoxybaat heeft een belangrijke invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Gedurende tenminste 6 uur na het innemen van natriumoxybaat mogen patiënten geen activiteiten ondernemen die volledige geestelijke alertheid of motorische coördinatie vereisen, zoals het bedienen van machines of besturen van voertuigen.
Wanneer patiënten voor het eerst beginnen met het innemen van natriumoxybaat, moeten zij uiterst voorzichtig zijn met het besturen van een voertuig, het bedienen van zware machines of het uitvoeren van andere taken die gevaarlijk kunnen zijn of volledige geestelijke alertheid vereisen, totdat zij weten of dit geneesmiddel de volgende dag nog steeds enige invloed op hen heeft.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen die bij 10 tot 20% van de patiënten werden gerapporteerd zijn duizeligheid, nausea en hoofdpijn.
Schatting van frequentie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet geschat worden op basis van de beschikbare gegevens).
Immuunsysteemaandoeningen:
Onbekend: overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: anorexia
Psychische stoornissen:
Vaak: abnormale dromen, verwardheid, desoriëntatie, nachtmerries, slaapwandelen, depressie, slaapstoornis, kataplexie, angst, slapeloosheid, doorslaapstoornis, nervositeit
6 Soms: psychose, paranoia, abnormale gedachten, hallucinatie, agitatie, zelfmoordpoging, moeilijk inslapen Onbekend: zelfmoordgedachten
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slaapverlamming, somnolentie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtstoornis, hypoesthesie, paresthesie, sedatie Soms: myoclonie, amnesie, restless legs syndroom Onbekend: convulsie
Oogaandoeningen:
Vaak: wazig zien
Bloedvataandoeningen:
Vaak: hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak: dyspnoe, snurken Onbekend: ademhalingsdepressie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid (frequentie is bij vrouwen hoger dan bij mannen) Vaak: braken, pijn in bovenbuik, diarree Soms: faecesincontinentie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: transpireren Soms: uitslag Onbekend: urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: spierkrampen, artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Vaak: enuresis nocturna, urine incontinentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: asthenie, vermoeidheid, dronken gevoel, perifeer oedeem
Onderzoeken:
Soms: gewichtsvermindering, verhoogde bloeddruk
Letsels, intoxicatie en procedurele complicaties:
Vaak: vallen
Bij sommige patiënten kan kataplexie met een grotere frequentie terugkomen na het stopzetten van de therapie met natriumoxybaat; dit kan echter te wijten zijn aan de normale variabiliteit van de ziekte.
Hoewel de ervaring in klinische onderzoeken met natriumoxybaat bij narcolepsie/kataplexiepatiënten in therapeutische doses geen duidelijk bewijs laat zien van een ontwenningssyndroom, werden in zelden voorkomende gevallen bijwerkingen als slapeloosheid, hoofdpijn, angstgevoelens, duizeligheid, slaapstoornis, slaperigheid, hallucinatie en psychotische stoornissen waargenomen na het stopzetten van de behandeling met GHB.
7 4.9 Overdosering
Informatie over tekenen en symptomen in samenhang met overdosering van natriumoxybaat is beperkt.
De meeste gegevens komen voort uit het illegale gebruik van GHB.
Natriumoxybaat is het natriumzout van GHB.
Voorvallen in samenhang met een ontwenningssyndroom zijn waargenomen buiten het therapeutische bereik.
Patiënten hebben diverse gradaties van verlaagd bewustzijn vertoond die snel kunnen fluctueren tussen een verwarde, geagiteerde strijdlustige staat met ataxie en coma.
Braken (zelfs bij gestoord bewustzijn), diaforese, hoofdpijn en gestoorde psychomotorische vaardigheden kunnen worden waargenomen.
Er is melding gemaakt van wazig zien.
Een toenemende diepte van de coma is waargenomen bij hogere doses.
Er is melding gemaakt van myoclonie en tonische en clonische aanvallen.
Er is melding gemaakt van compromittering in de snelheid en diepte van de ademhaling en van levensbedreigende ademhalingsdepressie, die intubatie en ventilatie noodzakelijk maakte.
Cheyne- Stokes ademhaling en apnoe zijn waargenomen.
Bewusteloosheid kan gepaard gaan met bradycardie en hypothermie, evenals spierhypotonie, echter de peesreflexen blijven intact.
Bradycardie reageert goed op intraveneuze toediening van atropine.
Een maagspoeling kan worden overwogen, als het vermoeden van gelijktijdig ingenomen middelen bestaat.
Aangezien braken kan voorkomen in combinatie met een gestoord bewustzijn, kan een juiste houding (liggend op de linkerzij) en bescherming van de luchtweg door intubatie gerechtvaardigd zijn.
Hoewel bij patiënten in diepe coma de kokhalsreflex afwezig kan zijn, kunnen zelfs bewusteloze patiënten zich verzetten tegen intubatie en dient een snel opeenvolgende inductie (zonder het gebruik van een sedativum) te worden overwogen.
Van toediening van flumazenil kan geen onderdrukking van de CZS-depressieve werkingen van natriumoxybaat worden verwacht.
Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van naloxone aan te bevelen bij de behandeling van overdosering met GHB.
Het gebruik van hemodialyse en andere vormen van extracorperale geneesmiddelverwijdering is niet onderzocht bij een overdosis natriumoxybaat.
Echter, vanwege het snelle metabolisme van natriumoxybaat zijn deze maatregelen niet gerechtvaardigd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige op het zenuwstelsel gerichte geneesmiddelen, ATC-code:
N07XX04 hydroxyboterzuur.
Natriumoxybaat is een CZS-depressivum dat bij patiënten met narcolepsie buitengewone slaperigheid overdag en kataplexie vermindert en de architectuur van de slaap verbetert, waardoor de gefragmenteerde nachtelijke slaap vermindert.
Het precieze mechanisme waardoor natriumoxybaat een effect heeft is niet bekend.
Men denkt echter dat natriumoxybaat werkt door de slaap met langzame (delta) golven te bevorderen en de nachtslaap te versterken.
Wanneer natriumoxybaat wordt toegediend vóór de nachtrust, worden de fasen 3 en 4 van de slaap en de slaaplatentie verhoogd, terwijl de frequentie van SOREMP’ s (sleep onset REM period) wordt verminderd.
Andere mechanismen, die tot nu toe nog niet zijn opgehelderd, kunnen er ook bij betrokken zijn.
In de database van het klinisch onderzoek bleef meer dan 80% van de patiënten gelijktijdig stimulerende middelen gebruiken.
De werkzaamheid van natriumoxybaat voor de behandeling van symptomen van narcolepsie is vastgesteld in vier multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken met parallelle groepen (Onderzoeken 1, 2, 3 en 4) bij patiënten met narcolepsie met kataplexie, met uitzondering van onderzoek 2, waarbij kataplexie niet vereist was voor deelname aan het onderzoek.
8 Gelijktijdig gebruik van stimulerende middelen was in alle onderzoeken toegestaan (behalve tijdens de periode van actieve behandeling in onderzoek 2); het gebruik van antidepressiva werd in alle onderzoeken, met uitzondering van onderzoek 2, stopgezet voordat de actieve behandeling begon.
In elk onderzoek werd de dagelijkse dosis over twee gelijke doses verdeeld. ’ s Avonds werd de eerste dosis ingenomen bij het naar bed gaan, de tweede dosis werd 2,5 tot 4 uur later ingenomen.
Tabel 1
Overzicht van klinische onderzoeken waarin natriumoxybaat werd gebruikt voor de
behandeling van narcolepsie
Onderzoek
Primaire
N=
Secundaire
Duur
Actieve
werkzaamheid werkzaamheid
behandeling en dosis (g/d)
Onderzoek 1
EDS (ESS); CGIc
246
MWT/Slaap-architectuur / Kataplexie/Naps/FOSQ
8 weken
Xyrem 4,5 - 9
Onderzoek 2
EDS (MWT)
231
Slaap-architectuur /
8 weken
Xyrem 6 - 9
ESS/CGIc/Naps
Modafinil 200- 600 mg
Onderzoek 3 Onderzoek 4
Kataplexie Kataplexie
136 55
EDS (ESS) / CGIc/Naps Geen
4 weken 4 weken
Xyrem 3 - 9 Xyrem 3 - 9
EDS – Excessive daytime sleepiness; ESS – Epworth Sleepiness Scale; MWT – Maintenance of Wakefulness Test; Naps – aantal onbedoelde slaapjes overdag; CGIc – Clinical Global Impression of Change; FOSQ – Functional Outcomes of Sleep Questionnaire
Aan onderzoek 1 namen, met een instelperiode van 1 week, 246 patiënten met narcolepsie deel.
De primaire parameter voor vaststelling van de werkzaamheid was de verandering in buitengewone slaperigheid overdag, gemeten met behulp van de Epworth Sleepiness Scale (ESS), en de totale ernst van de narcolepsie verschijnselen voor de patiënt, door de onderzoeker gemeten met behulp van de Clinical Global Impression of Change (CGI-c).
Tabel 2
ESS overzicht onderzoek 1
Epworth Sleepiness Scale (ESS; bereik 0-24)
Dosisgroep [g/d (n)]
Basislijn
Eindpunt
Mediane
Verandering t.o.v.
verandering t.o.v. basislijn
basislijn vergeleken met placebo (p-waarde)
Placebo (60) 4,5 (68) 6 (63) 9 (55)
17,3 17,5 17,9 17,9
16,7 15,7 15,3 13,1
-0,5 -1,0 -2,0 -2,0
- 0,119 < 0,001 < 0,001
Tabel 3
CGI-c overzicht onderzoek 1
Clinical Global Impressions of Change (CGI-c) Dosisgroep [g/d (n)]
Responders *
Verandering t.o.v.
N (%)
basislijn vergeleken met placebo (p-waarde)
Placebo (60)
13 (21,7)
-
4,5 (68)
32 (47,1)
0,002
6 (63) 9 (55)
30 (47,6) 30 (54,4)
< 0,001 < 0,001
9 * De CGI-c gegevens werden geanalyseerd door responders te definiëren als die patiënten die zeer veel of veel verbeterden.
In onderzoek 2 werden de effecten van oraal toegediend natriumoxybaat, modafinil en natriumoxybaat + modafinil vergeleken met placebo bij de behandeling van slaperigheid overdag bij narcolepsie.
Tijdens de 8 weken durende dubbelblind periode gebruikten de patiënten hun vaste dosis modafinil of een equivalente placebo dosis.
In de eerste 4 weken bedroeg de dosis natriumoxybaat of de equivalente placebo dosis 6g/dag.
De primaire parameter voor vaststelling van de werkzaamheid was buitengewone slaperigheid overdag.
Tabel 4
MWT overzicht onderzoek 2
Dosisgroep
Basislijn
Eindpunt
Mediane
Eindpunt vergeleken
verandering t.o.v. basislijn
met placebo
Placebo (56)
9,9
6,9
-2,7
-
Natriumoxybaat (55) Modafinil (63) Natriumoxybaat + Modafinil (57)
11,5 10,5 10,4
11.3 9.8 12,7
0,16 -0,6 2,3
< 0,001 0,004 < 0,001
Bij begin van onderzoek 3 namen 136 patiënten met narcolepsie en matige tot ernstige kataplexie (mediaan:
21 kataplexie-aanvallen per week) deel.De primaire parameter voor vaststelling van de werkzaamheid was de frequentie van de kataplexie aanvallen
Tabel 5
Samenvatting resultaten onderzoek 3
Dosering
Aantal patiënten
Basislijn
Kataplexie-aanvallen Mediane
Verandering
verandering
t.o.v. basislijn
t. o. v. basislijn
vergeleken met placebo (p-waarde)
Mediaanwaarde aantal aanvallen/week
Placebo
33
20,5
-4
-
3,0 g/dag
33
20,0
-7
0,5235
6,0 g/dag 9,0 g/dag
31 33
23,0 23,5
-10 -16
0,0529 0,0008
Aan onderzoek 4 namen 55 narcoleptische patiënten deel, die gedurende 7 tot 44 maanden natriumoxybaat hadden gebruikt (open-label).
De patiënten werden gerandomiseerd in een groep waarbij de behandeling met natriumoxybaat in de vaste dosis werd gecontinueerd, of in een placebogroep.
Onderzoek 4 was opgezet met het specifieke doel om het voortduren van de werkzaamheid van natriumoxybaat na langdurig gebruik te beoordelen.
In dit onderzoek was de primaire parameter voor vaststelling van de werkzaamheid de frequentie van de kataplexie-aanvallen.
10 Tabel 6
Samenvatting resultaten onderzoek 4
Aantal patiënten Basislijn
Mediane
Verandering
verandering
t.o.v. basislijn
t.o.v. basislijn vergeleken met placebo (p-waarde) Mediaanwaarde aantal aanvallen/twee weken
Placebo
29
4,0
21,0
-
Natriumoxybaat
26
1,9
p < 0,001
In onderzoek 4 bleek de numerieke respons voor patiënten die 6 tot 9 g/dag kregen vergelijkbaar, maar bij patiënten die minder dan 6 g/dag kregen werd geen effect gezien.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Natriumoxybaat wordt na orale toediening snel maar onvolledig geabsorbeerd; absorptie wordt vertraagd en verminderd door een zeer vetrijke maaltijd.
Het wordt voornamelijk door metabolisering geëlimineerd met een halfwaardetijd van 0,5 tot 1 uur.
De farmacokinetiek is niet-lineair, waarbij het gebied onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) versus tijdcurve met het 3,8-voudige toeneemt als de dosis wordt verdubbeld van 4,5 g naar 9 g.
De farmacokinetiek verandert niet door herhaalde dosering.
Absorptie: na orale toediening wordt natriumoxybaat snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 25%.
De gemiddelde plasma-piekconcentraties (1e en 2e piek) na toediening van een dagelijkse dosis van 9 g verdeeld in twee gelijke doses die vier uur na elkaar werden gegeven, waren respectievelijk 78 en 142 μ g/ml.
In acht farmacokinetische onderzoeken lag de gemiddelde tijd tot plasma-piekconcentratie (Tmax) tussen 0,5 tot 2 uur.
Na orale toediening nemen bij een toenemende dosis de plasmaconcentraties van natriumoxybaat meer dan evenredig toe.
Eénmalige doses hoger dan 4,5 g zijn niet onderzocht.
Toediening van natriumoxybaat direct na een zeer vetrijke maaltijd resulteerde in een vertraagde absorptie (gemiddelde Tmax nam toe van 0,75 uur tot 2,0 uur) en een verlaging van de plasma-piekconcentratie (Cmax) met een gemiddelde van 58% en van de systemische blootstelling (AUC) met 37%.
Distributie: natriumoxybaat is een hydrofiele verbinding met een schijnbaar verdelingsvolume dat gemiddeld 190-384 ml/kg bedraagt.
Bij concentraties natriumoxybaat tussen 3 en 300 μ g/ml wordt minder dan 1% gebonden aan plasmaproteïnen.
Metabolisme: onderzoek bij dieren wijst erop dat metabolisatie de voornaamste eliminatieweg voor natriumoxybaat is, waarbij kooldioxide en water wordt geproduceerd via de citroenzuur- (Kreb’ s) cyclus en secundair door β -oxidatie.
Bij de primaire weg is een cytosolisch NADP+-gekoppeld enzym, GHB dehydrogenase, betrokken dat de conversie van natriumoxybaat naar succinaat semialdehyde katalyseert, dat daarna wordt gebiotransformeerd naar butaandizuur door het enzym succinaat semialdehyde dehydrogenase.
Butaandizuur komt in de Kreb’ s cyclus waar het wordt gemetaboliseerd tot kooldioxide en water.
Een tweede mitochondriaal oxidoreductase enzym, een transhydrogenase, katalyseert ook de conversie naar succinaat semialdehyde in aanwezigheid van α -ketoglutaraat.
Een andere weg van biotransformatie omvat β -oxidatie via 3,4-dihydroxybutyraat naar Acetyl CoA, dat ook de citroenzuurcyclus binnengaat om te resulteren in de vorming van kooldioxide en water.
Er zijn geen actieve metabolieten vastgesteld.
In vitro-onderzoeken met gepoolde humane levermicrosomen duiden erop dat natriumoxybaat tot een concentratie van 3 mM (378 μ g/ml)geen significant remmende werking heeft op de activiteiten van de humane iso-enzymen:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A.
Deze niveaus zijn aanzienlijk hoger dan niveaus die worden bereikt met therapeutische doses.
11 Eliminatie: de klaring van natriumoxybaat geschiedt bijna helemaal middels biotransformatie naar kooldioxide, wat vervolgens door expiratie wordt geëlimineerd.
Gemiddeld verschijnt binnen 6 tot 8 uur na dosering minder dan 5% ongewijzigd geneesmiddel in menselijke urine.
Uitscheiding in ontlasting is verwaarloosbaar.
Speciale populaties:
Bejaarde patiënten: de farmacokinetiek van natriumoxybaat bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar is niet onderzocht.
Pediatrische patiënten: de farmacokinetiek van natriumoxybaat bij pediatrische patiënten die jonger zijn dan 18 jaar is niet onderzocht.
Nierfunctiestoornis: aangezien de nieren geen belangrijke rol spelen bij het uitscheiden van natriumoxybaat, is er geen farmacokinetisch onderzoek gedaan bij patiënten met renale dysfunctie; er zou geen effect van de nierfunctie op de farmacokinetiek van natriumoxybaat te verwachten zijn.
Leveraandoening: natriumoxybaat ondergaat een significant presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme.
Na een éénmalige orale dosis van 25 mg/kg, waren bij patiënten met cirrose de AUC- waarden dubbel, met een schijnbare orale klaring die was verminderd van 9,1 bij gezonde volwassenen naar 4,5 resp.
4,1 ml/min/kg bij patiënten in Categorie A (zonder ascites) resp.
Categorie C (met ascites).
De eliminatiehalfwaardetijd was significant langer bij patiënten in Categorie C en Categorie A dan bij proefpersonen in de controlegroep (gemiddelde t1/2 van 59 en 32 versus 22 minuten).
Het is verstandig om de begindosis natriumoxybaat met de helft te verlagen bij patiënten met leverdysfunctie (zie rubriek 4.2).
Ras: er is niet onderzocht of ras een effect heeft op het metabolisme van natriumoxybaat.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Herhaalde toediening van natriumoxybaat aan ratten (90 dagen en 26 weken) en honden (52 weken) leverde geen significante bevindingen op voor wat betreft klinische chemie en micro- en macro-pathologie.
Klinische verschijnselen die aan de behandeling werden toegeschreven betroffen hoofdzakelijk sedatie, verminderde voedselopname en secundaire veranderingen van het lichaamsgewicht, gewichtstoename of orgaangewicht.
De doses waarmee bij ratten en honden geen effect werd gezien (NOEL) waren lager (~50%) dan bij de mens.
In in-vitro en in-vivo assays was natriumoxybaat niet-mutageen en niet-clastogeen.
Gamma butyrolacton (GBL), een pro-drug van GHB, getest in vergelijkbare concentraties met die voor de mens te verwachten zijn (1,21-1,64 maal), is door het NTP (National Toxicology Program) als niet-carcinogeen bij ratten, en twijfelachtig carcinogeen bij muizen geclassificeerd, wegens een geringe toename van het aantal feochromocytomen.
Vanwege de hoge mortaliteit in de hoge-dosis groep was deze verhoging echter niet goed te interpreteren.
In een onderzoek naar de carcinogeniteit van oxybaat bij ratten werden geen tumoren gezien die met het middel in verband konden worden gebracht.
GHB had geen effect op het paargedrag, de algehele vruchtbaarheid of de spermaparameters en was bij ratten niet toxisch voor embryo en foetus bij blootstelling aan doses tot 1000 mg/kg/dag (1,64 maal de blootstelling bij mensen, berekend voor niet-zwangere dieren).
De perinatale mortaliteit was verhoogd en het gemiddelde gewicht van de jongen daalde tijdens de lactatieperiode bij F1 dieren die een hoge dosis kregen.
Er kon geen verband worden vastgesteld tussen deze effecten op de ontwikkeling en toxiciteit bij de moeder.
Bij konijnen werd een geringe foetotoxiciteit gezien.
12 Uit geneesmiddeldiscriminatie-studies blijkt dat GHB een unieke discriminatoire prikkel geeft, die in bepaalde opzichten vergelijkbaar is met die van alcohol, morfine en sommige GABA-mimetica.
Zelftoedieningsstudies met ratten, muizen en apen leverden tegenstrijdige resultaten; gewenning aan GHB en kruisgewenning aan alcohol is bij knaagdieren duidelijk aangetoond.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gezuiverd water Appelzuur voor bijstellen pH Natriumhydroxide voor bijstellen pH
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar.
Na eerste opening:
40 dagen.
Na verdunning in de maatbekertjes (zie rubriek 4.2) dient het preparaat binnen 24 uur te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarvoorschriften.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige ovale PET-fles met een kindveilige sluiting van HDPE/polypropyleen met onderin een laagje LDPE en met een PVC-tamper evident (tegen manipulatie verzegelde) sluiting.
Iedere doos bevat één fles met 180 ml Xyrem, een indruk-fles adapter bestaande uit een LDPE bottle- well houder, een Silastic biomedisch ETR elastomeer ventiel, een acrylonitril-butadieen-styreen- terpolymer ventielhouder en een lage-druk polyethyleen (LDPE) slang, een 10 ml doseerhulpmiddel (polypropyleen spuit) met maatverdeling, twee polypropyleen maatbekertjes en twee HDPE kindveilige schroefdoppen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen speciale vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE Verenigd Koninkrijk
13 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/312/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
14 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Recipharm Limited Vale of Bardsley, Ashton under Lyne Lancashire OL7 9RR Verenigd Koninkrijk
UCB Pharma Ltd Unit 11 - 14 Foster Avenue Woodside Park Dunstable Bedfordshire LU5 5TA Verenigd Koninkrijk
UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
16 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
17 A.
ETIKETTERING
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xyrem 500 mg/ml drank.
Natriumoxybaat.
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEl
500 mg/ml natriumoxybaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Gezuiverd water Appelzuur Natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Drank.
Eén 180 ml fles.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Houd de container zorgvuldig gesloten.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
19 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Breng ongebruikt product terug naar uw apotheek.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE.
Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/312/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Xyrem 500 mg/ml
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE FLES MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Xyrem 500 mg/ml drank.
Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Verdovingsmiddel.
Voor gebruik de bijsluiter lezen..
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
180 ml van een 500 mg/ml natriumoxybaat-oplossing.
6.
OVERIGE
21 B.
BIJSLUITER
22 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Xyrem 500 mg/ml drank Natriumoxybaat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Xyrem en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Xyrem inneemt 3.
Hoe wordt Xyrem ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Xyrem 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS XYREM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Xyrem werkt door de nachtslaap te versterken, hoewel het exacte werkingsmechanisme onbekend is.
Xyrem wordt gebruikt voor de behandeling van narcolepsie met kataplexie bij volwassen patiënten.
Narcolepsie is een slaapstoornis die slaapaanvallen gewoon overdag alsmede kataplexie, slaapverlamming, hallucinaties en slecht slapen kan omvatten.
Kataplexie is het intreden van plotselinge spierzwakte of verlamming zonder het bewustzijn te verliezen, als reactie op een plotselinge emotionele reactie zoals boosheid, angst, vreugde, lachen of verrassing.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U XYREM INNEEMT
Neem Xyrem niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumoxybaat of voor één van de andere
bestanddelen van Xyrem
- als u lijdt aan succinaat semialdehyde dehydrogenase (SSADH-) deficiëntie (een zeer zeldzame
stofwisselingsziekte)
- als u wordt behandeld met opiaten of barbituraten
Wees extra voorzichtig met Xyrem
- als u ademhalings- of longproblemen heeft
- als u een depressieve aandoening heeft of eerder heeft gehad
- als u hartfalen, hypertensie (hoge bloeddruk), lever- of nierproblemen heeft, zodat uw dosis
eventueel dient te worden aangepast
- als u andere CZS-depressiva of alcohol inneemt
- als u eerder ervaring heeft gehad met drugsmisbruik
- als u lijdt aan epilepsie wordt het gebruik van Xyrem niet aanbevolen
- als u lijdt aan porfyrie (een zeldzame stofwisselingsziekte)
Als een van de bovengenoemde situaties voor u geldt, licht dan uw arts in voordat u Xyrem inneemt.
23 Als u tijdens het gebruik van Xyrem last krijgt van bedplassen en incontinentie (zowel urine als ontlasting), verwarring, hallucinaties, aanvallen van slaapwandelen of abnormale gedachten, licht dan uw arts onmiddellijk in.
Hoewel deze effecten soms voorkomen, zijn deze als ze al voorkomen gewoonlijk mild tot matig van aard.
Als u bejaard bent, zal uw arts uw toestand nauwgezet controleren om te kijken of Xyrem de gewenste effecten heeft.
Xyrem dient niet te worden ingenomen door kinderen.
U dient de aanwijzingen van uw arts op te volgen wanneer u het gebruik van Xyrem staakt, daar dit kan resulteren in bijwerkingen, bijvoorbeeld hoofdpijn, gebrek aan slaap, stemmingswijzigingen en hallucinaties.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen
Inname van Xyrem met voedsel en drank
U mag geen alcohol drinken als u Xyrem neemt, aangezien de effecten ervan kunnen worden versterkt.
Xyrem dient op een vast tijdstip een hele tijd na een maaltijd (twee tot drie uur) te worden ingenomen, aangezien voedsel de hoeveelheid Xyrem die door uw lichaam wordt opgenomen, vermindert.
Xyrem mag alleen met water worden verdund.
U dient de hoeveelheid zout dat u gebruikt in de gaten te houden, omdat Xyrem natrium bevat (bestanddeel van tafelzout) wat een effect op u kan hebben als u in het verleden problemen hebt gehad met bloeddruk, hart of nieren.
U gebruikt 0,82g natrium, wanneer u van natriumoxybaat iedere nacht twee doses van 2.25 g inneemt; u gebruikt 1,6g natrium, wanneer u van natriumoxybaat iedere nacht twee doses van 4.5 g inneemt.
Het kan noodzakelijk zijn uw zoutgebruik te matigen.
Zwangerschap en borstvoeding De effecten van Xyrem bij zwangere vrouwen zijn niet bekend en daarom wordt het gebruik van Xyrem bij zwangere vrouwen afgeraden.
Licht uw arts in, als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Tenzij op advies van uw arts wordt het gebruik van Xyrem tijdens de zwangerschap afgeraden.
Het is niet bekend of Xyrem wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Patiëntes die Xyrem nemen, dienen te stoppen met het geven van borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Xyrem zal een effect op u hebben wanneer u rijdt, gereedschap gebruikt of machines bedient.
Rijd niet, gebruik geen gereedschap of bedien geen machines of verricht geen activiteit die gevaarlijk is of die geestelijke alertheid vereist, gedurende ten minste zes uur na het innemen van Xyrem.
Wanneer u Xyrem voor het eerst gaat gebruiken, dient u, totdat u weet of het u de volgende dag slaperig maakt, uitermate voorzichtig te zijn met autorijden, het bedienen van machines of iets anders te doen dat gevaarlijk kan zijn of waarbij volledige geestelijke alertheid vereist is.
24 3.
HOE WORDT XYREM INGENOMEN
Volg bij inname van Xyrem nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke begindosis is 4,5 g/dag, toegediend als twee gelijk verdeelde doses van 2,25 g/dosis elk.
Uw arts kan uw dosis geleidelijk verhogen naar maximaal 9 g/dag in twee gelijk verdeelde doses van 4,5 g/dosis.
Neem Xyrem iedere nacht twee keer oraal in.
Neem de eerste dosis in bij het naar bed gaan en de tweede dosis 2,5 tot 4 uur later.
Het is waarschijnlijk nodig om een wekker te zetten, om ervoor te zorgen dat u wakker wordt voor het innemen van de tweede dosis.
Voedsel vermindert de hoeveelheid Xyrem die door uw lichaam wordt opgenomen.
Het is daarom het beste om Xyrem op vaste tijdstippen een hele tijd na een maaltijd (twee tot drie uur) in te nemen.
Bereid beide doses voordat u naar bed gaat.
Indien u gedurende meer dan 14 opeenvolgende dagen stopt met het gebruik van Xyrem dient u uw arts te raadplegen, omdat u met Xyrem opnieuw moet beginnen in een lagere dosering.
Instructies voor het verdunnen van Xyrem
De volgende instructies leggen uit hoe Xyrem moet worden bereid.
Lees de instructies a.u.b. aandachtig door en volg deze stap voor stap.
Om u te helpen, bevat de doos Xyrem 1 fles geneesmiddel, een doseerspuit en twee maatbekertjes met kindveilige doppen.
1.
De fles heeft een tamper-evident (tegen manipulatie beveiligde) verzegeling die moet worden verwijderd, voordat de fles voor de eerste keer wordt gebruikt.
Verwijder de flesdop door erop te drukken en de dop tegelijkertijd tegen de klok in (naar links) te draaien.
Plaats na het verwijderen van de dop de fles rechtop op een tafelblad.
Plaats terwijl u de fles rechtop houdt de indruk-fles-adapter in de hals van de fles.
Dit hoeft alleen de eerste keer dat de fles wordt geopend, te worden gedaan.
De adapter kan daarna in de fles blijven zitten voor alle volgende keren dat u deze gebruikt.
2.
Steek daarna de punt van de doseerspuit in de opening in het midden van de fles en druk deze stevig omlaag (zie afbeelding 1).
1
25 3.
Trek terwijl u de fles en spuit met een hand vasthoudt de voorgeschreven dosis op met de andere hand door aan de zuiger te trekken.
OPMERKING:
Er stroomt alleen geneesmiddel in de spuit als u de fles rechtop houdt (zie afbeelding 2).
2
4.
Verwijder de spuit uit de opening in het midden van de fles.
Druk het geneesmiddel uit de spuit in een van de meegeleverde maatbekertjes door op de zuiger te drukken (zie afbeelding 3).
Herhaal deze stap voor het tweede maatbekertje.
Voeg daarna ongeveer 60 ml water aan ieder maatbekertje toe (60 ml is ongeveer 4 eetlepels).
3
5.
Breng de meegeleverde doppen op de maatbekertjes aan en draai iedere dop met de klok mee (naar rechts) tot deze vastklikt in de kindveilige stand (zie afbeelding 4).
Spoel de spuit uit met water.
4
6.
Zet net voordat u gaat slapen de tweede dosis naast uw bed.
Het is waarschijnlijk nodig een wekker te zetten, om wakker te worden voor het innemen van uw tweede dosis, niet eerder dan 2,5 uur en niet later dan 4 uur na het innemen van uw eerste dosis.
Verwijder de dop van het eerste maatbekertje door de kindveilige vergrendelingslip omlaag te drukken en de dop tegen de klok in (naar links) te draaien.
Drink de eerste dosis helemaal op terwijl u op het bed zit, plaats de dop terug op het maatbekertje en ga daarna meteen liggen.
7.
Als u 2,5 tot 4 uur later wakker wordt, verwijdert u de dop van het tweede maatbekertje.
Terwijl u in bed zit, drinkt u de tweede dosis helemaal op net voordat u gaat liggen om verder te slapen.
Plaats de dop terug op het tweede maatbekertje.
Als u de indruk heeft dat de werking van Xyrem te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Wat u moet doen als u meer van Xyrem heeft ingenomen dan u zou mogen Symptomen van een overdosis Xyrem kunnen zijn agitatie, verwarring, gestoorde beweging, gestoorde ademhaling, wazig zien, overvloedig transpireren, hoofdpijn, braken, verlaagd bewustzijn resulterend
26 in coma en convulsies.
Als u meer van Xyrem heeft ingenomen dan u werd voorgeschreven, of als u het per ongeluk inneemt, ga dan onmiddellijk naar de dichtstbijzijnde EHBO-post.
U moet de fles geneesmiddel met etiket meenemen, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xyrem in te nemen Als u de eerste dosis vergeet in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt en ga dan door zoals hiervoor beschreven.
Als u de tweede dosis mist, sla die dosis dan over en neem geen Xyrem meer in tot de volgende nacht.
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Xyrem
U moet Xyrem blijven innemen zolang dit door uw arts wordt voorgeschreven.
U zult tot de conclusie komen dat uw aanvallen van kataplexie terugkomen, als u stopt met het geneesmiddel en u kunt last krijgen van slapeloosheid, hoofdpijn, angstgevoelens, duizeligheid, slaapproblemen, slaperigheid, hallucinatie en abnormale gedachten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Xyrem bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze zijn gewoonlijk mild tot matig van aard.
Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, licht dan uw arts onmiddellijk in.
Natriumoxybaat heeft een zeer bekend misbruikpotentieel.
Er zijn geen gevallen van misbruik bekend bij personen die behandeld werden voor narcolepsie.
Er hebben zich echter gevallen van verslaving voorgedaan na illegaal gebruik van natriumoxybaat.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen omvatten:
Misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen omvatten:
Slaapproblemen waaronder slapeloosheid, wazig zien, braken, buikpijn, diarree, anorexia, zwakte, abnormale dromen, vermoeidheid, zich dronken voelen, slaapverlamming, slaperigheid, bibberen, verwarring / desoriëntatie, nachtmerries, slaapwandelen, bedplassen, transpireren, depressie, spierkrampen, zwelling, vallen, gewrichtspijn, kataplexie, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, gevoeligheidsstoornissen bij met name aanraken, abnormale tastzin sensaties, sedatie, angst, moeilijkheden om midden in de nacht in slaap te vallen, zenuwachtigheid, urine incontinentie, kortademigheid, snurken
Niet vaak voorkomende bijwerkingen omvatten:
Psychose (een mentale stoornis die hallucinaties, onsamenhangende spraak of ongeorganiseerd en geagiteerd gedrag met zich mee kan brengen), paranoia, abnormale gedachten, hallucinatie, agitatie, zelfmoordpoging, moeilijk in slaap vallen, rusteloze benen (restless legs), gewichtsverlies, vergeetachtigheid, myoclonie (onvrijwillige samentrekkingen van spieren), onvrijwillig verlies ontlasting, uitslag, verhoogde bloeddruk.
Bijwerkingen waarvan frekwentie onbekend is omvatten:
Stuip, verminderde snelle of diepe ademhaling, netelroos, overgevoeligheid, zelfmoordgedachten.
Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
27 5.
HOE BEWAART U XYREM
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Xyrem niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de fles.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Bewaar in de oorspronkelijke container.
Bewaar Xyrem oplossingen die zijn verdund met water, niet langer dan 24 uur.
Wanneer u eenmaal een fles Xyrem hebt geopend dient de inhoud die niet binnen 40 dagen na opening is gebruikt te worden vernietigd.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Xyrem
- Het werkzaam bestanddeel is natriumoxybaat.
- De andere bestanddelen zijn gezuiverd water, appelzuur en natriumhydroxide.
Xyrem wordt geleverd als een drank in een 180 ml tamper-evident (tegen manipulatie verzegelde) amberkleurige kunststof fles.
Iedere verpakking bevat één fles, een indruk-fles-adapter, een kunststof doseerspuit en twee maatbekertjes met kindveilige doppen.
Hoe ziet Xyrem er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Xyrem is een heldere tot iets melkachtige drank.
De amberkleurige kunststof fles bevat 180 ml drank.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road, Slough, Berkshire SL1 3 WE, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Recipharm Limited, Vale of Bardsley, Ashton under Lyne, Lancashire OL7 9RR, Verenigd Koninkrijk UCB Pharma Ltd, Unit 11 - 14 Foster Avenue, Woodside Park, Dunstable, Bedfordshire LU5 5TA, Verenigd Koninkrijk UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road, Slough, Berkshire SL1 3WE, Verenigd Koninkrijk
Locale vertegenwoordigers Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
U moet een Xyrem Informatiepakket van uw arts hebben ontvangen, dat een boekje met alle informatie over Xyrem bevat en een video die laat zien hoe u het product moet innemen.
Als u dit informatiepakket niet heeft ontvangen, neem dan contact op met de onderstaande lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
28 België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A. / N.V.
Tel/Tél: +32 / (0)2 559 92 00
Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 / (0)2 559 92 00
ÐÑÐ»Ð³Ð°ÑÐ¸Ñ Ð® Ð¡Ð ÐÐ Ð¢ÑÑÐ³Ð¾Ð²ÑÐºÐ¾ Ð¿ÑÐµÐ´ÑÑÐ°Ð²Ð¸ÑÐµÐ»ÑÑÐ²Ð¾ TeÐ».: + 359 (0) 2 962 99 20
Magyarország UCB Magyarország Kft.
Tel.: + 36-(1) 391 0060
Č eská republika UCB s.r.o.
Tel: + 42 - (0) 221 773 411
Malta Pharmasud Ltd.
Tel: +356 / 21 37 64 36
Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Nederland UCB Pharma B.V.
Tel.: +31 / (0)76-573 11 40
Deutschland UCB GmbH Tel: + 49 (0)2173 48 4847
Norge UCB Nordic A/S Tel: +45 / 32 46 24 00
Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 229 0100
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 / (0) 129180-0
Ελλάδα UCB Α .Ε.
Τηλ: +30 / 2109974000
Polska UCB Pharma Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0) 22 696 99 20
España UCB Pharma, S.A.
Tel: + 34 91 570 34 44
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
France UCB Pharma S.A.
Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 66
România UCB S.A.
ReprezentanÅ£Ä Tel: +40 (21) 300.29.04
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd.
Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Slovenija Medis, d.o.o.
Tel: + 386 1 589 69 00
Ísland Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenská republika UCB s.r.o.
Tel: + 42 - (1) 259 202 020
Italia UCB Pharma S.p.A.
Tel: + 39 02 300 791
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 229 0100
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
29 Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9) 229 0100
United Kingdom UCB Pharma Ltd.
Tel: +44 / (0)1753 534 655
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel. +358 9) 229 0100
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
30